DE2065708C3 - 3-Halogenmethyl-Ä3-cephalosporinsulfoxidester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

C
COOR¹

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R für eine Gruppe der allgemeinen Formel

(CH₂L-Z-

—CO—

steht, in der m für eine ganze Zahl von O bis 4 steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine chemische Bindung steht, R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine in üblicher Weise N-geschützte a-Aminoalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Butoxycarbonyl-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe ist, und ζ für 1 oder 2 steht, und R¹ für eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, tert.-Alkylgruppe mit: 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, tert.-Alkenylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, tert.-Alkinylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Phenacyl-, Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethylgruppe steht.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-zP-cephalosporinsulfoxidestem der in Anspruch 1 genannten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden 3-Hydro>cymethyl-4³-cephalosporinsulfoxidester in Gegenwart eines tert.-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel
a) bei Temperaturen von etwa -75 bis -25°Cmit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid, oder
bei Temperaturen von etwa - 75 bis etwa 50°C in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid. Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid umsetzt

den erhaltenen 3-Chlor- oder -Bramme thy I-Zl'-cephalosporinsulfoxidester gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem Alkalijodicl umsel/.t.

b)

und

Die F.rfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Cephalosporin C, das durch Fermentation erhalten wird und ajch als 7-(5'-Aminoadipamido)-cephaIosporansäure bekannt ist, wirkt zwar schwach antibiotisch, dient jedoch in erster Linie als Quelle für das Cephalosporin-C-Grundsystem, d. h. für 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA). Aus diesem Grundsystem werden wichtige Cephalosporinantibiotica hergestellt, wie Cefalotin und Cefalcridin.

Es wurden ferner bereits Desacetoxycephalosporinverbindungen hergestellt, wie Cefalexin, ein oral wirksames Cephalosporinantibioticum. In US-PS 32 75 626 ist ein Verfahren zur Herstellung der Desacetoxycephalosporansäurederivate durch Umli.gerung eines Penicillinsulfoxidesters in den entsprechenden Desacetoxycephalosporinester und anschließende Entfernung der Estergruppe beschrieben. Diese Verbindungen werden manchmal vereinfachend als Derivate von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) bezeichnet.

Einer der besonderen Vorteile von 4³-Desacetoxycephalosporinverbindungen liegt darin, daß sie nun nach dem Verfahren der US-PS 32 75 626 aus Penicillinsulfoxidestern hergestellt werden können.

Im Rahmen von Bestrebungen, die Eigenschaften dieser aus Penicillin hergestellten halbsynthetischen Cephalosporinsubstanzen zu verbessern und zu erweitern, wurde auch die Umwandlung der 3-Methylgruppe der obengenannten zP-Desacetoxycephalosporine in eine Gruppe versucht, die der erhaltenen Cephalosporinverbindung erhöhte antibiotische Aktivität gegenüber einem oder mehreren grampositiven oder gramnegativen Mikroorganismen verleiht. Bisher ist es jedoch nicht gelungen, ein 4³-Desacetoxycephalosporin direkt in erwähnenswerter Ausbeute in ein ^-Cephalosporin mit substituierter 3-Methylgruppe zu überführen. Ein in BE-PS 6 84 288 enthaltener Hinweis darauf, daß die 3-Methyigruppe eines 4³-Desacetoxycephalosporansäureesters mit N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 3-Brommethyl-/4³-cephalosporinester bromiert werden kann, ließ sich bisher nicht verwirklichen. Ferner wurde kürzlich ein Verfahren zur Einführung einer funktionellen Gruppe in den 3-Methylrest eines Desacetoxycephalosporins vorgeschlagen, wobei die ,^-Doppelbindung durch Isomerisierung in die ^-Stellung verschoben, die erhaltene /4²-Desacetoxycephalosporin-Verbindung mit einem Bromierungsmittel, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, zu der entsprechenden ,d²-3-Brommethylverbindung umgesetzt und gewünschtenfalls das Brom durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt wird. Die erhaltene 3-(Nucleophil-methyl)-Zl²-cephalosporinverbindung kann dann durch Oxydation ihres Schwefelatoms mit einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält, mit organischen Percarbonsäuren oder mit einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~⁵ zur Δ³-Verbindung isomerisiert werden, wobei sich die Doppelbindung in Stellung 3 verschiebt. Die erhaltene 3-(Nucleophilmethyl)-4^J-cephalosporinsulfoxidverbindung kann zur entsprechenden Sulfidverbindung reduziert werden. Zur Herstellung der gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)-4¹-cephalosporansäurederivate werden alle Schutzgruppen, zum Beispiel Estergruppen, nach bekannten Methoden entfernt. Das Brom in den nach dem kürzlich vorgeschlagenen Verfahren erhältlichen 3-Brommethyl-4²-cephalosporanatestern kann durch irgendeine sauer-

