DE1923544A1 - Verfahren zum Herstellen von Phosphonaten - Google Patents

Description

Verfahren zum Herstellen von Phosphonaten

Diese Erfindung betrifft neuartige Verfahren zum Herstellen einer epoxidierten Phosphonsäuren insbesondere die Herstellung von (ois-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder einem Salz dieser Säure.

Es wurde gefunden, dass (<-)>(oia-l,2-Epoxypropyl)»phosphonsäure und ihre Salze wertvolle Antibiotika sind, die gegen verschiedene Mikroorganismen und insbesondere gegen verschiedene gramm-negative und gramm-positive Krankheitserreger wirksam sind. Dieses Antibiotikum kann durch Oärungsarbeits-

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weisen oder durch chemische Synthese hergestellt werden. Einige der synthetischen Methoden führen zu Derivaten der (eis-1,2=- Epoxypropyl)«phosphonsäure oder -thi©phosphorsäure, wie Säure·= halogeniden, Estern, Amiden oder Anhydriden, die dann in die gewünschte (cis=l,2-Epoxypropyl)=phosphonsäure oder ein SaI^ derselben übergeführt werden müssen. Viele dieser Derivate' sind jedoch als Bakterizide weniger aktiv als die Salze. Dem« gemäss werden nun Verfahren bereit gestellt, durch welche diese Derivate in die freie Säure oder vorzugsweise deren Salz übergeführt werden können. ,

Die vorliegende Erfindung stellt somit Methoden bereit, durch welche (cis~l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäurenund (cis-1,2-Epoxypropyl)»thiophosphonsäure-Derivate, wie Ester, Halogenide, Guanidine, Hydrazide, Imide, Azide, Ureide, Anhydride und Amide in (eis~l,2=-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder Salze derselben übergeführt werden können. Repräsentativ für solche Derivate sind Verbindungen der Formel

CH^GH —■ -CH=

in der bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel, Y und 2, welche dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben körnen* Reste aus der Gruppe

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-OR, -SR, -NR₁R₂, -NRCH=COOH, -NROR, -NR-NRjR₂, -NR-

NR X X O

-NR-C-NR₁R₂, »NR-C-XR, -NH-C-NR₁R₂, -N«C=X, -O-C-R, -N, und " -halogen, R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff rest, einen heterocyclischen Rest oder substituierten Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, R₁ und R₂ Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff-, einen Alkoxy- oder einen Aeylrest; R, R₁ und R₂ können in einer speziellen Verbindung dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben. Umfasst werden auch Salze von denjenigen Verbindungen, bei denen Y oder Z eine Hydroxylgruppe oder eine Thiölgruppe bedeuten, d. h. die Monoester, Monoamide und dergleichen.

Umfasst werden auch cyclische Derivate, bei .denen NR₁R₂ den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und dergleichen, bedeutet. Von der Formel I umfasst werden auch die cyclischen Derivate, bei denen Y und Z durch den Rest einer mehrwertigen Kohlenwasserstoff verbindung, wie gerad- und verzweigtkettiger Alkylen-, Aralkylen- und Arylen-Polyamine, Polyole und dergleichen, wie Ethylendiamin, Monoäthanolamin, Phenylendiamine Naphthalindlamin, Brenzkateehin, Salicylsäure, Bernsteinsäure und der« gleichen, miteinander verbunden sind. Hierzu gehören Diamide mit Substituenten, die beispielsweise die Teilformel

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aufweisen* in der X und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben und R eine substituierte oder unsubetituierte Kohlenwasserstoff brUckengruppe« z. B. einen Alkylenrest, Dicarbon-Säurerest oder einen aromatischen Hydroxycarbonsäurerest« bedeutet« sowie Diester der Teilformeln

XX X

' und

in denen X die oben angegebene Bedeutung hat und R* einen substituierten oder unsubstltuierten KohlenwasserstoffbrUckenrest« z. B. einen der oben beschriebenen« bedeutet.

Vom Bereich der oben angegebenen Formel umfasst werden auch Salze der (ois-l«2«Epoxypropyl)-phosphonsäure« d. h. Salze von denjenigen Estern oder Amiden« bei denen Y oder Z eine Hydroxylgruppe oder eine Thiölgruppe bedeuten.

Die oben gezeigten Kohlenwasserstoffsubstituenten können all» phatisehe* aromatische oder alicycllsche Gruppen sein.

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Repräsentative aliphatische Gruppen^ die erwähnt werden können» sind Alkyl, Alkenyl und Alkinyl, ζ. Β. Methyl, Äthyl, Propyl, isopropyi, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und dergleichen. Da diejenigen Derivate, bei denen die Kohlenwasserstoff gruppe ein Niedrig» alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Niedrigalkenyl« oder °alklnylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, am bequemsten hergestellt werden, stellt die Umwandlung solcher Derivate bevorzugte AusfUhrungsformen der vorliegenden Erfindung dar.

Repräsentative aromatische Gruppen, die erwähnt werden können, sind einkernige Arylgruppen, wie Phenyl, mehrkernige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthracyl, Phenantryl, Acenaphthyl und dergleichen, und Aralkylgruppen* wie Benzyl, PhenyläthyI, Phenylbutyl und dergleichen. .

Repräsentative alioyclische Gruppen sind Cyclopropyl, Cyolobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyoloheptenyl, Cyolooctenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.

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Repräsentative heterocyclische Gruppen sind Furyl, Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Thienyl, Pyrryl, Pyrrolidyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Pyridyl, Piperldyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, SuIfölanyI und dergleichen.

Die Kohlenwasserstoffgruppen und heterocyclischen Gruppen können eine oder mehrere Gruppen oder Reste als Substituenten tragen. Repräsentative solche Gruppen oder Reste, die erwähnt werden können, sind Halogen, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido, substituiertes Carboxyamido, Acyloxy, Nitroso, Sulfonyl, Carbäthoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, AIky!sulfonyl, Aryl, heterocyclische Gruppen, Arälkyl, Aminoalkyl und dergleichen.

Oetnäss einer anderen Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung wird ein oyolisches (cis-l,2-Cpoxypropyl)-phosphonsä'ure-I>ianhydrid oder ein oyolisches (ois<-l,2-Epoxypropyl)-thiophosphonsäure-Dianhydrid der Formel

CHjCK CH-P^" ^P-CH -CHCH₃ (II)

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in der X und X⁹ Sauerstoff oder Schwefel bedeuten» durch die erfindungsgemässen Verfahren in (cis-l,2-Epoxypropyl)°phosphon-.. säure oder ein Salz derselben übergeführt. .

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden (eis=l,2=Epoxypropyl)-pyrophosphonsäure, (eis°l,2= Epoxypropyl)=thiopyrophosphonsäure und deren Derivate, die durch die Formel

OXXO

CH₅CH-CH-P-X'-P-CH-CHCH₃ (XII)

Q PJ

dargestellt werden, in welcher X und X' Sauerstoff oder Schwefel und

OR₅ oder SIU bedeuten, wobei R^ für Wasserstoff» einen Kohlenwasserstoff gruppe, wie Niedrigalkyl, z_o B₀ Methyl, oder eine Arylgruppe j, Zo B₀ Benzyl, steht, in (cis-1 ,^-EpoxypropylJ-phosphonsäure oder ein Salz dieser Säure übergeführt»

Somit wird erfindungsgemäss eine grosse Vielfalt von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure- und (cis-1_f2-Epoxypropyl)-thiophosphonfeäure-Derivaten in (cis~ 1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

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oder ein Salz dieser Säure Übergeführt. Die Säurederivate, welche durch das erfindungsgemässe Verfahren umgewandelt werden, können eine Mischung von Ensjitlomeren oder eine besondere enantiomere Form sein. Sie Mischungen Von enantiomeren Derivaten werden beispielsweise durch Epoxidieren des entsprechenden Propenylphosphonsäure-Derivats hergestellt. Andererseits liefert die Epoxidierung eines optisch aktiven Derivate der Propenylphosphonsäure vorherrschend ein Enantiomeres, welches dann abgetrennt und erfindungsgemäss in das (cis-i.^-Epoxypropyl)-phosphonaäure-Enantiomere oder eines seiner Salze übergeführt wird ο

(t)- und (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)--phosphonsäure und ihre Salze sind nützliche antimikrobielle Mittel, die daa Wachstum von sowohl gram^positiveη als auch granunnegativen pathogenen Bakterien wirksam hemmen₀ Sie (-)-Form und insbesondere ihre Salze sind gegen Bacillus, Eecheriehia, Staphylococci, Salmonella und Proteua-Pathogene und deren gegen Antibiotika resistente Stämme wirksam. Repräsentativ für solche Krankheitserreger sind Bacillus subtiliB, Escherichia coil, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaria, Proteus mirabilie, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogeneso So können (-)- und (-i-Ccis-ifZ-EpoxypropylJ-phosphonsäure und deren Salze als antiseptische Mittel sum Entfernen von, gegenüber solchsn Mitteln empfindlichen Organismen von pharma- " zeutlachen, Zahnarzt11eheη und ärztlichen Geräten und anderen Zonen, die einer Infektion durch solche Organismen unterliegen,

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verwendet werdeno In ähnlicher Weise können sie zum Abtrennen bestimmter Mikroorganismen aus Mikroorganismenmisohungen verwendet werden. Salze der (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch Bakterieninfektionen bei Mensch und Tier verursacht werden, nützlich und in dieser Hinsicht insbesondere wertvoll, da sie gegen resistente Stämme von Krankheitserregern wirksam sind«. Diese Salze sind insbesondere wertvoll, weil sie bei oraler Verabreichung wirksam sind;, obgleich sie auch parenteral verabreicht werden können ο

Die (-J-Ccis-i^-Epoxypropyli-phosphonsäure, auf. welche hier Bezug genommen wird, dreht linear polarisiertes Licht entgegen dem Uhrzeigersinne (vom Beobachter aus betrachtet nach links), wenn die Drehung ihres Di natriumsalze a in Wasser (Konzentration 5 $>) bei 405 mp gemessen wird.

Die bei der Beschreibung der 1,2-Epoxypropyl-phosphonsäure-Verbindungen verwendete Bezeichnung eis bedeutet, dass jedes der an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propylphosphoneäure gebundenen Wasserstoffatome an derselben Seite des Oxidringes steht_o

B/13©-

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Oemäes der vorliegenden Erfindung werden (cis-l,2=Epoxypropyl)-phosphonsäure oder deren Salze durch Umwandlung eines (eis-1,2=

Epoxypropyl)°phosphonsäure- oder °thiophosphonsäure~halogenlds« -esters, -amids oder -anhydride dieser Säuren hergestellt« indem solche Verbindungen mit einem oder mehreren Mitteln be= handelt werden, die allein« aufeinanderfolgend oder in Kombination eine solche Umwandlung herbeizuführen vermögen.

Wie nachfolgend ausführlich erörtert wird« können eine Anzahl von Methoden zur Überführung der oben beschriebenen Säurederivate in die freie Säure oder ein Salz derselben herangezogen werden. Unter anderem wurde gefunden« dass durch wässrige Hydrolyse« Reduktionsverfahren« photochemische Methoden« Verdrängungsarbeitsweisen und Oxidationsverfahren die Srfindungsziele erreicht werden können. Wie für den Fachmann auf diesem speziellen Gebiet auf der Hand liegt« sind einige dieser Metho« den für die Umwandlung bestimmter Phosphonsäuren oder Thiophosphorsäurederivate am besten geeignet« während andere Methoden für die Umwandlung anderer Phosphonsäuren oder Thiophosphoneaure-Derivate insbesondere geeignet sind. Weiterhin ist es offensichtlich« dass in bestimmten Fällen mehr als ein Verfahren notwendig ist, um ein gegebenes Derivat äa die fj?si© Säur® oder ein Salz der freien Säure überzuführen_o Auch aus d@r nachfolgenden Diskussion hervor« sj§3.@ne Sfethode die Umwandlung spezieller Derivat© an testen g©ti@s<ifc a«r Br8i«litng höchster Ausbeuten

(Λ Γ: CJ";

OR₁GlNAt INSPECTED

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säure oder deren Salz unter optimalen Bedingungen führt.

Verschiedene Methoden können zur Umwandlung der oben besehrie·*- benen Derivate der (cis-l,2°Epoxypropyl)«°phosphon8äure und (eis-1,2-Epcxypropyl) -thiophosphonsäure in (öle·*!, 2-Epoxypropyl) -phosphorsäure und deren Salze verwendet werden. Geeignete Methoden, die erwähnt werden können, sind die Hydrolyse mit Wasβer, die Hydrolyse mit wässrigen Basen oder Säuren» die enzymatische Hydrolyse, die Reduktion mittels katalytischen oder cheraisohen Verfahren, die photochemische Hydrolyse, thermische Spaltungearbelteweisen, Oxidationsverfahren, Verdrängungsmethoden, Umesterungsarbeitsweieen, gefolgt von der Hydrolyse des heuen Esters„ und andere, zum bekannten Stand der Technik gehörende Verfahren. So ktei©si vevgehietiene St?Mtituentengruppen durch wässrige hydrolyse mit Wasser allein oder In wässrigen, sauren oder basischen Lösungen in die Riosphonsäure Übergeführt werden. Im allgemeinen ist es wünschenswert, längere Berührung mit sauren Lösungen bei einem pH-Wert, der niedriger als etwa 5 bis 4 ist, zu vermeiden, da das Epoxld unter solchen Bedingungen ebenfalls gespalten werden kann.

