DE2534811A1

DE2534811A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Info

Publication number: DE2534811A1
Application number: DE19752534811
Authority: DE
Inventors: Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Paolo Masi; Antonino Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-08-07
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1976-02-19
Also published as: FR2281368B1; CH611300A5; BE832150A; AT338422B; AU506949B2; GB1466599A; JPS5141383A; NL7508913A; ZA755031B; US4018776A; ATA603175A; AU8366875A; CA1057282A; FR2281368A1; HU172892B; NO752746L; DK354375A; SE7508844L

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-!ng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-!ng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT/M.

TELEFON (0611) ^^ _{GR ESCHENHE|MEB STa39}

Case: G 338 wd*/um

SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.p.A. 1/2 Largo Guido Donegani 1-20121 Mailand Italien

"Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen"

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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel (III) , ausgehend von den entsprechenden Azetidinonthiazolinderivaten der allgemeinen Formel (I) über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) gemäß folgendem Schema:

η —:

0'

R-CO-NH

COR^J

(D

R-CONH

J Z

(II)

COR^J

(III)

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetrazolyl-1-methyl bedeutet; R Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichloräthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitro-

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benzyl ■_.-./, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt und Z Wasserstoff, Hydroxy, O-Alkyl, O-CO-Alkyl, -Br, -J, -N₃, -NH₂, -OCOCH₃, -OCONH₂ oder pinen S-^ ononuklearen heterocyclischen Sticke ^fri:-; bedeutet. Dabei ist in den oben genannten Gruppen die gegebenenfalls anwesende Alkylgruppe bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gerad- oder verzweigtkettig und besitzt etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit Jod unter geeigneten Bedingungen direkt in das entsprechende 3-Jodcepham der Formel (II) übergeführt werden können.

Die Reaktion erfolgt dadurch, daß das in einem geeigneten wässerigen Lösungsmittel gelöste Ausgangsmaterial bei Temperaturen von 5 bis 8O⁰C mit einem geringen Jodüberschuß in Anwesenheit von Schwermetalloxyden, wie Quecksilberund Silberoxyden, oder mit Freiradikalinitiatoren, wie Azobisisobutyronitril, Benzoylperoxyd, tert.Butylperoxyd und ähnlichen Verbindungen unter der Einwirkung von Licht oder Wärme umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (II) können in guter Ausbeute isoliert und leicht durch milde Behandlung in geeigneten Lösungsmitteln mit anorganischen oder organischen Basen, wie KOH, Na₃CO₃, NH.OH, aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Aminen, Alkylammoniumbasen und basischen Harzen in die entsprechenden Cephalosporine der Formel (III) übergeführt werden.

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-1- 4

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Bei. spiel 1: Methyl-T-phenoxyacetamido-S-jod-S-

methylcepham-4-carboxylat

CH.

Η"'

OCH₂CONH.

COOCH_n

COOCH.

Zu einer gerührten Lösung von 356 mg Methyl-^ -isopropenyl-3-phenoxymethyl-icx, 5«,.4-thia-2, 6-diaza-f3 ,2 ,oj -2-hepten-6-acetat-7-on .in 50 ml Tetrahydrofuran/ enthaltend 0,5 ml H₃O, wurden langsam und gleichzeitig 200 mg Jod und 300 mg gelbes Quecksilberoxyd bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand chromatographiert, wobei Methyl-V-phenoxyacetamido-S-jod-S-methylcepham-^- carboxylat in guter Ausbeute erhalten wurde. Rf = 0,33 (Silikagelplatten; Lösungsmittelsystem Benzol-Petroläther-Äthylacetat 70:10:40).
IR (CHCl₃): 3404 cm"¹ (N-H)

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1762 cm"¹ (C=O ß-Lactam)
1734 cm"¹ ( " Ester)
1688 cm"¹ ( " Amid)

NMR (CDCl₃): 2,17 <T(s, 3H, CH₃-C-), 2,73 und 3,08 i"(zwei d, J gem= 15,0 Hz, 2H, C(2)H₂), 3,79 <f(s, 3H, COOCH₃), 4,61 ί (s, 2H, O-CH₂-CO) , 4,87 i(s, 1H, C(4)H), 5,33 <f (d, J=4,5 Hz, 1H, C(6)H), 5,68<f(dd, J=4,5 Hz und 10,0 Hz, 1H, C(7)H), 6,85 - 7,40 ί(m, 5H, H aromatisch) und 7,61 ί (d, J»^1O Hz, 1H, NH).

Beispiel 2: Methyl-7-phenoxyacetamido-3-jod-3-

methylcepham-4-carboxylat

Eine Lösung von 356 mg Methyl-«-isopropenyl-3-phenoxymethyl-ΐΛ,5«,4-thia-2,6-diaLu-[3,2,oj-2-hepten-6-acetat-7-on in 50 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,5 ml Η,Ο, 2OO mg Jod und 30 mg Azobisisobutyronitril, wurde 1 Stunde lang bei 6O⁰C gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft und der Rückstand chromatographiert, wobei Methyl^-phenoxyacetamido-S-jod-S-methylcepham^- carboxylat erhalten wurde.

Beispiel 3: Methyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-

cephem-4-carboxylat

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OCH₂CONH,

0'

■Ν

COOCH,

ι -J

^CH2^C0NHs ,Ι

COOCH.

Eine Lösung von 100 rag Methyl-V-phenoxyacetamido-S-jod-3-methylcepham-4-carboxylat in 10 ml Chloroform wurde mit 1 Äquivalent Triäthylamin behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit angesäuertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na~SO. get·ocknet und zur Trockene eingedampft, wobei reines Methyl-7-phenoxyacetamido-3-methy1-3-cephem-4-carboxy- lat erhalten wurde, das mit einer Standardprobe identisch war.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

R -

C Il O

, (III)

COR'

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyanomethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl, Naphthylmethyl, Phenylmethyl, Phenoxymethyl, Phenylisopropyl, Phenoxyisopropyl, Pyridyl-4-thiomethyl oder Tetra^zolyl-1-methyl bedeutet, R¹ Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trichloräthoxy, Benzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, p-Nitrobenzyloxy, Benzhydryloxy, Triphenylmethoxy, Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy darstellt und Z Wasserstoff, Hydroxy, -O-Alkyl, -O-CO-Alkyl, -Br, -J, -KL·, -NH₉, -O-COCH-, -0-CO-NH- oder ein S-mononuklearer heterocyclischer Stickstoffring ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

1(K8

-ν-

, (D

_Ν

COR

worin R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit Jod in einem geeigneten wässerigen Lösungsmittel bei Temperaturen von 5 bis 80°C in Anwesenheit von Schwermetalloxyden oder von Freiradikalinitiatoren unter der Einwirkung von Licht oder Wärme zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il 0

COR

in der R, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, welche anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer anorganischen oder organischen Base zu der Verbindung (III) umgesetzt wird, die in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Schwermetalloxyd zur überführung der Verbindung (I) in das Zwischenprodukt (II) Quecksilberoxyd oder Silberoxyd eingesetzt wird.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Freiradikalinitiator zur Überführung der Verbindung (I) in das Zwischenprodukt (II) Azobisxsobutyronitril, tert.Butylperoxyd oder Benzoylperoxyd eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Base zur Überführung des Zwischenproduktes (II) in die Verbindung (III) ein Alkalimetallhydroxyd, Ammoniumhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base zur Überführung des Zwischenproduktes (II) in die Verbindung (III) ein aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin oder ein basisches Ionenaustauscherharz eingesetzt wird.

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