AT303959B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Halogenmethyl-δ<3>-cephalosporinestern und deren Sulfoxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Halogenmethyl-δ<3>-cephalosporinestern und deren SulfoxydenInfo
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
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oxyden davon, die besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen und bekannten 3-Halotenmethyl- As-cephalosporinen mit antibiotischer Aktivität und von neuen und bekannten stickstoff- und schwefelhaltigen 3- (Nucloephil-methyl)-#3-cephalosporinantibiotica vorteilhaft sind, gefunden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von zur Erzeugung von Antibiotica geeigneten 3-Halogenmethyl--cephalosporinestem und deren Sulfoxyden der Formel
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EMI2.4
stoffatomen vorliegen, und z 1 oder 2 bedeutet, und R1 eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, C4-C6-tert.-Alkylgruppe, C5-C7-tert.-Alkenylgruppe, C5-C7-tert.-Alkinylgruppe, Benzylgruppe, Methoxybenzylgruppe, Nitrobenzylgruppe, Phenacylgruppe, Phthalimidomethylgruppe oder Succinimidomethylgruppe bedeuten, dass dadurch gekennzeichnet.
ist, dass man eine Phosphorverbindung, nämlich 1) Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid oder
2) Phorphorpentachlorid, Phorphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid mit einem 3-Hydroxymethyl-AS-cephalosporinsulfoxydester in Gegenwart eines tertiären Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 75 bis etwa 500C umsetzt und als Produkt den entsprechenden
1) (a) 3-Halogenmethyl-A-cephalosporinester durch Anwendung einer wenigstens äquimolaren Menge
Phosphortrichlorid oder Phosportribromid und von Temperaturen oberhalb etwa - 250C oder 1) (b)
3-Halogenmethyl-#3-cephalosporinsulfoxydester durch Anwendung einer etwa äquimolaren Menge
Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid und von Temperaturen unterhalb etwa - 250C oder
EMI2.5
Phot-mässen Verfahrens kann sich als weitere Stufe die Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem
Alkalijodid zur Erzeugung des entsprechenden 3-Jodmethyl-A3-cephalosporinesters oder 3-Jodme- thyl-A-cephalosporinsulfoxydestert anschliessen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen ermöglichen eine verbesserte Herstellung von Anti-
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biotika, bei welcher diese neuen Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und in 3-Halogenmethyl-AS-ce- phalosporin-Verbindungen mit antibiotischer Aktivität übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisch aktiven 3-Halogen-
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Das erfindungsgemässe Verfahren umgeht oder vermeidet die Schwierigkeiten, die sich in manchen Fällen nach der Umwandlung eines 3-Brommethyl-. . 2-cephalosporinesters in einem3- (Nucleophil-methyl)-A -cepha- losporinester ergeben können, wenn die nucleophile Gruppe ein oxydierbares Stickstoff- oder Schwefelatom enthält.
Die Aminoschutzgruppen, die in den oben angegebenen Formeln (I) und (II) durch R bezeichnet sind, sind Gruppen, von denen bekannt ist, dass sie das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gegen den Angriff der Phosphorverbindungen schützen. Viele Acylgruppen, die als Substituenten R geeignet sind, sind bereits aus der Literatur über Penicillin- und Cephalosporinantibiotica bekannt. Einzelbeispiele für einige solcher Acylgruppen sind :
Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylmercaptoacetyl, Benzyloxyacetyl, Benzylmercaptopropionyl, Phenylpropionyl, Phenyläthylmercaptopropionyl, Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl, 4-Bromphenylace-
EMI3.2
Zahlreiche weitere Verbindungen, welche eine die Aminogruppe schützende Acylgruppe bilden, die als
Substituent R verwendet werden kann, sind bekannt, z. B. aus den USA-Patentschriften Nr. 2, 479, 295 bis
Nr. 2,479, 297, Nr... 2,. 562, 407 bis Nr. 2, & 62, 411 und Nr. 2,623, 876.