stoff-, kohlenstoff-, schwefel- oder stickstoffhaltige nucleophile Gruppe ersetzt werden. Spätere Oxydationen und Reduktionen bieten keine Schwierigkeiten, wenn in dem erhaltenen 3-(Nucleophil-methyl)-/d²-cephalosporinester an das 3-Methylkohlenstoffatom Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden ist Wenn es sich dagegen um eine nucleophile Gruppe handelt, bei der Stickstoff oder Schwefel an das 3-Methylkohlenstoffatom gebunden sind, treten während der Oxydationsstufe, durch die der Schwefel in Stellung 1 in den Sulfoxidzustand übergeführt werden soll, manchmal Nebenreaktionen in der nucleophilen Gruppe auf, die die Ausbeute an dem gewünschten 3-(Nucleophil-methyl)-4³-cephalosporinester-l-oxid vermindern. Es besteht daher ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-i4³-cephalosporinestern. Das in Stellung 3 befindliche Halogen kann dann durch eine geeignete nucleophile Gruppe ersetzt werden, und man gelangt so zu bekannten oder neuen ^-Cephalosporinantibiotica.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen umgeht oder vermeidet man die Schwierigkeiten, die sich in manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl-i4²-cephalosporinesters in einen 3-(Nucleophilmethyl)-4²-cephalosporinester ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoffoder Schwefelatom enthält.

Die Reste R in der allgemeinen Formel I sind Gruppen, die das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegen den Angriff durch die Phosphorverbindungen schützen. Einzelbeispiele für solche Acrylgruppen siisd:

Phenylacetyl, Phenoxyacetyl,
Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyscetyl,
Benzylmercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl,
Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl,
4-Bromphenylacetyl, 2-Chlorbenzyloxypropionyl,
3-Methylphenylbutyryl,

4-Nitrophenylmercaptoacetyl, 4-Aminomethylphenylacetyl,
S-Cyanphenylpropionyl^-Trifluorphenoxyacetyl.

Beispiele von Estergruppen für das Symbol R¹ neben den bereits direkt erwähnten Gruppen sind tert.-Butyl, tert.-Pentyl, l,l-Dimethyl-2-propenyl, l,l-Dimethyl-2-butinyl oder 1,1 -Dimethyl-2-pentinyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich insbesondere als Zwischenprodukte für die Verdrängung des Halogens durch basische Nucleophile. Bei diesen basischen pH-Bedingungen würde es sonst zu einer Isomerisierung der /4³-Doppelbindung zur <d²-Stellung kommen. Das Sulfoxid schützt oder hält die ^-Doppelbindung in Stellung 3.

