DE2525510A1

DE2525510A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukten

Info

Publication number: DE2525510A1
Application number: DE19752525510
Authority: DE
Inventors: Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Paolo Masi; Antonino Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-07
Publication date: 1976-01-02
Also published as: AU501660B2; SE7506588L; GB1472866A; NL7506741A; ATA437275A; AT341539B; BE830089A; ZA753723B; NO752034L; CH615189A5; HU172891B; FR2283140A1; US4012381A; CA1057284A; NL170416B; NL170416C; AU8198075A; JPS5111787A; DE2559976C2; JPS6135199B2

Description

PATENTANWÄLTE

DIpL-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZ1K DIp«.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL 281134 6 FRANKFURT/M.

TELEFON (0611) _28?0M GR ESCHENHEIMER STR.39

Case: G 335
wd/um

SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. 1/2 Largo Guido Donegani I 20121 Mailand

Italien

"Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenprodukten

Eingaben BllndprSgung mit Kopf (Japan) 74 ,

509881/1089

Λ -

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen und Zwischenprodukten.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS), von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS) und von Zwischenprodukten, nämlich 3-Amino-2-thiohydrazoazetidinonen.

In der eigenen deutschen Patentanmeldung Nr. P 25 22 142.5 werden unter anderem 3-Acylamino-2ß-thiohydrazoazetidinone der allgemeinen Formel

R-CONH

beschrieben, worin V Wasserstoff, eine aliphatische, aromatische, arylaliphatische oder Acylgruppe, insbesondere eine Gruppe

IM

oder

COR

bedeutet, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

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Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl ist, R Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichloräthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt, Z Wasserstoff, Hydroxyl -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Br, -J, -N₃, -NH₃, -0-CO-CH₃, -0-CO-NH₂ oder einen S-mononuklearen heterocyclischen Stick-

2

stoff ring bedeutet, M Wasserstoff oder nied. Alkyl darstellt, land R und R gleich oder verschieden sind und jeweils nied.Alkyl, mononukleares Aryl,

4 CN, einen mononuklearen heterocyclischen Ring, -COR ,

-COOR⁴, -P-(OR⁴) oder -CONHR darstellen oder R² und R miteinander eine Gruppe
0

T oder

bedeuten, wobei T >CH₂ oder>N-R⁴ ist und R⁴ nied.Alkyl, mononukleares Aryl oder einen mononuklearen heterocyclischen Ring od.dgl. bedeutet.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, und dies bildet einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die genannten 3-Acylamino-2ß-thiohydrazoazetidinone zu den ent-

509881 /1089

sprechenden 3-Amino-2 3-thiohydrazetidinonender allgemeinen Formel

NH R

N R

I S

-N.

(IV)

durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, einem niederen aliphatischen Alkohol und einem Hydrolysiermittel entsprechend der Gleichung:

NH R²

R-CO-NH-

PCl₅ MeOH

-N

0 V
(H)

NH R

N R'

-N

(IV)

2 3

worin R, R , R und V die oben angegebene Bedeutung haben, deacyliert werden können.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß, wenn die 3-Amino-2 &-thiohydrazoazetidinone, in welchen der Substituent V den Rest

509881 /1089

Λ -

COR

darstellt, mit anorganischen Oxyden oder Basen gemäß den in der deutschen Patentanmeldung Nr. P 25 22 142.5 beschriebenen und beanspruchten Bedingungen umgesetzt werden, diese zu Derivaten von 7-ACS oder 7-ACDS gemäß der folgenden Gleichung cyclisiert werden:

NH-

I

N

— R

anorganische Oxyde
oder Basen _v

COR

(IV)

COR

(V)

12 3
worin R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

Dieses Verfahren, dessen Einzelheiten im folgenden näher beschrieben werden, ist ein neues und überraschendes Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) und von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS), die Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung einer Vielzahl von Cephalosporinen darstellen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist

509881/1089

die Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

R-CO-NH

,(III)