₄Verwendung von Wasser allein als Hydrolysierungsmittel ist eine Methode, durch welche die durch Formel Σ beschriebenen Halogenide in (cle-l,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure übergeführt werden.' So werden die Halogenide, wie das Chlorid oder Bromid, Wasser

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bei einem pH-Wert von 5 bis 8 und bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 50 ⁰C, wobei die niedrigeren Temperaturen bevorzugt werden« zugesetzt. Wenn die Hydrolyse beendet ist« wird das Salz der Säure durch Zugabe von Base und anschliessende Wasserentfernung isoliert. Andererseits wird das Säuresalz auch derart erhalten« dass ein Metalloxid-» oder »salz« zum Beispiel Calciumoxid oder Cälciumacetat« zugegeben wird« wodurch das Metallsalz der Säure ausfällt und leioht zu gewinnen ist. Die wässrige Hydrolyse ist auch die für die Spaltung von Silanestem gewählte Methode. Da die Sllanester leicht gespalten werden können« werden andere Ester« wie die Niedrigalkylester« zweokmässigerweise durch Esteraustaueoh in die Silaneeter Übergeführt und die erhaltenen Silanester können dann mit Wasser hydrolysiert werden. So wird ein Ester« wie ein Niedrige! kylester« mit einem HaIogentrlalkylsilan umgesetzt« um je nachdem den Silan-mono- oder -di-ester zu erhalten« der dann ansohlieseend zur Herstellung der Phosphorsäure mit Wasser in Berührung gebracht wird. Der Alkylsllanesteraustausch wird bewerkstelligt« indem die Silanverbindung« wie Chlortrimethylsilan« mit dem Alkylester in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan. Benzol und dergleichen, unter Rückfluss gekooht wird.

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Die wässrige fydrolyse ist ausser in der oben beschriebenen Anwendung für die Herstellung von (ois«l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und Ihren Salzen auch eine zweekmässige Methode zur. Überführung der durch die Formel ZI (z. B. X und X* * S) dargestellten cyclischen Dianhydride in die freie Säure oder deren Salz. So liefert die Behandlung von cyclischen! (eis-l,2-Epoxypropyl)-thiophosphonsäure<=dianhydrid mit Wasser in Segenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. einer anorganischen Base, wie Calciumoxid, (ois°l,2°Epoxypropyl)°phosphonsäure, die auf Zusatz weiterer Calcium!onen, z. B. von Calolumacetat, als das Caloiumsalz ausfällt.

Alkalische Hydrolyeierungsmittel, wie wässrige Lösungen von anorganischen oder organischen Basen, sind zur Überführung verschiedener (eis-1,2-Epoxypropyl)«phosphonsäuren oder -thlophosphonsäure-Derivate in die entsprechende Säure oder deren Salz nützlich. Spezielle Basen, die erwähnt werden können, sind die Alkall- und Erdalkalimetall-oarbonate, -bicarbonate, -oxide und -hydroxide, organische Basen und dergleichen. Repräsentative Hydrolyeierungamittel sind Calciumoxid, Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Ammoniumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat, Benzylamin, Äthyiamin, Phenyläthylamin und dergleichen.

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Ira allgemeinen ist die alkalische Hydrolyse zur überführung des Halogenidanhydrids und bestimmter Ester- und Amid-Derivate, die durch die Formel I dargestellt werden, in die Phosphonsäure

nützlich. So entfernen alkalische Reagenzien leicht die Halogenldderivate der Formel I und sind der wässrigen Hydrolyse an sich tatsächlich vorzuziehen. Die Ver -

Wendung alkalischer Hydrolysierungsmittel bietet nicht nur eine Methode, um Salze der (cis-1_f2-Epoxypropyl)~phosphonsäure su erhalten, sondern auch den Vorteil, dass die alkalischen Hydrolysierungsmittel mindestens teilweise den während der Umsetzung freigesetzten Halogenwasserstoff.neutralisieren, der dazu neigt, den Epoxldring anzugreifen und abzubauen» Wenn das zu entfernende Halogen Fluor ist, stellt Hydroxylamin das bevorzugte Mittel dar« Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4,5 - 7,5 und bei 40 bis 50 ° während 5 bis 5 Stunden ausgeführt«,' Die Behandlung des Fluoride mit Hydroxylamin wird vorzugsweise in wässrigem Medium bei einem pH-Wert von 5,0 - 8,0 vorgenommen α

Alkalische Hydrolysierungsmittel werden auoh verwendet, um gemischte Anhydride von (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure oder -thio- phosphonsäure mit Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter.-_t Phthal-, Benzoesäure und dergleichen, in das entsprechende phonat oder Thiophosphonat überzuführen ο

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Zusätzlich werden bestimmte Kohlenwasserstof fester durch alkalische Hydrolyse entfernt. Beispielsweise werden Alkyl» und Arylester und deren substituierte Derivate auf diese Weise entfernt. Oa Allylester nicht sehr reaktionsfähig sind, wird gewöhnlich nur eine solche Estergruppe entfernt. So liefert die Behandlung eines Alkyldiesters mit alkalischen Hydrolysierungemltteln gewöhnlich den Alkylmonoester. Demgemäss macht die letEtliche Umwandlung eines Alkyleeters in das Salz oder die freie Säure einen zweiten Schritt zur Entfernung der zurückbleibendes Aikylestergruppe notwendig. Die zurückbleibende Estergruppe kann durch andere Nethoden abgespalten werden« beispielsweise durch Behandeln mit photochemisohen, sauren oder anderen Mitteln« wie nachfolgend ausführlicher erörtert werden wird.

Arylkohlenwaseerstoffester werden vorzugsweise durch Behandeln mit alkalischen Kydrolysierungsmltteln entfernt. Je nach dem Ausmaß» der Hydrolyse und dem speziellen« an der Umsetzung teilnehmenden Arylester werden entweder Mono- oder Diester in die Photphonsäure übergeführt*

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Wie aus dem vorgehenden erhellt, werden gemischte Kohlenwasser° etoffester durch alkalische Hydrolyei erdungsmittel teilweise umgewandelt* So wird ein Diester« in welchem die eine Estergruppe einen Arylrest und die andere Estergruppe einen Alkylrest umfasst, zu Beginn durch alkalische Hydrolyse in den Alkylmonoester und dann durch andere Mittel, z. B. saure Hydrolyse oder ultraviolettes Licht, in das Salz oder die freie Säure Übergeführt.

Amidderivate werden durch Behandeln mit alkalischen Hydrolysie» rungsmitteln gespalten. So werden Verbindungen, die durch die Formel I dargestellt werden, in welcher Y NR₁R₂ und Z MR₁R₂ bedeuten, in das Salz oder die freie Säure übergeführt.

Repräsentative Halogenid-, gemischte Anhydrid-, Kohlenwasserstoffsubstituierte Kohlenwasserstoff·» und Amid-Gruppen, die durch alkalische Hydrolyaierungsmittel entfernt werden, sind demgemäsa Halogene,wie Chlor, Fluor und Brom, gemischte Anhydride mit Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure und Phthalsäure, Alkyl- und Arylkohlenwasserstoff-Gruppen, wie Methyl, Äthyl» Propyl, Butyl, t-Butyl_t Amyl, Hexyl, Phenyl, Naphthyl und Anthracyl₉ substituierte Kohlenwasserstoffgruppen, wie ß-Chloräthyl, Nitrophenyl, Beneyl, Phenylethyl, p-Methylbeneyl, Tolyl, Xylyl, Oyanophenyl, Hydroxyphenyl, Ohlorphenyl, und bestimmte

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Alkenylkohlenwasserstoff- und substituierte Alkenylkohlenwässerstoffgruppen» wie Isopropenyl, Kthoxycarbonylpropenyl, Amid-Gruppen, wie -IiH₂, Alkyl aminogruppen, wie Methylamine), Dimethyl» amino, Äthylamino, Alkoxyamino, wie Methoxyamino, Arylamino, wie Anillno, Benzylamino, Naphthylamine, heterocyclische Gruppen, wie Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridiyl, Morpholinyl, Sulfola= nyl und dergleichen.

Die alkalische Hydrolyse 1st ausser in der oben beschriebenen Verwendung von alkalischen Hydrolyseverfahren zur Herstellung von (cis°l,2°Epoxypropyl}»phosphonsäure oder deren Salzen auch eine zweckmässlge Methode, um . jrr ©phosphonsäuren der Formel III in das entsprechende Fhosphonat Überzuführen. So wird (ois-1,2-EpoxypropylJl-pyrophosphonsäure (X ■ Sauerstoff, Q « Hydroxyl) mit einem alkalischen Reagenz, z. B. Calciumhydroxid, unter Bildung von Calcium»(ois-l,2°epoxypropyl)°pho8phonat behandelt.

Saure Hydrolyseverfahren sind bei der Umwandlung von Halogenid-, Thioester- und bestimmten Kohlenwaeserstoffeater=, Amid°Derivaten und heterocyclischen Derivaten von (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphor säure und (ols°l,2»Epoxypropyl)-thiophosphonsäure anwendbar. Da der Epoxidring in sauren Medien verhältnismäsaig instabil ist, sind saure Hydrolysierungsmittel in denjenigen Fällen am wertvollsten, in welchen die Estergruppen, z. B. Methyl-und Benzyl-

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estergruppen« oder ein anderes Derivat, leicht entfernt werden. ' In anderen Fällen werden saure Hydrolysierungsmitfcel unter sorg» faltig kontrollierten pH-Bedingungen verwendet. Repräsentative Säuren, die erfindungsgemäss verwendet werden, sind organische und anorganische Säuren und saure loaenausfeausehharze.

Carbonsäuren» insbesondere ITiedrigcarbonsäuren? sind nützliche Hydrolysierungsmittel, um durch die Formel I dargestellte Halogenide in die freie Säure überzuführenο Im allgemeinen wird, das Mono™ oder Dihalogenid mit einer Hledrigearbonsäure_s wie Essig-* Propion-g Buttersäure und dergleichen, bei einem pH-Wert von etwa 5 behandelte Die ao erhaltene (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphon» säure wird nach bekannten Methoden mit einer geeigneten Menge einer anorganischen oder organischen Base in Berührung gebracht» um das entsprechende Salz zu erhalten» Obgleich jede beliebige Carbonsäure verwendet werden kann, werden diejenigen Carbonsäuren bevorzugt j die ein niedriges Molekulargewicht haben und unter BiI-dung eines flüchtigen Säurehalogenids reagieren ₉ das durch Destillationsmethoden entfernt werden kann ο Die Säure wird in ausreichendem Überschuss angewandt, sodass sie auch als Hydrolyselösungsmittel wirkt« Die Hydrolysetemperatur kann von -10 ⁰C bis zum Siedepunkt der Säure reichen ₉ wobei die höheren Temperaturen bevorzugt werden ο

Organische Säuren und Mineralsäuren sind für die Entfernung der Kohlenwasserstoff- und substituierten Kohlenwasserstoffester-reste nützlicho Repräsentative Säuren, die verwendet werden, sind Halogenwasserst off säuren, Z₀ B₀ Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffeäure, aromatische Sulfonsäuren, z« B. p-Roluolsulfcisisttura* .

bonaäuren» s&₀ B₀ Essifi-_t Ρτορίοη- ^Tlohloreasiggäure unä äü

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gleichen ο Erfindungegemäss verwendbar ist im wesentlichen jede Säure, «eiche die . beschriebenen (cia-i^-EpoiypropylJ-phosphonsäure-Derivate, ohne den Epoxidring abzubauen, umzuwandeln vermag*

Wie oben beschrieben, sind die Kohlenwasserstoff«- und substituierten Kohlenwassorstoffesterreste, welche durch saure Hydrolysierungsmittel entfernt werden, diejenigen» welche vorzugsweise in höherem Grade als eine Alkylgruppe reaktionsfähig sindo Während eine Methylgruppe durch saure Hydrolysierungsmittel leicht entfernt wird, werden daher höhere Alky!gruppen, sofern sie nicht aktiviert oder gegenüber der Umsetzung besonders empfindlich sind (zo Bo die t-Butylgruppe), zweckmässiger durch andere Mittel entfernt.

Saure Hydrolysierungsmittel sind weiterhin für die Umwandlung von Thioestern der Formel Z (z. B. X und/oder Y « -SR) in (ois-1,2-Epoxypropyl)~phosphonsäure oder ein Salz dieser Säure nützlich. Die Thioester werden in zweckmässiger Weise durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure entfernt. Andererseits werden die Thioester auch durch Umsetzung mit einem wässrigen Sohwermetallsalz, z. B. Quecksilber- oder Silber-acetat oder -carbonat, in -OH-Oruppen UbergefUhrt.

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In ähnlicher Weise führen wässrige Lösungen von Schwermetall-•alten cyclische Dianhydride der Formel II (X - Sauerstoff« X¹ m Schwefel) leicht in die freie Säure Über« So wird oyclieohee {ols-l,2-Bpoxypropyl)-phoSphon*äU]?e-dianhydrld mit einer wässrigen Lösung eines Sohwermetallsalzes, z. B. Quecksilber(II)-acetate bei einem pH-Wert von 3,5 bis 4 unter Bildung der freien Phosphonsäuren die als ein Salz gewonnen wird« behandelt*

Säure Hydrolyelerungemittel sind weiterhin für die Umwandlung von FyrophoBphonsäuren der Formel III In das entsprechende FhoSphonat nützlich. So ergibt 0,0-Diisopropyl-(ci8-l,2-epoxypropyl)-pyrophoephonat bei der Hydrolyse In sauren Medien (eis-1,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure.

Amide der (ole-l«2-Epoxypropyl)»phosplionsäure« d.h. Verbindungen« welche durch die Formel I dargestellt werden« in der Y und/oder Z -HR₁Rg bedeuten, werden ebenfalls durch Hydrolyse« z.B. durch Erhitzen in Wasser oder in einer wässrigen X#sung einer Mineralsäure« wie wässriger Chlorwasserstoffsäure« Bromwasserstoff säure« Schwefelsäure und dergleichen» In die entsprechenden Fhosphonate Übergeführt« Ein inertem« nicht alkoholisches Lösungsmittel kann ebenfalls verwendet werden« Repräsentative Colösungsmittel sind Xther« s. B« Äthyläther, Kohlenwasserstoffe«

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ζ. B. Benzol oder Toluol, ©ie Hydrolyeetemperatur kann von 0 bis 100 ⁰C reichen* obgleich massige bis hohe Temperaturen In den meisten Fällen die besten Ergebnisse zeltigen.

