Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów sulfotlenku 3-halometylo-^«-ce- falosporyny, które sa szczególnie przydatne jako produkty posrednie w wytwarzaniu nowych i zna¬ nych 3-halometylo-^*-cefalosporyn, posiadajacych aktywnosc antybiotyczna oraz nowych i znanych antybiotyków 3-(nukleofilo-metylo)-A%-cefalospory- ny, zawierajacych azot i siarke.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania estrów sulfotlenku 3-halometylo-^-ce- falosporyny, uzytecznych jako produkty posrednie w wytwarzaniu antybiotyków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, E okresla wzór 2, w którym m oznacza liczbe cal- kowia 0—4, n oznacza liczbe calkowita 1—* Z oznacza atom tlenu lub siarki lub wiazanie che¬ miczne, R* i R4 oznaczaja kazdy z osobna atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, Y.oznacza atom wodom lub podstawnik atomów wegla w pierscieniu feny- lowym, taki jak atom fluoru, chloru, bromu, jodu, rodnik alkilowy zawierajacy 1—2 atomów wegla, grupe alkiloksylowa, zawierajaca 1—2 atomów wegla, N-chroniony rodnik a-aminoalkilowy za- !• wierajacy 1—3 atomów wegla, grupa butoksykar- bonylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluoromety- lowa, a Z oznacza liczbe calkowita 1—2, R1 oznacza rodnik 2,2,2 trójchloroetylowy, rodnik III-rzed. al¬ kilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, rodnikIII- -rzed. alkenylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla, rodnik III-rzed. alkinylowy zawierajacy 5-^-7 atomów wegla, benzylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzy- lowy, fenacylowy, ftalimidometylowy lub metylo- imidowy kwasu bursztynowego.M Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek fosforowy, taki jak trójchlorek fosforu lub trójbromek fosforu albo pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, tlenochlorek fosforu lub tle- nobromek fosforu poddaje sie reakcji *z estrem *5 sulfotlenku 3-hydroksymetylo A*-cefalosporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w zasadniczo bezwodnym, cieklym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze okolo (—75°) —50°C, przy czym otrzymuje sie ester sulfotlenku 3-halometylo-A*-cefalosporyny *• z w przyblizeniu równomolowa iloscia trójbromku lub trójchlorku fosforu, w temperaturze ponizej okolo —25°C lub tez ester sulfotlenku 3-halome- tylo-A*-cefalosporyny z pieciotlenkiem, pieciobrom- kiem, tlenochlorkiem lub tlenobromkiem fosforu.Sposób wedlug wynalazku obejmowac moze dal¬ szy etap traktowania otrzymanego zwiazku jodkiem metalu alkalicznego w celu utworzenia odpowied¬ niego estru 3-jodometylo-A*-cefalosporyny lub tez estru sulfotlenku 3-jodometylo-A*-cefalosporyny.*• Z otrzymanego produktu posredniego wytwarza s;e 3-halometylo-A'-cefalosporyne, zwiazek posia¬ dajacy aktywnosc antybiotyczna.Nowy zwiazek jest uzytecznym produktem po¬ srednim do otrzymywania 3-lialometylo-A,-cefalo- *5 sporyn o aktywnosci antybiotycznej, które mozna stosowac do wytwarzania 3-(nukleoffto-metylo)-A*- -cefalosporyn bez utleniania lub redukcji.Sposób wedlug wynalazku rozwiazuje problemy, wystepujace w* pewnych przypadkach przy prze- 5t ksztalcaniu estru 3-bromometylo-Af-cefalosporyny w ester 3-(nukleofilo-metylo)-Af-cefalosporyny, w którym nukleofii posiada zdolny do utleniania atom azotu lub siarki.Grupa ochraniajaca grupe aminowa, przedsta- 55 wiona, jako R we wzorze 1 jest grupa znana ze zdolnosci ochraniania atomu azotu, z którym jest zwiazana przed dzialaniem zwiazków fosforu.W pismiennictwie dotyczacym penicyliny i cefalo- sporyny znanych jest szereg grup acylowych, od- 50 