PL83186B1 - 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych estrów 3-halometylo- A '-cefalosporyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych estrów 3-halometylo-zl'-cefalosporyny, stosowanych jako produkty posrednie w produkcji znanych i nowych antybiotyków.Te nowe zwiazki stosowane jako pólprodukty sa estrami 3-halometylo-2l'-cefalosporyny, w których atom siarki w polozeniu 1 pierscienia dwuhydro- tiazynowego czasteczki cefalosporyny oznacza dwu- wartosciowy siarczek (—S—), otrzymuje sie w re¬ akcji halogenku fosforu z estrem sulfotlenku 3-hy- droksymetylo-^'-cefalosporyny.Cefalosporyna C otrzymywana metoda fermen¬ tacji, znana równiez jako kwas 7-(5,-aminoadypi- noamido)-cefalosporanowy, wykazuje wprawdzie slaba aktywnosc antybiotyczna, jednakze ma zna¬ czenie jako zródlo pierscienia cefalosporyny C, a mianowicie kwasu 7-aminocefalosporanowego (7-ACA), z którego w znany sposób otrzymuje sie wazne antybiotyki cefalosporynowe, takie jak ce- falotyne i cefalorydyne. Powszechnie wiadomo, ze rózne pochodne antybiotyków, wywodzace sie z 7-ACA otrzymuje sie metoda acylowania grupy 7-aminowej 7-ACA za pomoca wlasciwych grup acylujacych i/lub przez zastapienie grupy aceto- ksy zwiazanej z atomem wegla grupy 3-metylowej przy uzyciu odpowiednich grup nukleofilowych.W dalszych badaniach nad zwiazkami dezaceto- ksycefalosporyny opracowano wazny, znany jako aktywny antybiotycznie zwiazek: cefaleksyne, która jest antybiotykiem cefalosporynowym aktywnym po podaniu doustnym. W opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 3275626 opisano sposób otrzy¬ mywania pochodnych kwasu dezacetoksycefalospo- ranowego przez przeksztalcenie estru sulfotlenku 5 penicyliny w odpowiedni ester dezacetoksycefalo- sporyny, a nastepnie usuniecie grupy estrowej.W ten sposób otrzymano pochodne antybiotyków kwasu dezacetoksyoefalosporanowego z penicyliny jako substancji wyjsciowej. Zwiazki te, dla wygo- 10 dy sa czasem traktowane jako pochodne kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego (7-ADCA).Korzystna cecha zwiazków ^'-dezacetoksycefalo¬ sporyny jest to, ze mozna je obecnie otrzymywac wychodzac z estrów sulfotlenku penicyliny, jak 15 opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3375626.Próby nad udoskonaleniem i poszerzeniem wla¬ sciwosci pólsyntetycznej cefalosporyny, prowadzo¬ ne byly w kierunku zmiany grupy 3-metylowej 20 wyzej wspomnianych ^'-dezacetoksycefalosporyn na grupe, która dawalaby zwiazek cefalosporyny o wiekszej aktywnosci antybiotycznej wobec jed¬ nego lub wiecej drobnoustrojów Gram-dodatnich lub Gram-ujemnych. Jednakze, jak dotychczas, 25 bezposredniego przeksztalcenia ^'-dezacetoksycefa- losporyny do &-(podstawionej-metylo)-;tf'-cefalospo¬ ryny nie udalo sie uzyskac z dobra wydajnoscia.Nie udalo sie potwierdzic, proponowanej w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 684288, mozliwosci 30 bromowania grupy 3-metylowej estru 4*-dezace- 831863 * toksycefalosporanowego przy pomocy N-bromoimi- du kwasu bursztynowego (NBS), w celu otrzyma¬ nia odpowiedniego estru 3-bromometylo-/4'-cefalo- sporyny.Ostatnio proponowano równiez metode uczynnie¬ nia grupy 3-metylowej dezacetoksycefalosporyny, co pociaga za soba izomeryzacje podwójnego wia¬ zania w polozeniu A* do polozenia Aff nastepnie bromowanie, takim czynnikiem jak N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS) otrzymanego zwiazku ^'-dezacetoksycefalosporyny, w celu utworzenia odpowiedniego zwiazku ^f-3-bromometylowego iw razie potrzeby, zastapienie bromu wlasciwa grupa nukleofilowa. Nastepriie otrzymany zwiazek 3-/nu- kleofUo-metylo/-2it-ceialosporyny mozna poddawac izomeryzacji do polozenia A* przez utlenianie ato¬ mu siarki nieorganicznym kwasem nadtlenowym, posiadajacym potencjal redukcyjny co najmniej +1,5 wolta i zawierajacym tylko pierwiastki nie¬ metaliczne, organicznymi nadtlenowymi