Amide werden auch durch Behandeln mit stark sauren Ionenaustauschharzen, wie Dowex 50,in die entsprechenden Phosphonate Übergeführte Die lösung dee Mono- oder Diamids lässt man durch eine Säule des Ionenauatauschharzes sickern oder rührt einfach eine wässrige lösung des Amide mit dem Harz, das nach Beendigung der Umsetzung abfiltriert wird,, Dann wird zur Bildung des Phosphonsäuresalzes ein molekulares Äquivalent einer geeigneten Base zugesetzt= Das Salz wird, wenn es unlöslich 1st«, Z₀ B₀ ein Calciumsalz₉ durch Filtration oder, wenn es löslich ist, Z₀ B₀ ein BenzylaminsalZj, durch Abdampfen des Wassers in Vakuum gewonnen ο

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Primäre und sekundäre Amid«Substltuenten können durch Hydroxy= gruppen ersetzt werden« indem solche Derivate mit salpetriger Säure gcmäss zum bekannten Stand der Technik gehörenden Arbeite weisen umgesetzt werden. So werden Derivate, welche Suhstituen« ten, wie

ode,-

tragen, nach dieser Arbeitsweise in die entsprechenden

und

Derivate Übergeführt«

Die enzymatisohe Hydrolyse ist eine weitere Methode,. dureh' welche (ois«l,2-Epoxypropyl)°phosphonsäure-Derivate, ins» besondere die Niedrigalkyl» und Niedrigalkenylester und -amide, in die entsprechenden Phosphonate Übergeführt werden. So wird bei der Behandlung mit enzymatlachen Ifydrolysierungsniitteln . ein Nonokohlenwasserstof fester j z.B. ein Niedrigalkyl-, eia Niedrigalkenyl- oder Arylester mit einem geeigneten Enzym in einer gepufferten Lösung bebrütet, und die Beter werden unter Bildung der Phosphorsäure gespalten· Obgleich die der Enzyraolyee von dem verwendeten spess&ellen Enzym und handelten speziellen Kohlenwasserstoff ester a fert diese Arbeitsweise die besten Ergebnisse,

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oder Monoatalde in die entepsOchende Phoaphone äureverbindung Übergeführt werden β ollen. _

Zu geeigneten Enzymquellen, die der enzymatiBchen Hydrolyee dienlich find* gehören homogenisierter Baumwollblattwunn ("leaf vorn*) und homogenieierte· Säugetiergewebe, Säuget ie rplaema * e'ue Tiers« we be. Pflanzen, Hefen und Schimmel gewonnene Alieöteragenj au* Tiergeweben, Pflaneen, Hefen und Bakterien gewonnene Säurephosphataeen. PhoaphodieeterEaen, Phoephotrieeterasen und dergleichen. ■

IHLe Phosphomonoesteraeen und -alieeterasen werden vorzugsweise für die (Anwandlung der epoxidiert@a fhosphonsäurenonoester verwendet» während die Phosphodit teyasen und Phosphotrieateraeen Vorzugsweise für die Umwandlung der Kohlenwasserstoffdiester verwendet werden* .

Organiemen, die Enzyme enthalten, welche (018-1,2-Epoxypropyl)-pho8phonet£ure - und -thiophoephoneäure-amide und -ester zu deami nieren und einer Esterspaltimg £u unterziehen vermögen, sind Hooardia carolUna, Aspergillus niger, HeIicostylum piriforme, Peniollllutn frequentane, Toruloptie colleculoee, Aspergillus fumigatus und Penicillium vermioulatuin.

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Reduktionsmittel« gleichviel ob chemische oder katalytischem sindaebenfalls für die Überführung bestimmter Derivate der (ci8"l,2-Epoxypropyl)»phoephonaäure in die freie Säure oder ein Salz sehr nUtzlioh. So 1st die katalytisehe Hydrogenolyse für die Überführung verschiedener Kohlenwasserstoff- und substituierter Kohlenwasserstoffester in das entsprechende Phosphonat wirksam. Bei der Anwendung katalytischer Hydrierung für die Umwandlung von Estergruppen können zum bekannten Stand der Teohnik gehörende Katalysatoren« wie Raney-Nickel« Palladium-auf-Kohlenstoff, Kupferehromit, Platinmohr-auf-Kohlenstoff , Platinoxid (Adams-Katalyeator) und ähnliche Stoffe, verwendet werden. .

Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise« obgleich nicht notwendigerweise« in Gegenwart einer Base, wie von anorganischen Baten oder Aminen« ausgeführt. Tertiäre Basen« wie Triethylamin« Pyridin, Dlmethylanllln und dergleichen« werden bevorzugt; Jedoch können auch primäre und sekundäre Basen mit Vorteil verwendet werden. ,

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Die Hydrierung wird in einem gegenüber der Reaktion inerten, or ganischen Lösungsmittel, wie einem Uiedrigalkanol, Z₀ B₀ Methan ol oder Äthanol; einem Niedrigmonoearbonsäureester wie Äthylacetat; einer Niedrigmonocarbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; einem Äther, wie Dimethylather, Diäthyläther und einem cyclischen Äther, z» B₀ Tetrahydrofuran und dergleichen; einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Xylol, Benzol und dergleichen oder Mischungen daraus» ausgeführte

Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 200 ⁰C ausgeführte Bei Anwendung von Raney-Mokel wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 25 bis etwa 200 ⁰C gearbeitet und die bevorzugte Temperatur bei der Anwendung von Palladium- oder Platin-auf-Kohlenstoff-Katalysatoren beträgt etwa 25 ⁰O₉

Der Druck kann im allgemeinen von etwa einer Atmosphäre bis etwa 70#3 bis 105 Atm. (1000 - 1500 psi.) reichen. Bei einem Raney-Klkkel-Katalysator kann der Druok vorzugsweise zum oberen Extrem hin liegen, während bei einem Palladium- oder Platin-auf-Kohlenstoff-Katalysator ein niedrigerer Druck, wie etwa eine Atmosphäre be- · vorzugt werden ο

O08835/1II2

Typlsohe Gruppen« die leicht durch Hydrogenolyse entfernt werden können, sind Kohlenwasserstoff gruppen« wie Alkinyl, z.B. Propargyl, Aryl, z.B. Phenyl, substituierte Phenylgruppen, wie p phenyl, p°Nltrobenzyl, Benzyl, Dinitrobenzolsulfenyl und cycli sche Esterreste, wie die o-Phenylen-Oruppe.

Die Hydrogenolyse ist ausser bei der oben beschriebenen zur Herstellung von (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihren Salzen auch eine zweekmässige Methode, um die cyclischen Dian·* hydride der Formel II (z₀ B₀ X und X¹ » Sauerstoff) in die freie Säure oder deren Salz tiberzuführen_o So wird cyclisches (cis-1_s2-Epoxypropyl)~phosphQnsäure-dianhydrid mit einem Alkohol, wie Benzylalkohol, in einem AminverdUnnungsmittel, ζ ο B₀ Pyridin, unter Bildung des Monoeetefs in Form des Aminsalzes behandelte Die katalytische Hydrierung des Monoeeters liefert dann das Amin-(zo Bo Pyridin-) Salz der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure₀

Wenn es erwünscht ist, eine Estergruppe durch eine solche Gruppe zu ersetzen, die leichter entfernbar ist, bietet eine Esteraustauechreaktion eine zweckmässige Alternative« So erfährt ein Diäthylester der (cis-1,2-Epoxypropyl)'°'phosphonsäure einen Ester- ""■". austausch« wenn er mit einem Alkylhalogenid, wie Benzylbromid₉ umgesetzt wird ο Der Dibensy!ester wird leicht durch Hydrogenolyse entfernt. Andere Alkyl« oder Arylhalogeaide sind in ähnii~ eher Weise nützlich ₉ wobei der spezifische Eeaktant von ü®m b@« ' eonderen Mittel abhängt, das für die naohfolgendö IJnmaQäliiig in die freie Säure oder das SaIa verwendet werden aoll_Q

009835/1982 _origwal inspected - 26 -

Zusätzlich ist die chemische Reduktion für die Überführung von Kohlenwasserstoff« und substituierten Kohlenwasserstoffestern in das entsprechende Phoaphonat nützlich. Verwendbare Reduktionsmittel sind beispielsweise aktiviertes Zn/Cu, Raney-Nickel und Alkalimetall/Base-Syateme wie Natrium in Ammoniak oder einem Amin, «ο B₀ Trimethylamine

Im tfalle des aktivierten WäiMiyateaa vilva eiü Lösungsmittel» wie Dimethylformamid, verwendet, und die Reactions temperatur kann von O bis 100 ⁰O reichen» obgleich 50 °C bevorzugt werden· Bei Verwendung von Raney-Nickel kann die Temperatur auch von 0 bis 100 ⁰G reichen» wobei die niedrigeren Temperaturen, E₀ B₀ 25 ⁰O₉ bevorzugt werden«. Bae Alkallmetall/Bäee«S7steis wird gewöhnlich bei niedriger !Temperatur» ε ο B₀ etwa 0 ⁰O₀ betriebene Repräsentative Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasaerstoffgruppenι die durch chemische Reduktion entfernt werden» sind aktiviertes Alkyl, ε« B₀ Trichloräthyl, und Aryl» e« B₀ Phenyl» Benzyl, Binitrobenzolsulfenyl und dergleichen«

Photοchemische Mittel sind bei der überführung eines grossen Bereichs von (ciB~1_t2~£poxypropyl)-phoephonsäure und (cis-1,2-Epoiypropyl)-thiophoaphonsäure-Derivaten in das entsprechende Phoephonat oder Thiophoβphonat von Nutzen_o

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009835/1982

Die Verwendung eines photochemiachen Mittels, ζ ο B₀ von ultraviolettem Licht, erfolgt vorzugsweise in einem basischen Medium, wie wässrigem Ammoniak, Methylamin oder einer tertiären Base, ζ« Β Pyridin oder Triaethylammoniuia-carbonat und dergleichen „Im allgemeinen wird das zu behandelnde Material in einen geeigneten Behälter, wie einem Quarzkolben, gebracht und aus Lichtquellen, wie einer Quecksilberlampe, Wasserstoffentladungslampe, Wolfram-Fadenlampe oder sogar Sonnenlicht, mit ultraviolettem Licht bestrahlt ο Die 'Bestrahlungsdauer 1st in Abhängigkeit von dem speziellen Derivat, das entfernt werden soll, und der Bestrahlungeintensität und -quelle veränderliche Gewöhnlich beträgt die Bestrahlungedauer etwa eine Stunde bis etwa 3 Tage oder mehr* In ähnlicher Weise ist der Temperaturbereich veränderlich; gewöhnlich wird bei Baumtemperatur oder geringfügig höherer Temperatur, z. B₀ 25 bis 50 ⁰C_P bestrahlt ο

Photoohemisehe Mittel entfernen leicht Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Alkyl, z_o B_e Methyl, Cycloalkyl, ζ» Β«, Cyolopentyl, Alkenyl, z. B₀ Propenyl, Alkinyl» ζ« Bo Propargyl, Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentenyl, Aryl, z. B* Phenylt Dinitrobenzolsulfenyl, Benzyl, heterocyclische Gruppen, β« Bo Pyrryl, Pyridyl, cyclische Esterreste, ζ» B₀ o-Phenylen, ^ gemischte Anhydridgruppen, z» B₀ o-Aoetyl, o-Propionyl und dergleichen»

. - 28 -00983B/1982

960

Verdrängungemittel sind eine andere Art von Reagenzien» welche (ci8~l,2~Epoxypropyl)-phpsphonsäure-und (eis-l,2-Epoxypropyl)-thiophosphonsäure-Derivate in die entsprechenden Phosphonate und Thiophosphonate überzufahren vermögen. Repräsentative Verdrängungsmittel, die verwendet werden« sind unter anderen ionische Salze und tertiäre Amine. Repräsentative ionische Salze sind Alkali» und Erdalkalimetallsalze, wie Natriumiodid, Lithium-Chlorid, Calciumchlorid, Natriumthiocyanat, Natriumbromid* Caloiumbromid, Natriumcyanid und dergleichen. Repräsentative tertiäre Basen sind N-Methylmorpholln, N-Äthylpiperidin, N,N-Oimethylpyrazin und dergleichen.

Die Verdrängungsreaktion wird vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel, wie Alkanolen, z. B. Methanol oder Äthanol, Sthem, z.B. Tetrahydrofuran oder Dloxan, Alkyienglykoläther, z. B. Methyl-Cellosolve oder Äthyl-Celloaolve, und ähnlichen Verdünnungsmitteln, ausgeführt.

Im allgemeinen werden nur bestimmte Kohlenwasserstoff- und -substituierte Kohlenwasserstoffmonoester durch Verdrängungsmethoden umgewandelt. So werden Methyl- oder Benzyl-Ester in dieser Weise in die entsprechenden Phoephonate UbergefUhi't.

000836/1882 original inspected

12 9βΟ 3D

Oxidationsmittel sind ebenfalls bei dem erfindungsgemässen Verfahren nützlich. So wird die Spaltung von cyclischen Estern« wie des cyclischen o-Phenylenesters, in dieser Weise bewerkstelligt. Zn wässriger Lösung verwandelt sich der o-Phenylenester in den Brenzkatechinmonoester zurtick, der durch Oxidation in einer Brom-Wasser=Lösung entfernt· wird. Ein Reduktionsmittel, wie Natriumbisulfit, wird zum Reduzieren des Überschüssigem Broms verwendet.

