AT345452B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinen - Google Patents

Description

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  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel 
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 (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 syn-Isomeren enthalten. Diese Isomerie versteht sich für die Konfiguration der Gruppe-ORa mit Bezug auf die Carboxamidogruppe.

   Hierin wird somit die   syn-Konfiguration   wie folgt dargestellt : 
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 während die anti-Konfiguration wie folgt dargestellt werden kann : 
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 benannt.zu (iv) : die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe ; weiters für R2 die Methyl-oder Phenylgruppe ; zu   (v) :   die Äthinylgruppe ;
Zu den Bedeutungen von Ra sind noch folgende Beispiele zu nennen :
Alkanoyl-,   Alkenoyl- und Alkinoyl-Gruppen   mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. die Acetylgruppe, die Propionylgruppe, die Butyrylgruppe, die Acrylylgruppe oder die Crotonylgruppe ; substituierte Gruppen dieser Art, z.

   B. halogenierte Gruppen (F, Cl, Br oder J) oder Aminoderivate oder substituierte Aminoderiva- 
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B. die Chloracetylgruppe, die Dichloracetylgruppe oder die ss - Aminopropionyl-Aroylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen,   z. B.   die Benzylgruppe ; und substituierte   z. B.   nitrierte Derivate derartiger Gruppen, z. B. die Nitrobenzoylgruppe und substituierte oder unsubstituierte Carbamoyloder Thiocarbamoylgruppen, d. h. Verbindungen, bei denen die Gruppe Ra der Formel   (RN. CO- oder (R N. CS-    entspricht, wobei Rb gleichartig oder verschieden sein kann und ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Äthylgruppe oder eine Methylgruppe oder eine substituierte, z. B. halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.

   B. eine Chloräthylgruppe oder die Gruppe Ru bedeutet, wobei RU die im folgenden angegebene Bedeutung aufweist. 



   Zu den Bedeutungen von Y sind noch folgende Beispiele zu nennen :
Zu   (i)   eine bevorzugte Klasse für nukleophile Stickstoffverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Rd die, wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein kann, eine aliphatische Gruppe,   z. B. eine Niedrigalkylgruppe,   wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe od. dgl. ; eine Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe, eine araliphatische Gruppe,   z. B.   eine Phenylniedrigalkylgruppe, wie die Benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe od. dgl. oder eine Alkoxymethylgruppe,   z.

   B.   eine Methoxymethylgruppe, eine Äthoxymethylgruppe, eine   n-Propoxymethylgruppe,   eine Isopropoxymethylgruppe od. dgl. ; oder eine Acyloxymethylgruppe, z. B. eine Alkanoyloxymethylgruppe, wie die Acetoxymethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acyloxygruppe, z. B. eine Alkanoyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe ; eine veresterte Carboxylgruppe ; eine Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe od. dgl. ; eine Aryloxygruppe,   z. B. eine Phenoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, z. B. eine Benzyloxygruppe,   eine Alkylthiogruppe, z. B. eine Methylthiogruppe, eine   Äthylthlogruppe,   eine Arylthiogruppe, eine Aralkyl- 
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    B.- carbamoylgruppe   od. dgl. oder eine Carbamoylniedrigalkylgruppe, z.

   B. eine Carbamoylmethylgruppe, eine Carbamoyläthylgruppe od. dgl. bedeutet. 



   Zu   (iii) :   Acetylenische dipolarophile Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel 
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   Die Gruppen   EundR können   gemeinsam ein Ringsystem mit der acetylenische Gruppe bilden, was z. B. in einem Arin der Fall ist. 



   Wenn die Gruppen   R1   und R2 diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, darstellen, ergibt sich bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung, während man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhält, wenn diese Gruppen verschieden sind. 



   Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zur Einführung einer    3-CH2Y-Gruppe,   worin Y die eingangs unter (i) oder (ii) angeführte Bedeutung hat, kann nach in der Cephalosporinchemie bekannten Methoden durchgeführt werden. 



   Das für die Umsetzung der Verbindung (II) verwendete Reagens entspricht im allgemeinen der Formel Y oder HY oder stellt ein reaktives Derivat, beispielsweise ein Salz oder ein Acylierungsmittel, z. B. ein Säurechlorid oder Säureanhydrid, entsprechend einer solchen Verbindung dar. 



