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Verfahren zur Herstellung substituierter Propylphosphosphonsäureester
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden (α-hydroxy-ß-R-substituierten Propyl)-phosphonsäuresster
können nach dem folgenden Reiktionsschema hergestellt werden:
Hierin bedeuten: X ein Brom- oder Chloratom, R1 einen Brosyloxy-, Meeyloxy- oder
Tosyloxyrest, ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, einen O-Aralkylrest, wie den
O-Benzylrest, einen O-eubstituierten Aralkylrest, wie einen
O-Halogenbenzyl-,
O-Nitwobenzyl-, O-Hydroxybenzylo oder O-nied.Alkoxybenzylrest, z.B. den Methoxybenzyl-
oder Äthoxybenzylrest, einen O-nied.Alkinylrest, wie den O-Propargylrest, einen
O-nied.Alkenylrest, wie den O-Allyl- oder O-Methallylrest, einen O-Arylrest, wie
den O-Phenylreat, einen O-substituierten Arylrest, wie einen O-Halogenphenyl-, O-Nitrophenyl-,
O-Hydroxyphenyl-, O-nied.Alkoxyphenyl- oder O-Toluylrest, oder eine Aminogruppe,
und R2 einen niederen Alkylrest, wie den Methyl-, thyl- Isopropyl-, Butyl- oder
tert.Butylrest, einen Aralkylrest, wie den Benzylrest, einen substituierten Aralkylrest,
wie den Nitrobenzyl-, Halogenbenzyl-, Hydroxybenzyl- oder α-Methylbenzylrest,
einen Arylrest, wie den Phenylrest, einen aubstituierten Arylrest, wie einen Halogenphenyl-,
Nitrophenyl-, Hydroxyphenyl- oder nied.Alkoxyphenylrest, z.B. den Methoxyphenyl-
oder Äthoxyphenylrest, oder den Toluylrest, einen Heteroarylrest mit 1 bis 3 Heteroatomen,
bei denen die Heteroatome Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatome sind, wie
den Pyrrolyl-, Pyrryl-, Piperidyl-, Thiazolyl-, Furyl-oder Pyrazinylrest, einen
niederen Alkenylrest, wie den Allyl oder Methallylrest, oder einen niederen Alkinylrest,
wie den PropargylrestO (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure weist zwei optisch aktive
Zentren an den Kohlenstoffatomen GrO 1 und Nr. 2 auf. Obwohl das biologisch aktive
Isomere die linkedrehende cis-Verbindung ist, ist das dl-cis-Gemisch, das man im
allgemeinen erhält, wenn man von einem dl-a-substituierten Säurehalogenid ausgeht,
ebenfalls biologisch aktiv. Die Ausgangsstoffe, also die α-substituierten
Propionylhalogenide, können in allen Fällen optisch aktiv sein; sie können die L(-)-
oder die D(+)-Konfiguration aufweisen, oder sie können racemisch sein, d.h. sie
ko"nnen dl-Verbindungen sein, die nachstehend als (#)-Verbindungen bezeichnet werden.
"L" bezieht sch auf die absoluts Konfigura tion am Kohlenstoffatom Nr. 2, bezogen
auf L-Glycerinaldehyd.