Das Symbol Ri in den oben angegebenen Formeln (I) und (II) bezeichnet eine Estergruppe, vorzugsweise eine Estergruppe, die durch Anwendung von Trifluoressigsäure oder Ameisensäure oder durch eine nichtoxydie- rende Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder durch Anwendung von Zink in einer Alkansäure, z. B. Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder einer Mischung solcher Säuren, oder durch Hydrie- rung in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium oder Rhodium auf Kohle, Barium- sulfat, Aluminiumoxyd oder einem andern geeigneten Träger, oder einer Suspension einer Palladium- oder Rhodiumverbindung in der Hydrierungsreaktionsmischung leicht entfernt werden können.
Bevorzugte Estergruppen sind 2,2, 2-Trichloräthyl, C4-C6-tert.-Alkyl, C5-C7-tert.-Alkenyl, C5-C7-tert.- Alkinylz. B. tert.-Butyl, tert.-Pentyl, l. l-Dimethyl-2-propenyl, l, l-Dimethyl-2-butinyl, undl. l-Dime- thyl-2-pentinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Trimethylsilyl, Benzhydryl, Phthalimido- methyl und Succinimidomethyl.
Die neuen 3-Halogenmethyl-AS-cephalosporinester können durch Umsetzung eines Phosphorchlorids oder - bromids mit einem 3-Hydroxymethyl-#3-cephalosporinsulfoxydester in Gegenwart eines tert. -Amins in einem praktisch wasserfreien aprotischen organischen flüssigen Verdünnungsmittel in einem Temperaturbereich, der unmittelbar über dem Gefrierpunkt der Reaktionsmischung beginnt und sich bis etwa 500C erstreckt, hergestellt werden. Wenn ein Phosphortrihalogenid in Verbindung mit mässigen Temperaturen angewandt wird, wird als Produkt ein S-Iialogen-methyl-AB-cephalosporinester erhalten, in dem der Schwefel in Stellung 1 im Sulfidzustand oder zweiwertigen Zustand vorliegt.
Das bedeutet, dass keine zusätzliche Reduktionsstufe erforderlich ist, wenn Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid verwendet wird.
WennTemperaturen unterhalb etwa-25 C in Verbindung mit äquimolaren Mengen von Phosphortrihalogenid angewandt werden, kann das 3-Brommethyl-. . 3-cephemsulfoxydprodukt erhalten werden. Wenn ein Phosphorpentahalogenid oder ein Phosphoroxyhalogenid verwendet wird, wird als Produkt dieser Umsetzung ein 3- Halogenmethyl-A ?-cephalosporinsulfoxydester erhalten, der direkt als Zwischenprodukt für den Ersatz des Halogens durch eine geeignete nucleophile Gruppe eingesetzt werden kann.
Besonders vorteilhaft sind diese Produkte als Zwischenprodukte für die Verdrängung des Halogens durch ba- sische Nucleophile, welche basischen pH-Bedingungen sonst eine Isomerisierung der As-Doppelbindung zur Ab-
Stellung verursachen würden. Das Sulfoxyd schützt oder hält die As-Doppelbindung in Stellung 3.
Zur Umwandlung der 3-Chlormethyl- und 3-Brommethyl-#3-cephalosporinesterprodjkte in die entspre- chenden neuen 3-Jodmethyl-A3-cephalosporin-Verbindungen wird das 3-Chlormethyl- oder 3-Brommethyl-#3- cephalosporinesterprodukt der ersten Stufe mit einemA1kalijodid in einem geeigneten wasserfreien organischen flüssigen Lösungsmittelsystem umgesetzt.
Das Phosphorhalogenid, das in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wird, kann irgendeine 3-wertige oder 5-wertige Phosphorverbindung mit wenigstens einem direkt andasPhosphoratomge- bundenen Halogenatom sein. Das Halogen kann Chlor oder Brom sein. Bevorzugte Phosphorhalogenide sind Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phsophoroxychlorid(O =PCl3) und Phosphoroxybromid (0 = PBr J.