COR

wobei von den oberwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV¹) ausgegangen wird, welch letzteren mit einer Verbindung der Formel R-CO-X¹ umgesetzt werden, wobei in einer ersten Stufe 3-Acylamino-2ß-thiohydrazoazetidinone der allgemeinen Formel

R-CO-NH

(II¹)

COR

erhalten wurden, die dann mit anorganischen Oxyden oder Basen gemäß den in der deutschen Patentanmeldung Nr. P 25 22 142.5 beschriebenen und beanspruchten Bedingungen umgesetzt werden, wobei schließlich die Cephalosporine der allgemeinen Formel (III) gemäß folgender Gleichung erhalten werden:

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NH-Ν—

-R

NH-

-N

+ R-CO-X¹

R-CO-NH

COR

OR

(IV)

(II¹)

NH-

Ν—

-R

R-CO-NH-

anorganische Oxyde oder Basen ^

R-CO-NH

OR

COR

(HI)

12 3
worin R, R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X¹ Chlor, Brom, Hydroxyl, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

II

- C-O- C₂H₅ bedeutet.

Beim ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 3-Acylamino-2ß-thiohydrazoazetidinon durch Umsetzen mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -10 bis +100 C in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, in ein Iminohalogenid übergeführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das"Iminohalogenid bei 0 C

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in einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Methanol, wieder gelöst und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Auf diese Weise wird der entsprechende Iminoäther gebildet. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen zur Trockene entfernt und der Rückstand in einem wässerigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrof uran/Wasser, wieder gelöst, um den Iminoäther zum Amin der Formel (IV) zu hydrolysieren.

Das Reaktbnsprodukt wird bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird; dann werden Wasser, Natriumchlorid und ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel zugesetzt und die Mischung geschüttelt.

Das gewünschte Produkt der Formel (IV) geht völlig in die wässerige Schicht über, von welcher es durch schwache Alkalisierung und gründliches Extrahieren mit dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird.

Das Cyclisieren der Zwischenprodukte der Formel (IV¹) zu den Derivaten von 7-ACS oder 7-ADCS (V) stellt, wie oben bereits erwähnt, ein neues und überraschendes Verfahren zur praktischen Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure dar.

Die Zwischenverbindung der Formel (IV) wird in einem geeignetes Lösungsmittel bei einer Temperatur von -100 bis +120⁰C mit anorganischen Oxyden, wie Al₃O₃, Fe₃O₃, Cr₃O₃, SiO₂ 1 oder mit anorganischen und organischen Basen, wie KOH, Na₃CO₃, NH₄OH, Alkalimetallalkoholaten, aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Aminen, Alkylammoniumbasen und basischen Harzen, umgesetzt.

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Auf diese Weise wird das Derivat der Formel (V) erhalten, das in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine Modifikation des Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

R-CO-NH-

, (HD

wie es in der deutschen Patentanmeldung Ur. P 25 22 142.5 beschrieben ist, wobei von einem 3-Amino-2ß-thiohydrazoazetidinon der Formel (IV) , welche im vorhergehenden beschrieben wurde, ausgegangen wird. Dieses wird an der Aminogruppe in Stellung 3 durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R-CO-X¹ acyliert, wobei 3-Acylamino-23~thiohydrazoazetidinone der Formel (II¹) erhalten werden. Diese, in der oberwähnten Patentanmeldung beschriebenen und beanspruchten Zwischenprodukte, werden schließlich nach dd*i gleichen Verfahren durch Behandlung mit anorganischen Oxyden oder Basen zu den Cephalosporinen der allgemeinen Formel (III) / worin R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X¹ Chlor, Brom, Hydroxyl, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe 0

- C - 0 - C₂H₅
bedeutet, cyclisiert.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

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Beispiel 1: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a isopropenyl-4-oxo-33-amino-l-azetidinacetat

NHOOOC₂H₅ NHCOOC₂H₅

NCOOC₂H₅ LoC₂H₅

OCH₂CONH-

HJN-

.N

-N.

COOCH.