powiednich do wprowadzenia w polozenie R. Szcze¬ gólnymi przykladami takich grup acylowych sa: fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa, fenylomerkap- toacetylowa, benzyloksyacetylowa, benzylomerkap- topropionylowa, fenylopropionylowa, fenyloetylo- ss merkaptopropionylowa, ienylobutoksybutyrylowa.92«38 3-fluorofenoksyacetylowa -4-bromofenyloacetylowa, 2-chlorobenzyloksypropionylowa, 3-metyiofenylobu- •tyrylowa, 4-propylobenzylomerkaptoacetylowa 4-ni- trofenylomerkaptoacetylowa, 4-aminometylofenylo- acetylowa, 3-cyjanofenylopropionylowa, 4-trójfluo- rofenoksyacetylowa i tym podobne.Znanych jest szereg innych zwiazków, tworza¬ cych .grupy acylowe ochraniajace grupe aminowa, które mozna! wprowadzic w polozenie R, np, z wczesniejszych opisów patentowych Stanów Zjednoczonych' Ameryki nr 2 479 295 do 2 479 297 oraz 2 562 407 do 2 562 411 i .2 623 876, Symbol Ri we wzorze 1 przedstawia grupe estro¬ wa, korzystnie latwa do usuniecia za pomoca kwasu trójfluorooctowego. lub mrówkowego, albo nie utleniajace kwasy mineralne, takie jak kwas solny lub siarkowy, lub tez dzialaniem cynku w'kwasie karboksylowym, takim jak kwasy" mrów¬ kowy, octowy, trójfluorooctowy lub tez mieszaniny zawierajacej te kwasy, albo metoda uwodorniania w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad lub rod, osadzone na weglu, siarczanie barowym, tlenku glinu, ewentualnie innym odpo¬ wiednim nosniku, jak równiez przy uzyciu zawie¬ siny zwiazków palladu lub rodu w uwodorniajacej mieszaninie reakcyjnej.Korzystnymi grupami estrowymi sa: 2,2,2-trój- chloroetylowa, III-rzed, alkilowa zawierajaca 4—6 atomów wegla, III-rzed. alkenylowa zawierajaca o—7 atomów wegla, III-rzed. alkinylowa zawiera¬ jaca 5—7 atomów wegla, taka jak III-rzed. buty-* Iowa, III-rzed. pentylowa, l,l-dwumetylo-2-propen- tylowa, l,l-dwumetylo-2-butynylowa i 1,1-dwu- metylo-2-pentynylowa, benzylowa, metoksybenzy- lowa, nitrobenzylowa, fenacylowa, trójmetylosily- lowa, benzhydrylowa, ftalimidometylowa i mety- loimid kwasu bursztynowego.Nowe estry 3-halometylo-A'-cefalosporyny otrzy¬ muje sie w reakcji chlorku lub bromku fosforu z estrem sulfotlenku 3-hydroksymetylo-As-cefalo- sporyny w obecnosci trzeciorzedowej aminy w za¬ sadniczo bezwodnym, aprotycznym, organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze poczawszy od temperatury powyzej zamarzania mieszaniny reak¬ cyjnej do okolo 50°C. O ile zastosuje sie tempera¬ ture ponizej (—25°C) i równomolowa ilosc trójhalo¬ genku fosforu, to otrzymuje sie sulfotlenek 3-brornometylo-A*-cefemowy. Jezeli natomiast za¬ stosuje sie pieciohalogenek lub tlenohalogenek fosforu, to produktem reakcji jest ester sulfotlenku 3-halometylo-A*-cefalosporyny, który mozna uzy¬ wac jako taki, badz jako produkt posredni, dla zastapienia chlorowca wlasciwa grupa nukleofilo- wa. Zwiazki te sa szczególnie przydatne jako pro¬ dukty posrednie do zastapienia chlorowca zasado¬ wymi nukleofilami, których zasadowa wartosc pH moglaby powodowac izomeryzacje wiazania A1 w polozenie A2. W tym przypadku sulfotlenek ochrania lub zachowuje podwójne wiazanie A1 w polozeniu 3.Estry 3-chlorometylo- oraz 3-bromometylo-A*-ce- falósporyny sa przeksztalcane w odpowiednie nowe zwiazki 3-jódometylo-A,-cefalosporyny w reakcji estru 3-chlorometylo- lub 3-bromometylo-A*-cefa- iosporyny uzyskanego w pierwszym etapie z jod¬ kiem metalu alkalicznego w odpowiedniej miesza* ninie bezwodnych rozpuszczalników organicznych.W pierwszym etapie procesu stosuje sie haloge¬ nek fosforu w postaci trójwartosciowej lub Riecio- wartosciowej, posiadajacy co najmniej jeden