Wenn Phosphorpentabromid verwendet wird, müssen Temperaturen im unteren Bereich des Temperaturgebiets angewandt werden. Phosphorhalogenidverbindungen mit eine oder zwei Phosphorvalenzen absättigenden organischen Resten, bei denen wenigstens eine verbleibende Phosphorvalenz durch Chlor oder Brom abgesättigt
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ist, können verwendet werden. Solche Verbindungen sollen ein Molekulargewicht unter etwa 500 aufweisen.
Beispiele für solche verwendbare Verbindungen sind Methylphosphonodichlorid, Phenylphosphonodibromid,
Dimethoxyphosphinochlorid und Diphenoxyphosphinobromid. Auf Grund dieser Beispiele kann der Fachmann leicht die andern Arten geeigneter Phosphorhalogenide feststellen.
Bei der Herstellung der 3-JodmethylwAS-cephalosporin-Verbindungen wird eine Quelle für Jodidionen mit dem 3-Chlormethyl-oder 3-Brommethyl-As-cephalosporinester in einem organischen Lösungsmittel vermischt.
Die Jodidionen werden vorzugsweise in Form von Alkalijodidsalzen, z. B. als Natrium-, Kalium-, Lithium-, Rubidium- oder Cäsiumsalz zugesetzt, aus wirtschaftlichen Gründen kommen jedoch praktisch nur das Natri- um-und Kaliumsalz in Betracht. Erdalkalijodide, z. B. Magnesiumjodid, und andere reaktive Metalljodidsalze können ebenfalls verwendet werden, werden jedoch nicht bevorzugt. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hy- droxymethyl-A-cephalosporinsulfoxydester können durch Umsetzung der entsprechenden S-Halogenmethyl-A2- cephalosporinester mit einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in einem organischen aprotischen Verdünnungsmittel, z. B. Benzol, zum 3-Hydroxymethyl--cephalosporinester und anschliessende
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Als organische Lösungsmittel können Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd od. dgl. verwendet werden. Die Mischung aus Dialkylsulfoxyd und Wasser soll wenigstens etwa 25 Vol. -0/0 des Dialkylsulfoxyds enthalten. Der
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3 - hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-As-A2-cephem-4-carboxylat mit 10 Moläquivalenten Wasser (bezogen auf die 3-Brommethylverbindung) in einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxyd mit einem Volumenverhältnis von 1 : 1 und anschliessende Behandlung mit 85%figer m-Chlorperbenzoesäure in einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid hergestellt werden.
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einem organischen Lösungsmittelsystem, z. B. einer Mischung aus Methylenchlorid und 20 Vol. -0/0 Isopropanol, hergestellt werden.
Die Reaktionsteilnehmer, nämlich das Phosphorhalogenid und der 3-Hydroxymethyl-AS-cephalosporinsulf- oxydester werden in einem praktisch wasserfreien aprotischen flüssigen organischen Lösungsmittel vereinigt, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Heptan, Hexan, Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan,
Tetrahydrofuran, niederen Alkylalkanolen wie Äthylacetat und Amylacetat, niederen Alkannitrilen, z. B. Acetonitril und Propionitril, oder Nitroalkanen, wie Nitromethan und Nitropropan. Vorzugsweise wird ein tert. Amin zugesetzt, um den Einfluss von Halogenwasserstoff abzuschwächen und den als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Wenn Temperaturen unterhalb von etwa-25 C angewandt werden, kann praktisch jedes tert.-Amin verwendet werden.
Wenn jedoch nur mässig niedere Temperaturen angewandt werden (-25 bis +15 C) weist das verwendete tert. -Amin vorzugsweise einen pKa-Wert im Bereich von etwa 4, 5 bis etwa 5, 8 auf.
