DE1924117A1 - Verfahren zur Herstellung von Phosphonsaeuren - Google Patents

Description

Verfahren sur Herstellung von Phosphonsäuren

(-)- und {-)-{eis-1.2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren werden durch Oxidation von (cis-1_T2-Epoxy'pi*opyl)-phosphonigsäure hergestellt.

Obwohl viele wertvolle .Antibiotika. gefunden, if orden sind, die bei der Behandlung von Erkrankungen nütslich sind, sind solche /ntibiotifca iia allgemeinen nur gegen eine begrenzte Ansahl von KranMieitserregexTi wirksam oder werden durch die ihitwiclclting τοώ gegen Antibiotika resistsaten EranleiieiuserregerBtämaen üimirksaa gemacht. Es ist daäer wichtig₉ daas man neue Anti-biotika findet, .die gegen ©i"aea weiten Bereich τοη Krankheitserregern wie auch gegen resistente K
wirksam sind.

Bessgemäss betrifft die voplisgende Erfindung nie Herstellung ™on C-)-(ei9<-1₅2-Bp0%ypx^;iopyT)«=.plioaplioasätira oder deren Mischün- r;er, alt ihrem reaht^&raheiieian Ena^ntiomören= Das ( tiesere hat sich ali¥ ein ^artiroll~3 i'ntlCiS-.^-i^ma ÜS.B gvgan Ter3ofciecl:?Tie liilc^oorgtäaieaas lisa l^sa

SSi^·"y/' χ, Söl.g'i

1124117

öemäsa der vorliegenden Erfindung wurde gefunden» dass man (cis.-1_f£-Epo3cypropyl)-p2iosphon3äüre durch. Oxidation von 1_r2-Epo:xypropyl)HpltoßpÄonigsäure oder ä«n Estern, und Salzen herstellen kann. So wi.r& (i)-(eis-1»2-Epoxypropyl)-phospfconaäure dui^Ji Oxidation ton (£) Epo3cypropyl)-phoßpäonigsäüre Hergestellt· Andererseits wird auch {i5-(cie~1j2-Epoxypropyl}~phöspöonigs&ure in ihr (-)-unä {+)-Enantiom©res getrennt, von denen jeeiea dann dar Oxidation BU {-)- und (+)-{eis~i .2~Epoxypropyl^phosphonsäuren unteiTforfen wird»

^ In dar nachfolgenden Beschroi'bUTig sollen Ausfiömmgeia über die Herstellung von Salzen dej? (cis-1,S-Epoxypropyl^-paosphoneäurs die frei© Säure oitumfaasen» In ähnlicher Weise eoll die Oxidation der (cis«i,2-Epoxyprop5^rl)~phospi20ßigsSur©-Saläi@ Halogenide sowie dia freie Säure und deren Eater und Zwischenprodukte, die bei der Eeratellung von EpoxypropylJ-phösphonigsäure-Salfsen verwendat werden* in Porai der freien Säure oder ala deren E3ter οαφτ Balageniü® vorliegen.

(Cis-1,2-Epoxypropyl)~phoaplionsäure imä ihre Salss Sinti sowohl in der (i)- als auch in der {-.)-Fowtt nüt2liche antitailE Mittel, di© dae Wachstum tob sowohl gram-positlTSs ale

pathogeneia Bakts-rien wirksaa Form und inebesonäere ihrs Salse siBd gsgsn chiä» Staphyiococöi, Salao&sllg vmü Ps¹Ot©tss-^atliogsas gegen Antibiotika rssisteate Stiiam® wirfeeaa. E©grg3antitiv- für 3olcie EranMieitöesTeger sind Bacillus subtilis coil _?. Salmonella sciiottaruelleri _? Salsoaella gsl monalla pullorusig Proteus Talgarie_s ?rot@ns. sii°aMli©_?

So S (
Lira SeIs^ als

ώ, Mitteln €spffeSIlaMci

BAD ORIGINAL

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die einer Infektion äureh solche Organismen unterliegen, verwendet werden. In ähnlicher Weise können sie sum Abtrennen bestimmter Mikroorganismen aus Hikroorganismen-Hieehungen verwendet werden. Salze der (-^(cis-T^-Bpoxypropyl^phosphonsäure sind such bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterieninfektionen bei Mensch und Tier verursacht werden,, nützlich und in. dieser Hinsicht insbesondere wertvoll, de ei· gegen resistente Stäsme von Krankheitserregern wirksam sind· Diese Salae sind insbesondere wertvoll, weil sie bei oraler Verabreichung wirksam sind, obgleich ei© auch parenteral verabreicht werden können.

Die Salze der (i)-(cis-i_t2-Epoxypropyl)-phosphotteäur· eind Gis Konservierungsmittel für industrielle Änwendungssswecke nützlich, da sie unerwünschte© B&kierietiwachetum in dem in Papiermühlen verwendeten Siebwasser und in Anstrichfarben, κ. B. in Polyvinylacetat^I&tex-Anstrichfarbes» wirksam hemmen«

Atisserdem wird das (+J-I&BemisioBe.r· nach äea Fachmann bekannten Arbeiteweisen in da© f-)-lnesstioffler® i