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Wie das obige Reaktionsschoma zeigt, wird in der ersten Stufe der
Herstellung einer (α-hydroxy-ß-R-substituierten Propyl)-phosphonsäureverbindung
ein α-substituiortes Propionylhalogenid wie z.B. D-2-Chlorpropionylchlorid,
mit einem Phosphorigsäuretriester, wie Triisopropylphosphit, zu einem (α-substituierten
Propionyl)-phosphonsäurediester, wie s.B. (α-Chlorpropionyl)-phosphonsäurediisopropyleeter,
umgesetzt. Km in allgemeinen setzt man eine äquivalente Menge Phosphorigsäuretriester
zu einor Lösung des α-substituierten Propionylhalogenids zu. Des Zusatz kann
einige Minuten bis mehrere STunden dauern; im allgemeinen wird jedoch der Phosphorigsäuretriester
im Verlaufe von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden zugesetzt. FEr dies Umsetzung oignen
sich Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperatur beim Zusatz des Phosphorigsäuretriesters kann im Bereich
von etwa 0 bis 300 C variieren. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei etwa 15
bis 250 C durch. Nach dem Zusatz des Phosphorigsäuretriesters wird das Reaktionsgemisch
auf eine Temperatur von etwa 300 C ilis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels
erwärmt. Im allgemeinem erfolgt das Erwärmen fUr einen Zeitraum von etwa 30 Minuten
bis mehreren Stunden. Wenn das als Reaktionsprodukt entstehende organische Halogenid
einen niedrigen Siedepunkt hat, wie Äthyl chlorid oder Methylchlorid, setzt man
das Erhitzen in allgemeinen so lange fort, bis das flüchtige Halogenid abgetrieben
worden ist und der (α-substituierte Propionyl)-phosphonsäurediester in dem
Lösungsmittel hinterbleibt Wenn slch höhersisdende Halogenide, wie Benzylchlorid,
bilden, kann der (α-substituierte Propionyl)-phosphonsäurediester von dem
Reaktionegemisch durch fraktionierte Vakuumdestillation getrennt werden.
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Die zweite Stufe bei der Berstellung des Dieeters einer (α-hydroxy-ß-R-substituierten
Propyl)-phosphonsäure besteht in der Reduktion cines (α-substituierten Propionyl)-phosphonsäurediesters.
Hierfür kann man sich jedos Verfahrens bedienen, durch das die Carbonylgruppe zu
einer OH-Gruppe reduziert wird. Geeignete Reduktionsmittel sind Hydride, wie Natriumborhydrid,
Kalium
borhydrid, Lithiumborhydrid, Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid
und Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion kann auch katalytisch mit Wasserstoff
unter Verwendung eines Katalysators, wie Platinoxid oder Ruthenium auf Holzkohle,
durchgeführt werden.
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Wenn man ein Borhydrid, wie Natriumborhydrid oder Kaliumbor hydrid,
als Reduktionamittel verwendet so wird dieses gewönnlich unter Rühren zu einer Lösung
des α-substituierten Propionylphosphonats augesetzt. Es ist zweckmässig, das
Borhydrid in Lösung in dcm gleichen Lösungsmittel zuzusetzen, das auch für die Umsetzung
verwendet wird. Es können Lösungsmittel, wie Methanol und Äthanol, verwendet werden,
und das Rühren wird etwa 30 Minuten bis 10 Stunden fortgesetzt, um eine vollständi
ge Reduktion zu gewährleisten Die Umsetzung wird im allgemel nen bei Temperaturen
von etwa O bis 25 Q durchgeführt; ; Temperaturen von etwa 5 bis 150 C werden bevorzugt.
Im allgemeinen verwendet man das Borhydrid im tiberschuss, um die Vollständigkeit
der Reduktion zu gewährleisten. Der (α-hydroxy-ß-substituierte Propyl)-phosphonvCureester
wird aus dem Reaktionsgemisch durch Piltrieren und Abdampfen des Lösungsmittels
aus dem Filtrat isoliert.
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Wenn als Reduktionsmittel ein Hydrid, wie Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid,
verwendet wird, eo wird dieses im allgemeinen in dem Lösungsmittel suspendiert,
und eine Lösung des a-substituierten Propionylphosphonate wird anteilweise zu der
Suspension des Hydriden zugesetzt. Für die Reduktion kann man Lösungsmittel, wie
Äther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran
oder Gemische derselben verwenden. Im allgemeinen wird das Hydrid Im Überschuss
angewandt, und wenn der Zusatz des Phosphonats beendet ist, lässt man das Gemisch
mehrere Stunden stehen, um die Reduktion voll ständig verlaufen zu lassen. Die Temperatur
des Reaktionsgemisches beim Zusatz des Phosphonats wird im allgemeinen durch Küh-
Aung
von aussen her zwis@hen etwa =30 und 0° C gehalten. Nach Zusats des Phosphonats
wird das Gemisch im allgemeinen mehrere Srenden bei Temperaturen von stwa 0 bis
10° C stehen gelassen, um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten. Dann
wird die (α-Hydroxy-ß-chlorpropyl)-phosphonatverbindung nach Hydro@yse des
übeschüssigen Hydrides durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Methylenchlorid, und Abdampfen des Lösungsmittels oder nach sonstigen, an sich bekannten
Vertahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
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Nach einer anderen Methode kann das α-substituierte Propionylphosthnat
hergestellt werden, indem man das α-substituierte Propionylhalogenid mit einem
Dialkylphosphitsalz, wie Natriumdiäthylphosphit, umsetzt. Es können auch andere
Alkalisalze, wie das Kalium- oder Lithiumsalz, oder Erdalkalisalze, wie das Calcium-
oder Bariumsalz, verwendet werden, Das als Zwischenprodukt entstehende, α-substituierte
Propionylphosphonat kann darin nach den oben beschriebenen Reduktionsmethoden u
dem (α-hydroxy-ß-R-substituierten Propyl)-phosphonsäureester reduziert werden.