COOCH-

^Lo \* y-f \J w AJ. -3

1,05 g PCl₅ werden zu einer Lösung von 2,2 g Methyl-2B-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropeny1-4-0x0-33-phenoxyacetamido-1-azetidinacetat in 100 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 1,5 ml wasserfreies Pyridin, zugesetzt und das Ganze 60 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der auf O⁰C gekühlte Rückstand in kaltem Methanol wieder gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand unter Kühlen in Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) wieder gelöst und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgedampft und Salzwasser und Äthylacetat unter Rühren zugesetzt. Das gewünschte Produkt geht völlig in die wässerige Phase über, von der es durch Alkalisieren mit NaHCO₃ und mehrmaliges Extrahieren mit Äthylacetet extrahiert wird. Auf diese Weise werden 1,1 g des gewünschten Produktes erhalten.

IR (CH₂Cl₂): 3400 cm-¹ (NH und NH₃)

1760 cm"¹ (C=O B-Lactam)

1735 cm"¹ (C=O Ester und Carbamate)

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ff

to -

Beispiel 2: Methyl-2g-thiohydrazodicarboxyäthyl-aisopropyliden-4-oxo-33-amino-l-azetidinacetat

NHCOOC₀H₁-l 2 5

NCOOOJi-1 *· 3

NHCOOC₂H NCOOC₂H₅ S

CONH-

HS

-N

COOCH_n

COOCH-

2,3 g Phosphorpentachlorid werden zu einer Lösung von 5 g Methyl-23-thiohydrazodicarboxyäthyl-α-isopropyliden-4-oxo-33-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat in 250 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 3 ml wasserfreies Pyridin, zugesetzt und die Mischung 90 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird bei 0 C zugesetzt, worauf die Mischung weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Methanol wird abgedampft und eine Mischung von Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) wird unter kontinuierlichem Kühlen zugesetzt. Die Mischung wird weitere 40 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft und Salzwasser und lithylacetat werden zugesetzt. Das Produkt verbleibt in der wässerigen Phase, die mit NaHCO^ alkalisiert und wiederholt mit Äthylacetat extrahiert wird. Auf diese Weise werden 3,0 g Produkt erhalten.

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Xa.

: 3400 cm

"¹

(NH)

"¹

1755 cm¹ (C=O ß-Lactam)

1725 cm (C=O Ester und Carbamate)

Beispiel 3: 2',2',2'-Trichloräthyl-23-thiohydrazo-.

dicarboxyäthyl-a-isopropenyl-4-oxo-3ß-amino-l-acetidinacetat

NHCOOC₂H₅ NCOOC₂H₅

NH-COOC -H₁-

I ²⁵

N-COOC₀H₁-

CCH₂CONH-

COOCH₂CCl₃

3 ml wasserfreies Pyridin und 2,5 g PCl₅ werden zu einer Lösung von 6,55 g 2',2',2'-Trichloräthyl-2ß-thiohydrazodicarboxyläthyl-a-isopropenyl^-oxo-Sß-phenoxyacetamido-l-azetidinacetat in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und die Mischung 90 Minuten lang auf 50°C erhitzt. Das Benzol wird abgedampft und wasserfreies Methanol wird unter Kühlen zugesetzt, worauf die Mischung 60 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird wiederum abgedampft und der Rückstand durch Kühlen in einer Mischung aus Tetrahydrofuran/Wasser (1/1, V/V) gelöst. Es wird weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen, das Tetrahydrofuran wird abgedampft und Salzwasser und Äthylacetat werden zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und dann mit NaHCO^

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- K2 -

alkalisch gemacht und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert, wobei 3,7 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

IR (CH₂Cl₂): 3400 cm

"¹

(NH und

_ I

1760 cm (C=O ß-Lactam)

— 1

1735 cm (C=O Ester und Carbamate)