Wenn (-)*-(cie-t,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäw& oder labilen B^tsr sum Bekämpfen von Bakterien in Mensel Tier verwendet w^^äen, können sie oral in einer Dosierung*orst wie in Kapseim oä&r Tabletten oder in einer flüssigen Lösimg oder Suspension, verabreicht werden. Diese Ansätze können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln,. Granuli©rtsngemitteln» Konaervierungsraittßiln* Bindemitteln» den Oesehmetclc verbessernden Mitteln und Überr-ugsisitteln, die dem ^aelimana auf diesem βρβ-siellen technischen Sebiet geläufig sind_s hergestellt werden. A^äererseits kömien sie en©& parenteral durch Injektion in • eit^n sterilen Träger verstreicht werden? hierfür let die TTer·» wendung eines Sßlses_t öas in den flüssigen Träger- löslich ist»

Die C-5-{cis-i_s2-Epo3cypr©pyl)-phoöplionsättre» a^f welche hier

- 5 909883/1728

TU i

Bezug genommen wird, dreht linear polarisiertes Sicht entgegen de» Uhrzeigersinne (vom Beobachter sue betrachtet mach linke), -wem! die Drehung ihree DinatriumsalB@B in Waeaey (Xonzetätration 5 #) bei 405 mu gemessen wird.

Die bei übt Beschreibung der I_f2-Epoxypropyl»phosplioneäisre"» Verbindungen verwendete Bezeichnung "eis** bedeutet» &@©s der an die Kohlenstoffatom© 1 und 2 der gebundenen Wasserstoffatos© an d@ra@lb©n Seit®'des steht.

In Anbetracht des oben a©eagten, 1st Qs ©in Ei@l der Ti^iipgsa» den Brfindung, ein Verfahren z\m Herstellen von 1 »2-Spoxypropyl)-pho8phoneäui?e

Bin anderes Siel ist die Bereitstellung Herstellen τοη (-)-(cis-i_f2~:

Ein weitsrea 2iel ist die Bereitstellung 3äure~lTexbinäting6n und neuartigen
äereh Herstellung nützlich

Die oben genannten Üiele und weiteren Ziele, di© für mann auf der Hand liegen, wertien erfindungeg^silee indes ioan eine uls-HLoephonigeäur©» oder οίε säure-Veybindutig der formein

Y ^E

in ä®r X Hydros;^ Ώιΐοΐ» W&seeretoff oi#5?" f m Halogen oösr -OS b'sdess,toa_e wobei & Ifeis©©!¹©^©^ ©ios· ©am© ali

.» 4 — 909883/1728

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5"

bedeutet,, existieren die Verbindungen im wesentlichem in der t&tttoffiöreä Font der formel IA _? und es ist fceabsiolrtigi, dasa Sals© soldier Verbindungen s&teingeeclaloaeen sind.

So kann S fin© substituiert® oder nielitetibstituieyie Alkylgruppe, vorzugsweise ©it&e Hiedrigalicylgruppe mit 1 biß «twa 6 KolilanetoffatottMi Ί&βδβΐϊ*©®^ SepräeeatfttlYe Gruppe«, sind

ftet&yl» Xthyl» Sropyl, laopyopyl^ But^l» t^Butyl, Asqrl, He^fI» AeetoxsfBstlqrl _β Dinetbylaalno. Diäthyl- und dgl»

Zu aroiB&täae&dtt Srupp©a

aiisä m^stitiiiisift© ©äer m

- BAD ORIGIWAL

1723

Weiterhin kann R substituierte oder nichtaubstitaiierte ellcenylgruppea» wie Gyclopeateayl, Cyclohesenyl und dgl._s Dedeutea,

AusBsrdea kann H aromatische heterocyclisch® Smppen₉ öi® Sauerstoff, Schwefel odey Stickstoff enthalten, s. B ihisayl, SHaryl» Pyrryl und dgl«, "bedeuten.

Zu repräsentativen Salzen der t&rh±näung®n ü©t Formel I, wobei Y « OH, gehören sowohl organisch® als auch snorgsniseiif SalB®. Beispiel© für solch® Salze ainä ©aorgenisclie sale», wie Hatrium~> Aluminium», Kalium-» Ama©niisi-₉ Magnesium-, Silber- und Eistm-Sslse. Zu oTgscatschmi älQ als repräsentativ erwähnt werde® köimea₉ gehöw^M Ssl primären, ' sefeundteen oder tertiären ajainsa, Sialkylaiainen, Srialkylasdii®a heterocyclischen Asiiaßa«. Eepräs©iifatiire mit Affiinen, wie a-Phenylgthylaaim«, Lysin, irotamin, Argiaia, FrocaiB._s Ben^ylaiBiii_f Itfcylendisaiti, ^,IT'-Si äthßnolaaia, Biperssim, Birnethylamiii0^ saetliyl-1-propanol, Theophyllin,

Salzes ©in biologiscli afetivea AKiU₉ ni© Eryt2s2=Osyoia my ein

Wean T Halogen tsedeutet, kann eias solsäe Broms Jod oder Fluor sein«,

Wie abess a.Bg@gsls©a₃ asfasst das ©rfiiaSia®gsg©iii,3i.s· die Oxidation-Ton Verhindtangen der Strafetar bai 3er m&n (i)~(eis-t, ^-Sposjfp
¥elc"iee besondere Prodiilr-4 man Sei 7eroiadungen der Fcrssel 2 SrMlIt₉ 2alBgt 3pesi®llam TerhimöuBg afe_s sie ozMiert wird* dation '/oa (-^■-{cis-i^g-l

BAD"

