PL92638B1 - 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] - Google Patents
3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL92638B1 PL92638B1 PL1970176080A PL17608070A PL92638B1 PL 92638 B1 PL92638 B1 PL 92638B1 PL 1970176080 A PL1970176080 A PL 1970176080A PL 17608070 A PL17608070 A PL 17608070A PL 92638 B1 PL92638 B1 PL 92638B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ester
- phosphorus
- formula
- cephalosporin
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 title description 4
- -1 Cephalosporin esters Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- KAJJUFUPJGVIFJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1CC(=O)NC1=O KAJJUFUPJGVIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 abstract description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSIKJFOVXUNMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 FBSIKJFOVXUNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAQSWKGBVJQOL-UHFFFAOYSA-N OP(O)(OC1=CC=CC=C1)=O.Br.Br Chemical compound OP(O)(OC1=CC=CC=C1)=O.Br.Br XMAQSWKGBVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYBCQHEISPNTK-UHFFFAOYSA-N [Cl-].[Cl-].C[PH3+].C[PH3+] Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[PH3+].C[PH3+] KTYBCQHEISPNTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 159000000006 cesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBYJAXRGTUGSC-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OPOC1=CC=CC=C1 KDBYJAXRGTUGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów sulfotlenku 3-halometylo-^«-ce- falosporyny, które sa szczególnie przydatne jako produkty posrednie w wytwarzaniu nowych i zna¬ nych 3-halometylo-^*-cefalosporyn, posiadajacych aktywnosc antybiotyczna oraz nowych i znanych antybiotyków 3-(nukleofilo-metylo)-A%-cefalospory- ny, zawierajacych azot i siarke.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania estrów sulfotlenku 3-halometylo-^-ce- falosporyny, uzytecznych jako produkty posrednie w wytwarzaniu antybiotyków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, E okresla wzór 2, w którym m oznacza liczbe cal- kowia 0—4, n oznacza liczbe calkowita 1—* Z oznacza atom tlenu lub siarki lub wiazanie che¬ miczne, R* i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, Y.oznacza atom wodom lub podstawnik atomów wegla w pierscieniu feny- lowym, taki jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—2 atomów wegla, grupe alkiloksylowa, zawierajaca 1—2 atomów wegla, N-chroniony rodnik a-aminoalkilowy za- !• wierajacy 1—3 atomów wegla, grupa butoksykar- bonylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluoromety- lowa, a Z oznacza liczbe calkowita 1—2, R1 oznacza rodnik 2,2,2 trójchloroetylowy, rodnik III-rzed. al¬ kilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnikIII- -rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla, rodnik III-rzed. alkinylowy zawierajacy 5-^-7 atomów wegla, benzylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzy- lowy, fenacylowy, ftalimidometylowy lub metylo- imidowy kwasu bursztynowego.M Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek fosforowy, taki jak trójchlorek fosforu lub trójbromek fosforu albo pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, tlenochlorek fosforu lub tle- nobromek fosforu poddaje sie reakcji *z estrem *5 sulfotlenku 3-hydroksymetylo A*-cefalosporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w zasadniczo bezwodnym, cieklym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze okolo (—75°) —50°C, przy czym otrzymuje sie ester sulfotlenku 3-halometylo-A*-cefalosporyny *• z w przyblizeniu równomolowa iloscia trójbromku lub trójchlorku fosforu, w temperaturze ponizej okolo —25°C lub tez ester sulfotlenku 3-halome- tylo-A*-cefalosporyny z pieciotlenkiem, pieciobrom- kiem, tlenochlorkiem lub tlenobromkiem fosforu.Sposób wedlug wynalazku obejmowac moze dal¬ szy etap traktowania otrzymanego zwiazku jodkiem metalu alkalicznego w celu utworzenia odpowied¬ niego estru 3-jodometylo-A*-cefalosporyny lub tez estru sulfotlenku 3-jodometylo-A*-cefalosporyny.