Beispiel 4: Methylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure

NHCOOC₀H,-

N-COOC₂H₅

H H ,S

H H

COOCri

Eine 30 %ige Lösung von KOH in Wasser wird unter Rühren mit einem Magnetrührer zu einer Lösung von 2 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropenyl-4-oxo-3ß-amino-l-azf'-ticij aacetat in 100 mL Benzol zugesetzt und das Ganze 60 Minuten Lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die organische .-Jen ι ehe v/ird abgetrennt und mehrere Male mit Wasser gewaschen, üas Produkt wird über Siliziumdioxyd mit Benzol/Äthylacetat chromatographiert. Auf diese Weise weraen 0,8 g Produkt erhalten, Fp. 123 bis 124°C (Äthyläther) Das so erhaltene Produkt hat chemische und physikalische Eigenschaften (Fp., IR, NMR, Masse), welche jenen einer Probe entsprechen, die auf andere Weise hergestellt worden ist.

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Beispiel 5: 2',2',2'-Trichloräthylester von
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure

NHCOOC₉H,-

I ^{2 5}

H H

COOCH₂CCl₃ 0 COOCH₂CCl₃

Eine 30 %ige Lösung von KOH in Wasser wird zu einer
Lösung von 2,1 g, 2',2',2'-Trichloräthyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropenyl-4-oxo-3β-amino-1-azetidinacetat in 100 ml Benzol zugesetzt und die Mischung 60 Minuten lang
gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit
angesäuertem Wasser gerührt, wodurch das Produkt als Salz
in die wässerige Phase übergeht. Die organische Schicht wird entfernt, die wässerige Schicht mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Auf diese Weise werden 1,3 g des gewünschten Produktes erhalten. Dieses Produkt weist
die Eigenschaften auf, die in der Literatur angegeben sind
(J.Org.Chem. 1971, 36, 1259). Wenn es gemäß bekannten
Verfahren behandelt wird, wird die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCS) erhalten.

Beispiel 6: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-aisopropyliden-4-0x0-3β-phenylacetamido-1-azetidinacetat

50988 1 / 1 089

-JtA-

NHCOOC₀H₁

NCOOC₂H₅

COOCH-

H H

CONH-

-N.

CCOCH-

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropyliden-4-oxo-33-amino-l-azetidinacetat in 80 ml Benzol wird unter Rühren mit 40 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung zusammengebracht, worauf 1,5 ml Phenylessigsäurechlorid bei 0⁰C zugesetzt werden. Die Mischung wird 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird über Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei mit Benzol/Äthylacetat (70/30, V/V) eluiert wird. Auf diese Weise werden 2,1 g des gewünschten Produktes erhalten.
IR (CHCl₃): 3420 cm"¹ (N-H)

1765 cm"¹ (C=O ß-Lactam)

1725 cm" (C=O Ester und Carbamate)

1670 cm"¹ (C=O Amid)

NMR (CDCl₃): 1,14 und 1,17 (zwei t, 6H, 2 CH₃-C(H₂)-), 2,02 und 2,19 (zwei s, 6H, 2 CH₃-C=), 3,57 (s, 2H, C₆(H₅)- CH₂-CO-), 3,67 (s, 3H, COOCH₃), 4,08 (q, 4H, 2 CH₂-C(H₃)), 4,88 (dd, IH, C(3)K), 5,70 (d, IH, C(4)H) und 6,5 bis 7,4 δ (m, 7H, 2 CONH und C₅H₅).

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-Xb-

Beispiel 7: Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a· isopropenyl^-oxo-Sß-phenylacetamido-l-azetidinacetat NiKOOC₂H₅ NHCOOC₂H₅

NCOOC₉H₁.

1 ^ O

NCCOCJH_C I ^Z5

CONH

COOCH-

Dieses Produkt wird auf gleiche Weise wie das Produkt von Beispiel 6 hergestellt. Es ergibt bei Behandlung mit Basen in an sich bekannter Weise das entsprechende Desacetoxycephalosporin mit Eigenschaften, die denen einer auf andere Weise hergestellten Probe gleich sind und die den in der Literatur angegebenen (J.Chem.Soc. 1971, 3540) entsprechen.