(-)-C©is-1_f2-Epo2cypropyl)-tIiiophosp3ionigeäiire dirökt (eiei_f2-EgcixyprQpyl)~phospn0n38.ure, wobei di® Oxidationsstufe des Phosphoratoisa während der Oxidationsreaktion erhöht worden ist. Wenn jedoch in der Formel Ϊ Y eine OH- oder eine Halogen-Gruppe oder eltt SaIa einer OH enthaltenden Verbindung bedeutet_s erhält m&n den entsprechenden (cis-i^-Epoxypropyli-phosphonaäiire-Ester bzw. das entsprechende Halogenid oder Sale* Wenn gewünscht, kann tor Halogeaidester oder das Sals-Bsrivat der

(-5-{eis-1,2-

denn in die freie

(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosplioiasätire

Oxidation der Terbindungen der Fon&el I wird zwielonässigerweisa im wässrigen Mediuia durchgeführt,, «T©i©©la kann Jedes beliebige Lösungsmittel verwendet weröaa, ä&& mit dem Oxidetionsiaittel verträglich ist w&<ä in w®lüh®m die asu oxidierende VeFbinStmg teilweise lösliefe ist» S© sind .beiepielfa&fte I»ö-Bungsmittel Alkohole,» insbtsoeiäer© Niedrigalksaole, z. B. Äthanol oä®r Butanols «syelisch© ither, wi© Biosran und Setrahydrofurauj Diaetfeflf@i®JEjM «ai igl. Wi© ©fesa angegeben, ist di© Tertrggliehkelt- eit^: See ©sl^ati©m©®itt@l ias Hauptkriterium für die Auswahl

sches geeignet»

- ©Qos» Ssbaa,

Die ^empe^atms¹ äer GxiäationsreaktioB ist aie&t teitisciij J dooh wird die ITaisetzimg vorsgugswaiae ^@i -10 "bis 60° C oder ausgeführt. .

Bio Oxidation der zn (Qis-1g2-

1 dargestellten ¥©rbinäungeti ©gh©msäiJffi^a@ w&vä durch-eine groeee l)©s?©ylget©lligt«, So liegt jedee

ame β

§098 83/17 2 8

BAD

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stellen, öase der Epozidring, welcher in stärker saurem Medien instabil ist» nicht gesprengt wird. Methoden, durch weiche " das Zerreissen der SpoxidMndung auf ein Hinäestmass beschränkt oder vermieden wird, sind beispielsweise die des Beaktionsgemisehes durch Regulierung dee pH-Werts.® die Verwendung von puffernden Lösungen*

Typische Oxidationsmittel, die Bei äest erfindungsgsi&leeeti Ver fahren Verwendung finden lcßnnen, sind heiepielswelse Luft; Oson;» 7ehlings0he Lösung; anorganische uns organische Per*· säuren, wie Perchlorsäure» Per jodsäure» F«rwolfr«m@i.ure_s van&dinsäure» Pen&olybdlnsttitre, Perphthaleäure tmä säure s Per ohiorate oder Persulfate, wie Hatriumpereillor&t* Esliumpdfchlorat oder Hatriumpersulfati Cersulfßti Metallnitrate, wie Silbernitrat» Quec)cbüber{12 )-nltr&t Wisfiuthete, wi® ffetriusnfismuthati fjrophoephat»₉ wie pyrophoephat} Hetallkompleze» wie @ oder aaaoniaicalisches Silt>emitratj Metalloxide$° wie silber(II)-oxid_t Mangaädioxifl, Oeroxiä, Silimroxiä, Oder Eupfer(il)«oxid; Me^allfioylate, wl* Metallwolfrasate, wie Hatriun- oder wie JoAr Chlor j Brom oder fluor; %pohaleg*nif«» 'Wie oder Qalciuahypohalogenit oder t«^utyl>lsyp0&alog«&it| BsIo g«nftte_t wie ffatriuabromat oder Xaliuajodirt im& 'djgl· t· perBang&n»t«, wie Saliuaperm&ngiatiat; Ketal! chromat«,

s organische und enorganische Perorid^_t wie WasserstoffperoxiS u&ö dgl. ι orgtmiseb*

peroxide₉ wi#, t-Butylhydroperoxid» Ouaolp

Anylenhydroperoxidt Peroxysäuren, wie Seroxjtriflttoteöeif{8ture|

anorganische Säuren* wie Salpetersäure nnü

Oxidationsaittel sind Wasseret offpero^M,

eine Mischung aus' Wasserstoffperoxid imü

In den »eisten fällen ergiM Sie Oxidation 6er propyl)»phoaphonigeäure tmö

*~ ^& ~ ORIGINAL INSPECTED

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Säure normalerweise infolge der Aufarbeitungsmethoden, die . für die gewinnung des Produktes notwendig sin&₉ die Salze der (eis-i^-Epoxypropyl)-phosphonsäuren tatsächlich ist die Gewinnung des !Produktes in der Salizf orm bevorzugt·

diejenigen Salze, die pharmazeutisch verträglich und im wesent-Liehen nicht toxisch sind, können benutzt werden* wenn die (-)-(ois-l,2-Epoxypropyl)-phosphon8äure als aat!bakterielles Mittel verwendet wird. Andere Salae, die normalerweis® nicht pharmazeutisch angewandt werden, sind als Swisehenprodukte bei der Bildung der freien Saure imd bei der Herstellung anderer Salad , durch Metathese nützlich» Ausserdem können Salze mit optischaktiven Aminen als Zwischenprodukte bei der Spaltung der (~)~(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphbnsäure in ihre optisch-aktiven Stereoisomeren verwendet werden.