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Die nach em erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren (α-hydroxy-ß-R-substituierten
Propyl )-phosphonsäureester können durch eine Reaktion oder Reaktionen, bei denen
die Abspaltung einer Gruppe, wie eines Halogen-, Nesyl- oder Tosylrestes, oder die
Abspaltung eines Stickstoffatome unter Ringbildung zu dem Epoxid erfolgt, in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
oder ein Salz derselben umgewandelt werden0 Wenn das Epoxydationsverfahren unter
Inversion am Kohlenstoffatom Nr. 2 verläuft, wie es der Fall ist, wenn R eine Brosyl-,
Tosyl- oder Mesylgruppe ist, oder wenn R ein Halogenatom ist, und wenn die Ausgangsverbindung
die D(+)-Konfiguration hat, erhält man direkt die (-)-(cis-1,2-Epoxypronsäureverbindung.
Auch dann, wenn die Epoxydation unter Inversion am Kohlenstoffatom Nr. 1 verläuft,
wie es der Fall ist, wenn R1 ein O-Substituent, wie ein O-henzyl-, O-Alkinyl- oder
O-Alkenylrest, ist, und wenn die Ausgangsverbindung
die L-Konfiguration
hat, erhält man ebenfalls direkt die (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung.
Die Estergruppe kann durch saure oder saure und basische Hydrolyse abgespalten werden,
wobei man die freie Säure bzw. ein Salz derselben erhält, oder im Falle von Estern,
wie den Bensylestern und den niederen Alkenylestern, kann die Aufspaltung zur freien
Säure durch katalytische Hydrierung erfolgen. Wenn die Ausgangsverbindung racemisch
ist, erhält man bei der Epoxydation ein racemisches Gemisch der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung0
(-)-(cis-1,2-Epoxypropy 8-phosphonsaure und die Salze derselben können aus dem racemischer
Gemisch durch Zerlegung des Racemats mit einem Zerlegungsmitte@, wie : 3 Chinin
oder (+)- oder (-)-a-Phenethylamln, gewonnen werden Wenn der Substituent in der
ß-Stellung der Ver @ng I ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Tos ,xy-
oder Mesyloxygruppe ist, kann die (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung
durch Umsetzung des Halogedhyd^n-, HydroxymeByloxy- oder Hydroxy-tosyloxyderivats
mit einer Base, z.B.
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Kaliumisopropylat, in einem Lösungsmittel, wie wasserfreiem Isopropanol,
hergestellt werden. Da bei dieser Umsetzung die Abspaltung einer gut abspaltbaren
Gruppe, wie eines Halogenatoms oder einer Mesylgruppe, erfolgt, verläuft die Reaktion
unter Inversion am ß-Kohlenstoifatom.
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Wenn der Substituent in der ß-Stellung ein Äther ist, wie z.B.
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ein Benzyläther oder ein niederer Alkinyläther, kann die (cis 1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung
hergestellt werden, indem man zunächst die Hydroxylgruppe des ( (α-hydroxy-ß-R-substituierten
Propyl)-phosphonskurediesters in eine gut abspaitbare Gruppe, wie eine Tosyl oder
Mesylgruppe, umwandelt. Durch katalytische Reduktion des so erhaltenen (a,B-substituierten
Propyl)-phosphonsäurediesters in Gegenwart von Alkali, wie z.B.