Oxidationsmittel sind bei dem erflndungsgemässen Verfahren weiterhin dazu wichtig, um Tfriophosphonsäure-Derivate (d. h. diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X Schwefel bedeutet) in die entsprechenden Phosphonsä*ure=Derivafce überzuführen. Der Schwefel wird daher bei der Behandlung mit solchen Oxidationsmitteln, wie Peroxyfcrifluoressigsäure, ultraviolettem Licht, Bromwasser oder Brom/Wasserstoffperoxide durch Sauerstoff ersetzt. ~

In gleicher Weise sind Oxidationsmittel bei der Umwandlung von Pyrothlophosphonaten der Formel III (X* Schwefel, X⁹ «Sauerstoff« Q « QfU) von Bedeutung.

009835/1981 o_Rla,_NAL „spectho

12 960 H

FUr den Fachmann auf dem speziellen Gebiet» zu dem die vorliegende Erfindung gehört« liegt es auf der Hand, dass kein Versuch unternommen worden ist» die erfindungsgemäse verwendeten Hydrolysierungsmittel erschöpfend aufzuzählen, weil dem Fachmann die Hydrolysierungsmittel geläufig sind, welche die verschiedenen Halogenid=, gemischten Anhydrid», Ester-, Thioester- und Amid-Gruppen, wie sie oben und in der Formel I definiert sind, umzuwandeln vermögen. '

Wie aus der oben gegebenen Beschreibung hervorgeht» sind die Verbindungen der Formeln X₉, II und III, welche in (cie~1,2-Epoxypropyl)~phosphonaäure oder deren Salze Übergeführt werden, und die zur Durchführung einer solchen umwandlung geeigneten Mittel ihrer* Art nach sehr fleseiissl tissl welchen wtiH voneinander ab ο Obgleich vorzugsweise Verbindungen dsr Formel I* b©i denen X «0 und Y und Z dieselbe Bedeutung haben und Halogen» OR odes? NR₁H₂ bedeuten (d© ho Phosphonsäurehalogenide» Fhosphonate und Phosphqnsäureamide)» ,umgewandelt werden» stellt auch die Umwandlung gemischter Halogenide und/oder Beter und Amide einen wichtigen Aspekt der Erfindung dar« So umfassen die Verbindungen der Formel I Fhosphonsäurehalogenidate (X « 0, Y = Halogen» Z & OR')t Phoaphoneäurehäogenidaaide (X * 0, Y «« Halogen» Z «=

009835/1982

12 960 ^S

Thiqphosphonsäurehalogenidate (X = 0, Y = Halogen» Z = SR^f )_s Phosphonsäureamidate (X = 0» Y » OH, Z » NHiRg)I Thiophosphonate (Ib¹O, T=QB, Zn SR^?)₉ Thiophosphonsäureamidate (X s 0, Y s SR, Z= HR₁R₂)P Dithiophosphonate (X » 0, Y - SR, Z = SR') und die entsprechenden Derivate der Thiophosphonsäure (do ho wenn X = S)₀ Es versteht sich, dass die Umwandlung der gemischten Derivate oft mehr als einen Schritt und eine Behandlung mit mehr als einem der oben beschriebenen Mittel erforderlich macht« Die Auswahl der besonderen Reihe von Mitteln» die für die Umwandlung der von der Formel I umfassten, gemischten Derivate notwendig ist, liegt fUr den Fachmann auf Grund der vorausgehenden Offenbarung auf der Hand. So wUrde man, um ein Phosphqnsäurechloii« dat (X = 0, Y= Chlor, Z = o-Benzyl) umzuwandeln, zunächst eine Behandlung mit einem Hydrolysierungsmittel durchführen, um die Halogengruppe zu entfernen, und anschliessend beispielsweise katalytisch hydrieren, um die Benzylgruppe zu entfernen.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Art und Welse, wie de Erfindung ausgeführt wird; sie sollen jedoch nicht den Erfindungsbereich begrenzenο

.- 32 -009835/1962

12 96O Beispiel I

0,1 Mol (i)»(ois-l,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure-diohlorid werden tropfenweise unter Rühren zu 50 ml Wasser gegeben* während die Temperatur während der Zugabe zwischen 0 und 5 ⁰C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet 1st, wird das Reaktionsgejnlsch eine Stunde lang bei 5 bis 10 ⁰C gehalten, und der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt. Dann wird eine wässrige Lösung von O₄I Mol CaloiumaoetatoMonohydrat zugegeben und naoh einstUndigem Rühren bei pH 8,2 wird das ausgefällte Calcium-(ί)-(οΐβ-ΐ,2-epoxypropyl)-phosphonät abfiltriert und getrocknet.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben, werden (*)-(eis«4,2-Epoxypropyl)-phoaphoneäure-difluorid, (»)~(ois-l,2-Epoxypropyl)-phoephonsäure-dibrorald, (£)-(cls-1,2~Spoxypropyl)-phoephonaäureohlorfluorid und (i)»(cis-l_i2=Epoxypropyl)-phoaphon8äure-ohlorbromid in die alkalischen Salze der (t)-(ois»l,2-£poxypropyl)-phoaphonsäure Übergeführt.

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Beispiel 2

O₉OI Mol des gemischten Anhydrids der Essigsäure und (-)-(cis~1 j,2-Ep©xypropyl)~phosphonsäure werden zu einer Suspension von Calciumoxid in 25 ml Wasser gegeben und das Gemisch wird? während es gut bewegt wird, auf 80 ⁰C erhitzte Die erhaltene Lösung wird auf 25 ⁰O gekühlt; Calcium-(-)<~(cis~1_?2—epoxypropyl)-phosphonat fällt ause

Beispiel 3

Eine Mischung von 0_p1 Mol (-)-(oie-1_f2-Ep6xypropyl)«-phöephohfläure-his-diamid und 100 ml Wasser wird gerührt und 1 Stunde lang bei 50 ⁰O gehaltene Die Lösung wird dann auf 5 ⁰O abgekühlt, und verdünntes Katriumhydroxid wird so lange zugegeben» bis der pH-Wert 8$,2 erreicht hat«, Eine wässrige Lösung von Calciumacetat-Mono«= hydrat (0_s1 Mol) wird zugegeben, und nach einstUndigem Rühren bei pH 8,2 wird das ausgefällte Calcium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)~ phosphonat abfiltriert und getrocknete

B e i s P i el 4

0,1 Mol Dimethyl-(-)-(cis-1_p2-epoxypropyl)~phosphonat werden in 0,2 Mol Trimethylchlorsilan 30 Min_o lang unter schwachem Rückfluss gekocht ο Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in kaltem Eiswasser, das eine katalytisohe Menge Chlorwasserstoff enthält, aufgenommen» Der pH-Wert der Lösung wird mit- tels Calciumhydroxid auf 8,2 eingestellt; Caloium-(-)~(oii«-1₉2-epoxypropyl)-phosphonat fällt aus ο 0 0 9 8 3 5/1982

12 960 3S*

Beispiel 5

0,1 Mol (°)°(cis-l,2-Epoxypropyl)■= phosphors äurechXoridamidat werden unter gutem Rühren zu 100 ml Wasser gegeben. Während der Zugabe.wird der pH=Wert durch gleichzeitige Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid bei 8,2 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt« und dann wird eine Lösung von 0,1 Mol Calciumacetat-Monohydrat in Wasser zugesetzt. Nach einstUndigem Rühren bei pH 8,2 wird das ausgefällte Calcium-(»)=(ois-l,2-epoxypropyl)-phosphonat abfiltriert und getrocknet.

In gleicher Weise wird Calcium-(-)-(cis-1 ^-epoxypropylj-phösphonat durch Hydrolyse von (^-(cis-igZ-Epoxypropyl^phosphonsäurechloridmorpholidat hergestellt_o

Beispiel 6

Eine Menge von 0_s1 Mol bis-(Acetoxymethyl)-(-)-(cis»1_s2=epoxypro~ pyl)-phosphonat w,ird in 50 ml Wasser gelöst und dann mit 0,1 Mol Calciumoxid versetzt» Die Lösung wird unter Rühren auf 60 bis 80 ⁰O erhitzt. Durch Einengen dieser Lösung im Vakuum erhält man das Calciumsalz der (-)-(cis-1_r2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als Rückstand ο

- 35 - ,

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19235U

12 960 3b

Beispiel 7

Eine Menge von 4 g Dimethyl«= (t)-(cis-l,2=epoxypropyl)=phosphonat wird in 40 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 5 ml 25$iges Natriumhydroxid gegeben, und die Lösung wird 2 Stunden lang am RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt» mit Äther extrahiert« und die Auszüge werden verworfen* Die wässrige Lösung wird dann durch Zugabe von IR 120-Harz im Säure= zyklus bis zum pH-Wert 6 neutralisiert. Nach Entfernen des Harzes enthält die wässrige Lösung das Natriumsalz des Methyl= (-)■= (eisl,2»epoxypropyl)~phosphonats.

Beispiel 8

Zu 100 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren 0,1 Mol O-Isopropyl-(i)=(eis=!,2-epoxypropyl)=phosphonsäure°ehlorldat gegeben. Wenn die Hydrolyse zu 0°Xsopropyl-(£)-(eis-l,2-epoxypropyl)= phosphonat vollständig ist, wird die Säurestärke der Lösung mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 N eingestellt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der pH-Wert mittels Calciumhydroxid auf δ bis 9 eingestellt. Das Calciumsalz der Formel (i)-(ois°l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wird durch Filtration gewonnen und getrocknet.

009835/1982

Beispiel 9

O,1 Mol (i)-(eis-1,2-Epoxypropyl)°thiophosphonsäure-diehlorld werden tropfenweise unter Rühren zu 100 ml.kalten Wassers gegeben« wobei die Temperatur während der Zugabe zwischen 0 und 5 ⁰C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei 5 bis 10 ⁰C gehalten» und der pH-Wert wird durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid auf δ eingestellt.

Zu der Lösung des Einatrium={£)-(eis-1,2~Epoxypropyl)°thiophosphonate (O₄I Hol) werden 30 g Dinatriumhydrogenphosphat und 158 g Peroxytrifiuoresslgsäure gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang bei 0 bis 15 ⁰C gerührt und filtriert, ©er pH= Wert des Filtrate wird mittels Natriumhydroxid auf 8,2 eingestellt, und 0,1 Mol Calciumacetat-Monohydrat werden zugesetzt. Nach einstUndigem Rühren bei pH 8,2 wird das ausgefällte Calcium-(i)«{cia-l,2-epoxypropyl5-phosphonat abfiltriert und getrocknet.

00183 5/1182

19235A4

12 960 3£

Beispiel 10

O~Benzyl°N-benzyl« (cls°l ,2°epoxypropyl l-phosphonsäure-araidafc wird durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palla« dlumkatalyeators und von Calciumoxid in Wasser reduziert. Nach Vervollständigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert. Die erhaltene, wässrige Lösung wird 30 Minuten " auf 50 bis 60 ⁰C erhitzt· Nach dem Abkühlen und Einstellen des pH-Wertes auf 8 bis 9 wird das Ca'oiumsals der (£)-(eial,2-Epoxypropyl5-phosphonsäure ausgefällt» abfiltriert und getrocknet.

B e i s ρ ie I 11

0,1 Mol 0-Xsopropyl°S=benzyl-(i)-(cis=l,2-epoxypropyl5=>thiophosphonat werden in 100 ml Dioxan gelöst und tropfenweise mit 10 ml Natriumhydroxid versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird der pH-Wert auf 3 bis 4 eingestellt und das gemisch 2 Stunden lang bei 45 ⁰C gerührt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe eines Überschusses an Sowex-1-Harz Im ■ ' Hydroxid-Zyklus basisch gemacht.

Das Harz wird entfernt und dia Lösung auf eine Säule dess@lb@n Harzes gegeben« Die Chromatographie mit Trim@thylammonlum&oetat· Puffer liefert das Produkt« das bis-Triraethylanonlumeals der (i)-(oia-l,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure.

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009835/1 M2- OWQWAL

12 9βθ ^3

Beispiel 12

Eine Menge von 5g Monometbyl«(t)»(ois»l«2-epoxypropyl)-pho8-phonat wird 4 Stunden lang bei Baumtetnperatur mit 25 com 2,5 M Chlorwasserstoffsäure gerührt. Die Reaktionslösung wird durch Zugabe eines Überschusses an ©owe -1-Harz im Hydroxid-Zyklus neutralisiert.

Das Harz wird entfernt und die Lösung dann an einer Säule von frischem Dowex 1 im Hydroxid-Zyklus adsorbiert. Die Eluierung mit Trimethylammoniumacetat-Pu^ffer liefert das Produkt, das biSoTrimethylammonium°Salz der (ij-Ccis-l^-EpoxypsOpylJ-phosphonsäure. ·

Beispiel 13

0,1 Mol StS¹-Di£thyl-(t)«-(cis-1,2-epoxypropyl)-dithiophosphonat in 100 ml Wasser werden zu 0,2 Hol Silberacetat in 200 ml Wasser gegeben» Das Gemisch wird gerührt» und nach 20 Min_o werden 10 g Natriumchlorid und 50 ml Wasser zugegebene Das Gemisch wird filtriert und der Fiederschlag mit Wasser gewaschen. Pas mit den Waschlusungen vereinigte Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält Dinatrium-{-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat_e

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009635/1982

12 960 HO

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,1 Mol (£)-(cls-l,2-Epoxypropyl)~phosphonsäurebis-morpholid in Wasser lässt man langsam durch eine Säule slkkern, die Ämberlite 120-Harz im Wasserstoff-Zyklus enthält. Das Eluat wird in einem Kolben, der Ό»1.NoI Phenyläthylamin enthält* aufgefangen. Nachdem die gesamte (-)~(cls-l,2-Epo;cypropyl)~phoB« phonsäure aus dem Harz elulert worden ist, wird die wässrige Salzlösung in Vakuum zur Trockne eingedampfte Monophenyläthylammoniuin-(~)-(eis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat bleibt zurück.