Wenn eins halogeneubstitui@3?te
säure bei der Oxidation erhalten wird₉ d. h.» wenn eine Verbindung der Formel I oxidiert wird, wobei X ein. Halogenatom' bedeutet_r wird ©iot solches Produkt durch alkalische Hydrolyse in (cis-t »2-Εροι^ΡΓορyl)-phosffeöasjgure-Salse «mgawandelt· Die freie Säur©· kann, dann im ©la I®IcM«r isolierbares SaIs übergeführt wes^fs, indem ei© &tt Btn®m waiiiger Igatlichen Metall-

pcc oll-

Welche Methode in .jedem gegebenen Falle die Bast© ist» hängt yon dem speziell in Frage kommenden Ester afc} repräsentative Beispiele finden sich, im experimentellen Teil dieser "Böschreilnmg.

Ausser dass man die (i)~(cis-1,2-Epoxypropyl)~pliospiioBigsg.«r@~ Verbindungen der Pormel I zu der entsprechenden antibakteriell wirksamen (£)-(eis-1,2-Epo3eypropyl)-phosp!h.onsä«re-Ter"biiiäung oxidiert, kann man die Verbindungen der Formel t_t wenn gewünscht» in deren (-)- und (+)~Bnantioaersii spalten, weise indem man ein SaIs mit einem optisch-aktiven Arnim_s wiü a-Phenyläthylamin, herstellt, die Blastereoiaomersm eines solchen Salzes durch fraktionierte Kristallisation trennt das (-)- waä (+)-Enantiomere dar Ccis~i_f2~Epo3:ypropyl)~ phonigsäure gewinnt. Die getrennten Enantiomere können wie oben beschrieben, oxidiert werden, im (-)- und (+)-(cis~ 1,2-Epoxyprop3rl)-phosphonsäi22?e-¥erbisd«ngen zu erhalten« 3t@ antibiotische Wirksamkeit beruht auf der (-)-(oie-f ,2-propyl)~phosphonsSare, so dass diesa Store uad ihre Salse int wöseatlicbeu ei»» doppelt so groase antibekterielle senke it (auf Gewicht ofaaais bezogen) wie Sie C-)-» Epos7propyl)-phosphonsäi2re^?erMndU2i®en besitzen.

Di· 8«r Spaltung der (*)-(cie»1,2-la ihre optisch-akti-rea Formern ist aieM Segsmstsml

. IIfi. σΗ,0Η=*0Η-?—Y ,

Y ^NH

in danen X, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aoyliarungsisittel, nie Aeetylohlorid* Propionylehlorid, ButyryloKLerM imS dgl·, behandelt, um dadurch eine der Formel

III

erhalten, in der S tmä Y die ölen angegebenen Bedeutungen halben und Q eine Acylgruppe, d« h, eine Alkanoyl«- oder Aroylgruppe» "bedeutet. i)ie Bposiöieniag einer VerbimcUmg der Pormel III liefert eine Verbindung der

: o

IT Ci)öH,OHO

in der X_s Q und Y die ofesa .engegebeneii ^dauttmgen haben.

Die Beaeylierang der dttroh di© Formel TT dargestellten Verbindungen liefert die Ausgangsstoffe für die vorliegende Er- £indisng, die öweeth die oben- eingegeben© formel I Teraneohaulicht werden.

gesagt ₉ wtsä Bi.tetjl-»ols«1-pr©p©^l^@®^konit duroh τοπ %^r&^s^lⁱ=^m^itBBixmiSw&BäA mit Mtmtyl-ohlornhoephlt h®3?geet®13.t*

/1'7

1,2~epox3rpropyl)-pliosplionat liefert. Alkalische Hydrolyse der letzteren Verbindung ergibt (-^&atrium-fois-ijg-epoxypropyl)-phosp&onit.

Andererseits können die Ausgangsstoffe der Formel Ϊ auch beispielsweise durch saure Hydrolyse eines Biesters. der cis~1-Prop6nylph.osphonigsäure_f s. E, won Di-n-fciityl-öis-i-propenyl*« phosphonic wie durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäur© in n-Propanol und neutralisation mit Bsnzylamin, hergestellt werden. Auf äxQBQ Woieö wird das B&nsiylammoniumsalz der cis-1-Propenylphosphonigsäure erhalten, das dann unter Verwendung

'fceispiolsw'Oise iaeserstoffpöroxid und Hatriumwolframöt au -dem

lB! der {-^(eis-V^BpoxypropTrl)—phosphonlgosidiort wird. Die letztere Verbindung \?ird dann, wie oh&n bosö!srieben_f zu dea BönzylaimsoisiUBsalß der (-)-(cis»t_?2-Eposypropyl)~pho3phonsäurö oxidiert·

2uBätzlioh werden die Auegangestoffe durch Seduktion von 0,S-Dialkyl-Ceis-1 ₁ 2-epoxypropyl)-thiophosphonateh hergestellt; So wird 1 g eines (^)* oder (-^-O^-DiBlkyl-Ccie-ijS-eposypropyl)-thiöphosphonsts mit 200 mg deaktiviertem Heney-Hiclcel in. 20 al Dioxan in Berührung gebracht. Hach 3 Stunden wird das Gemisch filtriert und Alkyl-(i)- Qder-(-)-(eis-1»2~epoxypropyl5-phosphonit gewonnen» und die lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Man erhält 33"atrium~(i)- pder-(-*)~Coie-1_>2-' ~phospiionit.

Spesielle AiisfÖlirungsformen der Erfindung werden, in den folgenden Beispielen beschrieben« Sa versteht sich Jjedoöh, dase die Beispiele lediglich der Erläuterung dienen, und dass der Bereich der Erfindung dadurch nickt begrenzt werden soll.