atom chlorowca zwiazany bezposrednio z atomem fosfo¬ ru. Chlorowcem moze byc chlor lub brom, a wiec' korzystnymj halogenkami fosforu sa trójchlorek • lub trójbromek fosforu, pieciochlorek, pieciobro- mek, tlenochlorek (O = PC13) oraz tlenobromek fosforu (0 = PBr3). Jezeli uzyje sie pieciobromku fosforu nalezy stosowac dolny zakres temperatury.Stosuje sie halogenki fosforu posiadajace jedno lub dwuwartosciowe rodniki organiczne, w których co najmniej jedna z pozostalych wartosciowosci fosfo- iu jest podstawiona atomem chloru,lub bromu. Tego rodzaju zwiazki maja ciezar czasteczkowy ponizej okolo 500, Przykladami takich zwiazków, które mozna stosowac sa dwuchlorek metylofosfoniowy, 29 dwubromek fenylofosfóniowy, chlorek dwumetoksy- fosfinowy, bromek dwufenoksyfosfinowy i tym podobne.Przy wytwarzaniu zwiazków 3-jodometylo-A*-ce- * falcsporyny zwiazek dostarczajacy jony jodkowe miesza sie z estrem 3-chlorometylo- lub' 3-bronw. • metylo-A*-cefalosporyny w rozpuszczalniku orga¬ nicznym. Korzystniej jest dodawac jodek w postaci soli metalu alkalicznego jodu; jak na przyklad sole sodu, potasu, litu, rubidu lub cezu, jednakze z praktycznego punktu widzenia i ze wzgledów ekonomicznych wchodza w gre tyiko sole sodu i potasu. Mozna stosowac, chociaz nie jest to kor rzystne, równiez metale ziem alkalicznych: w tym sole magnezu i jodu oraz inne reaktywne metalicz- ne sole jodu.Ester sulfotlenku 3-hydroksymetylo-A*-cefalospo- ryny, jako substancje wyjsciowa otrzymuje sie zadajac odpowiedni ester 3-halometylo-Az-cefalo- sporyny mieszanina rozpuszczalnika organicznego 40 j wody w organicznym rozpuszczalniku aprotycz¬ nym, takim jak benzen do utworzenia sie estru 3-hydroksymetylo-Aa-cefalosporyny. Utlenianie znanymi sposobami sulfotlenku 3-hydroksymetylo- -A*-cefalosporyny daje zadany ester sulfotlenku* 45 3-hydroksymetylo-A'-cefalosporyny. Rozpuszczalnie kiem organicznym moze byc dwumetylosulfotlenek* dwuetylosulfotlenek lub podobne. Mieszanina dwu-' alkilosulfotlenku i wody powinna zawierac co naj¬ mniej okolo 25*/o objetosciowych dwualkilosiilfo- w tlenku. Natomiast zawartosc wody w mieszaninie powinna byc co najmniej równowazna zawartosci chlorowca w estrze 3-halometylo-A*-cefalosporyny.Na przyklad, ester p-metoksybenzylowy 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenoksyacetamido-A,- 55 c;efemokarboksylowego-4 otrzymuje sie w reakcji estru p-metoksybenzylowego kwasu 3-bromome- tylo-7-fenoksyacetamido-A*-cefemokarboksylowego-4 z 10 równowaznikami molarnymi wody (w odnie¬ sieniu do zwiazku 3-bromometylówego) w miesza- M ninie benzenu i dwumetylosulfotlenku (1:1 objetos¬ ciowo), a nastepnie zadaje 85*/© kwasem m-chloro- nadbenzoesowym w mieszaninie alkoholu izopro¬ pylowego i chlorku metylenu. Estry 2,2,2-trójchlo- roetylowe kwasu 3-hydroksymetylo-A*-cefemokar- « boksylowego-4 otrzymuje sie przez utlenienie kwa-S2MS 8 ~em nadtlenowym, takim jak kwas m-chloronad- benzoesowy estru 2,2,2-trójchloroetylówego kwasu 3-hydroksymetylo-A*-cefemokarboksylowego-4, opi¬ sanych w opisie patentowym Poludniowej Afryki nr 66/5105, w mieszaninie organicznych rozpuszczal¬ ników, takich jak chlorek metylenu i izopropanólu (20*/o objetosciowych izopropanólu).Reakcje halogenku fosforu i estru sulfotlenku 3-hydroksymetylo-As-cefalosporyny przeprowadza sie w zasadzie w bezwodnym, aprotycznym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak benzen, to¬ luen, ksylen, heptan, heksan, dwuchlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, dioksan, cztero- wodorofuran, nizsze estry alkilowe kwasów karbo- ksylowych, takie jak octan