*• Z otrzymanego produktu posredniego wytwarza s;e 3-halometylo-A'-cefalosporyne, zwiazek posia¬ dajacy aktywnosc antybiotyczna.Nowy zwiazek jest uzytecznym produktem po¬ srednim do otrzymywania 3-lialometylo-A,-cefalo- *5 sporyn o aktywnosci antybiotycznej, które mozna stosowac do wytwarzania 3-(nukleoffto-metylo)-A*- -cefalosporyn bez utleniania lub redukcji.Sposób wedlug wynalazku rozwiazuje problemy, wystepujace w* pewnych przypadkach przy prze- 5t ksztalcaniu estru 3-bromometylo-Af-cefalosporyny w ester 3-(nukleofilo-metylo)-Af-cefalosporyny, w którym nukleofii posiada zdolny do utleniania atom azotu lub siarki.Grupa ochraniajaca grupe aminowa, przedsta- 55 wiona, jako R we wzorze 1 jest grupa znana ze zdolnosci ochraniania atomu azotu, z którym jest zwiazana przed dzialaniem zwiazków fosforu.W pismiennictwie dotyczacym penicyliny i cefalo- sporyny znanych jest szereg grup acylowych, od- 50 powiednich do wprowadzenia w polozenie R. Szcze¬ gólnymi przykladami takich grup acylowych sa: fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa, fenylomerkap- toacetylowa, benzyloksyacetylowa, benzylomerkap- topropionylowa, fenylopropionylowa, fenyloetylo- ss merkaptopropionylowa, ienylobutoksybutyrylowa.92«38 3-fluorofenoksyacetylowa -4-bromofenyloacetylowa, 2-chlorobenzyloksypropionylowa, 3-metyiofenylobu- •tyrylowa, 4-propylobenzylomerkaptoacetylowa 4-ni- trofenylomerkaptoacetylowa, 4-aminometylofenylo- acetylowa, 3-cyjanofenylopropionylowa, 4-trójfluo- rofenoksyacetylowa i tym podobne.Znanych jest szereg innych zwiazków, tworza¬ cych .grupy acylowe ochraniajace grupe aminowa, które mozna! wprowadzic w polozenie R, np, z wczesniejszych opisów patentowych Stanów Zjednoczonych' Ameryki nr 2 479 295 do 2 479 297 oraz 2 562 407 do 2 562 411 i .2 623 876, Symbol Ri we wzorze 1 przedstawia grupe estro¬ wa, korzystnie latwa do usuniecia za pomoca kwasu trójfluorooctowego. lub mrówkowego, albo nie utleniajace kwasy mineralne, takie jak kwas solny lub siarkowy, lub tez dzialaniem cynku w'kwasie karboksylowym, takim jak kwasy" mrów¬ kowy, octowy, trójfluorooctowy lub tez mieszaniny zawierajacej te kwasy, albo metoda uwodorniania w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad lub rod, osadzone na weglu, siarczanie barowym, tlenku glinu, ewentualnie innym odpo¬ wiednim nosniku, jak równiez przy uzyciu zawie¬ siny zwiazków palladu lub rodu w uwodorniajacej mieszaninie reakcyjnej.Korzystnymi grupami estrowymi sa: 2,2,2-trój- chloroetylowa, III-rzed, alkilowa zawierajaca 4—6 atomów wegla, III-rzed. alkenylowa zawierajaca o—7 atomów wegla, III-rzed. alkinylowa zawiera¬ jaca 5—7 atomów wegla, taka jak III-rzed. buty-* Iowa, III-rzed. pentylowa, l,l-dwumetylo-2-propen- tylowa, l,l-dwumetylo-2-butynylowa i 1,1-dwu- metylo-2-pentynylowa, benzylowa, metoksybenzy- lowa, nitrobenzylowa, fenacylowa, trójmetylosily- lowa, benzhydrylowa, ftalimidometylowa i mety- loimid kwasu bursztynowego.Nowe estry 3-halometylo-A'-cefalosporyny otrzy¬ muje sie w reakcji chlorku lub bromku fosforu z estrem sulfotlenku 3-hydroksymetylo-As-cefalo- sporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy w za¬ sadniczo bezwodnym, aprotycznym, organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze poczawszy od temperatury powyzej zamarzania mieszaniny reak¬ cyjnej do okolo 50°C. O ile zastosuje sie tempera¬ ture ponizej (—25°C) i równomolowa ilosc trójhalo¬ genku fosforu, to otrzymuje sie sulfotlenek 3-brornometylo-A*-cefemowy. Jezeli natomiast za¬ stosuje sie pieciohalogenek lub tlenohalogenek fosforu, to produktem reakcji jest ester sulfotlenku 3-halometylo-A*-cefalosporyny, który mozna uzy¬ wac jako taki, badz jako produkt posredni, dla zastapienia chlorowca wlasciwa grupa nukleofilo- wa. Zwiazki te sa szczególnie przydatne jako pro¬ dukty posrednie do zastapienia chlorowca zasado¬ wymi nukleofilami, których zasadowa wartosc pH moglaby powodowac izomeryzacje wiazania A1 w polozenie A2. W tym przypadku sulfotlenek ochrania lub zachowuje podwójne wiazanie A1 w polozeniu 3.Estry 3-chlorometylo- oraz 3-bromometylo-A*-ce- falósporyny sa przeksztalcane w odpowiednie nowe zwiazki 3-jódometylo-A,-cefalosporyny w reakcji estru 3-chlorometylo- lub 3-bromometylo-A*-cefa- iosporyny uzyskanego w pierwszym etapie z jod¬ kiem metalu alkalicznego w odpowiedniej miesza* ninie bezwodnych rozpuszczalników organicznych.W pierwszym etapie procesu stosuje sie haloge¬ nek fosforu w postaci trójwartosciowej lub Riecio- wartosciowej, posiadajacy co najmniej jeden atom chlorowca zwiazany bezposrednio z atomem fosfo¬ ru. Chlorowcem moze byc chlor lub brom, a wiec' korzystnymj halogenkami fosforu sa trójchlorek • lub trójbromek fosforu, pieciochlorek, pieciobro- mek, tlenochlorek (O = PC13) oraz tlenobromek fosforu (0 = PBr3). Jezeli uzyje sie pieciobromku fosforu nalezy stosowac dolny zakres temperatury.Stosuje sie