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_rP-1 -Q 1 ^ 4

1 ~propenyl~pliosp5ionit

Eine Lösung νότα I^PropenylH^gnesiumbroraid in 250 ml !!tetrahydrofuran wird aus 30,6 g i-BrompropenCois/trans-Verliältnia 2 s 1) und 7 g Magnesium hergestellt. Die Lösung wird auf -40° C abgekühlt und während dar Zugabe von 54 g DlbutylehlorphospMt in 100 mL fetrsfcydrofurain iss Verlaufe von 10 Minuten gerührt. Di© !Temperatur wird mit Öilfe einee Trokkeneisbades unterhalb ~30°C gehalten» Die Lösuhg wird fcei Haum

3 Stunden lang gerttet* und 56 g troc&enee dann unter geringer RiÖilung sugesetst. Das Pyridin-

wird abfiltriert, i^.t 50 ml ϊ-etralayärofuran gewaschen» und das vereinigte Filtrat wird unter Tenaindertem Druck zu Einern, Sirup eingedampft. Der Sirtip wird mit 300 öl Pstrolät&er erfcra&i©rt, der dekantiert und eingedampft wird« Das surüekMeiljeiide öl wird destilliert und «rglbt 30 g einer öis-trans~Hisslmng >on Dibutyl~1-propenyl-phospfeonlt (Sp. 74^D/1 Ban)· Das ci0- uad das trans-Isomere werden duro& fraktionierte Destillation getrennt.

„⁸ .

109 g Di-u-feutyl-cis-propenylpliosplionit werden tropfenweise au 39 7 2 s AoetyleBlorid gegeben * während die femperatur des

mittels eines äusseren Eisbades unterhalb

30° C gehalten wird· Die gugabe ist in etwa 45 Minuten beendet. Hön lässt das Beakticmsgeßiscli 15 Stunden lang bei Hsumtemperatur stelieia und entfernt danaolt das n-ButylöKLorid» das sich w&farend der Dfesetauisg Mlöet, im ¥aktsism* Aeetyl-butyl-cis*1-propenyl-pliospiioast bleibt zurück „

0S883/172S

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Im äimliöiier Weise - werden

net» Propioayl-butyl-ciB-progenyl-piiosplicmat raid btttyX~cis~propenyl~pIio8piionat unter "Sf@ir<?3tiävmg eiilorid und Butyrylcliloriä enstolle iron AeetyleKLorid otellt.

C~3-Acstyl-i3iityl-Cci3-1,2-epoxy propjl)-pliosplioiiat

1 g /icetyl-'butj'i-cis-'i-propsnyl-piiosplionat iJirö- mit einer wässrigen Lösung von 1,0 ml 30?ligem Waisserstoffpsroxiä und 20 mg natj?iutswolframat beliandelt, xiäkremö sia pH-Wert τοη 6_β0 eiageliölten wird. Bas Reaktionsgeiaiscii wirö im einem Wasserba bei 60° 0 1 Stunde lang erhitzt. 100 Eg Mangandioxid werden dann zugegeben _f um tiberscMiasiges Wasserstoffperoxid su ssraetsen» und die Suspension wird filtrieirt. Mau erMlt eia© Lösung Ton ( i ) -Aoa-tyl-lnityl- { eis -1,2-epö3typropyl} -

B e i a ρ,,,χ. „e ,!.,.,.4.

Herstellung von ffatriint-feis-i ,2-

Wälirend ein pH-Wert von 10,5 eingehalten wird, wird 2,5 1 Uatriuiöiydrosid tropfenweise su der in Beispi®! 3 hergestellten Lösung von Ci)-Acetjl~"bntyl-{cis-1_f2-epa3^rpropji)-pliOsplsonat gegeben. Bas MatriniBliydrosid %iird laiagssa vdrbraaclit, und die Aufnelime liSrt auf» nachdem 2 Iquryale^te sssgeeßtst worden sind» Die LSsimg wird lyopMlisiert und liefert C

eposypropjl) -piiosphonit.

B e .1 3 -ρ i e 1 5

? - :1l O ■:% »ί -Ϊ ^! -3 - » 3 ö =ί= V -J ■■-- 'J -I- ; j / ä. O

BADOBiGfNAU

wässrigen Lösung von 1,0 ml 3Ö$igem Wasserstof fperoxid und 20 sag Hatritisrwolframat behandelt* während ein pH-Wert von 6,0 eingehalten wirü. Bas Reafctionsgeiiiseh wird in einem Wasserbad bsi 40° G 2 Stunden lang erhitzt. 100 mg Mangandioxid werden dann zugegeben, um überschüssiges Wasserstoffperoxid zu zersetzen, und das Gemisch wird filtriert. Man erhält eine von lfa-triura-Ci)-Ccis--1,2-epoxypropyl)-phooplionat.

2 g üratrlTim-(-}-Ccis-1r²~^ePOsyfropyl)-P^Qosplionit werden mit einer wässrigen ITdaung von Brom .(1,1 Äquivalente) 3 Stunden lang bei 40° C behandelt, während ein pH-Wert von 6,0 aufrechterhalten wird, -und die Losung wird eingedampft. Man erhält Hatrium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)«-pho8phonat.