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Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, erreicht
man die Aufspaltung des ethers unter Abspaltung der abspaltbaren Gruppe und Cyclisierung
zum Epoxid. Für diese Reduktion
können Katalysatoren, wie Palladium
auf Holzkohle, Palladium auf Calciumcarbonat oder Raney-Nickel, verwendet werdas
Wenn der Ester ein Phenyl-, Benzyl-, niederer Alkenyl-oder niederer Alkinylester
ist, werden die Estergruppen durch die katalystische Reduktion abgespalten. Dann
erhält man direkt die (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, und diese wird im allgemeinden
als Salz, wie als Dinatriumsalz, isoliert. Die Abspaltung der abspaltbaren Gruppe,
wenn R1 ein äther ist, verläuft unter Inversion an dem Kohlenstoffatom, an das die
abspaltbare Gruppe gebunden ist.
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Wenn der Substituent in der ß-Stellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I eine Aminogruppe ist, kann die (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung
hergestellt werden, indem man sunächst das Hydrochlorid des (α-Hydroxy-ß-aminopropyl)-phosphonsäurediesters
mit einer äquivalenten Menge Natriumacetat umsetzt und dann das entstandene Aminacetat
mit salpetriger Säure in einem geeigneten Lösungemittel, wie 50prozentiger väseriger
Essigsäure, reagieren lässt. Die Umsetzung mit der salpetrigen Säure führt zur Entwiöklung
von Stickstoff und zur Cyclisierung zum Epoxid.
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Wenn das als Ausgangsstoff verwendete Propionylhalogenid ein α-substituiertes
Halogenpropionylhalogenid oder ein O-Benzoyl laotoylhalogenid ist, können diese
Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Wenn die Ausgangsverbindung ein Tosyloxy oder Mesyloxypropionylhalogenid
ists wie s.Bo a-Tosyloxypropionylchlorid, kann die Ausgangsverbindung hergestellt
werden, indem man z.Be Benzyllactat mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid
in Gegenwart einer Base, wie Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol
oder Toluol, umsetzt. Dann wird die Estergruppe unter Bildung der freien Säure abgespalten0
Wenn sich z.B. ein Ester, wie α-Tosyloxypropionsäurebenzylester, bildet, lässt
sich die Estergruppe durch katalytische Hydrierung
abspalten. Durch
Umsetzung der freien Säure mit Thionylchlorid oder Thionylbromid erhält man das
Mosyloxy- bzw. Tosyloxypropionylhalogenid.
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Wenn die Ausgangsverbindung ein α-Aminopropionylhalogenid, wie'
z.B. α-Aminopropionylchlorid, ist, kann das Aminosäurehalogenid durch Umsetzung
von Alanin-hydrochlorid mit Thionylchlorid hergestellt werden. Das Aminosurehalogenid
wird dann als Hydrochlorid isoliert.
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Die Trialkylphosphite können auf an sich bekannte Weise hergestellt
werden Eine Methode besteht darin, Phosphortrichlorid mit 3 Äquivalenten des der
gewünschten Estergruppe entsprechenden Alkohole, wie Äthanol oder Benzylalkohol,
umzusetzen.