Beispiele für bevorzugte tert.-Amine sind N, N-Dimethylanilin, Pyridin und Chinolin. Die Mischung wird vorzugsweise bei verhältnismässig niederen Temperaturen, z. B.-75bis+50 C, gehalten, um die Geschwindigkeit der Reaktion, die in den meisten Fällen spontan verläuft, zu steuern. Wenn Reaktionstemperaturen oberhalb etwa - 250C angewandt werden, entstehen aus einer wenigstens äquimolaren Menge Phosphortrihalogenid, die 3-Halogenmethyl-AS-cephalosporinester. Die 3-Halogenmethhl-#3-cephalosporinsulfoxydester werden mit einer etwa äquimolaren Menge eines dreiwertigen Phosphortrihalogenids erhalten, wenn Temperaturen unterhalb etwa-25 C angewandt werden.
Aus den Phosphorpentahalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden entstehen die 3-Halogenmethyl-AS-cephalosporinsulfoxydester. Ein geringes Erwärmen bis zu 500C kann erforderlich sein, wenn die organischen Phosphorhalogenide verwendet werden.
Es können stöchiometrische Äquivalente der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, besonders wenn Sulfoxydprodukte gewünscht werden, vorzugsweise wird jedoch wenigstens ein geringer Überschuss des Phosphorhalogenids im Verhältnis zu dem 3-Hydroxy-methyl-#3-cephalosporinsulfoxydester angewandt, um dessen vollständige Umsetzung zu gewährleisten, 1 bis 10 Mol Phosphorhalogenid können pro Mol des Sulfoxydesterreaktionsteilnehmers angewandt werden, besonders wenn dreiwertige Phosphortrihalogenide verwendet werden, um die reduzierten Cephalosporinesterprodukte zu erzeugen. Im allgemeinen genügt ein Phosphorhalogenidüberschuss von 30 bis 100%, um eine praktisch vollständige Umsetzung zu gewährleisten.
Wenn die Reaktion beendet ist, kann das 3-Halogenmethyl-#3-cephalosporinesterprodukt nach üblichen Methoden aus der * tionsmischung abgetrennt werden. Beispielsweise kann die Mischung mit wässeriger Natriumchlorid-, NaM- umbicarbonat-oder Salzsäurelosung und dann mit Wasser gewaschen werden, um lösliche Verunreinigungen zu entfernen. Die organische Schicht, die das Produkt enthält, kann dann abgetrennt und praktisch bis zur Trockne
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eingedampft werden, wodurch das praktisch reine 3-Halogenmethyl-AS-cephalosporinesterprodukt erhalten wird.
Die S-Halogenmethyl-AB-cephalosporinesterprodukte der Formel (I) sind als Zwischenprodukte zur direk- ten Herstellung von antibiotischenCephalosporinverbindungen durch Entfernung der Estergruppe nach verschie- denen bekannten Methoden vorteilhaft. Die 3-Halogenmethyl-#3-cephalosporinsulfoxydesterprodukte der For- z mel (II) können zu Verbindungen der Formel (I) reduziert und anschliessend durch Esterspaltung nach bekannten
Methoden in die freien 3-Halogenmethyl-#3-cephalosporinsäurederivate übergeführt werden, die antibiotisch aktiv sind. In manchen Fällen kann der Sulfoxydester alternativ zuerst der Esterspaltung unterworfen und dann reduziert werden.