etylu, octan amylu, nizsze alkenonitryle, takie jak acetonitryl, propio- nonitryl, nitroalkany, takie jak nitrometan, nitro- propan. W celu hamowania dzialania halogenku wodoru i zobojetniania produktu ubocznego halo¬ genku wodoru korzystnie dodaje sie trzeciorzedowa amine.Jezeli stosuje sie temperatury ponizej (—25°C), zasadniczo mozna uzyc jakakolwiek trzeciorzedowa amine. Jednakze jezeli stosuje sie tylko umiarko¬ wanie nizsze temperatury (—25°) — 15°C to jest korzystne aby wybrana amina trzeciorzedowa miala wartosc p Ka w zakresie 4,5—5,8. Przyklada¬ mi korzystnych amin trzeciorzedowych sa N,N- -dwumetyloanilina, pirydyna, chinolina i tym po¬ dobne. Korzystne jest utrzymywanie mieszaniny w stosunkowo niskich temperaturach, a mianowicie (—75°) —50°C w celu kontrolowania szybkosci za¬ chodzacej reakcji, która w wiekszosci przypad¬ ków nastepuje spontanicznie.Jezeli stosuje sie temperatury ponizej okolo (—25°C) to estry sulfotlenku 3-halometylo-Al-cefa- losporyny tworza sie z okolo równomolowej ilosci trójwartosciowego trójhalogenku fosforu. Estry sulfotlenku 3-halometylo-A8-cefalosporyny tworza sie z pieciohalogenku fosforu lub tlenohalogenku fosforu. Ogrzewanie do 50°C moze byc pozadane, jezeli zastosuje sie organiczne halogenki fosforu.Mozna stosowac stechimdmetryczne stosunki od¬ czynników, lecz korzystniej jest stosowac przynaj¬ mniej maly nadmiar halogenku fosforu w stosunku do estru sulfotlenku 3-hydroksy-metylo-A*-cefalo- sporyny dla pelnego zabezpieczenia przebiegu re¬ akcji. Mozna uzyc od 1 do 10 moli halogenku fo¬ sforu na 1 mol estru sulfotlenku. Dla zabezpiecze¬ nia kompletnego przebiegu reakcji w zasadzie wy¬ starcza 30—lOO^/o nadmiaru halogenku fosforu.Po zakonczeniu reakcji ester 3-halo-metylo-A*- -cefalosporyny wydziela sie z mieszaniny reakcyj¬ nej znanymi metodami. Na przyklad mieszanine mozna przemywac wodnym roztworem chlorku sodowego, wodoroweglanu sodowego, roztworami kwasu solnego, a nastepnie woda w celu oddzie¬ lenia rozpuszczalnych zanieczyszczen. Warstwe or¬ ganiczna, zawierajaca zadany produkt mozna od¬ dzielic i odparowac do sucha, w celu otrzymania zasadniczo czystego estru S-halometylo-A^cefalo- sporyny . Estry sulfotlenku 3-halometylo-Al-cefalosporyny q wzorze ogólnym 1 redukuje sie do siarczków -X nastepnie deestryfikuje znanymi metodami otrzy¬ mujac antybiotycznie aktywne pochodne kwasu 3-halometylo-As-cefalosporanowego. Ewentualnie w pewnych przypadkach najpierw deestryfikuie sie ester sulfotlenku, a pózniej poddaje redukcji.Przykladami metod redukcji, które mozna zasto¬ sowac sa: traktowanie kwasu sulfotlenku 3-hak- metylo-A8-cefalosporyny lub jego estru czynnikiem redukcyjnym, takim jak wodór w obecnosci katali¬ zatora uwodornienia, kationy: cynawy, zelazawy, miedziawy lub manganowy, aniony dwutionowe, jodkowe lub zelazocyjankowe, trójwartosciowe zwiazki fosforu posiadajace ciezar czasteczkowy ponizej okolo 500, zwiazki halogenku o wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R1 i R* oznaczaja atom wodoru, chloru, bromu, jodu lub rodnik weglowodorowy nie zawierajacy nienasyconych wiazan alifatycznych o 1—8 ato¬ mach wegla, oraz halogenek halogenometyleno-imi- nowy o wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, R10 i R11 oznaczaja rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla lub razem z atomem azotu z którym sa zwiazane, tworza pierscien monocykliczny lub heterocykliczny posia¬ dajacy 5—6 atomów wegla, a w calosci 4—8 ato- mów wegla.Podczas redukcji stosuje sie równiez czynnik aktywujacy, taki jest halogenek acylowy kwasu zawierajacego