Beispiel 7

Kelium-{ £)~( eie-1, 2-©pöxypropyl)-phosphonat

1 g Kalium-(i)--(cis-i_t2-epoxypropyl)-phosphonit wird mit einer wässrigen Lösung von 1,0 ml 3ö$igeffi Wasserstoffpercracid behandelt, \?Shrend ein pH-Wert von 6,0 aufrechterhalten wird· Das Eeaktionsgemisch wird in einem Wasserbad bei 40° C 2 Stunden lang erhitzt. 100 mg Mangandioxid werden dann zugegeben, um überschüssiges Wasserstoffperoxid su zersetzen, und das Semisch ■wird filtriert· Man erhält eine Lösung von Kalium-(-)~cis-

1 _i2-epo3cypropyl)-phosphonat.

Bei spiel 8

Satrium-C i) - C cis-1, 2-epoxypropyl) -phosphonat

2 g Hatriuni-(i)-(öis-1,2-epoxypropyl)-phosphonit werden mit

- 15 -

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einer methanolischen Suspension von 1,1 Äquivalenten frieeh-Iiergestellten Silberoxids "behandelt. Bas Reaktionsgemisch wird gerührt und 3 Stunden lang auf 40° 0 erwärmt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält Hatrium~(i)~(eis«-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.

Beispiel 9

Hatrium-(ί) - (cis-1 ^ 2-epoxypropyl)-phosphonat

1 g Satrium-(cis-i,2-epoxypropyl)-phosphonit wird mit. 1,1 w Äquivalenten einer äthanolisehen Lösung von Berphthalaäure

behandelt. Das Reaktionsgemische wird 4 Stunden lang auf 20° 0 erwärmt, extrahiert und eingeengt. Man erhält HatriTim-(i)- -1_f2-epoxypropyl)-phosphonat.

opiel 10

Hetrium-C -)-(cis-1,2~epoxypropyl )~pliosphonat

1 g 0hlor-(cis-1_i2-epoxypropyl)~phosphonit wird mit 1,1 Äquivalenten Peroxytrif luoreBsigsäure in 20 ml Methylenchlorid behandelt, und man lässt die Lösung 8 Stunden lang bei 10° O stehen, während man den pH-Wert bei 6,0 halt» Sie Lösung wird dann mit Hatriumhydroxid basisch gemacht, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält ffatrium-(£)~(cis-1,2-epoxypropyl) -phosphcmat -

Be is pi G 1 11

Ketrium- ( £ ) - ( cis-1,2~epoxypropyl) -phosplionat

1 g Be»syl*( cis-1,2-epoxypropyl)~phosphonit in 30 ml Äthanol wird mit einer wässrigen Lösung von 1,0 ml 30£igem Wasserstoffperoxid und 30 rag Hatriumwölframat behandelt^ währeaa ei«

-16-

90 98 8 3/17 28;

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Wert von 6,0 aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Wasserbad 2 Stunden lang auf 40° 0 erwärmt. 100 mg Mangandioxid werden zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Hau erhält eine lösung von Bensyl-(i)-{cis-*1,2-epoxypropyl)r phosphonat. Me Lösung wird dann mit 250 mg 10$ £d/0 behandelt und mit 2_r81 kg/cm² (40 psi) Wasserstoff 15 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt· Das Röaktionsgemisch wird dann filtriert, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und eingeengt. Man erhält natrium-{ί)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat»

In ähnlicher Weise werden andere (cis-1,2-Epozypropyl)-phosphphonsäure-Bater hergestellt. Der Ester wird durch geeignete, nachstehend beschriebene Arbeitsweisen in die freie Säure oder ein SaIs derselben übergeführt.

Beispiel 12

Hatrium-(-)-(oie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat

0,2 Mol Ammoniui!i-(t)-(uis>1_v2-epoxypropyl)-phpsphonit werden in 500 ml wasserfreiem Methanol bei 5⁰C gelöst. Zu der Lösung werden 0,2 Mol a-(+)-Phenyläthylamin-hydrochlorid gegeben, und das Methanol wird im Vakuum bei weniger als 35° C in einer Stickstoffatmosphäre vollständig entfernt. Man erhält (-)-a-(+) -Phenyläthy !ammonium- (cis-1,2-epoocypropyl) -phoshphonit, das mit Ammoniumchlorid gewischt ist. 125 ml Isopropanol werden augesetßt, und das Gemisch wird auf Bückflusstemperatur. erhit ist und dann noch heiss filtriert. Das FiI trat wird auf 25° C abgekühlt und das Produkt filtriert, mit Isopropanol gewaschen und an der Luft bei 25° C getrocknet. Man erhalt <x-(+) -EhenyläthylamBoaitm- (-) - (eis-1,2-epoxypropyl) -phsophonit, das einen hohen Grad an optischer Reinheit aufweist.

Das Diastereomere, a-(+)-Pheuyl&thylammoniua-(+)-(cls-1_t2-' •poxypropyl)-pho0phonit,^ wird durch Sinengen der Mutterlaugen

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Filtrieren des kristallinen Niederschlages und Waschen mit 10 ml sehr kaltem Isopropanol erhalten.

Jedes der Biastereomeren wird dann gemäss der in Beispiel 5 ■beschriebenen Arbeitsweise oxidiert· a-(+)~Phenyläthylammonium-{-)-(öis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat wird dann mit 1 Äquivalent Natriumhydroxid behandelt, extrahiert und eingeengt, Ban erhält Hatrium(-)-(eis~1 _t2-epoxypropyl)-phosphonat.