halogenki fosforu posiadajace jedno lub dwuwartosciowe rodniki organiczne, w których co najmniej jedna z pozostalych wartosciowosci fosfo- iu jest podstawiona atomem chloru,lub bromu. Tego rodzaju zwiazki maja ciezar czasteczkowy ponizej okolo 500, Przykladami takich zwiazków, które mozna stosowac sa dwuchlorek metylofosfoniowy, 29 dwubromek fenylofosfóniowy, chlorek dwumetoksy- fosfinowy, bromek dwufenoksyfosfinowy i tym podobne.Przy wytwarzaniu zwiazków 3-jodometylo-A*-ce- * falcsporyny zwiazek dostarczajacy jony jodkowe miesza sie z estrem 3-chlorometylo- lub' 3-bronw. • metylo-A*-cefalosporyny w rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Korzystniej jest dodawac jodek w postaci soli metalu alkalicznego jodu; jak na przyklad sole sodu, potasu, litu, rubidu lub cezu, jednakze z praktycznego punktu widzenia i ze wzgledów ekonomicznych wchodza w gre tyiko sole sodu i potasu. Mozna stosowac, chociaz nie jest to kor rzystne, równiez metale ziem alkalicznych: w tym sole magnezu i jodu oraz inne reaktywne metalicz- ne sole jodu.Ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-A*-cefalospo- ryny, jako substancje wyjsciowa otrzymuje sie zadajac odpowiedni ester 3-halometylo-Az-cefalo- sporyny mieszanina rozpuszczalnika organicznego 40 j wody w organicznym rozpuszczalniku aprotycz¬ nym, takim jak benzen do utworzenia sie estru 3-hydroksymetylo-Aa-cefalosporyny. Utlenianie znanymi sposobami sulfotlenku 3-hydroksymetylo- -A*-cefalosporyny daje zadany ester sulfotlenku* 45 3-hydroksymetylo-A'-cefalosporyny. Rozpuszczalnie kiem organicznym moze byc dwumetylosulfotlenek* dwuetylosulfotlenek lub podobne. Mieszanina dwu-' alkilosulfotlenku i wody powinna zawierac co naj¬ mniej okolo 25*/o objetosciowych dwualkilosiilfo- w tlenku. Natomiast zawartosc wody w mieszaninie powinna byc co najmniej równowazna zawartosci chlorowca w estrze 3-halometylo-A*-cefalosporyny.Na przyklad, ester p-metoksybenzylowy 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenoksyacetamido-A,- 55 c;efemokarboksylowego-4 otrzymuje sie w reakcji estru p-metoksybenzylowego kwasu 3-bromome- tylo-7-fenoksyacetamido-A*-cefemokarboksylowego-4 z 10 równowaznikami molarnymi wody (w odnie¬ sieniu do zwiazku 3-bromometylówego) w miesza- M ninie benzenu i dwumetylosulfotlenku (1:1 objetos¬ ciowo), a nastepnie zadaje 85*/© kwasem m-chloro- nadbenzoesowym w mieszaninie alkoholu izopro¬ pylowego i chlorku metylenu. Estry 2,2,2-trójchlo- roetylowe kwasu 3-hydroksymetylo-A*-cefemokar- « boksylowego-4 otrzymuje sie przez utlenienie kwa-S2MS 8 ~em nadtlenowym, takim jak kwas m-chloronad- benzoesowy estru 2,2,2-trójchloroetylówego kwasu 3-hydroksymetylo-A*-cefemokarboksylowego-4, opi¬ sanych w opisie patentowym Poludniowej Afryki nr 66/5105, w mieszaninie organicznych rozpuszczal¬ ników, takich jak chlorek metylenu i izopropanólu (20*/o objetosciowych izopropanólu).Reakcje halogenku fosforu i estru sulfotlenku 3-hydroksymetylo-As-cefalosporyny przeprowadza sie w zasadzie w bezwodnym, aprotycznym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak benzen, to¬ luen, ksylen, heptan, heksan, dwuchlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, dioksan, cztero- wodorofuran, nizsze estry alkilowe kwasów karbo- ksylowych, takie jak octan etylu, octan amylu, nizsze alkenonitryle, takie jak acetonitryl, propio- nonitryl, nitroalkany, takie jak nitrometan, nitro- propan. W celu hamowania dzialania halogenku wodoru i zobojetniania produktu ubocznego halo¬ genku wodoru korzystnie dodaje sie trzeciorzedowa amine.Jezeli stosuje sie temperatury ponizej (—25°C), zasadniczo mozna uzyc jakakolwiek trzeciorzedowa amine. Jednakze jezeli stosuje sie tylko umiarko¬ wanie nizsze temperatury (—25°) — 15°C to jest korzystne aby wybrana amina trzeciorzedowa miala wartosc p Ka w zakresie 4,5—5,8. Przyklada¬ mi korzystnych amin trzeciorzedowych sa N,N- -dwumetyloanilina, pirydyna, chinolina i tym po¬ dobne. Korzystne jest utrzymywanie mieszaniny w stosunkowo niskich temperaturach, a mianowicie (—75°) —50°C w celu kontrolowania szybkosci za¬ chodzacej reakcji, która w wiekszosci przypad¬ ków nastepuje spontanicznie.Jezeli stosuje sie temperatury ponizej okolo (—25°C) to estry sulfotlenku 3-halometylo-Al-cefa- losporyny tworza sie z okolo równomolowej ilosci trójwartosciowego trójhalogenku fosforu. Estry sulfotlenku 3-halometylo-A8-cefalosporyny tworza sie z pieciohalogenku fosforu lub tlenohalogenku fosforu. Ogrzewanie do 50°C moze byc