Beispiel 15

0,5 g Methyl-p=nitrobenzyl=(£)-(eis=l ,2-epoxypropyl)~phosphonafc werden in 20 ml wasserfreier CeIlosölve gelöst. 2 g Lithiumchlorid werden zugegeben, und die Lösung wird 2 Stunden lang unter einer Stieketoffatmosphäre auf 100 ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch im Rückstand Lithiummethylo(-)«(cls<=-l,2-epoxypropyl)°phosphonat zurückbleibt.

Beispiel 16

5 g Diphenyl-(i)»(cis=l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 5 ecm Methanol werden zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Kleine Natriumstücke werden allmählich zugegeben, bis die blaue Farbe bestehen bleibt. Man lässt das Ammoniak verdampfen und löst den Rückstand in Methanol. Die Lösung wird dann über eine Säule von IR 120-Harz im Benzylammonium-Zyklus, die auf 5 ⁰C vorgekUhlt worden

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12 960 ¹W

ist« geleitet, und die abmessende Lösung wird eingeengt. Man erhält (i)=(cis-l,2=Epoxypropyl)-phosphorsäure ale das bis-Benzylammonium°Salz.

Beispiel 17

Zu 0,002 Mol bis=(2,2,2~TrichlQräthyl-(-)-{ois-l,2=^poxypropyl)-phosphonat, die in 10 ml Dimethylformamid gelöst sind, werden 1370 mg aktiviertes Zn/Cu gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Std. lang auf 50 ⁰C erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,002 Mol Benzylamin behandelt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, welcher (£)=(cis-l,2-Epoxypropyl5~phosphonsäure als Benzylammoniumsalz enthält» wird gereinigt, und aus Alkohol kristallisiert (Pp. 155 - I60 ⁰C).

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 0,1 Mol Dibenzyl«(£)-(cis-l,2-epoxypropyl)·. phosphonat und 0,2 Mol Triethylamin in 200 ml Äthanol werden 2 g Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator gegeben, und das Gemisch wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) bei Raumtemperatur so lange geschüttelt« bis die Wasserstoffaufnahme zur Entfernung der beiden Benzylgruppen praktisch vollständig ist. Das Reaktionsgemisoh wird dann frei von Katalysator filtriert« Ouroh Einengen des Filtrate erhält man TriäthyIammonium- (£)-(ois-1j 2-epoxypropyl)-phosphonat·

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12 960

B e i s pi el 19

0,1 Mol Bis°cyanoäthyl-(-)-(ci8°l,2»epoxypropyl)-phosphonat werden 2 Stunden lang unter gutem Rühren mit O₁2 Hol Kalium« tert.-butoxld in Dioxan bei Uo ⁰C behandelt. Beim Abkühlen auf 10 ⁰C scheidet sich das Dikallum-Salz der (£)->Ccls-l,2-£poxypro° pyl)-phosphonsäure ab und wird gewönnen und getrocknet.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 0,1 Mol Diviiiyl-(-)-eis-l,2«.epoxypropyl)-phosphonat und 100 ml Wasser» die eine katalytisch? Menge Chlor« wasserstoffsäure enthalten« w.-M 1 Std» lang bei 0 ⁰C gerührt. Dann werden 0,1 Mol Monobenzylamin zugegeben, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält Monobenzyl° ammonium= (i)-(ci8~l,2-epoxypropyl)-phosphonat, das nach dem . Umkristallisieren, wie gefunden wird, bei 152 bis 155 °C schmilzt.

Beispiel 21

0«l Mol Benzyl-2-aoetoäthyl-Qls-l-propenylphosphonat werden in Propanol-Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 0,5 S Natriumwolfra~ mat gegeben, und der pH-Wert wird mittels Natriumhydroxid auf 5 eingestellt. 0,2 Mol Wasserstoffperoxid werden eingebracht»; und das Oemieoh wird 2 Std. auf 50 ⁰C erhitzt, Nach dieter Zeitspanne

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wird der pH-Wert der Lösung mittels Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt und die Lösung eine weitere Stunde lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Der Rückstand ist im wesentlichen Natriumbenzyl- (*) - (cis-1,2»epoxypropyl) »phoaphonat.

Beispiel 22

10 g Di-t-butyl-(i)-(els-l,2-epoxypropyl)=phosphonat werden in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 0,01 Äquivalenten Methänsulf oaelisre versetzt. Nach 15minütigern mildem Erhitzen wird die Lösung dufch Zugabe von Benzylamin neutralisiert. Durch Kristallisation aus Isopropanol erhält man (-)-(cis-1,S-lpoxypropyl)-phosphonsäure als das bis-Beiigylamiii-Salz.'

Beispiel 23

12 g 0-Fhenylen-oi8-l°propenylphosphonat wird durch Umsetzen mit Peroxytriflworesaigsäure in Äthanol-Wasser epoxidiert. Man erhält o-Hydroxyphenyl-(-)°Ccie=l,2-epoxypropyl)-phosphonat.

Eine ^ige Brom-Wasser-Lösung wird bei 20 ⁰C zu o-Ifjrdroxyphenyl-(-)-(oi«-l,2-epoxypropylJ-phosphonat, das in 2^igem, wässrigem Trläthylammoniumcarbonat gelöst ist, gegeben· Nach 15 Minuten wird wässriges NatriumbisulfId zugesetzt, um das überschüssige

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12 960 *W

Brom zu reduzieren, und das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert* Durch Lyophilisleren des wässrigen Rückstandes erhält man Bi8-triäthylammonium-(°)-(oi8-l_t2-epoxypropyl)°pho8° phonsäure, die man aus Alkohol umkristallisiert.

Beispiel 24

7 g Dimethyl-(£)-(eis-l,2-epoxypropyl)«>phoephonat werden zu 75 ml einer 2#igen Trimethylarninoniumcarbonat-Lösung in einem Quarzkolben gegeben. Die Lösung wird 2 Std. lang bei 25 bis ."50 ⁰C mit einer Ultraviolettlichtquelle bestrahlt. 5 ml Trimethylamin werden zugegeben. Das Produkt wird nach dem Entfernen des Wassers durch Verdampfen aus Alkohol kristallisiert. Man erhält Bis-trimethylammonium-(*)=(eis=1,2=epoxypropyl)-phosphonsäure.

Beispiel 25

Eine lösung von 10 g Benzyl-(-)-(cis-1,2~epoxypropyl)-phoaphonat in einer wässrigen, 2 ^igen Lösung von Trimethyiammoniumcarbonat in einem Quarzkolben wird bei 25 bis 30 ⁰C 4 Std. lang mittels einer Ultraviolett-Llchtquelle bestrahlt« Sie Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in wasserfreiem Methanol aufgenommenο Die Lösung wird Über eine Sulfonsäureharz-Säule (IR 120, das zuvor mit Methanol entwässert worden ist) bei.

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12 960 ^

0 bis 5 ⁰C geleitet_f und die ab£liessende Lösung wird gesammelt, und ihr pH-Wert wird rasch mit Cyclohexylamin auf 5 eingestellt. Durch Einengen erhält man (~)-(cis-1,2-Epoxypropyl)~phosphonsäure als das Monooyolohexylarain-Salz.

Zu weiteren Benzylestern, weiche zur Gewinnung von (οΐ8-1₉2-Ερ-oxypropyl)-phosphonsäure-Salzen bestrahlt werden, gehörent

P»Chlorbenzyl-(-)-(eis-T,2-epoxypropyl)-phosphonat p-Fluörbenzyl-C-)-(ois-1,2~epoxypropyl)-phoaphonat p-Hydroxybenzyl-(t)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonat ₀

Beispiel 26

0,1 Mol cyolleches bie-(l,2-Epoxypropyl)°phosphonsäure-dianhydrid werden in 600 ml Pyridin und 500 ml Benzylalkohol aufgenommen. Die Lösung wird 6 Std. lang auf 50 bis 70 ⁰C erhitzt« Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen im Vakuum erhält man den Monobenzylester der (±)-(oie-l,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure als Pyridinsalz. Durch katalytlschee Debenzylieren mit Wasserstoff* wie in Beispiel 18 beeohrleben, erhält man (i)-(oie-i,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure als das Pyridlnealz.

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12 9βθ

Beispiel 27

0,1 Mol bis-(cis-l,2-Epoxypropyl)°pyropho8phonsäure werden in 100 ml Wasser, das 0,1 Mol Calciumhydroxid enthält, erhitzt. Nach 4 Std. bei 100 ⁰C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand enthält (i)-(ci8-X_i2-Epoxypropyl)=phosphonsäure als das Calciumsalz.

Beispiel 28

0,1 Mol StS

phosphonst werden 2 Stunden mkg in einer Lösung von 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser auf 45° ö erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf 3-4 eingestellt und dort gehalten. Schliesslioh wird das Reak:- tionsgemisch mit Triäthylamin neutralisiert und das Lösungs mittel entfernt. Das Triäthylammonium-Sale der (i)-^(cis-1,2-Bpoxypropyl)-;tliiopliosphonsäure wird durch Kristallisation isoliert.

Zu 0,1 Mol Triäthylammonium-(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-thiophosphonat und 30 g Dinatriumhydrogen-phosphat in Wasser werden 15 g Peroxytrifluor-essigsäure gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden lang bei 0 bis 15° 0 gerührt, sein pH-Werfe wird auf den leutralwert eingestellt, und 0,1 Mol Salcium--

- 46 -

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aeetat-monohydrat werden zugegeben. Nach "Isttindigem Rühren wird auegefälltes Calcium-(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoeplionat ab-

filtriert und getrocknet.

Beispiel 29

Eine Lösung von 0,318 g Dibenzyl-(i)-(ei3-1,2-epoa:ypropyl)-phosphonat in 25 ml Methanol, die 0,1 g Palladium (10 #)-aufHolzkohle-Katalysator enthält * wird unter J&tmosphärendruck hydriert. Während der ersten 30 Minuten werden 44. ml Wasserstoff aufgenommen, und dann hört die Wasserstoff absorption auf» Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt, und zu dem Piltrat werden 3 ml Wasser und 0,2 g Ealiumbicarbonat ge- . geben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengte Mea erhält einen farblosen, festen Eückstaud, der Dikaliuia-(i)-(cls-i,2-epoxypa*opyl)-phosphonat enthält.

Beispiel -30

0,32 g Dibena3rl-(i)-(cis-i_>2-epoxypropyl)-phosphonat werden in 25 ml Methanol gelöst, 0,2 g Kaliumbiearbonat und 0,1 g Palladium (10 $>)-auf-Holzkohle werden zugefügt, und es wird bei Atmosphärendruck hydriert. In etwa 50 Minuten wird eine Wasserstoff auf nähme von 40 ml beobachtet, und weitere Absorption hört auf. Die Lösung wird dann zur Entfernung des Katalysators filtriert, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum bis ssu einem

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12 960 ty?

farblosen Feststoff eingeengt, der aus dem Kaliumsälz der (-)--(cis-1,2-Epo3iypropyl)-phosphonsäure besteht, das mittels Kernmagnetrespnans charakterisiert wird.

B e, is τ i el 51

10,8 g (0,2 Mol) Natriummethoxid werden in 100 ml Äthanol gelöst. Zu dieser lösung wird eine lösung von 28,4 g (0,1 Mol) Bis-(2-uitroäthyl)-(-)-(cis-1,2-epoa:ypropyl>pho8phonat, das wie unten beschrieben hergestellt worden ist, in 150 ml Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden lang gerührt, und das weisse Produkt, Dinatrium-(-)-(cis-i,2-epoxypropyl)-phosphonat, wird abfiltriert, mit 100 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet.

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird wie folgt hergestellt:

22,6 g (0,1 Mol) Bis-(2-aminoäthyl)-(cis-i,2~epoxypropyl)-phosphonat werden zu 240 ml Isopropanol-Wasser (4 : 1) bei 70° C, die 15,0 g (0,1 Mol) (+^Weinsäure enthalten, gegeben; Di· Lösung wird, auf 0° C abgekühlt, und das ausgefällte ■(-)-" (cie-1,2«-Epo3cypropyl)-.phosphonyl-0,0' -bis-2-äthylammonium«(+)- tartrat wird abfiltriert und mit 60 ml kaltem I.eopropanol^ Wasser (4 : 1) gewaschen. Das filtrierte Produkt wird aus 100 ml iaopropanol-Waaeer (4 j 1) umkrietallisiert und filtriert, und

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ORIGINAL IWSPECTED

12 960

der Kuchen wird mit 50 ml Isopropanol-Wasser (4 s 1) gewaschen trad dann getrocknet» Man erhält reines (-)-(cis~1,2-Epqxypropyl) -phoephonyl-O ,0' -bis-2-äthylemmonium- (+) -tartrat.