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Die den Gegenstand der Erfindung bildenden (α-hydroxy-ß-R-substituierten
Propyl)-phosphonßäureeeter eignen sich zur Herstellung von (t) und (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
und deren Salzen. (+)- und (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und die Salze
derselben sind als Mikrobenverlilgungsmittel verwertbar, die das Wachstum sowohl
gram-positiver als auch gram negativer pathogener Bakterien hemmen. Die (-)-Säure
und ihre Salse sind besonders wirksam gegen Krankheitserreger der Gattungen Bacillus,
Escherichia, Staphylococci, Salmonella und Proteus sowie gegen Antibiotika resistente
Stämme derselben. Beispiele für solche Krankheitserreger sind Bacillus subtilis,
Escherichia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum,
Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und
StaphyloCoOGus pyogenes. So können (#)- und (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phos phonsäure
und die Salze derselben als antiseptische Mittel zum Entfernen von durch diese Verbindungen
angreifbaren Organismen von pharmazeutischen. zahntechaischen und medizinischen
Ausrüstungen sowie anderen Flächen verwendet werden, die von solchen Organismen
infiziert sind. Ebenso können die Verbindungen verwendet werden, um gewisse Mikroorganismen
aus Gemischen mit anderen
Mikroorganismen abzutrennen. Salze von
(-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, wie das Natrium- und Calciumsalz, eignen
sich ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten, die durch bakterielle Infektionen
bei Menschen und Tieren verursacht wexden7 und sie sind in dieser Beziehung besonders
wertvoll, da sie gegen Stämme dieser Krankheitserreger aktiv sind, die gegen Antibiotika
resistent sind. Diese Salze sind besonders wertvoll, da sie oral wirken; sie kennen
jedoch auch parenteral dargereicht werden. Die Salze der (#)-(cis-1,2-Epoxypropyl)
phosphonsäure eignen sich auch als Konservierungsmittel für technische Anwendungszwecke,
da sie das Wachstum unerwünschter Bakterien in dem in Papierfabriken verwendeten
Kreidewasser so wie in Anstrichfarben, z.B. Polyvinylacetat-Latexfarben, hemmen.
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Die hier beschriebene (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure dreht
linear polarisiertes Licht entgegen dem Uhrzeigersinn (vom Beobachter aus gesehen,
nach links), wenn die Rotation ihres Dinatriumsalzes in wässriger Lösung (Konzentration
5 %) bei 405 mR bestimmt wird.
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Die Bezeichnung "cis" bezieht sich auf 1,2-Epoxypropylphosphon säureverbindungen,
bei denen die beiden an die Kohlenstoffatome NrO 1 und 2 gebundenen Wasserstoffatome
der Propylphosphonsäure sich auf der gleichen Seite des, Oxidringes befinden.
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B e i s p i e l 1 α-Tosyloxypropionylchlorid aO 0,1 Mol D-(-)-Benzyllactat
werden in 150 ml waeserfreiem Benzol gelöst, das 0,015 Nol Pyridin enthält. Die
Lösung wird auf 100 0 gekühlt und anteilweise unter Rühren und Kühlung von aussen
her mit 0,1 Mol p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Nach vollständigem Zusatz des
p-?oluolsulfonylchlorids lässt man das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Das Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert, und nach dem Abtreiben des Lösungemit
tels
im Vakuum hinterbleibt α-Tosyloxypropionsäurebenzylester.
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b. Eine Lösung von 0,1 Mol α-Tosyloxypropionsäurebenzylester
in 250 ml Dioxan wird bei 250 C an 5 g 5prozentigem Palladium-Holskohle-Katalysator
hydriert. Nach Absorption von 0,1 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert,
und beim Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man α-Tosyloxypropionsäure.
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c. Ein Gemisch aus 0,1 Mol α-Tosyloxypropionsäure und 0,2 Mol
Thionylchlorid wird 4 Stunden auf 40° C erhitzt. Das überschüsaige Thionylchlorid
wird im Vakuum abgetrieban, und nach dem Trocknen erhält man α-Tosyloxypropionylchlorid.
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Wenn das obige Verfahren mit Methansulfonylchlorid anstelle des p-Toluolsulfonylchlorids
durchgeführt wird, erhält man α-Mesyloxypropionylchlorid.
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B e i s p i e l 2 (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäurediäthylester
Zu einer Lösung von 26,25 g (0,1 Mol) α-Tosyloxypropionylchlorid in 60 ml
wasserfreiem Benzol werden 16,6 g (0,l Mol) Triäthylphosphit im Verlaufe von 45
bis 50 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch KUhlen des Kolbens
zwischen 20 und 250 C gehalten wird. Nach beendetem Zusatz des Triäthylphos phits
wird das Gemisch 1 Stunde bei 250 C stehen gelassen und dann auf 50 bis 550 C erhitzt,
bis die Entwicklung des Äthylchlorids aufhört. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels
erhält man (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäurediäthylester.