Zu Beispielen für anwendbare Reduktionsmethoden gehört die Behandlung (a) der 3-Halogenmethyl-Ascephalosporinsulfoxydsäure oder -esterverbindung mit (b) einem der folgenden Reduktionsmittel :
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oder Mangankationen,3) Dithionit-, Jodid- oder Ferrocyanidanionen,
4) dreiwertige Phosphorverbindungen mit einem Molekulargewicht unter etwa 500, 5) Halogensilanverbindungen der Formel
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worin X Chlor, Brom oder Jod und die Reste R'und R"jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder einen von aliphatischen Mehrfachverbindungen freien Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
6) Halogenmethylenimidiumhalogenide der Formel
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mit 5 bis 6 Ringatomen und insgesamt 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, bilden, und einem Aktivierungsmittel, das aus (c)
einem Acylhalogenid einer Säure des Kohlenstoffes"Schwefels oderPhos- phors, das gegen Reduktion durch das Reduktionsmittel inert und die gleiche oder einehohereHydrolysekonstan- te zweiter Ordnung wie bzw. als Benzoylchlorid aufweist oder (d) einen cyclischen Sulton der Formel
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besteht, worin n 0 oder 1 und jeder Rest R Wasserstoff oder einen -Cs-Alkylrest bedeutet, wobei nicht mehr als einer dieser Reste R ein Cl-C3-Alkylrest ist, in einem praktisch wasserfreien flüssigen Medium bei einer Temperatur von etwa-20 bis etwa 100 C unter Bildung der S-Halogenmethyl-A Leephalosporinsäure-oder esterverbindung.
Die Verbindungen der Formel (I) und (II) sind vor allem für die Herstellung von bekannten und neuen anti-
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Methoden entfemen, wodurch man 3-Acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-A-cephem-4-carbonsäure, ein bekanntes Cephalosporinantibioticum, erhält.
Wenn stärker aktive Antibiotica gewünscht werden, kann die 7-Acylamidogruppe nach bekannten Metho-
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den, wie sie beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 3, 188, 311 beschrieben sind, gespalten und dann das erhaltene Cephemgrundsystem mit 21-Thiophen-2-essigsäure, dessen Säurechlorid oder einem gemischten Anhydrid davon zum entsprechenden 3-Halogenmethyl-7- (2'-thienylacetamido)-AS-cephalosporinester acyliert werden, der dann durch Esterspaltung in die antibiotisch aktiveSäure übergeführtoder mit einem nucleophilen Reagens zur Verdrängung des Chlors oder Broms umgesetzt und anschliessend durch Esterspaltung in das stärker aktive Antibioticum übergeführt werden kann.
Auf diese Weise kann Cephalothin, ein bekanntes Antibioticum, das im Handel als Natriumcephalothinsalz erhältlich ist, aus den Produkten und mit dem Verfahren nach der Erfindung erhalten werden. Ferner kann das erfindungsgemässe 3-Halogenmethyl-#3-cephalosporinesterprodukt mit einem schwefelhaltigen Nucleophi- len umgesetzt werden, z. B. mit Methylmercaptan zudem 3-Methylthiomethyl-#3-cephalosporinester. Dieser S-Methylthiomethyl-As-cephalosporinester kann wie oben beschrieben zur Entfernung der 7-Acylgruppe oder einer andern Aminoschutzgruppe und ihrer Ersetzung durch eine gewünschte Acylgruppe, z. B. ein N-blockiertes D-Phenylglycin, nach bekannten Acylierungsmethoden behandelt werden.
Die N-Schutzgruppe und die Estergruppe können dann entfernt werden, wodurch 3-Methylthiomethyl-7- D-α-phenyl-α-aminoacetamido-#3-cephem-4-carbonsäure als Zwitterionhydrat oder Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, z. B. Natrium oder Kalium, oder Anion, z. B. Hydrochlorid, Nitrat, Sulfat, Phosphat od. dgl., erhalten wird. Diese 3-ethylthiomethyl-#3-cephalosporin-Verbindungen sind bei parenteraler oder oraler Verabreichung antibiotisch wirksam. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen z. B. oral in Dosen von etwa 250 mg bis etwa 500 mg, in Form von Kapseln oder Tabletten 4 bis 6 mal am Tag an Patienten mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg verabreicht werden.
Einzelne Cephalosporinausgangsverbindungen, Zwischenprodukte und Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens werden hierin zur Vereinfachung mit Hilfe des bekannten"Cephem"-Nomenklatursystems bezeichnet.