Zur Umwandlung der 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-zP-cephalosporinsulfoxidester in die entsprechenden 3-Jodmethyl-/4³-cephalosporinsulfoxidester setzt man den 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-il³-cephalosporinsulfoxidester in einem geeigneten wasserfreien organischen flüssigen Lösungsmittel mit einem (10 Alkalijodid um. Geeignete Alkalijodide sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Rubidium- oder Cäsiumjodide. Aus wirtschaftlichen Gründen kommen jedoch praktisch nur Natrium- und Kaliunijodid in Betracht. (.5

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-HydroxymethyM^J-cephalosporinsulfoxidester können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Halogenmethyl-zl²-cephalosporinester mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Benzol, zum 3-Hydroxymethyl-4²-cephalosporinester und anschließende Oxydation des 3-Hydroxymethyl-4²-cephalosporinsulfoxids nach bekannten Methoden unter Bildung des gewünschten 3-Hydroxymethyld³-cephalosporinsulfoxidesters hergestellt werden. Als organisches Lösungsmittel können Dimethylsulfoxid oder Diäthylsulfoxid verwendet werden. Die Mischung aus Dialkylsulfoxid und Wasser soll wenigstens etwa 25 Volum-% des Dialkylsulfoxids enthalten. Der Wassergehalt der Mischung soll jedoch dem Halogenidgehalt des 3-Halogenmethyl-4²-cephalosporinesters wenigstens äquivalent sein. Beispielsweise kann p-Methoxy-

benzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamide-4³-cephem-4-carboxylat-l-oxid durch Umsetzung von

p-Methoxybenzyl-3-brommethy]-7-phenoxyacetamido-/J²-cephem-4-carboxylat mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid mit einem Volumenverhältnis von 1 :1 und anschließende Behandlung mit 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus lsopropylalkohol und Methylenchlorid hergestellt werden. Die 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethy!-z!l³-cephem-4-carboxylatester können durch Oxydation der 2,2,2-Trichloräthyl-3-hydroxymethyl-iJ²-cephem-4-carboxylatverbindungen, die beispielsweise in der ZA-PS 66/5105 beschrieben sind, mit einer Persäure, zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittelsystem, zum Beispiel einer Mischung aus Methylenchlorid und 20 Volum-% Isopropanol, hergestellt werden.

Als praktisch wasserfreie aprotische flüssige Verdünnungsmittel eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran, niedere Alkylalkano-Ie, wie Äthylacetat und Amylacetat, niedere Alkannitri-Ie, wie Acetonitril und Propionitril, oder Nitroalkane, wie NitrometKan und Nitropropan. Wenn Temperaturen unterhalb von etwa -25°C angewandt werden, kann praktisch jedes tertiäre Amin verwendet werden. Wenn jedoch nur mäßig niedere Temperaturen angewandt werden (-25°C bis +15^CC) weist das verwendete tertiäre Amin vorzugsweise einen pKa-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 5,8 auf. Beispiele für bevorzugte tertiäre Amine sind N.N-Dimethylanilin, PyridinundChinolin.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit stöchiometrischen Äquivalenten der Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit wenigstens einem geringen Überschuß des Phosphorhalogenids im Verhältnis zum 3-Hydroxy-methyl-/4³-cephalosporinsulfoxidester, um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Es lassen sich 1 bis 10 Mol Phosphorhalogenid pro Mol Sulfoxidester verwenden. Im allgemeinen genügt ein Phosphorhalogenidüberschuß von 30 bis 100%, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleisten.

Der erhaltene 3-Halogennethyl-<4³~cephalosporinsulfoxidester kann nach beendeter Umsetzung in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Beispielsweise kann die Mischung mit wäßriger Natriumchlorid-, Natriumbicarbonat- oder Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Schicht

kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne eingedampft werden, wodurch man praktisch reinen 3-Halogenmethyl-4³-cephaIosporinsulfoxidester erhält

Die erfindungsgemäßen 3-Halogenmethyl-4³-cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel I können zu 3-Halogenmethyl-4³-cephalosporinestern reduziert und anschließend durch Esterspaltung nach bekannten Methoden in die antibiotisch wirksamen freien 3-Halogenmethyl-4³-cephalosporinsäursderivate überführt werden. In manchen Fällen kann der Sulfoxidester alternativ zuerst der Esterspaltung unterworfen und dann reduziert werden.