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Wenn in dem obigen Beispiel das Triäthylphosphit durch Tripropenylphosphit,
Trimethylphosphit bzw. Tripropargylphosphit ersetzt wird, erhält man (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredipropenylester,
(2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredimethylester bzw. (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredipropargylester.
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B e i s p i e l 3 (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredibutylester
Eine Lösung von 69 g (0,5 Mol) Dibutylhydrogenphosphit in 500 ml wasserfreiem Äther
wird unter Rühren und Kühlen des Kolbens mit 4,6 g Natrium versetzt. Sobald das
Natrium vollständig reagiert hat, setzt man anteilweise 52,5 g a-Tosyloxypropionylchlorid
zu, wobei man die temperatur des Reaktionsgemisches durch KWhlung des Kolbens zwischen
etwa 20 und 250 C hält. Dae Gemisch wird 5 Stunden gerührt, worauf man das ausgefallene
Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt
(2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredibutylester.
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Wenn man bei dem obigen Verfahren das («-Tosyloxypropionyl)-chlorid
durch (α-Mesyloxypropionyl)-chlorid ersetzt, erhält man (2-Mesyloxypropionyl)-phosphonsäuredibutylester.
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B e i s p i e l 4 (1-Hydroxy-2-tosyloxypropyl)-phosphonsäurediäthylester
Eine Lösung von (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäurediäthylester in 45 ml Methanol
wird unter Rühren und Innehaltung einer Temperatur von 5 bis 100 C im Verlaufe von
30 Minuten mit einer Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol versetzt.
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Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird unter Kühlen und Rühren mit
1 n Salzsäure auf 5,5 bis 6,0 eingestellt. Nach dem Abiampfen des Lösungsmittels
im Vakuum hinterbleibt (1-Hydroxy-2-tosyloxypropyl)-phosphonsäurediäthylester.
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Wenn man bei diesem Verfahren anstelle des (2-Tosyloxypro pionyl)-phosphonsäurediäthylesters
(2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredibutylester, (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredibenzylester
bzw. (2-Tosyloxypropionyl)-phosphonsäuredipropargyl ester verwendet, erhält man
(1-Hydroxy-2-tosyloxypropyl)-phos phonsäuredibutylester, (1-Hydroxy-2-tosyloxypropyl)-phosphonsäuredibenzylester
bzw. (1-Hydroxy-2-tosyloxypropyl)-phosphon säuredipropargylester0
B
e D-(2-Chlorpropionyl)-phosphonsäurediisopropylester Zu einer Lösung von 0,1 Mol
D-2-Chlorpropionylchlorid in 80 ml wasserfreiem Toluol wird im Verlaufe von 30 Minuten
unter Innehaltung einer Reaktionstemperatur von 20 bis 300 C 0,1 Mol Triisopropylphosphit
zugetropft. Nach vollständigem Zusatz des Triisopropylphosphits wird das Gemisch
auf 70b o erhitzt, bis die Entwicklung von Isopropylchlorid aufhört. Nach dem Abtrei
ben des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt D-(2-Chlorpropionyl)-phosphonsäurediisopropylester.
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Verwendet man bei dem obigen Verfahren D-2-Brompropionylchlorid anstelle
des D-2-Chlorpropionylchlorids, so erhält man D-(2-Brompropionyl)-phosphonsäurediisopropylester.
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B e i s p i e l 6 D-(α-Hydroxy-ß-chlorpropyl)-phosphonsäurediisopropylester
Zu einer Suspension von 0,05 Mol Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid in 60 ml
eines Gemisches aus gleichen Teilen Äther und Diäthylenglykoldimethyläther wird
unter Rühren bei -30° C eine Lösung von 0,045 Mol D-(2-Chlorpropionyl)-phosphonsäurediisopropylester
in 30 ml Äther zugetropft. Man lässt das Gemisch 16 Stunden bei O° C stehen, hydrolysiert
dann die Komplexverbindung und zerstört das überschüssige Hydrid durch Eingiessen
des Reaktionsgemisches in 150 ml 2prosentige Essigsäure. Die Ätherphase wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und tiber Mag nesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abtreiben des
Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt D-(α-Hydroxy-ß-chlorpr rediisopropylester.