Es wurde ferner gefunden, dass 3-Hydroxymethyl--cephalosporinester auch mit Phosphortrihalogeniden, z. B. Phosphortribromid oder-trichlorid, unter Bildung der entsprechenden 3-Brommethyl- oder 3-Chlormethyl- #2-cephalosporinderivate reagieren. Beispielsweise kann tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxymethyl- #2-cephem-4-carboxylat mit Phosphortribromid zu tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-#2- cephem-4-carboxylat umgesetzt werden. Diese Arbeitsweise hat jedoch keine besondere Bedeutung für den Verfahrensweg, der gegenwärtig für ein Gesamtverfahren zur Gewinnung von 7-Acylamido-3-nucleophilmethyl- #3-cephem-4-carbonsäurecephalosporinantibiotica in Betracht gezogen wird.
Durch die folgenden Beispiels wird die Erfindung näher erläutert.
B e i s p i e l 1 : t-Butyl-7-(phenoxyacetamido-)-3-brommethyl-#3-cephem-4-carboxylat.
Eine gekühlte (-10 C) Lösung von 0, 440 g (1 mMol) 4-t-Butyl-7- (phenoxyacetamido)-3-hydroxy-methyl-
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versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 20 min bei-10 C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegossen und nacheinander mit lomiger wässeriger Natriumchlorid- lösung, piger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, 3o/0iger Salzsäure und Wasser gewaschen.
Durch Eindamp-
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33Kemmagnetisches Resonanzspektrum :
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<tb>
<tb> Funktion <SEP> Einheitswerte <SEP> (6)
<tb> Teile <SEP> je <SEP> Million
<tb> t-Butyl <SEP> 1, <SEP> 55 <SEP>
<tb> C <SEP> (2) <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP>
<tb> CH2 <SEP> - <SEP> Br <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP>
<tb> - <SEP> CH-0-4, <SEP> 60 <SEP>
<tb> C <SEP> (6) <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 21 <SEP>
<tb> C <SEP> (7) <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 9
<tb> qHs <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb> NH <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
2 : t-Butyl-7- (phenoxyacetamido)-3-chlormethyl-AS-cephem-4-carboxylat-1-oxyd.Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit 55figer wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Die Mischung (0, 106 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt, wodurch 0, 035 g Produkt erhalten werden. Die Struktur des t-Butyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-#3-cephem-4-carboxylat-1-oxyds wird durch ein NMR-Spektrum bestätigt.
Kemmagnetisches Resonanzspektrum :
EMI7.2
<tb>
<tb> Funktion <SEP> Einheitswerte <SEP> (6) <SEP>
<tb> Teile <SEP> je <SEP> Million <SEP>
<tb> t-Butyl <SEP> 1, <SEP> 55
<tb> C <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> qj <SEP> = <SEP> 18 <SEP> Hz <SEP>
<tb> CHz <SEP> - <SEP> Cl <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> qJ <SEP> = <SEP> 12 <SEP> Hz <SEP>
<tb> - <SEP> OCH-4, <SEP> 6 <SEP> Singlett
<tb> 2
<tb> C(7)-H <SEP> 6,2
<tb> C6H5 <SEP> (Phenyl) <SEP> 6,8-7,5
<tb> NH <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP>
<tb>
J = Kupplungskonstante in Hz B e i s p i e l 3 : 7-Phenoxyacetamido-3-acetoxy-methyl-#3-cephem-4-carbonsäure.
Eine Lösung von 0,290 g t-Butyl-7- (phenoxyacetamido)-3-brommethyl-AS-cephem-4-carboxylat in 10 ml Aceton wird 24 h mit 0,250 g Tetramethylammoniumacetat gerührt. Ein Dünnschichtchromatogramm zeigt die Anwesenheit von zwei Verbindungen. Das Lösungsmittel wird bis zur Trockne verdampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit 3% niger Salzsäure und eiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0, 19 g Produkt erhalten werden. Das Produkt wird in 5 ml Ameisensäure gelöst und 1 h bei 250C gerührt. Die saure Lösung wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
DieÄthylacetatlösungwird mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und die basische Lösung wird angesäuert.