Eine Lösung von 20,7 g (0,3 Mol) Hatriuranitrit und 80,8 g (0,2 Mol) Hatriumkobaltnitrit in 155 »1 Wasser wird bei Raumtemperatur hergestellt und mit 200. ml.Benzol versetzt. Zu dieser Lösung werden 0,1 Mol festes (-)-(cis-1,2-Spo3:yprppyl)-phosphonyl-0,O^l-bie-2*äthylammottium*(+)-tartrat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, und die das Produkt ent^· haltende Bensolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum aur Iroekae» eingedampft» Man erhält Bie-(2-nitroäthyl)-(-)-(cis-1»2-epoxypropyl)-phoephonat in Form eines Öles»

Beispiel 32

?3f9 β (0_t1 Mol) H,H·-Biβ-/ϊ+)-α-phβnyläthyl7-(-)-(cis-.1,2-. epoxypropyl)-phosphorsäure-diemidat, das wie unten beschrieben hergestellt worden ist, werden mit 200 ml Pyridin gerührt, und 22,4 β (0,22 Mol) Bseigsäure-anhydrid werden zugesetzt. Das eenieeh wird 20 Minuten lang hei 25° 0 unter Kühlen in einem Eiebad gerührt· 50 ml Wasser und 50 ml Essigsäure werden zugefügt, und das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 60° 0 erhitzt, um dw «la Zwischenprodukt auftretende H,H'-Diacetyl-H,N¹-bis-/(+)-o*phe»yiathyl7--<-)-*( oie-»t »2-epoxypropyl)-phosphorsäur·- dimaidat *u hyarolyeieren. Zuefttzliche 400 ml Pyridin werd«ü

^m 49 f 009835/1982

BAD ORIGINAL

¹²⁹⁶⁰ so

gugegeben, uad die Lösung wird im Vakuum bis auf 100 ml eingedampft. 300 ml Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird mit drei 12*> ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird mittels Natriumhydroxid auf pH 8,8 eingestellt· 17»6 g (0*1 Mol) Galciumacetät-raonohydrat in 100 ml Wasser werden dem Rea&tionsgemisch zugesetzt* ^^as ausgefällt© Produkt* 0alcium~(—)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoöphonat-raonohy&rat» wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° C getrocknet.

Das Ausgangematerial für dieses Beispiel wird wie folgt stelltt

In 400 »1 Benzol werden 0,1 Hol raceaischea propylJ-plioapKonsäure-dichlorid mit 20,2 g (0,2 Mol) N-Methylmorpholin und 24,2 g (0,2 Mol) (+)-a-?iienylSthylamin behandelt» Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei 60° 0 gerührt. H-Methylmorpholin-hydrochlörid wird von äem heissen Gemisch abfiltriert«, Das warme Benzol wird im Vakuum entfernt, Daa feste Konzentrat, wird in 200 ml heissem Methanol gelöst _t die lösung auf 0® G abgekühlt und das weisse Produkt, S,H^I-Bie-/?+)-a-phenylätfeyi7^ (-i-Ccie-ijS-epoxypropylJ-phoBphoraäure-diaBiidat, filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum b®i 40° Ö getrocknet.

-50'-

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12 960 St

Die erhalteme bebrütete Brühe wird bei 25 000 χ g zentrifugiert, und die Überstehende Flüssigkeit wird durch Scheibchenversuch mit Proteus vuigaris SB-838 (ATCC 21100 und BREI· B-3361) hinsichtlich ihrer "biologischen Wirksamkeit geprüft; es zeigt sich, dass sie eine Inhibierungszoue von 26 nmt aufweist, was die Anwesenheit eines Salzes der (~)-(eis~1,2--Epoxypropyl)-phosphons&ure ans©igt.

Kontroll-Proherohre, di« (1) 2 ml Zeilensuspension plus 2 al 0,05 M (ifydroxymethyl)-aniiiiOTaethan-Puffer (pH 8,0) und (2) 4 ml desselben Puffers enifealten» der 200γ racexaisQhes Hatriummonomethyl-(cis-1 _t2~epöxypropyl)-phosphonat enthält» werden in ähnlicher Weise 48 Stunden lang tsei 28° C "bebrütet. Die überstehende Flüssigkeit aus ^elte ü&®&®r gontroll-Proberohre ergibt, wie gefunden wird* "keine BshiMerung in ä®m Proteusvulgaris-Versuch·

Der Versuch, bsi dem Proteas vulgaris HB-8j58 verwendet wird, wird wie folgt durchgeführt 5

Die Pröfkttltur wird als Schrägkuitur auf HShragar (pifco) plus 0,2 ?δ Höfeextrakt (Difco) gehalten. Die geimpften Schr^gkultüren warden 18 bis 24 Stunden lang bei 37° C bebrütet und 1 Woche lang bei Kühlschranktestperaturen gelagert, wobei jede Woche frische Schrägkulturen. hergestellt werden.

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Das Impfmaterial für die Versachsplatten wird ;jeden Tag durch. Beimpfen eines 250 ml fassenden JErlenmeyer-Kolbens, der 50 ml Bährbröhe (Difco) plus 0,2 # Hefeextrakt (Bifco) enthält, mit aus der SchrSgkultur abgeschabtem Material geimpft wird. Der Kolben wird bei 37° C auf einem Schüttelapparat 18 bis 24 Stunden laiig bebrütet. Die Brühenkultur wird dann durch Zugabe Ton 0,2 %> Höfeextrakt lösung sm der Züchtung unter Verwendung W eines Bausch & Iiomb Spectronic 20-Gerltes auf 40#ige Lichtdurchlgssigkeit bei der Wellenlänge 660 mu eingestellt. Als Leerprobe für diese Bestimmung wird nicht ge impfte Brühe verwendet. 50 ml der eingestellten Brühe werden sum Impfen von 1 liter Medium verwendet.

Als Versuchsmedium wird S&hragar (Mfco) plus 0,2 # Hef©extrakt (Bifco) verwendet. Man stellt dieses Medium her, sterilisiert es durch Behandlung im Autoklaven und lässt es sich auf 50° θ' abkühlen. Kach dem Impfen des Mediums gibt man 10 all in sterile Petri-Schalen und Igest das Medium erstarren.

Proben der Bn prüfenden überstehenden Flüssigkeit werden In 0,05 H Tris-Puffer bei· pH 8,0 bis zu einer geeigneten Konzentration verdünnt« Scheibchen werden in die^^ Brüflösung eingetaucht und auf die Oberfläche der V*a?suchäplatte gebracht? Scheibchen für jede Probe werden t&ormaierweie®» überliegend« auf eine Platte gebracht« in 0,4 Einheiten ^e ml (-)-f oig~1 _f2-.

- 52 -> 0-09836/1S82

12 960

Lösung eingetaucht worden sind _r werden tmt die Platte in abwechselnder Lege zu der Probe aufgebracht· Die Platten werden bei 37° C 18 Stunden lang bebrütet, und die Zonendurchmesser in Millimeter werden bestimmt. Die Wirksamkeit der Probe wird mittels eines Homogramms oder aus der Normenkurve bestimmt. 1 mg der reinen (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-i>hosphiöne&ure enthält 357 Einheiten, wobei eine Einheit die Konzentration des Produktes ist, die einen Zonendurchmesaer von 28 mm erzeugt.

Beispiel 34

Wenn die Arbeitsweise des Beispiele 33 unter Verwendung von Ashbya gossypii HHHL Y 1056 anstelle von Aspergillus niger wiederholt wird, zeigt sich» dass die überstehende Flüssigkeit eine Inhiftiertmgoaotie von 18 «na bei dem Proteus vulgaris-Versuch aufweist»

B e i a ρ te 1 35

Zu Λ0 ml eines sterilen Medium», des an« .0,8 $ Hährbrühe, 0,2 # Hefeeactrafct, 3 i> Cerelose und 0,3 ^ Malzextrakt in deetillierte» Wastea? fcetsteltt* untt deeseu pH-Wert in einem 250 ml~ fassenden Brlenmeyer-Eolben auf 7_tö eingestellt worden ist_t

ein JapfmaterieX miß ®tm® Sisteigsgar von" AspergiXlie niger β? gegeben* Der-geimpft® I^XteB^ wM u®£ einem meohaniechen· SehiiitolÄpiisrRt» Ü®v bei 22®-W&mhmmgm/Eiwzb& ad-t einem Aus* eehlag von §*0S em (2^W) l&iffc« 4 Ta®@ iaisg fe©i 88°-C bebrUtet.

12 960

10 ml der erhaltenen FermentationsbrUhe werden dann unter aseptischen Bedingungen in eine Zentrifuge übergeführt, und die Zellen

werden bei 25 000 . sr. g in Tablettenfprm gebracht. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen, und die tablettierten Zellen werden in 4 ml von 0,05 3?ris-Puff er. bei pH 8,0 wieder suspendiert - 2 ml der erhaltenen Zellensuspension werden dann unter aseptischen Bedingungen in ein steriles Proberohr (20 χ 200 mm). Übergeführt _Ψ das 200γ racemisch^ H _TH'~Ietraäthyl-(ci8--1,2-epoxypropyl)-phoöphonsäure-amid in 2 ml 0*05 H Tris-£uffer bei pH 8,0 enthält. Das Rohr wird dann 48 Stunden lang bei 28° 0 in einem mechanischen Schüttelapparat, der bei 220 Umdrehungen/ Minute mit einem Ausschlag von 5,08 cm läuft, bebrütet. Hach der Bebrtitung werden die Zellen durch Zentrifugieren entfernt* und die überstehende Flüssigkeit wird mit Proteus vulgaris MB-838 auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft. Der Versuch zeigt« dass die Lösung eine Xnhibierungszone γοη 33 wm aufweist_β

B ei « ρ i e 1 36

Zu einer .lösung von 24 g des Salieylaaxuroeetere äer Epoxypropyl)-phogphonsäur0_t der äureh Bpoaddiereai. des SsIieyl

iöt* werdett 17 n Oalaiupoxid gegetiss* wbA die ^r wird t- Stund© lang auf 100°' 0 ex&itsft« ffl

au» sul wtM -äuTdh

G O S 8 Z B t 1 Ϊ- i 2 . - _ . BAD. ORIGINAL

Betspiel 37

Eine Suspension von 27,8 g des H,H,H^l,N^l-3letrametliyläi-(2-aaino)-~8thyleBterB der (cis~1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in 100 ml Xylol wird 4 Stunden lang unter Eühreu auf 100° C erhitzt, Die erhaltene Suspension des H,IT*N%S^f~iCetramethyl-tetraliydropyrazin-Salses der (cie~1_f2-Epoxypropyl)-phosphonsäure wird filtriert. Man erhält das Salz in fester Form. Dieses SaIa wird gemäse dem in den Beispielen beschriebenen Verfahren in das Calciumsala umgewandelt,

Beispiel 38

300 tu 1 H Ca(OH)₂ werden mit 27,4 g Di-(2-hydroy-2-iaethyl)-propyl-( cis-1 * 2-epoxypropyl) -phosphonat, das durch Spoxid ieren des entsprechenden cis-Propenylphosphonats hergestellt worden ist, Tersetst und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde lang bei 100° C unter Eückfluss gekocht. Hach €ea Abkühlen fällt CaI-cittiB-icis-itS-epoacyppopyl)-»!¹®»^³¹⁰¹¹⁰* aus? e© wird durch nitrieren gewonnen.

Beiepiel 39

Zu 500 ml wässrige.«» gesättigtem Bariumhydroxid werden 36,1 g Di-(1 «äi&oxyeiirbonyl) -acetonyl-( cie-1,2-epoxypropyl) -phosphonat gegeben, das durch Epoxidieren des entsprechenden cis-Propenylphosphonat-Esters erhalten worden ist, und das erhaltene Ge-

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ORIGINAL INSPECTED

siech wird unter Rühren 2. Stranden-lang auf 50° C erhitzt. Das Barium-{eis-1,2^poxypropyl)-phosphonat_f welches aus der lösung ausfällt» wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet.

Beispiel 40

2ü einer !Lösung von Bensyl«2~acetoäthyl-(cis-1»2-epoxypropyl)-phosphonat in 150 ml Propanol-Wasser (50 : 50), die durch Behandeln des cis-Propenylphosmhonet-Esters mit 0,2 Mol Wasserstoffperoxid in Gegenwart von 0,5 g Katriumwolframat bei pH 5»<5 erhalten worden ist, wird/^atriui^ydroxidiesung bis zum pH 8,5 angesetzt, und das erhaltene Eeaktionsgemisch wird unter Rühren 1 Stunde lang auf 50° C erwSrmt. Die erhaltene lösung, die Hatrinm*i»enaiyl-( cis-1 * 2-epoxypr©pyl )-phosphonat enthält, wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene BOckstand mit Äther verrieben und filtriert, und der Rückstand wird durch Verdampf en erhalten. Der Äther wird in 100 »1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 β Triäthylamin und 7 g Palladiuui-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert· Fechdem die Wasserst off aufnahme nachgelasaen hat» wird die Lösung filtriert, um den Katalysator entfernen, und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält Trift thylemmaniuo-icle-i^-epoxypropylj-phoaplionat.