pozadane, jezeli zastosuje sie organiczne halogenki fosforu.Mozna stosowac stechimdmetryczne stosunki od¬ czynników, lecz korzystniej jest stosowac przynaj¬ mniej maly nadmiar halogenku fosforu w stosunku do estru sulfotlenku 3-hydroksy-metylo-A*-cefalo- sporyny dla pelnego zabezpieczenia przebiegu re¬ akcji. Mozna uzyc od 1 do 10 moli halogenku fo¬ sforu na 1 mol estru sulfotlenku. Dla zabezpiecze¬ nia kompletnego przebiegu reakcji w zasadzie wy¬ starcza 30—lOO^/o nadmiaru halogenku fosforu.Po zakonczeniu reakcji ester 3-halo-metylo-A*- -cefalosporyny wydziela sie z mieszaniny reakcyj¬ nej znanymi metodami. Na przyklad mieszanine mozna przemywac wodnym roztworem chlorku sodowego, wodoroweglanu sodowego, roztworami kwasu solnego, a nastepnie woda w celu oddzie¬ lenia rozpuszczalnych zanieczyszczen. Warstwe or¬ ganiczna, zawierajaca zadany produkt mozna od¬ dzielic i odparowac do sucha, w celu otrzymania zasadniczo czystego estru S-halometylo-A^cefalo- sporyny . Estry sulfotlenku 3-halometylo-Al-cefalosporyny q wzorze ogólnym 1 redukuje sie do siarczków -X nastepnie deestryfikuje znanymi metodami otrzy¬ mujac antybiotycznie aktywne pochodne kwasu 3-halometylo-As-cefalosporanowego. Ewentualnie w pewnych przypadkach najpierw deestryfikuie sie ester sulfotlenku, a pózniej poddaje redukcji.Przykladami metod redukcji, które mozna zasto¬ sowac sa: traktowanie kwasu sulfotlenku 3-hak- metylo-A8-cefalosporyny lub jego estru czynnikiem redukcyjnym, takim jak wodór w obecnosci katali¬ zatora uwodornienia, kationy: cynawy, zelazawy, miedziawy lub manganowy, aniony dwutionowe, jodkowe lub zelazocyjankowe, trójwartosciowe zwiazki fosforu posiadajace ciezar czasteczkowy ponizej okolo 500, zwiazki halogenku o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R1 i R* oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu, jodu lub rodnik weglowodorowy nie zawierajacy nienasyconych wiazan alifatycznych o 1—8 ato¬ mach wegla, oraz halogenek halogenometyleno-imi- nowy o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, R10 i R11 oznaczaja rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla lub razem z atomem azotu z którym sa zwiazane, tworza pierscien monocykliczny lub heterocykliczny posia¬ dajacy 5—6 atomów wegla, a w calosci 4—8 ato- mów wegla.Podczas redukcji stosuje sie równiez czynnik aktywujacy, taki jest halogenek acylowy kwasu zawierajacego wegiel, siarke lub fosfor, odporny na czynnik redukcyjny i posiadajacy stala hydrolizy drugiego stopnia równa lub wieksza niz ta wielkosc dla chlorku benzoilu lub stosuje sie cykliczny sul¬ fon o wzorze 5, w którym n oznacza 0 lub 1, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—3 atomów wegla, przy czym nie wiecej niz jeden z podstawników, R oznacza rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, w zasadniczo bezwodnym, cieklym srodowisku w temperaturze (—20°) —100°C, przy czym otrzymuje sie kwas 3-halometylo-A*-cefalosporynowy lub jego estr. 40 Zwiazek o wzorze 1 w pierwszym rzedzie jest przydatny do produkcji znanych i nowych, aktyw¬ nych antybiotycznie zwiazków cefalosporyny, któ¬ re otrzymuje sie przez zastapienie atomu chloru, bromu lub jodu przy weglu grupy 3-halometylo- *5 wej, dzialajac odpowiednia grupa nukleofilowa.Na przyklad ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-chlo- rometylo-7-fenoksyacetamido- A*-cefemokarboksylo- wego-4 zadaje sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, octanem sodu lub potasu, otrzymujac 50 ester p-nitrobenzylowy kwasu acetoksymetylo-7- -fenoksy-acetamido-A*-cefemokarboksylowego-4, a nastepnie grupe estrowa usuwa sie znanymi me¬ todami przez uwodornienie, aby uzyskac znany antybiotyk cefalosporyne, czyli kwas 3-acetoksy- 55 metylo- 7 -fenoksyacetamido- A' -cefemokarboksylo- wy-4.Jesli chce sie otrzymac antybiotyki o wiekszej aktywnosci, wówczas rozczepia sie znanymi meto¬ dami grupe 7-acyloamidowa, na przyklad tak, jak 60 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3188311, po czym otrzymany uklad cefemowy acyluje sie kwasem 2'-tiofeno-2- -óctowym, chlorkiem kwasowym lub tez - miesza¬ nym bezwodnikiem w celu utworzenia odpowied- ^ niego estru 3-Halometyl0-7-(2'-tienyloacetamido)-Ai-9 32138 li -cefalosporyny, który nastepnie mozna deestryfi- kowac do antybiotyku w formie kwasu, lub tez zadawac czynnikiem nukleofilowym, aby przemies¬ cic atom chloru lub bromu i wreszcie deestryfi- kowac, otrzymujac bardziej aktywny antybiotyk.Postepujac sposobem wedlug wynalazku, z