Beispiel 8: 2' ,2 · , 2' -Trichloräthyl-^ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropeny1-4-OXO-3ß-(N-(tert.butoxycarbonyl) D-a-phenylglycinamido^-l-azetidinacetat

NHCOOC₂H₅

NCOOC

H H S HH

^ -CONH-

H ι

NHCOOC₂H₅ ,S-N-COOC₂H₅

COOCH₂CCl₃

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- 3-6 -

Eine Lösung von 1,1 g Carbo tert.butoxyphenylglycin

und 0,62 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid werden unter Rühren bei -25°C zu 0,4 ml Athylchloroformiat, gelöst in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid, zugesetzt. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter diesen Bedingungen stehengelassen. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Lösung von 1,7 g 2',2',2'-Trichloräthyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopirpenyl-4-oxo-3ß-amino-l-azetidinacetat in 30 ml CH₂Cl₂ unter Rühren langsam zugesetzt. Das ganze wird 3 Stunden bei -10⁰C stehengelassen, worauf Wasser und CH„C1„ zugesetzt werden. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Schicht wieder mit CH₂Cl- extrahiert und die organische Schichten werden getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der über Siliziumdioxyd mit Benzol-Äthylacetat (80:20, V/V) chromatographiert wird, wobei 2,1 g des gewünschten Produktes erhalten werden.

NMR (CDCl₃): 1,14 und 1,17 (zwei t, 6H, 2 CH₃-C(H₂)), 1,40 (s, 9H, -C(CH₃J₃), 1,94 (s, 3H, CH₃-C=), 4,08

(q, 4H, 2 CH₂-C(H₃)), 4,90 (s, IH, -N-CH-COO-),

C=

4,88 und 5,00 (2 d, 2H, -COO-CH₂-CCl₃) 5,07 und

5,16 (veibeitertes s, 2H, =CH~), 5,28 (s, IH,

p
C₆(H₅J-CH-C-), 5,3 bis 5,7 (m, 2H, H von ß-Lactam)

N-
und 6,5'bis 8,0 6 (m, 8H; aromatisches N und

3NH) .

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Beispiel 9: 2',2',2'-Trichloräthyl-7-fjSI-(tert.butoxycarbonyl)-D-a-phenylglycinamidoj-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

NHOOOC₂H₅

N-COOC

HHS

BOC O

HH

yC-CCNH-j '{ ft y-CiCONH·

NH 1 N^ J\ NH

1 //

H^ CCOCH₂CCl₃ Boc 0

Eine Lösung von 0,4 g 2',2',2'-Trichloräthyl-2ßthiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropeny1-4-OXO-SB-LN-(tert.-butoxycarbony^D-a-phenyJglycinainidj-l-eeetidinacetat in 100 ml Benzol wird in Anwesenheit eines Überschusses von Al₀O-gerührt. Das ganze wird 2 Stunden lang in diesem Zustand belassen, worauf das Al₃O₃ abfiltriert und der Rückstand über Siliziumdioxyd chromatographiert wird, wobei mit Benzol/Äthylacetat (90/10, V/V) eluiert wird; es werden 200 mg Cephalosporaiprodukt erhalten. Dieses Produkt hat die in der Literatur (J.Org.Chem. 1971, 36, 1259) angegebenen Eigenschaften und ergibt bei Behandlung mit bekannten Methoden 7-(D-Amino-a-phenylacetamido)-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäure mit den in der Literatur (J.Org.Chem. 1971, 36, 1259) angegebenen Eigenschaften.

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Claims

Patentansprüche :

^1/ Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 7-Aminocephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der allgemeinen Formel

COR

worin R Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichloräthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy bedeutet, und Z Wasserstoff, Hydroxyl, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Br, -J, -N₃, -NH₃, -0-CO-CH₃, -0-CO-NH₂ oder einen S-mononuklearen heterocyclischen Ring darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-I
N —

•R

R-CO-NH-

COR

,(II¹)

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worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thiaiylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl

2 3
bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils nied.Alkyl, mononukleares Aryl, CN, einen mononuklearen