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Wenn man bei diesem Verfahren anstelle des D-(2-Chlorpropionyl) phosphonsäurediisopropylesters
D-(2-Brompropionyl)-phosphonsäuredi-tert.Butylester oder D-(2-Brompropionyl)-phosphonsäuredi-Ethylester
verwendet, erhält man D-( α-Hydroxy-ß-chlorpropyl )-phosphonsäuredi-tert.butylester
bzw. D-(α-Hydroxy-ß-chlorpropyl)-phosphonsäurediäthylester.
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Wenn man bei dem obigen Verfahren (2-Aminopropionyl)-phosphonsäurediNthylester-hydrochlorid
anstelle des D-(2-Chlorpropionyl)-phosphonsäurediisopropylesters verwendet, erhält
man als Produkt (α-Hydroxy-ß-aminopropyl)-phosphonsäurediäthylester-hydrochlorid.
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B e i s p p i e 1 7 L-(O-Benzyllactoyl)-phosphonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von 0,1 Mol L-O-Benzyllactoylchlorid in 80 ml wasserfreiem Äther
wird innerhalb 60 Minuten 0,1 Mol Trimethylphosphit zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur gehalten wird. Nach Zusatz des Trimethylphosphits wird das Gemisch
auf 30 bis 350 C erwärmt, bis die Entwicklung von Methylchlorid aufgehört hat. Nach
dem Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt L-(O-Benzyllactoyl)-phosphonsauredimethylester.
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Wenn man bei dem obigen Verfahren L-(O-Propargyllactoyl)-chlorid bzw.
L-(O-Propenyllactoyl)-chlorid anstelle des L-(O-Benzyl lactoyl)-chlorids verwendet,
erhält man L-(O-Propargyllactoyl)-phosphonsäuredimethylester bzw. L-( O-Prpenyllactoyl
)-phosphon säuredimethylester.
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B e i s p i e l 8 L-(α-Benzyloxy-ß-hydroxypropyl)-phosphonsäuredimethylester
Eine Lösung von 0,1 Mol L-(O-Benzyllactoyl)-phosphonsäuredimethylester in 80 ml
Methanol wird unter Rühren und Innehaltung einer Reaktionstemperatur von 5 bis 160
a mit einer Lösung von 0,03 Mol Natriumborhydrid in 20 ml Methanol versetzt. Das
Gemisch wird dann 10 Stunden stehen gelassen, worauf man den pH-Wert der Lösung
durch Zutropfen von 1 n Salzsäure auf 6,0 einstellt. Nach dem Abtreiben des Lösungsmittels
im Vakuum erhält man als Rückstand L-(α-Benzyloxy-ß-hydroxypropyl)-phosphonsäuredimethylester.
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Verwendet man bei dem obigen Verfahren L-(O-Propenyllactoyl)-phosphonsäuredimethylester
bzw. L-(O-Phenyllactoyl)-phosphonsäuredimethylester anstelle des L-(O-Benzyllactoyl)-phosphonsäuredimethylesters,
so erhält man L-(α-Propenyloxy-ß-hydroxy propyl)-phosphonsäuredimethylester
bzw. I-(α-Phenoxy-ß-hydroxy propyl)-phosphonsäuredimethylester.
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Beispiel 9 L-(α-Benzyloxy-ß-mesyloxpropyl)-phosphonsäuredimethylester
0,1 Mol L-(α-Benzyloxy-ß-hydroxypropyl)-phosphonsäuredimethyl.
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ester wird in 160 ml wasserfreiem Äther gelost, der 0,105 I4Ö1 Pyridin
enthält. Die Lösung wird auf 100 C gekühlt und tropfenweise unter Innehaltung einer
Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10° C mit 0,1 Mol Methansulfonylchlorid versetzt.
Nach be endetem Zusatz des Methansulfonylchlorids wird das Gemisch6 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert,
und nach dem Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum erhält man L-(α-Benzyloxy-ß
mesyloxypropyl)-phosphonsäuredimethylester.
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Wenn man das obige Verfahren mit p-Toluolsulfonylchlorid an stelle
des Nethansulfonylchlorids durchführt, erhält man als Produkt L-(α-Benzyloxy-ß-tosyloxypropyl)-phosphonsäuredimethyl
ester.