wy¬ mienionych produktów otrzymuje sie znany anty¬ biotyk cefalotyne dostepna w handlu w formie soli sodowej cefalotyny. Aby otrzymac opisany tu równiez ester 3-metylotiometylo-A*-cefalosporyny, ester 3-halometylo-A'-eefalosporyny zadaje sie nu- kleofilem, zawierajacym siarke, takim jak metylo- -merkaptan. Ester 3-metylotiometylo-A,-cefalospo- ryny, jak opisano powyzej, otrzymuje sie przez usuniecie w znany sposób grupy 7-acylowej lub innej grupy ochraniajacej amine oraz zastapienie jej odpowiednia grupa acylowa, taka jak blokujaca azot D-fenyloglicyna.Grupe blokujaca azot i grupe estrowa nastepnie usuwa sie, otrzymujac l^was 3-metylotiometylo-7- -D-a-fetiylo-a-aminoacetamido- A* -cefemokarboksy- lowy-4, jako jon amfoteryczny, wodzian lub sól z farmaceutycznie stosowanym kationem, takim jak sód albo potas lub anionem, takim jak chlorowo¬ dorek, azotan, siarczan, fosforan i tym podobne.Zwiazki 3-metylotiometylo-At-cefalosporyny dziala¬ ja jako antybiotyki stosowane albo pozajelitowo lub doustnie. W tym celu zwiazki te podaje sie, na przyklad doustnie w dawkach od okolo 250 mg do okolo 500 mg, w formie proszku lub tabletek 4 do 6 razy dziennie pacjentom O wadze okolo 70 kg.Wlasciwe substancje wyjsciowe cefalosporyny, produkty posrednie oraz produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, nazywane sa dla wy¬ gody z uzyciem skrótu „cefem", znanego fachow¬ com.Stwierdzono dodatkowo, ze estry 3-hydroksyme- tylo-A2-cefalosporyny reaguja równiez z trójhalo- genkiem fosforu, takim jak trójbromek* lub trój¬ chlorek fosforu dajac odpowiednia pochodna 3-bro- mometylo- lub 3-chlorometylo-Af-cefalospocyny. Na przyklad ester III-rzed. butylowy kwasu 7-fenoksy- -acetamido-3-hydroksymetylo- A*-cefemokarboksylo- wego-4 reaguje z trójbromkiem fosforu tworzac ester III-rzed. butylowy kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-bromometylo-Af-cefemokarboksylowego-4. Jed¬ nakze, poniewaz metoda nie posiada szczególnej wartosci dla biegu procesu, rozwaza sie obecnie ogólny sposób otrzymywania kwasu 7-acylamido- -S-nukleofilometylo-A^-cefemokarboksylowego^.Sposób wedlug wynalazku jest dalej szczególowo objasniony nastepujacymi przykladami, które nie ograniczaja zakresu stosowanych substancji wyj¬ sciowych czy tez produktów, lecz jedynie wskazuja metode postepowania przy wytwarzaniu nowych zwiazków.Przyklad I. Otrzymywanie estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-chlorometylo-A*-cefemokarboksylowego-4.Roztwór 0,110 g (0,25 milimola) estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7- fenoksyacetamido-Al-cefemokarboksylowego-4 z 1 kropla pirydyny w 10 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu zadaje sie 0,060 g pieciochlorku fosforu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze °C w ciagu 30 minut, po czym wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Roztwór chlorku metylenu przemywa sie 5 procen¬ towym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, sussy bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha. 0,10S g otrzymanej w ten sposób mieszaniny, poddaje sie rozdzialowi za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, otrzymujac lt 0,035 g produktu. Widmo NMR potwierdza bu¬ dowe estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-chlorometylo- 7 -fenoksyacetamido- A' -cefemokar- boksy^weso-4.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-feno- ksyacetamidc-3-acetoksymetylo-As-cefentokarboksy- lowego-4.Roztwór 0,290 g estru III-rzed. butylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylo-A*-cefemo- karbcksylowego-4 w 10 ml acetonu miesza sie r 0,250 g octanu czterometyloamoniowego w ciagu 24 godzin. Chromatogram cienkowarstwowy po¬ twierdzil obecnosc dwu zwiazków. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przemywa octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 3 procentowym kwasem solnym, a nastepnie 5 pro¬ centowym wodoroweglanem sodu, suszy bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym odparowuje do 3ucha otrzymujac 0,10 g produktu.Produkt ten rozpuszcza sie w 5 ml kwasu mrów- kowego i miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu jednej, godziny. Kwasny roztwór wlewa sie do wody i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 5 procentowym wodnym wo¬ doroweglanem sodu i zakwasza. Ten kwasny: roz¬ twór ekstrahuje sie octanem etylu i pod odparo- 39 waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,072 g pro¬ duktu. Chromatogram cienkowarstwowy i chroma¬ togram na bibule wykazuje, ze jest to znany anty¬ biotyk kwas 3-acetoksymetylo-7-fenoksyacetamido- -A'-cefemokarboksylowy-4. 