Diese Reduktion läßt sich durchführen durch Behandeln des 3- Halogenmethyl-4³-cephalosporinsulfoxidesters mit einem der folgenden Reduktionsmittel:

(1) Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,

(2) Stanno-, Ferro-, Cupro- oder Mangankationen,

(3) Dithionit-, Jodid- oder Ferrocyanidanionen,

(4) dreiwertigen Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500,

(5) Halogensilanverbindungen der allgemeinen Formel

R'

H— Si— X
R²

worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und die Reste R' und R" jeweils Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder einen von aliphatischen Mehrfachverbindungen freien Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder

(6) Halogenmethylcnimidiumhalogeniden der allgemeinen Formel

R¹⁰

N = C

R"

worin X ein Chlor- oder Bromatom ist und R¹⁰ sowie R¹' für sich allein jeweils Ci bis Cs-Alkylgruppen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen, heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, sowie

einem Aktivierungsmittel aus einem Acylhalogenid einer Säure des Kohlenstoffs, Schwefels oder Phosphors, das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel inert ist und die gleiche oder eine höhere Hydrolysekonstante zweiter Ordnung wie bzw. als Benzoylchlorid aufweist oder aus einem cyclischen Sulfon der allgemeinen Formel

O CHR

O₇ =

CHR-[CHi]_n
worin η für 0 oder 1 steht und jeder Res! R ein Wasserstoffatom oder eine Ci bis C3-Alkylgruppe bedeutet, wobei nicht mehr als einer dieser Reste R eine Ci bis C3-Alkylgruppe ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100⁰C.

Die obige angeführte Reduzierbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ist als überraschend anzusehen, weil hiergegen aufgrund der Angaben in J. Chem. Soc.(C), 1969, Seiten 1145,1146 und

ίο 1151 in der Fachwelt ein Vorurteil bestand. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich somit nun in erfinderischer Weise zu neuen und bekannten Endprodukten weiterverarbeiten, wobei die Fortschrittlichkeit des Gesamtverfahrens vor allem in der Möglichkeit der Eröffnung einer Substitution von Desacetoxycephalosporinen in der 3-Methylgruppe zu sehen ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen antibiotisch wirksamen Cephalosporinverbindungen von Bedeutung, die durch Verdrängung des Chlor-, Brom- oder Jodatoms an dem 3-Halogenmethylkohlenwasserstoffatom durch die gewünschte nucleophile Gruppe erfolgt. Beispielsweise kann man p-NitrobenzyI-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-zl³-cephem-4- carboxylat mit Natrium- oder Kaliumacetat in einem organischen Medium zu p-Nitrobenzyl-3-acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-/4³-cephem-4-carboxylat umsetzen, und dann die Estergruppe durch Hydrierung nach bekannten Methoden entfernen, wodurch man 3-Acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-4³-cephem-4-carbonsäure, ein bekanntes Cephalosporinantibioticum, erhält. Möchte man noch wirksamere Antibiotica herstellen, dann läßt sich die 7-Acylamidogruppe nach bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in der US-PS 31 88 311 beschrieben sind, abspalten und das erhaltene Cephemgrundsystem kann anschließend mit 2'-Thiophen-2-essigsäure, dessen Säurechlorid oder einem gemischten Anhydrid davon zum entsprechenden