kwasami karboksylowymi, mieszanina nadtlenku wodoru, lub kwasem posiadajacym stala dysocjacji co naj¬ mniej 10-*.W czasie reakcji podwójne wiazanie zostaje przesuniete w polozenie 3. Otrzymany sulfotlenek 3-/nukleofUometylo/-^l-cefalosporyny mozna zredu¬ kowac do siarczku. Grupy ochraniajace, a miano¬ wicie grupy estrowe usuwa sie w znany sposób w celu otrzymania odpowiednich pochodnych kwa¬ su 3-/nukleofilo-metylo/-idl-cefalosporanowego. W wyzej wspomnianym, ostatnio proponowanym spo¬ sobie brom zawarty w estrach kwasu 3-bromome- tylo-ids-cefalosporanowego mozna zastapic grupa nukleofilowa zawierajaca tlen, wegiel, siarke i azot. Dalsze utlenianie czy redukcja nie nastre¬ czaja trudnosci, o ile otrzymany ester 3-Aiukleofi- lo-metylo/--^-cefalosporyny posiada tlen lub we¬ giel zwiazany z weglem grupy 3-metylowej. Jesli nukleofil posiada azot lub siarke zwiazana z we¬ glem grupy 3-metylowej, to w grupie nukleofilo- wej zachodza czasem reakcje uboczne w trakcie utleniania przy przeksztalcaniu siarki w po¬ lozeniu 1 do sulfotlenku, które obnizaja wydaj¬ nosc estru-l-tlenku-3-/nukleofilo-metylo/-/l«-cefalo- sporyny. W procesie chemicznego przeksztalcania cefalosporyny w celu otrzymania estrów 3-halome- tylo-id«-cefalosporyny, chlorowiec nalezy zastapic wlasciwa grupa nukleofilowa uzyskujac w ten spo¬ sób znany lub nowy antybiotyk A'-cefalosporyny.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów 3-halometylo--d'-cefalosporyny, które sa szczególnie przydatne jako produkty po¬ srednie w wytwarzaniu nowych i znanych 3-halo- metylo-J'-cefalosporyn, posiadajacych aktywnosc antybiotyczna oraz nowych i znanych antybioty¬ ków 3-/nukleofilo-metylo/-2l'-cefalosporyny, zawie¬ rajacych azot i siarke.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania estrów 3-halometylo-id*-cefalosporyny, uzytecznych jako produkty posrednie w wytwa¬ rzaniu antybiotyków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R okresla wzór 2, w którym m oznacza liczbe cal¬ kowita 0—4, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Z oznacza atom tlenu lub siarki albo wiazanie 83189 , :. ; JL-, :,/' 4 chemiczne, R' i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza atom wodoru lub podstawnik atomów wegla w pierscie¬ niu fenylowym, taki jak atom fluoru, chloru, bro- s mu, jodu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—2 ato¬ mów wegla, grupa alkiloksylowa zawierajaca 1— 2 atomów wegla, rodnik N-chroniony a-aminoalki- lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, grupa bu- toksykarbonylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluoro- 10 metylowa, a z oznacza liczbe calkowita 1—2, R1 oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetylowy, rodnik III-rzed. alkilowy zawierajacy 4—6 atomów we¬ gla, rodnik III-rzed. alkenylowy zawierajacy 5— 7 atomów wegla, rodnik III-rzed. alkinylowy za- 13 wierajacy 5—7 atomów wegla, rodnik benzylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzylowy, fenacylowy, ftalimidometylowy lub metyloimidowy kwasu bursztynowego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 20 zwiazek fosforowy, taki jak trójchlorek fosforu lub trójbromek fosforu poddaje sie reakcji z estrem sulfotlenku 3-hydroksymetylo-J '-cefalosporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w zasadniczo bez¬ wodnym, cieklym rozcienczalniku, w temperaturze 25 (—75°)—50°C, przy czym otrzymuje sie ester 3-ha- lometylo-J»-cefalosporyny z co najmniej równo- molowej ilosci trójchlorku fosforu lub trójbromku fosforu, jezeli temperatura jest wyzsza od —25°C.Z otrzymanego nowego produktu posredniego wy- 30 twarza sie 3-halometylo-^'-cefalosporyne, zwiazek posiadajacy aktywnosc antybiotyczna.Nowy zwiazek jest produktem posrednim do otrzymywania 3-halometylo-J'-cefalosporyn o aktywnosci antybiotycznej, które mozna stosowac 35 do wytwarzania 3-/nukleofilometylo/-J'-cefalospo- ryn, bez