40 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku opisa¬ nym w powyzszych przykladach otrzymano dodat¬ kowo nastepujace zwiazki: Ester l,l-dwumetylo-2^propynylowy Wlenku kwasu 3-chlorometylo-7-(3'-chlorofenyioacetamido)- 45 -A'-cefemokarboksylowego-4 z pieciochlorku fosfo¬ ru i estru l,l-dwumetylo-2-propynylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-(3 -chlorofenyioaceta- mido)-As-cefemokarboksylowego-4. m Ester p-metoksybenzylowy 1-tlenku kwasu 3-hro- mometylo-7-(p-toliloacetamido)-As-cefemokarboksy- lowego-4 z pieciobromku fosforu i estru p-metoksy- benzylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7- -(p-toliloaoetamido)-A8-cefemokarboksylowego-4.Ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 3-bro- mometylo^7-(4/-trójfluoro-metylofenoksyacetamido)- -A'-cefemokafboksylowego-4 z tlenobromku fosforu i estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 3-hy- droksymetylo-7-(4/-trójfluorometylofe"noksyacetami- eo do-A*-cefemokarrjoksylowego-4.Ester 1,I-dwumetyló-2-pehtynyIowy 1-tlenku kwasu 3-chlorometylo-7-(3'-metoksyfenyloacetami- do)-At-oefemokarboksylowego-4 z tlenochlorku fosforu i estru l,l-dwumetylo-2-pentyny!owego/ 92 638 li 12 1-tlenku kwasu S-hydroksymetylo-T-O^metoksyfe- nyloaeetamido)-As-cefemokarbóksylowego-4.Ester Ill-rzed. butylowy 1-tlenku kwasu 3-bro- mometylo- 7-[(4,-aminometylo)-fenyloacetamido]- A*- -cefemokarboksylowego-4 z tlenobromku fosforu i estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-hy- droksymetylo-7-[4,-(aminometylo)-fenyloacetamido]- -A*-cefemokarboksylowego-4.Ester benzyhydrylowy 1-tlenku kwasu 3-bromo- metylo- 7 -fenyloacetaraido- A*-cefemokarboksylówe- go-4 z pieciobromku fosforu oraz estru benzhydry- lowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenylo^ acetamido-As-cefemokarboksylowego.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dzono równiez, ze estry sulfotlenku kwasu 3-halo- metylo- 7 -acylomido- A* -cefemokarboksylowego - 4 moga byc otrzymane w reakcji, w przyblizeniu, równowaznych ilosci trójbromku fosforu lub trój¬ chlorku fosforu z estrami 1-tlenku kwasu 3-hydro- ksymetylo-7-acylamido-A*-cefemokarboksylowego-4 w stosunkowo niskich temperaturach, ponizej —25°C. Tym sposobem mozna przeprowadzic chlo¬ rowcowanie i ester 3-halometylo-A*-cefamowy moz¬ na pozostawic w stanie bardziej stabilnego sulfo¬ tlenku do stosowania jako produkt posredni w ko¬ lejnym etapie wytwarzania wyzej opisanych zwiazków cefalosporyny. Metoda ta zostanie objas¬ niona nastepujacym przykladem.Przyklad III. Otrzymywanie estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu l-fenoksyacetamido-3- bromometylocefemo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 0,208 g (0,5 milimola) estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -hydroksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 w 40 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,060 g (0,50 milimola) N,N-dwumetyloaniliny, w temperaturze —35°C, w trakcie mieszania dodaje sie kroplami roztwór 10 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,135 g (0,50 milimola) trójbromku fosforu.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu godziny w temperaturze —35°C. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór ten przemywa sie trzykrotnie, porcjami po 50 ml 3 procentowego kwasu solnego. Raz nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, drugi raz woda, po czym suszy sie bezwodnym siarczem sodowym i odparowuje do sucha otrzymujac 0,160 g suro¬ wego estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-bromometylo-7-fenoksyacetamido-cefemo-3-karbo- ksylowego-4.Surowy produkt poddaje sie rozdzialowi za po¬ moca preperatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej na dwu plytkach o wymiarach 20X20 cm, pokrytych warstwa zelu krzemionkowego, warstwa grubosci 0,2 cm. W ten sposób izoluje sie zwiazek wykazujacy posrednia polarnosc jako biala piane w ilosci 0,065 g. Widmo NMR potwierdza identycz¬ nosc tego zwiazku jako estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-bromometylo-7-fenoksyacetami- docefemo-3-karboksylowego-4. PL