Venn das erfindungegemässe Oxidationaverfahren zu einem Ester der (i)-(öis-1,2-Epoxypropyl)-phofiphonaäure führt, kann ein solcher Ester nach einer von verschiedenen Methoden in die freie Säure oder vorzugsweise in ein Sale übergeführt werden; welche Kathode gewühlt wird, hängt von der Art des sn* entfernenden Esteranteile ab.

So ist, wenn E Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkyl-Atiteile bedeutet, die bevorzugte Methode zu ihrer Entfernung die Hydrogenolyse, z. B. nach der folgenden Arbeitsweise:

Eine Lösung von 3,2 g (i)-Dibensyl-(cis--1_r2-epoxypropyl)-»phoephonat in 250 ml Methanol wird bei 2,81 kg/cm² und bei Raumtemperatur 15 Hinuten lang in Gegenwart von 800 mg eines PaI-ladium (10 #)-auf-Holzkohle-Katalysators und 2 g Kaliumbicarbonat hydriert» Die lösung wird von dem Katalysator abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft* Ηβη erhalt (-)-Kaliua-(ci3-1»2-epoxypropyl)-phosphoTiat.

Venn E Ifiedrigalkyl oder Aryl bedeutet, ist die bevorzugte Hethode zur Entfernung dieser Gruppen die Bestrahlung mit ultraviolettem Mcht in Gegenwart einer Base oder die alkalische Hy drolyse, wie unten beispielsweise beschrieben i

Eine Lösung von 4 g DipheByl^(i)-(cis-1,2-epoj^propyl)-phos<-phonat in 100 al einer was er igen, 2$Lgea Lösung von Triaethylaamonlum-carbonat wird in einem Quarzkolben bei 25 We 30° 0

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4 Stunden lang mit einer Ultraviölettlichtquelle bestrahlt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit wasserfreiem Methanol extrahiert. Die lösung wird dann über eine Sulfonsäureharzsäule (IR-120, zuvor mit Methanol dehydratisiert) im Wasserstoffzyklus bei 0 bis 5° 0 geleitet. Die abfliessende Lösung wird gesammelt und ihr pH-Wert rasch mit Cyclohexylamin auf 5 eingestellt« Durch Einengen der Lösung zur Trockne erhält man (-)-(cis~1_t2~Epoxypropyl)-phosphons&uremonocyclohexylamin-Sal2«

Eine Lösung von 7 g (i)-Diäthyl-(cis-1,2~Bpoxypropyl)-phosphonat in 75 ml einer 2#igen Trimethylammouium-carbonat-Lösung in einem Quarzkolben wird 2 Stunden lang bei 25 bis 30° 0 mit einer ültraviolettlichtauelle "bestrahlt. H ml Φ*ΐΐηβ«ιν1βπΛη werden zugegeben, und die Lösung wird Im Vakuum zur Trockne eingedampft· Das erhaltene Produkt wird aus Alkohol kristallisiert. Man erhält (-)-Bis-trimethylammonium-(cis-i_t2-epoxypropyl)-phosphonat.

Substituierte Alkyl- und Arylester werden vorzugsweise mit Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxid oder -oxid, hydrolysiert. Repräsentative Bedingungen sind:

0,1 Mol (i)-Bis-acetoxymethyl~(cis-1y2-epo3cypropyl)-phosphonat werden in 50 ml Wasser gelöst und dann mit 0,1 Hol Calciumoxid versetzt- Die Lösung wird unter Rühren 2 Stunden lang.auf 20 bis 30° 0 erwärmt· Sie wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand von (-)-0alcium-(cis-1,2-epo3cyprppyl)-phoephonat·

Eine Lösung von 50 mm (-)-Diphenyl-(eia-i_$2-epoxypropyl)-phoephonat in 10 ml Äthanol (30 #)-Wasser wird 1 1/2 Stunden lang mit einem zweifachen Überschuss an Bariumhydroxid in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das JEleaktipnsgemiech wird abgekühlt, der pE^Wert wird mit 4 JT Schwefelsäure ,-auf 8 eingestellt» und das Reaktionsgemisch wird mit Ithylacetat

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dreimal extrahiert. Die ssuriicisfblelbende* wässrig^ AufseSalliii« nnmg wird ttfcernaeht "bei Raumtemperatur mit 30 g Natriumsulfat gerührt. Die Peststoffe werden durch Filtration entfernt» ufflä das Pil trat wird aur Trockne eingedampft. Maa erhält des Dinetriuasalz der (i)-{cis-i_t2-Epö3cypropyl)-phosphonsäure/

Wenn R Aryl oder substituiertes Aryl feedsut®t₉ wird die Havandlung der Salz® sweclonässig©rw©i$3© äizro I&triuia in einem tertiären Amin Ijewispkt^ d 5 g (-l-Dipkenyl-Cois-liS-epoJcypropjll-ph^sp&oisa^ an 5 Methane! wird zn 100 ml TrimethylaraiJä gegeben stücke werden allmählich bis zu einer

gesetste. Die Lösungsmittel'werden durch

das Produkt wird mit. Methanol extraSai@rt g

wird dann über eine Säule ©ines IH-120«-Harzes im. Waseers^off zyklus, die zuvor auf 5° C abgekühlt worden ist, g©l®it©t« abmessende Lösung wird dann mit Phenyläthylaaiixi bis zu pH-Wert von 8,2 basisch gemacht und eingeengt«, Men erhält (-)-(cis-l,2-Spoxypropyl)-phosphonsäur© als die

Offensichtlioh sind unter Heranziehung der oben liShren viele Abwandlungen und AbMnderongen der Erfindung möglich. Es vereteht sich daher, dase die innerhalb des Bereichs der toeigescnloasenen Ansprüche in as« derer Weise, als βρερ;±θ11 !beschrieben, praktisch werden kann·

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Claims (1)

1. 266 ' ■■-.■■

   V a t e η t a a a υ τ il c h e

   Verfahren sum Herstellen von (eis-i^-EpoxypropyOHphosphonsaure oder einem Erster oder einem SaIs derselben, dadurch gekennzeichnet ₉ dass man (cis~1,2-EpQxypropyl)-phosphonigsäure oder eines Ester oder ein Salz derselben oxidiert. .