utleniania lub redukcji.Sposób wedlug wynalazku rozwiazuje problemy wystepujace w pewnych przypadkach przy prze- ksztalcaniu estru 3-bromometylo-id'-cefalosporyny w ester S-Znukleofilo-metyloZ-^-cefalosporyny, w którym nukleofil posiada zdolny do utleniania atom aztotu lub siarki.Grupa ochraniajaca grupe aminowa, przedsta- 45 wiona jako R we wzorze 1 jest grupa znana ze zdolnosci ochraniania atomu azotu, w którym jest zwiazana przed dzialaniem zwiazków fosforu.W pismiennictwie dotyczacym penicyliny i cefalo¬ sporyny znanych jest szereg grup acylowych, od- M powiednich do wprowadzenia w polozenie R.Szczególnymi przykladami takich grup acylo¬ wych sa: fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa, feny- lomarkaptoacetylowa, benzyloksyacetylowa, benzy- lomerkaptopropionylowa, fenylopropionylowa, feny- 55 loetylomerkaptopropionylowa, fenylobutoksybutyry- lowa, 3-fluorofenoksyacetylowa, 4-bromofenyloace- tylowa, 2-chlorobenzyloksypropionylowa, 3-metylo- fenylobutyrylowa, 4-propylobenzylomerkaptoacety- lowa, 4-nitrofenylomarkaptoacetylowa, 4-aminome- eo tylofenyloacetylowa, 3-cyjanofenylopropionylowa, 4-trójflourofenoksyacetylowa i tym podobne.Znanych jest szereg innych zwiazków tworza¬ cych grupy acylowe ochraniajace grupe aminowa, które mozna wprowadzic w polozenie R, z wcze- 65 sniejszych opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki83 186 6 nr nr 2479295 do 2479297 oraz 2562407 do 2562411 i 2623876.Symbol Ri we wzorze 1 przedstawia grupe estro¬ wa, korzystnie latwa do usuniecia za pomoca kwa¬ su trójfluorooctowego lub mrówkowego, albo nie utleniajace kwasy mineralne, takie Jak kwas sol¬ ny lub siarkowy, lub tez dzialaniem cynku w kwa¬ sie karboksylowym takim jak kwasy mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy lub tez mieszaniny za¬ wierajace te kwasy, albo metoda uwodorniania w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad lub rod, osadzone na weglu, siarczanie ba¬ rowym, tlenku glinu, ewentualnie innym odpo¬ wiednim nosniku, jak równiez przy uzyciu zawie¬ siny zwiazków palladu lub rodu w uwodorniaja¬ cej mieszaninie reakcyjnej. Korzystnymi grupami estrowymi sa: 2,2,2-trójchloroetylowa, III-rzed. alkilowa zawierajaca 4—6 atomów wegla. III-rzed. alkenyIowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, III-rzed. alkinylowa zawierajaca 5—7 atomów we¬ gla, taka jak III-rzed. butyIowa, III-rzed. penty- lowa, l,l-dwumetylo-2-propenylowa, 1,1-dwumety- lo-2-butynylowa i l,l-dwumetylo-2-pentynylowa, benzylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, fe- nacylowa, trójmetylosilylowa, benzhydrylowa, fta- limidometylowa i metyloimid kwasu bursztyno¬ wego.Nowe estry 3-halometylo-^a-cefalosporyny otrzy¬ muje sie w reakcji chlorku lub bromku fosforu z estrem sulfotlenku S-hydroksymetylo-^-cefalo- sporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy w za¬ sadniczo bezwodnym, aprotycznym, organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze poczawszy od temperatury powyzej zamarzania mieszaniny reak¬ cyjnej do okolo 50°C. O ile zastosuje sie trójhalo¬ genek fosforu w umiarkowanej temperaturze, to produktem jest ester 3-halometylo-zJ'-cefalospory- ny, w którym siarka w polozeniu 1 jest w postaci siarczkowej lub dwuwartosciowej. Oznacza to, ze jezeli uzyto trójchlorku lub trójbromku fosforu, to zbedne jest oddzielne przeprowadzenie redukcji.Estry 3-chlorometylo oraz 3-bromometylo-^*-ce- falosporyny sa przeksztalcane w odpowiednie nowe zwiazki 3-jodometylo-^«-cefalosporyny w reakcji estru 3-chlorometylo- lub 3-bromometylo-^-cefa- losporyny uzyskanego w pierwszym etapie z jod¬ kiem metalu alkalicznego w odpowiedniej miesza¬ ninie bezwodnych rozpuszczalników organicznych.W pierwszym etapie procesu stosuje sie haloge¬ nek fosforu w postaci trójwartosciowej posiadaja¬ cy co najmniej jeden atom chlorowca zwiazany bezposrednio z atomem fosforu. Chlorowcem