B eis » i el 41

»4 g (0,01 Hol) propyl)-phosphonat, dan durch Bpexidleren des

- 56 -.009835/1982

12 960 Kt

paoephonsgure-EstörB hergestellt worden ist, werde» in 500 ml trockenem Ztiiere.* der in einem Pyrex-Kolben enthalten iet_r unter Büekf lusts in einer StiekstoffataospMre mit einer 125.Watt Ho0Mruijk~Quec&sil!>erlampe bestrahlt· Ein Stickstoffstrom wird durch den Kolben waä. dann durch swei in Eeiüe gesoliältete . WascliflescIieTa;, die 0,1 'S Wätrius&ydroxid entlialte»_T geleite*. Die Eeaktio» wird durch Ultrarot*- ©der Ultraviolett-Prüfuiig verfolgt* Bei Beeaäigmag der Eeaktion wird das Gemisch filtriert und das Piltrat mit 10,7 g (6,01 Hol) Benzylaffiim Gebändelt. Nach i/2ötiiiidigeitt EiSireii bei 2$^& C wird das ausgefällte Konoben2ylainaioiiium«-( cis-1 »2-epo3cypröpyl)-pliosplionat abfiltriert und getrocknet. -

B e i g T) i el 45

Zu einer gerührten IiSeung von Biö~2_>4-4initroT3eneoleulfenyl-{ο1β-Ί»2*·θρο3ΕνρΓορν1)-ρ&θ8ρ1ιοηο* (0_r01 Mol) in Methanol werden 0,10 18ρΊ Hatriumtiiioöulfat in Wasser gegeben. Hach 4 Stunden wiafd das Methanol unter vermindertem Druck Ijei 2$** 0 entfernt· Dae wässrige Gemisch wird damn filtriert und der pE-Wert Filtrates aittßlß verStlimten lat-^iumiiydroxias auf 8*2 eingestellt. k wäüerige Iiösuug von Galciti^acetat-raonoiiydrat (0,01 Hol)

ßngeget»en_v imd nacli i«i;Ündigerü Eiliren IsQi pH 8_r2 wird des. O~pao9plionat. elKfil-

~ 5? -. 0Ό981Β/19Ι2 ..." bad original

¹²⁹⁶⁰

Beispiel 43

Eine Lösung von 0*1 Mol Bis -a^-
epoxypropyl)-=phophohat in einer 1 :!«Mischung von Benzol

Methanol wird mit 3 bis 4 gefüllt©!* Teelöffeln Ransy-Iiokel, der durch Schütteln des Katalysator© mit 80$iger Essigsäure und anschliessenäes Waschen rait Wasser bi» amr Neutralität hergestellt worsen ist, geschüttelt· Wenn die gelbe Farbe dar Ιβααα$ veracliwtindert ist_f wird daö Semiöch filtriert und mit 0,1 Mol Benz-ylamin behandelt. Einengen des Lösungsmittels lief art Sas

der (cis~1,2-Epoiypropyl)~plio3plioaaäure,

Be ig ig i e 1 44

Bine gerüiirte Lösung von O₉I Hol Bis-plithelimidoiaethyl-icis-1,2-opoiypropyl)-pliosplionßt ta Äthanol wird suit 0,Ö Mol H^~ dxasinhydrat behandelt. Hach 5stfteöig#fii Έίν&τση %ei 2^ C wiri.

das Realctionsgemisch mit Teräünnter Ofelorwasseirstöf geeäuert und 1/2 Sttrade lang bei 25° G gerl&rt» B&s wird filtriert and das Filtrat mit 100 wSL pH-Wert "wird durch Zugabe voa -T©rdfö«itesi 8,2 eingestellt, ira& dann werö©ii 0₉1 Hol Öal@I«»o@tet hydrat Ewgesetst. Bas erhaltene teslsoh wirä f/ bei pH 8,a gerlljrt, und öann wisi, iss» eaw®QfS13,

00883-5/1982 -. " ", ₈ao oriqimal

Beispiel 45

Eine Lösung von 0,1 Mol
phonat, das durch !poacidieren von Mphenyl-*eie--propenylphos«- phonat hergestellt worden ist, und 0,1 MoX Triethylamin wird mit 2 g PlGtin-auf-Koblenstoff-Katalyeator behandelt, und das Gemisch wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm bei Raumtemperatur mit Wasserstoff solange geschüttelt* bis die Wasserstoff aufnahme für die Entfernung äer zwei Phenylgruppen im wesentlichen vollständig ist. Das Eeaktionsgeaisch wird dann frei von Katalyeator filtriert. Einengen des Filtrates) liefert Hcmo-triSthylammonium-C ciö-1 * 2-epoxypropyl)-phosplionat.

B β i g η i e 1 46

27»6 g (0*1 KoI) Hono-(-)-menthyl-(»)-(ciö-1,2-epoacypropyl)-phöepiionat» das wie unten böechriebeii hergestellt worden ist* werdeti in 100 al Wasser, das 28,6 g (0,2 Hol) Triaethylannioniutt-bicarbcmat enthält, gelöst. Diese Lösung wird in einen Ouarekolben gebracht unü 4 Stunden lang bei 25 bis 30° C mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Die Lösung wird in Vakuum bis «if «in Gewicht von 75 g eingedeapft und mit 200 ml Ioopropanol ▼ereetet, !pa& ansgefällt© Produkt wird 2 Stuoden lang gerührt, filtriert und mit. 50 «α einer kalten. leopropanol-Waeeer (4 : 1)· üieehung gewaschen. Das Prodnict, Bie-(trimethylamaioiiium)-(-)-(cie-*t»2-epos:ypropyl)-phoephooat_# wird für die Herstellung des Uinatrittnt- oder Oalciom-Salzes verwendet.

- 59 -

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12 960

3-1_t2~epo3:ypropyl)-phosphonat (eine 51 »2 g des getrockneten Salzes äquivalente Menge f 0,2 Mol) wird in 250 ml Methanol auf ge schlämmt. Zu dieser Aufschlämmung werden 21,6 g EFatriummethoxid, in 250 ml Methanol gelöst, ge- gelten, Bas Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann werden 200 ml Isopropanol zugefügt. Bas Reaktionsgemisch wird im Vakuum Ms auf 400 ml eingeengt und filtriert. Bas weisse Produkt, Binatriuffi~(-)~{cis~1,2~ epoxypropyl)-phosphonat, wird mit 200 ml Isopropanol gewaschen und bis au konstantem Gewicht getrocknet. Bieses Produkt

weist eine Brshung von /a/ Tq₅ ^υ (0 = 5$, H₂O) = -H auf

rau

24f5 g (0,1 Mol) racemisches Monobenzylammonium-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat werden in 125 ml Methanol bei 0° C gelöst, land die Losung wird durch 500 ml eines stark sauren Polystyrol-Ionenaustauschharzes in Säure (H⁺)~Zyklus (IR-120) mit einer Geschwindigkeit ττοη 20 ml Je Minute geleitet. Die abfliessende Lösung lässt man in 200 ml Pyridin tropfen und wäscht ansehliessend mit 500 ml kalten Methanols. Biese Lösung wird im Vakuum bis auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Zu diesem Konzentrat werden 100 nü. -wasserfreies Pyridin und &n~ schliessand 200 so. wasserfreies foluol gegeben, in welchem 20*6 g (0,1 Mol) K,H·-Bicyolökexylcarbodiimiä und 15»6 g (0,1 Mol) (-)-Menthol gelöst sind. Die erhaltene lösung bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt· Bor H,H »-Bicyolohexylharnstoff wird ebfiltriert und mit 100

ν * 60 009835/1962

12 960

Toluol gewaschen, und die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum "bei einer Höchsttemperatur von 40° 0 bis zur Trockne eingeengt. 300 ml wasserfreies toluol werden zugegeben» und die Lösung wird wiederum im Vakuum bei einer Höchsttemperatur von 40° 0 zur trockne eingeengt. Im Verlaufe von 1 Stunde wird 1 1 Petroläther tropfenweise, zu dem heftig gerührten öl gegehen. HacMöffi eine Eusätzliche Stunde lang gerührt worden ist, werden die hygroskopischen !Feststoffe filtriert und rasch in einen Vakuum-Exsikkator tibergeführt, in welchem sie "bei 1 bis 5 on» bis aur Gewichtskonstanz getrocknet werden» Bas MOnO-C-)-menthyl-(-.)-(cis~1,2-epos:ypropyl)-phosphonat schmilzt bei 145 bis 175° 0 unter Zersetzung.

Beispiel 47

0,1 Hol Bis-N-acetyl-(i)-(cis-1,2~0pp3cypropyl)-phosphorsäureamidst, die durch Epoxidieren der entsprechenden Propenyl-Verbindung hergestellt werden können, werden in 100 ml Wasser

1 Stunde lang auf 40° C erwärmt» Die lösung wird auf 0 bis 5° abgekühlt, und ihr pH-Wert wird mit verdünntem ITatriumhydroxid sorgfältig auf 8,2 eingestellt. Eine wässrige Lösung von Cal_r ciisnacetat (0,1 Hol) wird zugegeben, und das Gemisch wird

2 Stunden lang gerührt. Das ausgefällte epexypropyl)-phosphonat wird isoliert·

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12 960 04 ,

B.el.sp iftl 48

0,1 Mol

amidst, die durch Bpoxidieren der entsprechenden Propetiyl Verbindung hergestellt werden k-StinsTi - werden in 0,2 Mol wäasrigen Uatriumaitrits bei 0° 0 suspendiert and mit.· serstoffsäure angesäuert. Das Gemisch, wird dann zur ümlagersaa kurz auf 50° C erwärmt. Das BiesendUHüsals wixa.^ vtm es setsen, weiter auf 75° 0 erhitst» tmü. die lösung ^ird laut 0_t1 Mol Bensylamin verdünnt. Die Lösung wird im eingeengt» nm das Ben^laiamonitBBsals? der (i)-(c±e-1ⁱ»2»!Eposy^" propyl)-pitosphonsäTire auszufällen. Horn SaIs <üiird. aus "Alkohol ujntapistallisier t.

B Q₁₁₁J^s ρ i e 1

Zu 0,1 Mol des Bie-efiol-phosplicnats in 50 ml Wasser» da© durch Uinsetsen ύ&& cis-Propenylphöaplionsäure mit H-Methyl plienyl-isoxBaoliiim-chlorid und anachlieösendes dee erhaltenen Beaktionapreduktes hergestellt werden / wird genügend viel verdünntes Ssliumhydroxict gegeben _s pH~V/ert auf 8*2 au erhöhen and die Spaltung des au bewirken» Bas freigesetzte if-Methyl mit Ohlorofora extrahiert und des Sikaii^asels

getrootoaet.

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original

12 960 63

Beispiel 50

Zu 0,05 Mol Bis-H-acetafflidIno~(i)-(cis-1,2-epo3sypropyl)-' phosphorsSure-amidat, das durch Epoxidieren des entsprechenden cis-Propenylphosphonsäure-Derivats hergestellt worden ist, '»irfl verdünntes liatriumhyäroxid bis aum pH 8,2 gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang bei 40° 0 gerührt und dann eingeengt. Man erhält das Guaniäinylsala der (i)-(cis-1^2-iBpoxy'-propyl) -phosphonsäure.

Beispiel 51

Zu 0,05 Mol des Alkosyrinyl-pliospliats, das durch Wasetaen von eis-Propemylpho©ph,9msäii^e warb ©₉1 Mol Ithoxyacetylen und anechliessendes Spoxidieren des ©sfel^sm©^ S#©l£t±c>msproöukies hergestellt worden 1st« werden 0,8 Ή&1 H^than©! gsgel)®5a, Bas Gemisch wird 1 Stunde lang unter Etickflusa gekocht. Das freirgesetste Äthylacetat und überschüssiges Methanol werden is Vakuum entfernt» Bas surtickMeibende ?hosphonat wird in einem überschuss von Sriaethylchlorsilan 30 Minuten lang unter Hückflues gekocht, Im Vakuum abgestreift und mit 50 ml Wasser verdünnt» dessen pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt worden ist· Der pH-Wert wird mittels Calciumhydroxid auf 8,2 erhöht, und das ausgefällte Galcium»(£)-(cis~i,2- ©p03cypropyl)-phospli©iiat wird isoliert· ,

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B e 1 β ^ i e I 52

0,1 Hol dee Bie~imidoyl~phoepfcö»ata, das durch, umsetzen von eis-PropenylphosphonBäure mit Dicyclohe3cyl~carl>odiimid und anschliessendes Epoxidieren des erhaltenen Reaktionsproduktee gebildet worden ist» wird is verdünntem Natriumhydroxid bei pH θ 15 Minuten lang auf 40° 0 erhitzt. Der Harnstoff wird durch Filtrieren entfernt rand die freigesetzte Phosphons&ure al© das Dibenzylainmotiiam-ealB de? (i)-(cie-1,2-Epoxypropyl)-phoephonsüure isoliert·

Beispiel 53

0,05 Mol Honocyaiiuryl-(i)-(cis-1,2-epoxypropyl)*plio8phonat, dae durch Epoxidieren des Reaktioneproduktee von ciu-Propenylphosphonefeure sit Cyanurylcblorid hergestellt worden ist, verden 30 Minuten lang alt konzentriertem Ammoniak gerührt. Der pH-Vert des Gemisches wird dann auf 7,0 eingestellt» und die freigesetzte Phosphooß&ure wird durch Zugehe von Calciuahydroxid eis dao CalciiunsalB der (ii-i isoliert.

B Si at »1 9 1 54 -■■■■■

Zu 0,1 Mol de« tt-Pyridylphoephonatfi, das durch Spoxidi«ren de« entepreohenden Phoephonate aus ois-Propiittyl-phoephonis&iire und Di-a-pyridyl-carbonat hergestellt worden ist, wird τ·γ» dtttmte (Älorwaeeeretoffsäure feel 0° 0 hie eue pH 3,0 gegeben.

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1.2 960 &v>

Dae Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und dann auf 20° C erwärmt · Die freigesetzte (*?·} ·** \ cis-^i .<$· 2*"Epoxypropyl) ~*phos-· phonsäure wird durch Zugabe von Calciumhydroxid als das CaI-oiumsals isoliert.

55

0,1 KoI des Bi0-K-car"bamoyl**I>erJtvetes des in Beispiel 49 he« SOhriehenen. Phosphorsäure-amidats,. das durch Eposidieren des entsprechenden, durch Kondensieren von Harnstoff mit dem Eropenylphoephorsäure-chloridat hergestellten Phoephorsäureamidates hergestellt worden ist, werden hei 0° C mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure hei pH 3 30 Minuten lang ge rührt. Die Lösung wird dann mit C&lciumacetat alkalisch gemacht und eingeengt· Man erhält das Calciumsalz der (^)-

-phosphongäure«

Beispiel 56

0,1 H©1 ?ieryl-(i)-(ci0-1_f2~epo«yprogyl)-ph0ephQiiat_f das durch Epoxidieron der entspreclisndCTiPropenyl-Verbindung hergestellt werden kann, werden in 100 ml konsen^riorteu Ammonialcs 10 Minuten lang gerührt« Das überschüssige Ammoniak wird im Vakuum entfQTXn und der Eücketimd In Wasser gelöet. Calcium-(i)-(oio-1»2-öpoa:yp3*upyl)-pl3oapfeonet wird ämfoh Zugäbe von Calciumhydroxid awegefällt.