wegiel, siarke lub fosfor, odporny na czynnik redukcyjny i posiadajacy stala hydrolizy drugiego stopnia równa lub wieksza niz ta wielkosc dla chlorku benzoilu lub stosuje sie cykliczny sul¬ fon o wzorze 5, w którym n oznacza 0 lub 1, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—3 atomów wegla, przy czym nie wiecej niz jeden z podstawników, R oznacza rodnik alki¬ lowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, w zasadniczo bezwodnym, cieklym srodowisku w temperaturze (—20°) —100°C, przy czym otrzymuje sie kwas 3-halometylo-A*-cefalosporynowy lub jego estr. 40 Zwiazek o wzorze 1 w pierwszym rzedzie jest przydatny do produkcji znanych i nowych, aktyw¬ nych antybiotycznie zwiazków cefalosporyny, któ¬ re otrzymuje sie przez zastapienie atomu chloru, bromu lub jodu przy weglu grupy 3-halometylo- *5 wej, dzialajac odpowiednia grupa nukleofilowa.Na przyklad ester p-nitrobenzylowy kwasu 3-chlo- rometylo-7-fenoksyacetamido- A*-cefemokarboksylo- wego-4 zadaje sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, octanem sodu lub potasu, otrzymujac 50 ester p-nitrobenzylowy kwasu acetoksymetylo-7- -fenoksy-acetamido-A*-cefemokarboksylowego-4, a nastepnie grupe estrowa usuwa sie znanymi me¬ todami przez uwodornienie, aby uzyskac znany antybiotyk cefalosporyne, czyli kwas 3-acetoksy- 55 metylo- 7 -fenoksyacetamido- A' -cefemokarboksylo- wy-4.Jesli chce sie otrzymac antybiotyki o wiekszej aktywnosci, wówczas rozczepia sie znanymi meto¬ dami grupe 7-acyloamidowa, na przyklad tak, jak 60 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3188311, po czym otrzymany uklad cefemowy acyluje sie kwasem 2'-tiofeno-2- -óctowym, chlorkiem kwasowym lub tez - miesza¬ nym bezwodnikiem w celu utworzenia odpowied- ^ niego estru 3-Halometyl0-7-(2'-tienyloacetamido)-Ai-9 32138 li -cefalosporyny, który nastepnie mozna deestryfi- kowac do antybiotyku w formie kwasu, lub tez zadawac czynnikiem nukleofilowym, aby przemies¬ cic atom chloru lub bromu i wreszcie deestryfi- kowac, otrzymujac bardziej aktywny antybiotyk.Postepujac sposobem wedlug wynalazku, z wy¬ mienionych produktów otrzymuje sie znany anty¬ biotyk cefalotyne dostepna w handlu w formie soli sodowej cefalotyny. Aby otrzymac opisany tu równiez ester 3-metylotiometylo-A*-cefalosporyny, ester 3-halometylo-A'-eefalosporyny zadaje sie nu- kleofilem, zawierajacym siarke, takim jak metylo- -merkaptan. Ester 3-metylotiometylo-A,-cefalospo- ryny, jak opisano powyzej, otrzymuje sie przez usuniecie w znany sposób grupy 7-acylowej lub innej grupy ochraniajacej amine oraz zastapienie jej odpowiednia grupa acylowa, taka jak blokujaca azot D-fenyloglicyna.Grupe blokujaca azot i grupe estrowa nastepnie usuwa sie, otrzymujac l^was 3-metylotiometylo-7- -D-a-fetiylo-a-aminoacetamido- A* -cefemokarboksy- lowy-4, jako jon amfoteryczny, wodzian lub sól z farmaceutycznie stosowanym kationem, takim jak sód albo potas lub anionem, takim jak chlorowo¬ dorek, azotan, siarczan, fosforan i tym podobne.Zwiazki 3-metylotiometylo-At-cefalosporyny dziala¬ ja jako antybiotyki stosowane albo pozajelitowo lub doustnie. W tym celu zwiazki te podaje sie, na przyklad doustnie w dawkach od okolo 250 mg do okolo 500 mg, w formie proszku lub tabletek 4 do 6 razy dziennie pacjentom O wadze okolo 70 kg.Wlasciwe substancje wyjsciowe cefalosporyny, produkty posrednie oraz produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, nazywane sa dla wy¬ gody z uzyciem skrótu „cefem", znanego fachow¬ com.Stwierdzono dodatkowo, ze estry 3-hydroksyme- tylo-A2-cefalosporyny reaguja równiez z trójhalo- genkiem