moze byc chlor lub brom, a wiec korzystnymi halogen¬ kami fosforu sa trójchlorek fosforu. Stosuje sie halogenki fosforu posiadajace jedno lub dwuwar- tosciowe rodniki organiczne, przy czym co naj¬ mniej jedna z pozostalych wartosciowosci fosforu jest podstawiona atomem chloru lub bromu. Tego rodzaju zwiazki maja ciezar czasteczkowy ponizej okolo 500. Przykladami takich zwiazków, które mozna stosowac sa dwuchlorek metylofosfoniowy, dwubromek fenylofosfoniowy, chlorek dwumeto- ksyfosfinowy, bromek dwufenoksyfosfinowy i tym podobne. Specjalisci z tej dziedziny na podstawie przykladów szybko moga ustalic inne jeszcze ro¬ dzaje halogenków fosforu.Przy wytwarzaniu zwiazków 3-jodometylo-rJ*-ce- falosporyny zwiazek dostarczajacy jony jodkowe 5 miesza sie z estrem 3-chlorometylo- lub 3-bromo- metylo-4»-cefalosporyny w rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Korzystniej jest dodawac jodek w posta¬ ci soli metalu alkalicznego jodu, jak na przyklad sole sodu, potasu, litu, rubidu lub cezu, jednakze io z praktycznego punktu widzenia i ze wzgledów ekonomicznych wchodza w gre tylko sole sodu i potasu. Mozna stosowac, chociaz nie jest to ko¬ rzystne, równiez metale ziem alkalicznych, w tym sole magnezu i jodu oraz inne reaktywne meta- 15 liczne sole jodu.Ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-Jl-cefalospo- ryny, jako substancje wyjsciowa otrzymuje sie za¬ dajac odpowiedni ester 3-halometylo-^-cefalospo- ryny mieszanina rozpuszczalnika organicznego i 20 wody w organicznym rozpuszczalniku aprotycz¬ nym, takim jak benzen do utworzenia sie estru 3-hydroksymetylo-,d*-cefalosporyny. Utlenienie zna¬ nymi sposobami sulfotlenku 3-hydroksy-metylo- *^*-cefalosporyny daje zadany ester sulfotlenku 25 3-hydroksymetylo-J*-*cefalosporyny. Rozpuszczalni¬ kiem organicznym moze byc dwumetylosulfotlenek, dwuetylosulfotlenek lub podobne. Mieszanina dwu- alkilosulfotlenku i wody powinna zawierac co naj¬ mniej okolo 25°/o objetosciowych dwualkilosulfo- 30 tlenku. Natomiast zawartosc wody w mieszaninie powinna byc co najmniej równowazna zawartosci chlorowca w estrze 3-halometylo-i^-cefalosporyny.Na przyklad, ester p-metoksybenzylowy 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenoksyacetamido-^a- 35 -cefemokarboksylowego-4 otrzymuje sie w reakcji estru p-metoksybenzylowego kwasu 3-bromo-mcty- lo-7-fenoksyacetamido-idt-cefemo-karboksylowego-4 z 10 równowaznikami molarnymi wody (w odnie¬ sieniu do zwiazku 3-bromometylowego) w miesza- 40 ninie benzenu i dwumetylosulfotlenku (1:1 objeto¬ sciowo), a nastepnie zadaje 85*/o kwasem m-chlo- ronadbenzoesowym w mieszaninie alkoholu izopro¬ pylowego i chlorku metylenu. Estry 2,2,2-trójchlo- roetylowe kwasu 3-hydroksymetylo-J,-cefemokar- 45 boksylowego-4 otrzymuje sie przez utlenienie kwa¬ sem nadtlenowym, takim jak kwas m-chloronad- benzoesowy estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-hydroksymetylo-^*-cefemokarboksylowego-4, opi¬ sanych w opisie patentowym Poludniowej Afryki 50 nr 66/5105, w mieszaninie organicznych rozpuszczal¬ ników, takich jak chlorek metylenu i izopropand (20°/o objetosciowych izopropanolu).Reakcje halogenku fosforu i estru sulfotlenku 3-hydroksymetylo-J *-cefalosporyny przeprowadza 55 sie w zasadzie w bezwodnym, aprotycznym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak benzen, to¬ luen, ksylen, heptan, heksan, dwuchlorek metyle¬ nu, chloroform, czterochlorek wegla, dioksan, czte- rowodorofuran, nizsze estry alkilowe kwasów kar- 60 boksylowych, takie jak octan etylu, octan amylu, nizsze alkanonitryle, takie jak acetonitryl, propio- nonitryl, nitroalkany, takie jak nitrometan, nitro- propen. W celu hamowania dzialania halogenku wodoru i dla zobojetnienia produktu ubocznego, 65 halogenku wodoru, korzystnie dodaje sie trzecio-83186 7 rzedowa amine. Jezeli stosuje sie umiarkowanie niskie temperatury (—25°)—15°C, to