4 4 4 heterocyclischen Ring, -COR , -COOR , -P-(OR ), oder

A 0 ~\

-CONHR bedeuten oder R und R miteinander eine Gruppe

0 0

Il II

A /\

T oder ν Τ

C CH₉

Il ²

4 4 sind, wobei T 'CH₉ oder ^NR und R nied.Alkyl, mononukleares Aryl, eine mononukleare heterocyclische Gruppe od.dgl. bedeuten, mit einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, in Anwesenheit eines tert.Amins, wie Pyridin, umgesetzt und das erhaltenene Iminochlorid mit einem nied.aliphatischen Alkohol umgesetzt und der so gebildete Iminoäther mit Wasser in einem sauren Medium hydrolysiert wird, worauf das erhaltene 3-Amino-2^-thiohydrazoazetidinon der allgemeinen Formel

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NH R²

I-.3

12 3
worin R , R , R und Z die oben angegebene Bedeutung haben mit einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von -100 bis +120⁰C mit einer Verbindung aus der Gruppe der anorganischen basischen oder schwach sauren Oxyde und der anorganischen und der organischen Basen zu der gewünschten Verbindung der Formel (V) umgesetzt wird, die in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganisches basisches oder schwach saures Oxyd zur Überführung des Zwischenproduktes (IV) in die Verbindung der Formel (V) Aluminium-, Eisen-, Chrom- oder Siliziumoxyd, entweder allein oder in Mischung mit andren anorganischen Verbindungen, eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Base zum Überführen des Zwischenproduktes (IV¹) in die Verbindung der Formel (V) ein Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalimetallalkoholat eingesetzt wird.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base zum Überführen des Zwischenproduktes der Formel (IV¹) in die Verbindung der Formel (V) ein aliphatischen aromatisches oder heterocyclisches Amin oder ein basisches Austauscherharz eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Amino-2ß-thiohydrazoaZetidinon der allgemeinen Formel

NH-

N—

I .s

,(IV)

O'

.N,

worin V Wasserstoff, eine aliphatische, aromatische, arylaliphatxsche oder Acylgruppe, insbesondere eine Gruppe

H^ COR

ist und R¹, R², R³

COR

oder

COR

und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

50988 1/1089

R- CO-Nh-

,N

- 2-2 -

NH-I

N-

■R

R"

,(ID

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in das Iminochlorid oder den Iminoäther übergeführt und dann mit Vvasser in einem sauren Medium hydrolysiert wird.

6. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporxnen der allgemeinen Formel

R-CONH-

,(III)

OR

worin R, R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Amino-2ß-thbhydrazoacetidinon der allgemeinen Formel

HH R²

, (IV)

HF COR

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12 3
worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel

R-COX' * ,

worin X¹ Chlor, Brom, Hydroxy, Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlen-

O bedeutet,

Stoffatomen oder Ci^-O-C₅H₁-ZzUm 3-Acylamino-2ß-thiohydrazoacetidinon der allgemeinen Formel

,2

NH-N -

-R'

,(II¹)

R-CO-NH-

COR

12 3

worin R, R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben_/ umgesetzt wird und die Verbindung der Formel (II¹) dann zur Verbindung der Formel (III) cyclisiert

2ß-Thiohydrazoazetidinone der Formel

NH i

,(IV)

COR

12 3
worin R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

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- 34 -

8. 2ß-Thiohydrazoazetidinone der Formel

NH R²

,3

N R

,(IV)

O V

2 3
worin R₇R und V die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.

9. Methyl-23~thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropenyl-4-oxo-3ß-amino-l-azetidinacetat.

10. 2¹,2',2'-Trichloräthyl-23-thiohydrazodicarboxyäthyla-isopropenyl-4-oxo-3ß-amino-l-azetidinacetat.

11. Methyl-2ß-thiohydrazodicarboxyäthyl-a-isopropyliden-4-oxo-33-amino-l-azetidinacetat.

12. 2^2',2'-Trichloräthyl-2$-thiohydrazodicarboxyäthyla-isopropenyl-4-oxo-3ß-[N-(tert.butoxycarbonyl) -D-ot-phenylglycinamidoj-l-azetidinacetat.

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