fosforu, takim jak trójbromek* lub trój¬ chlorek fosforu dajac odpowiednia pochodna 3-bro- mometylo- lub 3-chlorometylo-Af-cefalospocyny. Na przyklad ester III-rzed. butylowy kwasu 7-fenoksy- -acetamido-3-hydroksymetylo- A*-cefemokarboksylo- wego-4 reaguje z trójbromkiem fosforu tworzac ester III-rzed. butylowy kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-bromometylo-Af-cefemokarboksylowego-4. Jed¬ nakze, poniewaz metoda nie posiada szczególnej wartosci dla biegu procesu, rozwaza sie obecnie ogólny sposób otrzymywania kwasu 7-acylamido- -S-nukleofilometylo-A^-cefemokarboksylowego^.Sposób wedlug wynalazku jest dalej szczególowo objasniony nastepujacymi przykladami, które nie ograniczaja zakresu stosowanych substancji wyj¬ sciowych czy tez produktów, lecz jedynie wskazuja metode postepowania przy wytwarzaniu nowych zwiazków.Przyklad I. Otrzymywanie estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-chlorometylo-A*-cefemokarboksylowego-4.Roztwór 0,110 g (0,25 milimola) estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7- fenoksyacetamido-Al-cefemokarboksylowego-4 z 1 kropla pirydyny w 10 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu zadaje sie 0,060 g pieciochlorku fosforu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze °C w ciagu 30 minut, po czym wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Roztwór chlorku metylenu przemywa sie 5 procen¬ towym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, sussy bezwodnym siarczanem sodowym i odparo¬ wuje do sucha. 0,10S g otrzymanej w ten sposób mieszaniny, poddaje sie rozdzialowi za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, otrzymujac lt 0,035 g produktu. Widmo NMR potwierdza bu¬ dowe estru III-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-chlorometylo- 7 -fenoksyacetamido- A' -cefemokar- boksy^weso-4.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-feno- ksyacetamidc-3-acetoksymetylo-As-cefentokarboksy- lowego-4.Roztwór 0,290 g estru III-rzed. butylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylo-A*-cefemo- karbcksylowego-4 w 10 ml acetonu miesza sie r 0,250 g octanu czterometyloamoniowego w ciagu 24 godzin. Chromatogram cienkowarstwowy po¬ twierdzil obecnosc dwu zwiazków. Rozpuszczalnik odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przemywa octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 3 procentowym kwasem solnym, a nastepnie 5 pro¬ centowym wodoroweglanem sodu, suszy bezwod¬ nym siarczanem sodowym, po czym odparowuje do 3ucha otrzymujac 0,10 g produktu.Produkt ten rozpuszcza sie w 5 ml kwasu mrów- kowego i miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu jednej, godziny. Kwasny roztwór wlewa sie do wody i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemywa sie 5 procentowym wodnym wo¬ doroweglanem sodu i zakwasza. Ten kwasny: roz¬ twór ekstrahuje sie octanem etylu i pod odparo- 39 waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 0,072 g pro¬ duktu. Chromatogram cienkowarstwowy i chroma¬ togram na bibule wykazuje, ze jest to znany anty¬ biotyk kwas 3-acetoksymetylo-7-fenoksyacetamido- -A'-cefemokarboksylowy-4. 