jest korzystne aby wybrana amina trzeciorzedowa miala wartosc p Ka w zakresie 4,5-5,8. Przykladami korzystnych amin trzeciorzedowych sa N,N-dwumetyloanilina, pirydyna, chinolina i tym podobne. Korzystne jest utrzymywanie mieszaniny w stosunkowo niskich temperaturach, a mianowicie (—25°)—50°C w celu regulowania szybkosci zachodzacej reakcji, która w wiekszosci przypadków nastepuje spontanicznie.Estry 3-halometylo-^-cefalosporyny powstaja z co najmniej równomolowej ilosci trójhalogenku fo¬ sforu o ile temperatura reakcji jest powyzej okolo (—25°)C. Ogrzewanie do temperatury 50° moze byc potrzebne, jezeli stosuje sie organiczne halogenki fosforu. Mozna stosowac stechiometryczne stosunki odczynników, lecz korzystniej jest stosowac przy¬ najmniej maly nadmiar halogenku fosforu w sto¬ sunku do estru sulfotlenku 3-hydroksymetylo-J'- -cefalosporyny, w celu pelnego zabezpieczenia przebiegu reakcji. Mozna uzyc 1—10 moli halogen¬ ku fosforu na 1 mol estru sulfotlenku, w celu otrzymania zredukowanego estru cefalosporyny.Dla zabezpieczenia kompletnego przebiegu reakcji w zasadzie wystarcza 30—lOOtyo nadmiaru halo¬ genku fosforu.Po zakonczeniu reakcji ester 3-halometylo-^l-ce- falosporyny wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami. Na przyklad, mieszanine mo¬ zna przemywac wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, wodoroweglanu sodowego, roztworami kwa¬ su solnego, a nastepnie woda, w celu oddzielenia rozpuszczalnych zanieczyszczen. Warstwe organicz¬ na, zawierajaca produkt mozna oddzielic i odparo¬ wac do sucha, w celu otrzymania zasadniczo czy¬ stego estru 3-halometylo-^»-cefalosporyny.Estry 3-halometylo-2Jf-cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 sa uzyteczne jako produkty posrednie do bezposredniego otrzymywania zwiazków cefalo¬ sporyny przez usuwanie z niej grupy estrowej róz¬ nymi znanymi metodami.Zwiazek o wzorze 1 w pierwszym rzedzie jest przydatny do produkcji znanych i nowych, aktyw¬ nych antybiotycznie zwiazków cefalosporyny, które otrzymuje sie przez zastapienie atomu chloru, bro¬ mu lub jodu przy weglu grupy 3-halometylowej, dzialajac odpowiednia grupa nukleofilowa. Na przy¬ klad, ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-chloromety- lo-7-fenoksyacetamido-^-cefemokarboksylowego -4 zadaje sie w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego, octanem sodu lub potasu, otrzymujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7-feno- ksyacetamido-zlf-cefemo-karboksylowego-4, a na¬ stepnie grupe estrowa usuwa sie znanymi metoda¬ mi przez uwodornienie, aby uzyskac znany anty¬ biotyk cefalosporyne, czyli kwas 3-acetoksymety- lo-7-fenoksyacetamido-z18-cefemokarboksylowy - 4.Jesli chce sie otrzymac antybiotyki o wiekszej aktywnosci, wówczas rozczepia sie znanymi meto¬ dami grupe 7-acyloamidowa, na przyklad tak, jak opisano w opisie patentowym St Zjedn. Ameryki nr 3188311, po czym otrzymany uklad cefamowy acyluje sie kwasem 2'-tiofeno-2-octowym, chlor¬ kiem kwasowym lub tez mieszanym bezwodnikiem w celu utworzenia odpowiedniego estru 3-halome- 8 tylo-7-/2'-tienyloacetamido/-zll-cefalosporyny, który nastepnie mozna deestryfikowac do antybiotyku w formie kwasu, lub tez zadawac czynnikiem nukleo- filowym, aby przemiescic atom chloru lub bromu 5 i wreszcie deestryfikowac, otrzymujac bardziej aktywny antybiotyk.Postepujac sposobem wedlug wynalazku, z wy¬ mienionych produktów otrzymuje sie znany anty¬ biotyk cefalotyne, dostepna w handlu w formie io soli sodowej cefalotyny. Aby otrzymac opisany tu równiez ester 3-metylotiometylo-J*-cefalosporyny, ester 3-halometylo-/4*-cefalosporyny zadaje sie nu- kleofilem zawierajacym siarke, takim jak metylo- merkaptan. Ester 3-metylotiometylo-A»-cefalospo- 15 ryny, jak opisano powyzej otrzymuje sie przez usu¬ niecie w znany sposób grupy 7-acylowej lub innej grupy ochraniajacej amine oraz zastapienie jej od¬ powiednia grupa acylowa, taka jak blokujaca azot D-fenyloglicyna. 