Claims (7)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów sulfotlen¬ ku 3-halometylo-A*-cefalosporyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R okresla wzór 2, w kórym m ozna¬ cza liczbe calkowita 0—4, n oznacza liczbe calko¬ wita 1—4, Z oznacza atom tlenu lub siarki albo 5 wiazanie chemiczne,. R* i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wodoru lub rodnik metylowy, Y oznacza atom wodoru lub podstawnik atomów wegla w pierscieniu fenylowym, taki jak atom flu¬ oru, chloru, bromu, jodu, rodnik alkilowy, zawie- i° rajacy 1—2 atomów wegla, grupa alkiloksylowa zawierajaca 1—2 atomów wegla, N-chroniony rod¬ nik a-aminoalkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, grupa butoksykarbonylowa, nitrowa, cyja- nowa lub trójfluorometylowa, a z oznacza liczbe 15 calkowita 1—2, R1 oznacza rodnik 2,2,2-tr.ójchloro- etylowy, rodnik Ill-rzed. alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnik Ill-rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla, rodnik Ill-rzed. alkinylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla albo 20 grupe benzylowa, nitrobenzylowa, metoksybenzylo¬ wa, fenacylowa, ftalimidometylowa lub metyloimid kwasu bursztynowego, znamienny tym, ze ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-Aa, cefalosporyny o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkami fosfo- 25 rowymi, takimi jak trójchlorek lub trójbromek lub pieciochlorek, pieciobromek, tlenochlorek lub tle- nobromek fosforu, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w zasadniczo bezwodnym, cieklym rozpusz¬ czalniku w temperaturze (—75°) —50°C, przy czym 30 otrzymuje sie ester sulfotlenku 3-halometylo-A'-ce- falosporyny, jezeli stosuje sie w przyblizeniu rów- nomolowa ilosc trójbromku lub trójchlorku fosforu i temperatury ponizej (—25°C), albo ester sulfo¬ tlenku 3-halometylo-A*-cefalosporyny z piecio- 35 chlorku, pieciobromku, tlenochlorku lub tlenobrom¬ ku fosforu.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze (—25°) —50°C i stosuje sie ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo- • 4« -A*-cefalosporyny, w którym R1 oznacza rodnik Ill-rzed. alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnik Ill-rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 ato¬ mów wegla, rodnik Ill-rzed. alkinylowy zawiera¬ jacy 5—7 atomów wegla, albo grupe benzylowa, 45 metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, fenacylowa, ftalimidometylowa lub metyloimid kwasu burszty¬ nowego.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-A*-cefalospory- 50 ny poddaje sie reakcji w przyblizeniu z równomo- lowa iloscia trójchlorku lub trójbromku fosforu, w obecnosci trzeciorzedowej aminy w zasadniczo bezwodnym, cieklym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze (—75°C) — (—25°C, otrzymujac odpowiedni 55 ester sulfotlenku 3-nalometylo-A*-cefalosporynv.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek fosforowy stosuje sie trójbromek fosforu.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 jako zwiazek fosforowy stosuje sie pieciochlorek fosforu.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pieciochlorek fosforu poddaje sie reakcji z estrem Ill-rzed. butylowym 1-tlenku kwasu 3-hydroksy- 65 metylo- 7-fenoksyacetamido- A3 -cefemo-karboksylo-92 638 13 14 wego-4, przy czym otrzymuje sie ester Ill-rzed. Ill-rzed. butylowym 1-tlenku kwasu 3-hydroksy- butylowy 1-tlenku kwasu 3-chlorometyio-7-feno- metylo- 7 -fenoksyacetamido- AJ -cefemo-karboksylo- ksyacetamido-A^cefemo-karboksylowego-4. wego-4, przy czym otrzymuje sie ester Ill-rzed.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze butylowy 1-tlenku kwasu 3-bromometylo-7-feno- trójbromek fosforu poddaje sie reakcji z estrera 5 ksyacetamido-A^-cefemo-karboksylowego-4. o II s R-NH-CH-CH CH. li I ' CO-N X-CH,-X C i XC^ ^n2 COOR1 Wzor 1 to R ^(CH2)m-Z-(C)nrC0 R4 Wzór Z R' I H -Si —X I R2 Wzor 3I R10 X N = C R" XH WzOr 4 i ® Q ors O— CHR CHR-(CH '4yn O -NH--CH- i CO- A -CH CH, i l ' i i -N C- Y COOR1 k/zór 6 ) CH20H c)ZGraf. Zam. 969 (110+26 egz.) Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81164069A | 1969-03-28 | 1969-03-28 | |
| US88323169A | 1969-12-08 | 1969-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL92638B1 true PL92638B1 (en) | 1977-04-30 |
Family
ID=27123508
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970139661A PL83186B1 (en) | 1969-03-28 | 1970-03-27 | 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] |
| PL1970176080A PL92638B1 (en) | 1969-03-28 | 1970-03-27 | 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970139661A PL83186B1 (en) | 1969-03-28 | 1970-03-27 | 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5112635B1 (pl) |