3-Halogenmethyl-7-(2'-thienyl-acetamido)-il³-cephalosporinester acyliert werden, der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch aktive Säure übergeführt oder mit einem nucleophilen Reagens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgesetzt und anschließend durch Esterspaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann. Hiernach läßt sich beispielsweise das bekannte Handelsprodukt Cefalothin herstellen. Der 3-HalogenmethyM³-cephalosporinester kann ferner mit einem schwefelhaltigen Nucleophilen umgesetzt werden, z. B. mit Methylmercaptan zum 3-Methylthiomethyl-zl³-cephalosporinester. Dieser 3-Methylthiomethyl-4³-cephalosporinester kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe oder einer anderen Aminoschutzgruppe und deren Ersatz durch eine gewünschte Acylgruppe, z. B. ein N-blockiertes D-Phenylglycin, nach bekannten Acylierungsmethoden behandelt werden. Die N-Schutzgruppe und die Estergruppe lassen sich dann entfernen, wodurch man S-Methylthiomethyl^-D-oc-phenyl-Ä-amino-acetamido- -4³-cephem-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z. B. Natrium oder Kalium, oder Anion, ζ. B. Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat oder Phosphat, erhält.

Die erwähnten 3-MethylthiomethyM^J-cephalospori-

(\s ne sind bei parenteraler oder oraier Verabreichung antibiotisch wirksam.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel ]

t-Butyl^-tphenoxyacetaniidoJ-i-chlormethylzP-cephem-4-carboxylai-1 -oxid

Eine Lösung von 0,110 g (0,25 mMol) tert.-Butyl-3-hydroxy-methyl-7-phenoxyacetamido-4ⁱ-cephem-4-carboxylat-1-oxid und 1 Tropfen Pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,060 g Phosphorpentachlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Mischung (0,106 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt, wodurch 0,035 g Produkt erhalten werden. Die Struktur des tert.-Butyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-/l³-cephem-4-carbo- xylat-1 -oxids wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.

nmr (CDCl₃) <5 1,60 (s, 9, tert.-Butyl), 3,34 und 3,90 (ABq, 2, J = 18 Hz, C₂-H), 4,3 und 4,92 (ABq, 2, J = 13 Hz, -CH₂CI),4,60(breitess,3,Seitenketten-CH. + Ct-H), 6,13 (q, 1, J = 4,5 und 12,0Hz, C₇-H), 6,9-7,4 (m, 5, ArH) und 7,94 (d, 1, J = 12,0Hz,Seitenketten-NH)

Beispiel 2

tert.-Butyl-7-(phenoxyacetam1do)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxyIat-1 -oxid

Eine Lösung von 0,208 g (0,5 mMol) tert.-Butyl-7 - phenoxy - acetamido - 3 - hydroxymethyl - 3 - cephem-4-carboxylat-l-oxid in 40 ml Methylenchlorid von -35°C, das 0,060g (0,50 mMol) N,N-Dimethylanilin enthält, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g (0,50 mMol) Phosphortribromid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde bei -35°C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert. Die Äthylacetatlösung wird dreimal mit jeweils 50 ml 3°/oiger Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0,160 g rohes tert-Butyl-S-brommethyl-T-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid erhalten werden. Das rohe Produkt wird an zwei präparativen Dünnschichtchromatographiekieselsäuregelplatten mit den Abmessungen 20 cm χ 20 cm χ 0,2 cm aufgetrennt. Von der Verbindung mit mittlerer Polarität werden 0,065 g in Form eines weißen Schaums isoliert. Im Kernresonanzspektrum wird nachgewiesen, daß es sich bei der Verbindung um tert-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-S-cephem^-carboxylat-l-oxid handelt

nmr ό 1,54 (s, 9, tert.-Butyl), 3,35 und 3,83 (ABq. 2, j = 19 Hz, C₂-H), 4.14 und 4,8 (ABq, 2, J - 11 Hz, -CH₂Br), 3,70 (d, 1, J = 5,0Hz, C₆-H), 3,73 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 6,13 (q, 1, J-5,0 und 9,0Hz, C;-H), 7,0-7,6 (m, 5, ArH) und 7.8 (1. d. ] = 9,0 Hz, Seitenketten-NH)

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   \. 3-Halogenmethyl-*4³-cephalosporinsulfoxidester der allgemeinen Formel I

   Il

   R —NH-CH-CH CH,

   I ! I "

   CO-N C-CH₂-X