20 Grupe blokujaca azot i grupe estrowa nastepnie usuwa sie, otrzymujac kwas 3-metylotiometylo-7- -D-a-fenylo-ct-aminoacetamido-^-cefemokarboksy- lowy-4, jako jon amfoteryczny, wodzian lub sól z farmaceutycznie stosowanym kationem, takim jak 25 sód albo potas lub anionem, takim jak chlorowo¬ dorek, azotan, siarczan, fosforan i tym podobne.Zwiazki 3-metylotiometylo-J*-cefalosporyny dzia¬ laja jako antybiotyki stosowane pozajelitowo lub doustnie. W tym celu zwiazki te podaje sie na 30 przyklad doustnie w dawkach od okolo 250 mg do okolo 500 mg, w formie proszku lub tabletek 4 do 6 razy dziennie pacjentom o wadze okolo 70 kg.Wlasciwe substancje wyjsciowe cefalosporyny, produkty posrednie oraz produkty otrzymane spo- 35 sobem wedlug wynalazku, nazywane sa dla wygo¬ dy z uzyciem skrótu „cefem", znanego przez fa¬ chowców.Stwierdzono dodatkowo, ze estry 3-hydroksyme- tylo-J2-cefalosporyny reaguja równiez z trójhalo- 40 genkiem fosforu, takim jak trójbromek lub trój¬ chlorek fosforu dajac odpowiednia pochodna 3-bro- mometylo- lub 3-chlorometylo-J*-cefalosporyny. Na przyklad, ester III-rzed. butylowy kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-hydroksymetylo-z1,- cefemokarbok- 45 sylowego-4 reaguje z trójbromkiem fosforu two¬ rzac ester III-rzed. butylowy kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-bromometylo-J2-cefemokarboksylowego-4.Jednakze, poniewaz metoda nie posiada szczególnej wartosci dla biegu procesu, rozwaza sie obecnie 50 ogólny sposób otrzymywania kwasu 7-acylamido- -3-nukleofilometylo-id»-cefemokarboksylowego-4.Sposób wedlug wynalazku jest dalej szczególowo objasniony nastepujacymi przykladami, które nie ograniczaja zakresu stosowanych substancji wyj- 55 sciowych czy tez wytwarzanych produktów, lecz- jedynie wskazuja metode postepowania przy wy¬ twarzaniu nowych zwiazków.Przyklad I. Otrzymywanie estru III-rzed^ butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromome- 6o tylo- A*-cefemokarboksylowego-4.Do oziebionego do temperatury —10°C roztworu zawierajacego 0,440 g (1 milimola) estru 4-III-rzed- butylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -hydroksymetylo-J*-cefemokarboksylowego-4 oraz: 65 0,4 ml N,N-dwumetyloaniliny w 15 ml chlorku me-83 9 tylenu wkrapla sie w ciagu ponad 10 minut 0,2 ml (2 milimola) trójbromku fosforu w 10 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie jeszcze przez dalsze 20 minut w temperaturze —10°C. Mieszanine reak¬ cyjna przenosi sie do rozdzielacza i przemywa ko¬ lejno 10-procentowym wodnym roztworem chlorku sodowego, 5-procentowym roztworem wodorowe¬ glanu sodu, nastepnie 3-procentowym roztworem kwasu solnego i wreszcie woda. Organiczny roz¬ twór odparowuje sie do sucha otrzymujac 0,33 g estru III-rzed. butylowego kwasu 3-bromometylo- -7-fenoksyacetamido-J8-cefemokarboksylowego - 4.Na chromatogramie cienkowarstwowym potwier¬ dzono czystosc produktu, zas budowe widmem ja¬ drowego rezonansu magnetycznego (NMR)."Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-acetoksymetylo-J8-cefemokarboksy- lowego-4.Roztwór 0,290 g estru III-rzed. butylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylo-J8-cefemo- karboksylowego-4 w 10 ml acetonu miesza sie z 0,250 g octanu czterometyloamoniowego w ciagu 24 godzin. Chromatogram cienkowarstwowy po¬ twierdzil obecnosc dwu zwiazków. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przemywa octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 3-procentowym kwasem solnym, a nastepnie 5-pro¬ centowym wodoroweglanem sodu, suszy bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym odparowuje do sucha otrzymujac 0,19 g produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w 5 ml kwasu mrówkowego i mie¬ sza w temperaturze 25°C w ciagu jednej godziny.Kwasny roztwór wlewa sie do wody i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 5-procentowym wodnym wodoroweglanem sodu i zakwasza. Ten kwasny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,072 g produktu. Chromatogram cienkowarstwowy i chromatogram na bibule wy¬ kazuje, ze jest to znany antybiotyk kwas 3 -ace- toksymetylo-7-fenoksyacetamido-id»- cefemokarbok- sylowy-4.Przyklad III. Otrzymywanie estru p-meto- ksybenzylowego kwasu 3-chlorometylo-7-fenoksy- acetamido-J8-cefemokarboksylowego-4.Do 150 mg roztworu estru p-metoksybenzylowe- go 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenoksyace- tamido-J8-cefemokarboksylowego-4 dodaje sie 12 kropli suchej pirydyny, a nastepnie 12 kropli trójchlorku fosforu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, rozciencza octanem etylu i przemywa zimnym 5-procentowym kwasem sol¬ nym, ponownie przemywa dwukrotnie roztworem wodoroweglanu z dodatkiem roztworu chlorku so¬ dowego, suszy za pomoca bezwodnego siarczanu magnezu, saczy i odparowuje otrzymujac 140 mg substancji w postaci oleju koloru pomaranczowego.Olej ten nanosi sie na 2 plytki (2 mm) prepara- tywnej chromatografii cienkowarstwowej i eluuje mieszanina benzenu i octanu etylu (1 r 1). W ten sposób otrzymuje sie 56 mg estru p-metoksyben- zylowego kwasu 3-chlorometylo-7-fenoksyacetami- do-J8-cefemokarboksylowego-4, którego budowe po¬ twierdzono za pomoca widma NMR. 186 10 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, opisa¬ nym w powyzszych przykladach otrzymano do¬ datkowo nastepujace zwiazki: Ester l,l-dwumetylo-2-propenylowy kwasu 3- 5 -chlorometylo-7-/p-nitrofenyloacetamido/-idi - cefe- mokarboksylowego-4 z trójchlorku fosforu i estru l,l-dwumetylo-2-propenylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-/p-nitrofenyloacetamido/-J8-ce- femokarboksylowego-4. 10 Ester ftalimidometylo kwasu 3-bromometylo-7- -fenylo-merkaptometylo-J8-cefemokarboksylowego- -4 z trójbromku fosforu i estru ftalimidometylo- wego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenylo- merkaptometylo-^-cefemokarboksylowego-4. 15 Przyklad IV. Otrzymywanie estru III-rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-jodome- tylo- A8-cefemokarboksylowego-4.Roztwór 0,380 g surowego estru III-rzed. butylo¬ wego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetanaido-3-bromo- 20 metylo-J8-cefemokarboksylowego-4, przygotowane¬ go jak opisano w przykladzie I, rozpuszcza sie w 10 ml acetonu i miesza z 0,5 g jodku potasowe¬ go w temperaturze 25°C w ciagu godziny. Powsta¬ la mieszanine odwirowuje sie i faze plynna odpa- 25 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 0,40 g surowego estru III-rzed. butylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-jodometylo-J8- cefemokarbo- ksylowego-4. Widmo NMR tego produktu bylo po¬ dobne, lecz nie nakladajace sie na widmo substan- 30 cji wyjsciowej, pochodnej 3-bromometylowej, co wskazuje na calkowita konwersje do pochodnej 3-jodometylowej.Przyklad V. Do roztworu estru 2-metylo-3- -butynylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetami- 35 do-3-hydroksymetylo-J*-cefemokarboksylowego - 4 w 40 ml chlorku metylenu zawierajacego 0,4 ml N,N-dwumetyloaniliny, mieszaniny oziebionej do temperatury —10°C, dodaje sie kroplami w ciagu ponad 45 minut 0,4 ml trójbromku fosforu w 30 ml 40 chlorku metylenu. Po zakonczeniu dodawania, mie¬ szanine reakcyjna miesza sie dodatkowo w tempe¬ raturze —10°C w ciagu 30 minut dla zapewnienia calkowitego przebiegu reakcji. Rozpuszczalnik usu¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc 45 rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody.Faze organiczna oddziela sie od fazy wodnej, prze¬ mywa wodnym 10-procentowym roztworem chlor¬ ku sodowego, nastepnie 3-procentowym roztworem wodoroweglanu sodu. Przemyty roztwór organicz- 50 ny suszy sie za pomoca bezwodnego siarczanu so¬ du, po czym odparowuje do sucha, otrzymujac 0,78 g estru 