40 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku opisa¬ nym w powyzszych przykladach otrzymano dodat¬ kowo nastepujace zwiazki: Ester l,l-dwumetylo-2^propynylowy Wlenku kwasu 3-chlorometylo-7-(3'-chlorofenyioacetamido)- 45 -A'-cefemokarboksylowego-4 z pieciochlorku fosfo¬ ru i estru l,l-dwumetylo-2-propynylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-(3 -chlorofenyioaceta- mido)-As-cefemokarboksylowego-4. m Ester p-metoksybenzylowy 1-tlenku kwasu 3-hro- mometylo-7-(p-toliloacetamido)-As-cefemokarboksy- lowego-4 z pieciobromku fosforu i estru p-metoksy- benzylowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7- -(p-toliloaoetamido)-A8-cefemokarboksylowego-4.Ester p-nitrobenzylowy 1-tlenku kwasu 3-bro- mometylo^7-(4/-trójfluoro-metylofenoksyacetamido)- -A'-cefemokafboksylowego-4 z tlenobromku fosforu i estru p-nitrobenzylowego 1-tlenku kwasu 3-hy- droksymetylo-7-(4/-trójfluorometylofe"noksyacetami- eo do-A*-cefemokarrjoksylowego-4.Ester 1,I-dwumetyló-2-pehtynyIowy 1-tlenku kwasu 3-chlorometylo-7-(3'-metoksyfenyloacetami- do)-At-oefemokarboksylowego-4 z tlenochlorku fosforu i estru l,l-dwumetylo-2-pentyny!owego/ 92 638 li 12 1-tlenku kwasu S-hydroksymetylo-T-O^metoksyfe- nyloaeetamido)-As-cefemokarbóksylowego-4.Ester Ill-rzed. butylowy 1-tlenku kwasu 3-bro- mometylo- 7-[(4,-aminometylo)-fenyloacetamido]- A*- -cefemokarboksylowego-4 z tlenobromku fosforu i estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-hy- droksymetylo-7-[4,-(aminometylo)-fenyloacetamido]- -A*-cefemokarboksylowego-4.Ester benzyhydrylowy 1-tlenku kwasu 3-bromo- metylo- 7 -fenyloacetaraido- A*-cefemokarboksylówe- go-4 z pieciobromku fosforu oraz estru benzhydry- lowego 1-tlenku kwasu 3-hydroksymetylo-7-fenylo^ acetamido-As-cefemokarboksylowego.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku stwier¬ dzono równiez, ze estry sulfotlenku kwasu 3-halo- metylo- 7 -acylomido- A* -cefemokarboksylowego - 4 moga byc otrzymane w reakcji, w przyblizeniu, równowaznych ilosci trójbromku fosforu lub trój¬ chlorku fosforu z estrami 1-tlenku kwasu 3-hydro- ksymetylo-7-acylamido-A*-cefemokarboksylowego-4 w stosunkowo niskich temperaturach, ponizej —25°C. Tym sposobem mozna przeprowadzic chlo¬ rowcowanie i ester 3-halometylo-A*-cefamowy moz¬ na pozostawic w stanie bardziej stabilnego sulfo¬ tlenku do stosowania jako produkt posredni w ko¬ lejnym etapie wytwarzania wyzej opisanych zwiazków cefalosporyny. Metoda ta zostanie objas¬ niona nastepujacym przykladem.Przyklad III. Otrzymywanie estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu l-fenoksyacetamido-3- bromometylocefemo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 0,208 g (0,5 milimola) estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -hydroksymetylocefemo-3-karboksylowego-4 w 40 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,060 g (0,50 milimola) N,N-dwumetyloaniliny, w temperaturze —35°C, w trakcie mieszania dodaje sie kroplami roztwór 10 ml chlorku metylenu, zawierajacego 0,135 g (0,50 milimola) trójbromku fosforu.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu godziny w temperaturze —35°C. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Roztwór ten przemywa sie trzykrotnie, porcjami po 50 ml 3 procentowego kwasu solnego. Raz nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, drugi raz woda, po czym suszy sie bezwodnym siarczem sodowym i odparowuje do sucha otrzymujac 0,160 g suro¬ wego estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-bromometylo-7-fenoksyacetamido-cefemo-3-karbo- ksylowego-4.Surowy produkt poddaje sie rozdzialowi za po¬ moca preperatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej na dwu plytkach o wymiarach 20X20 cm, pokrytych warstwa zelu krzemionkowego, warstwa grubosci 0,2 cm. W ten sposób izoluje sie zwiazek wykazujacy posrednia polarnosc jako biala piane w ilosci 0,065 g. Widmo NMR potwierdza identycz¬ nosc tego zwiazku jako estru Ill-rzed. butylowego 1-tlenku kwasu 3-bromometylo-7-fenoksyacetami- docefemo-3-karboksylowego-4. PL