Durch Extrahieren der erhaltenen sauren Lösung mit Äthylacetat und Verdampfen des Äthylacetats werden 0, 072 g saures Produkt erhalten. Ein Dünnschichtchromatogramm und ein Bioautogramm eines Papierchromatogramms des sauren Produktes zeigen, dass es aus 3-Acetoxymethyl-7-phenoxyacetamido-#3-cephem-4-carbon- säure, einem bekannten Antibioticum, besteht.
Die erhaltene Carbonsäure ist identisch mit einer Probe der gleichen Verbindung bekannter Konstitution, die nach einer andern Synthesemethode hergestellt worden ist.
EMI7.3
4 : p-Methoxybenzyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido-AS-cephem-4-carboxylat.oxylat-1-oxyd wird mit 12 Tropfen trockenem Pyridin und 12 Tropfen Phosphortrichlorid versetzt. Nach 2 h langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, mit Äthylacetat verdünnt, mit kalter eiger Salzsäure, Bicarbonatlösung und zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSQ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch 140 mg eines orangefarbenen Öls erhalten werden.
Dieses Öl wird auf zwei imHandel erhältliche präparativeDünnschichtchromatogrammplatten (2 mm) aufgegeben und mit einer 1 : 1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Es werden 56 mg des p-Methoxy- benzyl-3-chlormethyl-7-phenoxyacetamido A !-cephem''4-carboxylats erhalten, dessen Struktur durch Kem- resonanz (NMR)-Spektroskopie bestätigt wird.
<Desc/Clms Page number 8>
Kemmagnetisches Resonanzspektrum :
EMI8.1
EMI8.2
47rührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zentrifugiert und die tiberstehende Flüssigkeit wird im Vakuum zu 0,40 g rohem t-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-jodmethyl-#3-cephem-4-carboxylat eingedampft.
Das NMRSpektrum dieses Produktes ist dem Spektrum des eingesetzten 3-Brommethylderivats ähnlich, lässt sich mit diesem jedoch nicht zur Deckung bringen, was auf vollständige Umsetzung zum 3-Jodmethylderivat hinweist.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum des 3-Jodmethylderivats :
EMI8.3
<tb>
<tb> Einheitswerte <SEP> (6)
<tb> Funktion <SEP> Teile <SEP> je <SEP> Million
<tb> t-Butyl <SEP> 1, <SEP> 55 <SEP>
<tb> C <SEP> (2) <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 62, <SEP> q <SEP> = <SEP> 18 <SEP> Hz
<tb> - <SEP> CHf <SEP> 4, <SEP> 30 <SEP> Singlett <SEP>
<tb> - <SEP> CH <SEP> O <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP>
<tb> C <SEP> (6)H <SEP> 4,95
<tb> CH <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> CH5-0-6, <SEP> 8- <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP>
<tb> NH-7, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
EMI8.4
6 :
2-Methyl-3-butinyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-A3-cephem-4-carboxylat.cephem-4-carboxylat-l-oxyd in 40 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0, 4 m1 N, N-Dimethylanilin wird tropfenweise in einer Zeit von 45 min mit 0, 4 mlPhosphortribromid in 30 ml Methylenchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 30 min bei - 100C gerUhrt, um vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die organische Lösung wird von der wässerigen Phase abgetrennt und nacheinander mit 10%iger wässeriger Natriumchloridlösung, 3%iger Salzsäure und dann mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die gewaschene organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch als Produkt 0, 78 g 2-Methyl-3-butinyl-7-phenoxyacetamido-3-brom- methyl--cephem-4-carboxylat erhalten werden.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
Es wurde ferner gefunden, dass die 3'-Halogenmethyl-7-acylamido-3-cephem-4-carboxylatsulfoxydester durch Umsetzung etwa äquivalenter Mengen Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid mit den 3-Hydroxy- methyl-7-acylamidoS-cephem-4-carboxylat-l-oxydestem bei verhältnismässig niederen Temperaturen un- terhalb - 250C hergestellt werden können.