2-metylo-3-butynylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-bromometylo-2l8- cefemokarbok- sylowego-4. Chromatogram cienkowarstwowy wy- 55 kazuje obecnosc jednego zwiazku, którego Rf jest rózne od Rf substancji wyjsciowej.Sposobem opisanym powyzej otrzymano dodat¬ kowo nastepujace zwiazki: Ester imidometylobursztynowy kwasu 3-chloro- 60 metylo-7-/4'-cyjanofenyloacetamido/-J8- cefemokar- boksylowego-4 z dwuchlorku fenylofosfoniowego i estru imidometylobursztynowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-/4'-cyjanofenyloacetamido/-J8 - -cefemokarboksylowego-4. 65 Ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 3-chlorome-83 11 tylo-7-/3',4'-dwuchlorofenoksyacetamido/-J* - cefe- mokarboksylowego-4 z trójchlorku fosforu oraz estru 2,2,2-trójchlorowego 1-tlenku kwasu 3-hy- droksymetylo-7-/3',4/-dwuchlorofenoksyacetamido/ - -J»-cefemokarboksylowego-4. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów 3-halome- tylo-^-cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R okresla wzór 2, w którym m oznacza liczbe cal¬ kowita 0—4, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Z oznacza atom tlenu lub siarki albo wiazanie chemiczne, R* i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza atom wodoru lub podstawnik atomów wegla w pierscie¬ niu fenytowym, taki jak atom fluoru, chloru, bro¬ mu, jodu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—2 ato¬ mów wegla, grupa alkiloksylowa zawierajaca 1— 2 atomów wegla, rodnik N-chroniony a-aminoalki- lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, grupa bu- toksykarbonylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluo- rometylowa, a z oznacza liczbe calkowita 1—2, R1 oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetyIowy, rodnik III-rzed. alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnik III-rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 ato¬ mów wegla, rodnik ni-rzed. alkinylowy zawiera¬ jacy 5—7 atomów wegla oraz rodnik benzylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzylowy, fenacylowy, ftalimidometylowy lub metyloimidowy kwasu bur¬ sztynowego, znamienny tym, ze ester sulfotlenku 186 12 S-hydroksymetylo-z^-cefalosporyny poddaje sie reakcji z trójchlorkiem lub trójbromkiem fosforu, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w zasadniczo bezwodnym, cieklym rozpuszczalniku, w tempera- 5 turze (—75°)—50°C, przy czym otrzymuje sie ester S-halometylo-^-cefalosporyny z co najmniej rów- nomolowej ilosci trójchlorku lub trójbromku fosfo¬ ru, jezeli stosuje sie temperatury powyzej —25°C, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie prze- io ksztalca sie w 3-halometylo-^s-cefalosporyne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze (—25°)—50°C i stosuje sie ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo- -^•-cefalosporyny, w którym R1 oznacza rodnik 15 III-rzed. alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnik III-rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 ato¬ mów wegla, rodnik III-rzed. alkinylowy zawiera¬ jacy 5—7 atomów wegla oraz rodnik benzylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzylowy, fenacylowy, 20 ftalimidometylowy lub metyloimidowy kwasu bur¬ sztynowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-J8-cefalospo- ryny o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 maja 25 znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem fosforu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester III-rzed. butylowy 1-tlenku kwasu 3-hydro- ksymetylo-7-fenoksyacetamido-id»- cefemokarboksy- 30 lowego-4 poddaje sie reakcji z trójbromkiem fosfo¬ ru i otrzymuje sie ester III-rzed. butylowy kwasu 3-bromometylo-7-fenoksyacetamido-A*- cefemokar- boksylowego-4. ,83 186 7 ^\ R-NH-CH-CHg 2CH7 II I CO-Ns 3C-CH,X \^ 2 COOR1 mor i R3 I R4 mor 2 -. 0 ii /Sx R-NH-CH-CH CH2 CO-N C-OLOH Y COOR1 Hzor 3 PL PL