   So wird beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen (I), worin Y die eingangs unter (i) angeführte Bedeutung hat, vorteilhafterweise eine Verbindung   (II),   worin   Y'Chlor,   Brom, Jod oder Acetoxy be- 
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 ;beschriebene Weise umgesetzt. 



   Bei der Herstellung von Verbindungen (I), worin Y die eingangs unter (ii) angeführte Bedeutung hat, d. h., wenn Y eine Azidogruppe ist, wird vorteilhafterweise eine Verbindung (II), worin Chlor, Brom, Jod oder Acetoxy bedeutet, mit einem Salz, entsprechend der Säure HY,   z. B.   mit einem Alkalimetallazid, wie Natriumazid, beispielsweise wie in der GB-PS Nr. 1, 012,943 oder in   der BE-PS Nr. 755256 beschrieben,   umgesetzt. 



   Verbindungen (I), worin Y die eingangs unter (iii) angeführte Bedeutung hat, können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung, worin Y Azido ist, mit einem acetylenische, äthylenischen oder Cyandipolarophil, wie in der GB-PS Nr. 1,211, 694 beschrieben, hergestellt werden. 



   Wenn Rb in der allgemeinen Formel (II) eine Blockierungsgruppe ist, kann diese einer gewünschten Acylgruppe Ra in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsprechen. Wenn jedoch Verbindungen (I) gesucht werden, worin Ra Wasserstoff ist, dann sind Rb   erwünschterweise   leicht entfernbare Gruppen, beispielsweise Triphenylmethylgruppen, oder Acylgruppen, wie Acetylgruppen, die gewünschtenfalls mindestens eine elektronenanziehende Gruppe am a-Kohlenstoffatom aufweisen, wie z. B.

   Trichloracetyl, Dichloracetyl, Monochloracetyl, Trifluoracetyl, Difluoracetyl und Monofluoracetylgruppen ; die Formylgruppe, die   Benzhydroxyloxycarbonylgruppe,   die Benzyloxycarbonylgruppe, die   tert.   Butoxycarbonylgruppe und die   2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe.   Die Abtrennung derartiger Gruppen kann   z. B.   unter   schwach basi-   sehen Bedingungen erfolgen. So kann z. B. eine Acetylgruppe durch Behandeln mit wässerigem Alkali entfernt werden. Halogenierte Acetylgruppen können mit wässerigem Bicarbonat entfernt werden und zusätzlich können die Chloracetylgruppen durch Verwendung einer nukleophilen Verbindung, wie eines Thioharnstoffs, abgespalten werden. Benzhydryloxycarbonylgruppen und tert.

   Butoxycarbonylgruppen können unter Verwendung von Trifluoressigsäure mit oder ohne   Anisol abgetrennt werden. Die 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl-   gruppe kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Zink/Essigsäure oder Zink/Ameisensäure abgespalten werden. 



   Wenn man nach Ablauf einer Herstellungsfolge Verbindungen erhält, worin die Gruppe B der folgenden 
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 kann die Umwandlung in ein Sulfid, z. B. durch Reduktion des   entsprechenden Acyloxysulfonium-oder Alkyl-     oxysulfonium-Salzes,   das in situ mit Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes hergestellt werden kann, erfolgen, indem die Reduktion z. B. durch Natriumdithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur   von-20   bis   +500C   erfolgen. 



   Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von-20 bis   +500C,   bewerkstelligt werden. 



   Wenn die sich ergebende Verbindung ein   Ceph-2-em-4-esterist, kann die gewünschte   Ceph-3-em-Verbindung durch Umsetzung der ersteren Verbindung mit einer Base hergestellt werden. 



     Carboxylblockierungsgruppen,   die erfindungsgemäss bei der Herstellung von Verbindungen (I) verwendet werden, insbesondere als Gruppe   R1   in Formel (II), können aus einem weiten Bereich von Carboxylblockierungsgruppen ausgewählt werden, welche in der Literatur mit Bezug auf Cephalosporinverbindungen vorgeschlagen sind. Eine Anzahl von geeigneten Gruppen, zusammen mit Methoden für ihre Einführung und Entfernung sind in der eigenen, nicht zum Stand der Technik gehörenden AT-PS Nr. 327375 beschrieben. Charakteristische Gruppen sind Niederalkyl-, beispielsweise tert. Butylgruppen und Aralkyl-, wie Benzylgruppen, Nitrobenzyl- und Diphenylmethylgruppen. 