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B e i s p i e l 10 2-Aminopropionylchlorid 0,1 Mol α-Aminopropionsäure-hydrochlorid
und 0,2 Mol Thionylchlorid werden 4 Stunden auf 400 a erwärmt. Wenn die Entwicklung
von Chlorwasserstoff und Schwefeldioxid aufgehört hat, treibt man das überschüssige
Thionylchlorid im Vakuum ab und erhält als Rückstand 2-Aminopropionylchlorid-hydrochlorid
B
e i s p i e l 11 (2-Aminopropionyl)-phosphonsäurediäthylester Zu einer Lösung von
0:1 Mol 2-Aminopropionylchlorid-hydrochlorid in 60 ml wasserfreiem Benzol wird im
Verlaufe von 45 bis 50 Minuten unter Innehaltung einer Reaktionstemperatur von 20
bis 25° C durch Kühlen des Kolbens 0,1 Mol Triäthylphosphit zugetropft. Sodann wird
das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 25° C stehen gelassen und hierauf auf 50 bis 55°
C erhitzt, bis die Entwicklung von Äthylchlorid aufgehört hat. Nach dem Abtreiben
des Lösungsmittels hinterbleibt (2-Aminopropionyl)-phosphonsäurediäthylester-hydrochlorid.
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Wenn man bei dem obigen Verfahren das Triäthylphosphit durch Trimethylphosphit
ersetzt, erhält man als Produkt (2-Aminopropionyl)-phosphonsäuredimethylester-hydrochlorid.
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Die folgenden Beispiele erläutern ein Verfahren zur Herstellung eines
(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureesters aus einem (α-hydroxy-ß-R-substituierten
Propyl)-phosphonsäurediester.
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B e i s p i e l 12 (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredimethylester
Eine Lösung von 0,1 Mol (α-Bensyloxy-ß-mesyloxypropyl)-phosphonsäuredimethylester
in 250 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriummethylat in 200 ml wassserfreiem
Methanol versetzt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 5 und 10° C gehalten wird.
Dann wird das Gemisch an 8 g 5prozentigem Palladium auf Holzkohle hydriert, bis
die theoretische Menge Wasseratoff aufgenommen ist. Der katalysator und das Natriummethansulfonat
werden abfiltriert, und nach dem Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum aus dem
Filtrat erhält man als Rückstand (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredimethylester.
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B e i s p i e l 13 (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredimethylester
0,1 Mol (α-Hydroxy-ß-aminopropyl)-phosphonsäuredimethylesterhydrochlorid wird
mit einem Äquivalent wässrigen Natriumacetats versetzt. Zu der wässrigen Lösung
werden 150 ml 50prozentige wässrige Essigsäure zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird
mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumnitrit in 50 ml Wasser versetzt. Sobald die
Stickstoffentwicklung beendet jet, wird die wässrige Lösung dreimal mit je 50 ml
Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt und mit Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abtreiben
des Lösungsmittels im Vakuum erhält man (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredi methylester.
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B e i s p i e l 14 (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurediisopropylester
Eine Lösung von D-(α-Hydroxy-ß-chlorpropyl)-phosphonsäurediisopropylester
in 100 ml Isopropanol wird mit einer Lösung von 0,05 Mol Kaliumisopropylat in 80
ml wasserfreiem Isopröpanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen, worauf man den Niederschlag von t*riumchlorid abfiltriert. Nach
dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurediisopropyl
ester.
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B e i 5 D i e 1 15 Herstellung eines (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuresalzes
durch Hydrogenolyse des Dibenzylesters Eine Lösung von 0,1 MoL (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredibenzylester
und 0,1 Mol Triäthylamin in 200 ml Äthanol wird mit 10 bis 15 g Raney-Nickel versetzt
und das Gemisch bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 mit Wasserstoff
geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört und die Abspaltung
der
beiden Benzylgruppen vollständig ist. Der Katalysator wird vom Reaktionsgemisch
abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält Mono-triäthylammonium-(cis-1,2-epoxypropyl
) -phosphonat.