| BE (1) | BE748055A (pl) |
| CA (1) | CA986094A (pl) |
| CH (2) | CH562828A5 (pl) |
| DE (1) | DE2065708C3 (pl) |
| ES (1) | ES377938A1 (pl) |
| FR (1) | FR2035977A1 (pl) |
| GB (1) | GB1295908A (pl) |
| IE (1) | IE34055B1 (pl) |
| IL (1) | IL34093A (pl) |
| NL (1) | NL7004479A (pl) |
| PL (2) | PL83186B1 (pl) |
| RO (1) | RO56339A (pl) |
| SE (1) | SE412237B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755256A (pl) * | 1969-08-26 | 1971-02-25 | Glaxo Lab Ltd | |
| IL59395A (en) | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
| JPS5832884A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Otsuka Chem Co Ltd | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
-
1970
- 1970-03-16 IE IE337/70A patent/IE34055B1/xx unknown
- 1970-03-16 CA CA077,518A patent/CA986094A/en not_active Expired
- 1970-03-18 IL IL34093A patent/IL34093A/xx unknown
- 1970-03-26 GB GB1295908D patent/GB1295908A/en not_active Expired
- 1970-03-26 CH CH466570A patent/CH562828A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-26 NL NL7004479A patent/NL7004479A/xx unknown
- 1970-03-26 SE SE7004235A patent/SE412237B/sv unknown
- 1970-03-27 BE BE748055D patent/BE748055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-03-27 FR FR7011274A patent/FR2035977A1/fr active Pending
- 1970-03-27 PL PL1970139661A patent/PL83186B1/pl unknown
- 1970-03-27 PL PL1970176080A patent/PL92638B1/pl unknown
- 1970-03-27 RO RO62914A patent/RO56339A/ro unknown
- 1970-03-28 JP JP45026434A patent/JPS5112635B1/ja active Pending
- 1970-03-31 DE DE2065708A patent/DE2065708C3/de not_active Expired
-
1971
- 1971-03-25 ES ES377938A patent/ES377938A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-01-20 CH CH466570D patent/CH564023A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-27 JP JP50103874A patent/JPS5136277B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2065708A1 (de) | 1975-04-10 |
| IL34093A (en) | 1975-10-15 |
| CH564023A5 (pl) | 1975-07-15 |
| RO56339A (pl) | 1975-03-15 |
| PL83186B1 (en) | 1975-12-31 |
| JPS5112635B1 (pl) | 1976-04-21 |
| GB1295908A (pl) | 1972-11-08 |
| DE2065708B2 (de) | 1977-10-20 |
| IE34055L (en) | 1970-09-28 |
| IL34093A0 (en) | 1970-05-21 |
| SE412237B (sv) | 1980-02-25 |
| CH562828A5 (pl) | 1975-06-13 |
| DE2015317A1 (de) | 1971-02-18 |
| ES377938A1 (es) | 1973-01-01 |
| CA986094A (en) | 1976-03-23 |
| DE2015317B2 (de) | 1975-08-28 |
| DE2065708C3 (de) | 1978-06-08 |
| FR2035977A1 (pl) | 1970-12-24 |
| IE34055B1 (en) | 1975-01-22 |
| JPS5136277B1 (pl) | 1976-10-07 |
| NL7004479A (pl) | 1970-09-30 |
| BE748055A (fr) | 1970-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1110230A (en) | O-SUBSTITUTED 7.beta.-AMINO-3-CEPHEM-3-OL-4-CARBOXYLIC ACIDS | |
| CS203927B2 (en) | Process for preparing 1-oxadethiacephalosporines | |
| DE2537974A1 (de) | Thioderivate | |
| US4041029A (en) | Acylimine cephalosporins | |
| EP0342252A1 (en) | 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof | |
| US3775410A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| IE49657B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU195664B (en) | Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1041084A (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 7.beta.-AMINO-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS | |
| US3641014A (en) | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides | |
| US3780033A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPS6052711B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| PL92638B1 (en) | 3-halomethyl-d*su3-cephalosporin esters and sulfoxides thereo f useful in the production of antibiotics, and process for preparing the new intermediates and antibiotics[ca986094a] | |
| US4248868A (en) | Cephem carbonylmethyl derivatives | |
| US3853860A (en) | 3-phosphoranylidene ethyl cephalosporins | |
| DE2636962C2 (pl) | ||
| US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
| CA1122972A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US3922268A (en) | 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters | |
| US4102882A (en) | Process to prepare novel antibiotic compounds | |
| US4447602A (en) | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins | |
| DD144779A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiazolyl-acetamido-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen | |
| JPS638955B2 (pl) | ||
| CH605998A5 (en) | 3-Thio-7-amino-3- and-2-cephem-4-carboxylic acids |