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   Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel   (11)   können hergestellt werden, wie in der genannten AT-PS Nr. 327375 beschrieben, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin B, R   1 und Y'die   vorher angeführte Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes oder N-silylierten Derivates davon, mit einer Säure der allgemeinen Formel 
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Claims (1)

1. wie einesPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.1 EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> :dadurch gekennzeichnet, dass (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.1 worin R und B die vorstehend angeführte Bedeutung haben, weiters Rb Wasserstoff oder eine Blockierunggruppe, beispielsweise eine Acylgruppe, wie vorstehend für Ra definiert, ferner R1 Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe und Y'ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Acetoxygruppe bedeuten, wobei die die 2-, 3-und 4-Stellung überbrückende, unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung (II) eine Ceph-2-em-oder eine Ceph-3-em-Verbindung sein kann, mit einer eine der vorher für Y unter (i) oder (ii)

   definierten Gruppen enthaltenden N-heterocyclischen Verbindung oder Azidoverbindung, umgesetzt wird, wonach nötigenfalls eine der folgenden Reaktionen (B) ausgeführt wird, nämlich : (B) (i) Umsetzung einer Verbindung, worin Y eine Azidogruppe ist, mit einem acetylenische Di- polarophil, unter Bildung einer Verbindung, worin Y ein Polyazolring, wie vorstehend defi- niert, ist ; (B) (ii) Abspaltung einer Blockierungsgruppe Rb, unter Bildung einer Verbindung (I), worin Ra Was- serstoff ist, beispielsweise durch Hydrolyse, wenn Rb eine Acylgruppe ist ;

   (B) (iii) Acylierung einer Verbindung, worin Ra Wasserstoff ist, unter Bildung einer Verbindung, wor- in Ra eine organische Acylgruppe ist, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säurechlo- rid, einem symmetrischen oder Mischanhydrid, einem Keten, einem Acylazid, einem Carbo- diimid, einem Haloformiat oder einem Isocyanat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines basi- schen Katalysators, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Propylenoxyd, Magnesium- oxyd, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, und bzw. oder in einem organischen Lösungs- mittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, einem cyclischen Äther, einem Nitril, einem Nitrokohlenwasserstoff oder einem Ester, und vorteilhafterweise bei einer Temperatur von - 10 bis 100 C, beispielsweise von 0 bis 500C ;

   (B) (iv) Überführung einer Ceph-2-em-Verbindung in das entsprechende Ceph-3-em-isomere, bei- spielsweise durch Behandlung mit einer Base ; (B) (v) Entfernen einer Carboxylblockierungsgruppe ; und (B) (vi) Reduktion einer Verbindung, worin B für : > S- 0 steht, unter Bildung einer Verbindung, worin B für aS steht, beispielsweise durch Behandlung mit Phosphortrichlorid oder-tri- bromid oder mit Acetylchlorid und Natriumdithionit oder Jodid-Ion ;

   und (C) die gesuchte Verbindung der allgemeinen Formel (1) gewonnen wird, gegebenenfalls nach Überführung in ein nichttoxisches Derivat derselben, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base, wie Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat, u. zw. entweder als das syn-Isomere oder als Isomerengemisch, welches wenigstens 75%, vorteilhafterweise wenigstens 90%, des syn-Isomeren enthält.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y die im Anspruch 1 für Y unter (i) oder (ii) angegebene Bedeutung hat, oder eines nichttoxischen Derivates davon, eine Ausgangsverbindung (II) eingesetzt wird, worin R eine aromaische Gruppe, insbesondere eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe oder eine durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl-, Nitro, Amino, Niederalkanoyl, Niederalkanoylamido, Niederalkoxy oder Niederalkylthio substituierte Phenylgruppe bedeutet, weiters Rb Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Fluoracetyl-, Difluoracetyl- oder Trifluoracetylgruppe, bedeutet und Y'für Chlor, Brom, Jod oder Acetoxy steht.