Auf diese Weise kann, wie oben angegeben, die Halogenierung erreicht und das 3-Halogenmethyl-3-cephem-Esterprodukt in seinem stabileren Sulfoxydzustand zur Verwendung der Verbindung als Zwischenprodukt für anschliessende chemische Umsetzungen zur Herstellung gewünschter Cephalosporinantibiotica erhalten werden. Diese Arbeitsweise wird durch das folgende Beispiel erläutert :
EMI9.3
7 : t-Butyl-7- (phenoxyacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxyd.oxylat-l-oxyd in 40 ml Methylenchlorid von-35 C, das 0, 060 g (0, 50 mMol) N, N-Dimethylanilin enthält, wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0, 135 g (0, 50 mMol) Phosphortribromid in 10 ml Methylenchlorid versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 1 h bei-350C gerührt. Dann werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert. Die Äthylacetatlösung wird dreimal mit jeweils 50 mu 3% niger Salzsäure, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch 0, 160 g rohe t-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamdio-3-cephem-4-carboxylat-1-oxyd erhalten werden.
Das rohe Produkt wird an zwei präparativen Dünnschichtchromatographiekieselsäuregelplatten mit den Abmessungen 20 x 20 x 0, 2 cm aufgetrennt. Von der Verbindung mit mittlerer Polarität werden 0, 065 g in Form eines weissen Schaumes isoliert. Im Kemresonanzspektrum wird nachgewiesen, dass es sich bei der Verbindung um t-Butyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamdio-3-cephem-4-carboxylat-1-oxyd handelt.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
EMI10.2
EMI10.3
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- EMI10.7 <Desc/Clms Page number 11> m eine ganze Zahl von 0 bis 4, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Z Sauerstoff oder Schwefel odereinechemische Bindung, Rs und R4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylreste, EMI11.1 den Trifluormethylrest als Substituenten an den Phenylringkohlenstoffatomen und z 1 oder 2 bedeuten, und EMI11.2 Benzylrest, Methoxybenzylrest, Nitrobenzylrest, Phenacylrest, Phthalimidomethylrest oder Suc- cinimidomethylrest symbolisieren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Phosphorverbindungen, 1) Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, oder 2) Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid,mit einem 3-Hydroxymethyl-As-cephalosporinsulfoxydester in Gegenwart eines t-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 75 bis etwa 500C umsetzt, als Produkt den entsprechenden EMI11.3 1) (b) 3 Halogenmethyl-As-cephalosporinsulfoxydester bei Anwendung einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid und von Temperaturen unterhalb etwa -250C, oder 2) 3-Halogenmethyl-As-cephalosporinsulfoxydester bei Anwendung vonPhosphorpentachlorid, Phos- phorpentabromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid EMI11.42. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formeln (I) oder (II), worin R1 C4-C6-t-Alkyl, C5-C7-t-Alkenyl, C5-C7-tAlkinyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Phenacyl, Phthalimidomethyl oder Succinimidomethyl bedeutet, bei einer Temperatur von etwa -25 bis etwa 500C ausführt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Hydroxymethyl-As- cephalosporinsülfoxydester mit einer etwa äquimolaren Menge Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Gegenwart eines t-Amins in einem praktisch wasserfreien flüssigen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von etwa -75 bis etwa-25 C zu dem entsprechenden 3-Halogenmethyl-As-cephalosporinsulfoxydester umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphortribromid mit t-Butyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-#3-cephem-4-carboxylat-1-oxyd zu t-Butyl-3-brommethyl- 7-phenoxyacetamido-AS-cephem-4-carboxylat umsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentachlorid EMI11.5
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88323169A | 1969-12-08 | 1969-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT282370A AT303959B (de) | 1969-12-08 | 1970-03-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Halogenmethyl-δ<3>-cephalosporinestern und deren Sulfoxyden |
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1970
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