   2. Verfahren nach Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet, dass man (+)-(cis-1_>2-Epoxypropyl)~pliosplionigsäure oder einen Ester oder ein SaIs derselben oxidiert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1^ dadurch gekennzeichnet, dass man (-»)-(cis-'1,2->Sposjp2^!©pyl)-pls©spls,onigsSrä?@ oder einen oder ein SaIs derssl^an-oxidiert

   Verfahren nach Anspruch 1, "daönätäät g@ls©aaseiGlmet_f dass man Ci)™Ceis-1_s2-Epo3sjpro^jl)--^feospli©iiigsäiare oder ©inen Bster oder ein Bul% derselben oxidisrt«,

   5» V©a?£@lsren nach Insprseh 4» dadiareh ^efeeimzeiclmst, dass fflsa dl© genannte (i)-(eis~1_t2-E|rosypropyl)~pl2osphonigsäure ©der ©inen Ester oder ©in SaIg? derselben spaltet und die erhaltenen (-)- wan {+)-Ifeantiom&ren oxidiert.

   6» Verfahren na@M üaspriaeh I₉ dadiirch gekennseichnet, dass m$n die genannte Oxidation durch anorganische Persäuren, organische Persäuren_# lietallparöhlorate, Metsllpersulfate.,

   , Me-

   _s Hetallwolframate, Metall chromate, H®log®m©_t Ealogenate, Se^oxide, organische Peroxide, organische Peroxysäiaren, Biiorgsnisclie Säurea, Luft,

   ,31

   u 9 B t, -· ι

   ■*■:■*■

   7« Verfahren nach Anspruch 6_t dadureh gekennzeichnet,» man die genannte Oxidation mit Wasserstoffperoxid stelligt.

   8. Verfahren, nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet_$ dose man die genannte Oxidation mit Halogen bewerkstelligt*,

   9· Verfahren nach Anspruch 6₅ dadureli gekennzeichnet „ dass man die genannte Oxidation mit Silberoxid bewerkstellig

   10· Vorfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet* man die genannte Oxidation mit einer lüschung aus Wasserstoffperoxid und Hatriumwolframat

   11. Verfahren nach Anspruch 6, iacteels man die genannte Oxidation mit bewerkstelligt·

   12. Verfahren nach Anspruch 6_S äata?efe

   man die genannte Oxidation in eines Keditra, das neutralen pB.-¥©rt aufweist_r ausfüllet,

   13* Verbindung der Formeln

   _Σ ό,β

   oder

   oder CH₅CJEOEP

   in der X Hydroxy» Shiol, Wasserstoff- oder Y, T tfessas?·«=. stoff» Halogen, oder -OS. und E Wasserstoff oäer eine phatische, cycloaliphatisöfee, aroiaatiscli© heterocyclische Gruppe· "bedeuten» sowie die Additionssalse des

   14. ?erl)iiidüng nach Ansprucli 13* öadurcis. gekeaiagä^ichnet_s si© 3}ibutyl-1-propesjl~p^osp&omit ist.

   15«. TTerMmtang &er Formel ■ -

   im, des Z Same^stoff ©fies⁸ Schwefel, Y Hydroxyl, Halogen ©ä©r ©lg wo1b©i 1 für @ime aliphatisch®* cycloaliphatische,

   ©fies? exsü-a-Sigefe ^.©t©i?©©jelis@li©- knappe steht,

   ί, dass

   17« g

   in der X Säuerst of Γ ©§®σρ 0etei@f®l₉ Q ©im© Acylgruppe, Y Hydroxyl, Halogen ©ite OH t*©äe3at@n_s wobei S für eine aliphatisch s cyoloaliphstisehe _t aromatische oder aromatisch äieterocyelische gruppe steMt_s sowie die niöhttoxiachen Additionsaalze derselben,

   18. Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dasa aie Acetyl-butyl~(cis-1_>2-"epoxypropyl)-phosphonat ist.

   19· Verbindung der Formeln

   ⁰ τη ° Oil

   HOHP^ oder OH-OH-OH-P— Y ,

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   It

   in der X Hydroxy, Thiol, Wasserstoff oder Y, Y Wasser stoff, Halogen oder -OR und E Wasserstoff oder eine eliphatisehe, cycloaliphatische, aromatische oder aromatisch heterocyclische Gruppe bedeuten, sowie die nichttoxischen Additionssalze derselben, wobei solche Verbindungen in der (-)-,. (+)- oder (-)-Form vorliegen.

   20« (i)-(cis-1,2-Epoxypropyl)~phosphonigsäure und Ester und Salze derselben.

   21. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass W si© Hatrium-(i)-(cis~1_f2-epoxypropyl)-phosphonit ist.

   22. Verbindung nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass sie (4-)-BTatrium-{cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonit ist«

   23. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie Natrium-(-)-(cis~1_f2-epoxypropyl)-phosphonit ist.

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