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Wie in den vorstehenden Beispielen veranschaulichti können die erfindimgsgeHiässea Verfahren auf Raceinate oder die einzelnen Enantiomeren angewandt werden, um die racemisch^ oder enantiomere Phosphonsäure öder ein SsIz derselben herzustellen; Wie auf der Hand liegt, sind die Verfahren zur Umwandlung der gespaltenen Ester- oder Ämid-Derivate "besondere wertvoll, da die (~)~l?hösp&onsäure und Salze derselben sehr wirksame Bakteriside sind.

Wenn enantipißere Mischungen von
säure oder deren Salzen nach, dem erfindungsgemässen Yerfaliren hergestellt werden, ©o können solche Mischungen ssur Erzielung der einzelnen EinantiGaieren nadi verscMedenen zum bekannten Stand der ffecimik gehörenden Arbeitsweisen gespalten oder getrennt

So sind die Salze der optisch-aktiven Basen besonders wertvoll, da sie zur !Trennung der Snantiomerenmischungen von Isomeren » tlie durch die beschriebenen Reaktionen hergestellt w©yden_r verwendet werden können. So kennen die Enantiomere^ Sie nicht tlbereittanderlegbare, spiegelbildliche, und linksdrehende Isomeren enthalten, getrennt oder werden» indem ein diaetereomeres .SaIs mit einer ve Salze bildenden Verbindung, wie einer B®, Wenn »eiöpielsweiee eine Misohung Vmi «ftiscli-afetiv©®'

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ORiG(NAL IWSPECTEO

,„ 19235«

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der Phosphonsäure mit einer Base« die ein optisch-aktives Zentrum aufweist* vereinigt wird« bilden sich zwei Diastereomeren, die unterschiedliche Eigenschaften aufweisen und daher nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden, wie durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können· Beispiele für geeignete optisch-aktive Basen, die erwähnt werden können, sind Chinin, Brucin» (+)-a~PhenylSthylamin, (-)-a-Phenyläthylamin, (+)~Attphetomin und andere auf diesem Gebiet der Technik bekannte Basen. Andererseits können die Enantiomereniaischtingen euch nach anderen zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden getrennt werden« wie durch frenauiag von stereoisomeren Entern, Amiden und dergleichen» oder durch biologische Verfahren, die zur selektiven Spaltung von Batern oder Amiden oder zum Verbrauch von nur einem der ©«antioiseren Isomeren führen.

Die (cis-1,2-Epoiypropyl)-phosphonsaure-Ester- und ~amid<~ Derivate, die gemäsa dem Verfahren der vorliegenden Erfindung in (cie~i,2~Epoxypropyl)-phosphone&ure oder deren Salze tibergeführt «erden können, kennen durch Epoxidieren der entspre~ ahenden cis-Propenyl-phosphcmaaure-Verbindiing oder durch Behandeln einer 1_t2-a!substituierten Äthyl-phosphoneaure, bei der •!»or der SubstltuenteÄ ein Hydroxyrest oder ein anderer funktionell Äquivalenter 0%y-Sub8tittient und der «weite. Substituent eine entfembere Gruppe iet_t unter für die Herbeiführung

* 67 -009835/1982 BADOR₁G₁NAL

de« Bpoxidringeehluaees geeigneten Bedingungen hergeetellt werden· .

So wird in tfoereinstiasömg eit der zuerst erörterten Ar1»eiteweiee eine cis-Proi>enjaphoephotts&ure-VörMndung der Forael

H-CH

in der Y¹ OR, SR oder IR^₂ ^Uftd ^ ^Or1· ^Sr1 °*^{er m}i*Z ^ll*^deu*^#n und B, R₁ und Rg die rorher definierte Bedeutung hat>en, mit eine» Bpoxidierungssittel unter Bildung der entsprechenden fciß-1,2-Epoiypropyl)-phoephoneÄur«-Yert>indung uKgeeetzt. Verschiedene Bethoden können «tat SurohfUhruttg der gewtinaohten ISpozidierüng Terwendet werden.

■'■ : ,■■ ■ ■■■■. ■ ■

Eine der beeaeren Methoden zub Bpoxiöiereti der äthylenisolien Doppelbindung besteht in der Sehttwilung der genannten Verbindung ait Waeeeretoffperoxid. Obgleich Weeeeretoffperoxid allein verwendet werden fcaan, wird die Ausführung der im Gegenwart einer geeigneten anorgöaiecii«ia Feraätar« Sie »norgenieche Per»&«re wird wua,chmi! fels Kstal^raisitos? Im Belohnet» ol^leich nicht eindeutig erwiesen ΙιΛ, ü&nn «ine •olohe Ferefture genau die Bolle «ine® aöhen Sinne spielt und obgleich ©I© weh als

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te! em der Sealfctio» teilnelmien. kanu, Obgleich die Pers&ure seifest dent Eeaktiottoiaediiim zugesetzt werden kann, let es im allgemeinen vörsausieiten, dass die anorganische Säure zu dem Reaktionsgemiseh gegeben und die Persäure durch umsetzung mit dem. Wasserstoffperoxid in situ gebildet wird. Besondere nützlich© Katalysatoren sind die Persäuren des Wolframs, Vanadiums und MolybdSns, entweder al» die. einfachen Säuren oder als BoIysSuren, einaöhliesslich der Heteropolysäuren-Formen. Die anorganischen Säuren werden im allgemeinen in Form von neutralen Salzen verwendet _ψ wie von Alkalimetall-ealsen, z. B. Natriumoder Kaliumwolframat, Ammoniumwolframat, Erdalfealimetallaalzen,, wie Calcium- oder Bari-um-wolframat oder -vanaäat_T von Schwermetallßalzen, s. B. Zinkvanadat, Zinkwolframat, Zinnwolf rairat oder ZinmQolytdat oder von Aluminiumwolframat und Aluminiummolyttdat.

Ausaer des einfachen Persüuren können auch Heteropolyaäuren verwendet werden,, für welche die Hetercpoly-wolframsäuren des Arsens _f Antimons und Wismut-toa Beispiele &lnä. in gleicher Weise tmd& Heteropolymolyfcdän- und Heteropolychromsäuren des i Selens oder 2ell«re als Katalysator verwendet wer- Xm allgemeinen zlnu Sie. Hetcjropeaysä^ren der Sture Ml-Slemoate d^r Gr^rn^r· f j des Pörioöens^Dtcsia der Elemente

J oapeii» ftia s^as? geeignet,

after' "a&dsiE 39 «ixltttffiR wie 4it tfben eamSlnit^ii aiaA_f' eiad 11- - -

tiaÄ -ιβΜβ^Ιίαΐβ* i». B· Sa«

BAD

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"12 960 ^

triumearbonat, K&liumbicar^onat, ifetriumphosphat und Dinatriumhydrogenphospliat. Mindestens etwa 0,1 $> Katalysator (bezogen auf das Gewicht der Piioopiionsäure-Verbindung) werden zur Brzielttttg bester Ergebnisse verwendet. Höhere Mengen sind nicht schädlich, und bis zu etwa 30 Gew»5& ftSnnen, wenn gewünscht* ▼erwendet werden« Torzugeweise werden etwa 0,25 bis 5 $> anorganische Borsäure (bezogen auf das Gewicht des Propenylphöaphcnatö) verwendet» Die Reaktion wird swecfcmHssigerweise bei Stemperaturem swisehe» etwa Ö und 90° C und vorzugsweise sswisehem ötwa Raumtemperatur und 80° 0 und bei einem pE-Wert sswiacten etwa ?,0 und 11,0 und vorzugsweise von etwa 4»0 bis 6,0 bewerfc-0telligt. Bei Ginem pH-Wert unterhalb etwa 4?0 sind temperaturen unterhalb etwa 15° ö wSnsöhenBwert_r um setzung der gewünschten

SU venae, iden oder auf ei» Hinä^stmass jsu beschrlmten. Bsi, heran pH-Werten (d*- &· oberhalb B₉Q) «ersetst ©ieli €es Wass©^ etoffper oxid mit merklichor
Reaktion ersetzt werden,

Gute. Ergebnisse werden erzielt,.' laden Sto dung in. 4«» Lögungamlttel geltfst ©tor st ίγ 3E6iQL"^_s cte wünschte pH-¥©rt eingestellt, ins} €~τ WlaX^c^hcz ζώο licls _ dasf Waeiityatof f percaeia m " j?st m τ"" _c G^ -' t -

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bester Ergebnisse wird mindestens t Mol Peroxid je MgI Phosphonsäure-Verfcindung verwendet, und vorzugsweise werden mindestens etwa 3 Hol Peroxid je KoI Phocphonat verwendet. Grössere Überschüsse sind nicht schädlich»

Wasser and/oder ait Wasserstoffperoxid verträgliche Alkohole werden vorzugsweise als Xo*»ung8B&ttelaedien verwendet? geeignete Alkohole sind nieder* Alkenole_T wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol. Wenn gewünscht, können Chelat bildende Kittel _T wie Äthylendiamin-tetrsessigefture, Äthylendiaminäiessigsäure, Glycin oder ß-Alanin während der Epoxidierung reaktion zugegen sein, «ob jegliche Schwennetalle, wie Eißen, Niete 1 oder Kupfer, die dazu neigen, die Zersetzung dee Wae* serstoffBperoxide BU fcatalysieren, abeaf engen.

Hach Beendigung der Epoxidierungereaktion wird jegliches tlberschüssigeö Wasserstoffperoxid «ersetzt. Die eahstitiiierte Epoxy« propylphosphonsäiire-Verhindung kann durch Abtrennen von anor-

ganiachen Verbindungen und anechliesäendes Kristallisieren oder Vei-daiipfen des EeaktioniBgemiBches zur Trockne gewonnen werden.

Andererseits können die substituierten Epoxyäthylphosphonsäure-Verbindungen der vorliegenaen Erfindung auch durch umsetzen dee Properaylphosphonats alt einer organischen Peraäure, wie Pereasig-*» Perbenssoe-,, substituierter Perbeneoe-, Honoperphthal-, PeraiMieen» oder Peroxytrifluoreesigeattsre, vorzugsweise

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bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 150° C erhalt©» werden. So werden die Propenylphosphonat-Ester am aweckmässigsten durch Umsetzen mit Pero3cytrifl«or-eseigsli»e epoxidiert» Peroxyaishydride können ebenfalls al« Peroxysgairenctuelle gewSnschtenfalis verwendet werden» Biese Peroxidiertmg wird Yorzugsweise in inerten itolilenwaeserstoff^Msimgasittelm, wie Chloroform, Hethylen-dichlorid, Benzol, Toluol, Pyridin oder lthy lace tat, durchgeführt* Die Eeafctionsdauer ist nicht kritisch« tmd ee 1st natürlich vorzuziehen, die Peroxidierung so lange fortzusetzen_r Ms die maximale Menge an Epoiid erzeugt worden iüt. Im eiliger meinen wird zur Erzielung bester Ergebnisse ein molarer über«» schuss an organischer Persäure verwendet. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch bei Verwendung derjenigen Persäuren, die sich während der Reaktion su starken Säuren zergetsen, 2. B. Peroxytrifluoresaigsäure, gepuffert. Bitmtriuffi«-h3rdrögenphosphat ist ein Seispiel für ein. geeignetes Pufferungsmitiel» Di^ gewünschten Produkte können nach den Fachrasmn lekannten s« B. durch Zersetzen der überschüssigen organiBchen und Entfernen des lösungsmittel» oder Her l*Ssa»gSffiittei nen werden·

Ausserdem können andere Meiimü^Hj Ii^ äe Oa? 2o©^i2ik '2&? öäo Herstellung von Spoxiäea ^akrruS j±.^₀ anGCjaiiCl^ "cc£b£o ^Q €ie neuen ferMndungen Ö®^¹ -* i'''.;>x_,,r.cloii Ct-Ldcflc;: ^ l^^ri^öolä Zu solchen Hefköaem_;t ils cir;CI 2¹J ■;:: ⁿ_.^. "jJwJ-^".·» ;2Γ^1'τγλ dil^ ^r

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der Propenylpiiosiilioösä^ape-VerlsindimgeB; Kit eine» organischen Hydroperoxid» wie t^Btttylhydroperöxid, mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines ISFitrils* wie Acetonitril» Pr©— pianitril und Bes^onitril, mit Satter st off in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren» wie Alkaliiaetall-wolfraniateB, öder -vanädaten, mit einem oxidierenden Hetallsslz, wie Chromtrioxid, oder einem Alkalimetall-peraiBnganat, mit einem Alkalimetallhypohalogenit» wie Natrium- oder Kalium-hypoehlorit oder -hypo— "bromit, mit Ozon in Gegenwart entweder* eines Donator-Olefins oder einer Verbindung, die mit Oson ein 1 : 1-Addukt bildet, daa sicii unter Freisetzung von Sauerstoff in sehr aktiver Form ZeTBQtSt₉ oder mit einem Alkylperborat oder Alkylperphosphat.

Die cis-Propenylphosphonsäure-VerMndimgeTi können dttrch eelektive RedulctioTi der entsprechenden I-Bropinylph'osphonsäure-Verbindungy beiapielsweise durch Hydrierung In Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators oder von Raney-Hickel nach zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden, hergestellt werden. Andererseits werden die cig-Propeiiylphosphonsäurö-Vörbindtmgen auch aus der freien Säure nach Verfahren» die auf diesem Gebiet der Technik tjskaimt sind« hörgestellt; die ois-BropenylnhosphonaSure wird dabei durch selektive Reduktion von Propinylphosphonsäur© erhalten«

icörmerv die Bteapitimaäure-* und auoh hergestellt werden* indem eine t_t2*disubstitui«rte

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Propylphosphonaflure·- oder SMophespfconsäure^Vertondung der For&el

A ?

o-~—in vS

in der X, Y und 2 die gleiche Bedeutung, wie often angegeben, haben* unter Bedingungen behandelt werden, die geeignet sind, um einen Epexidringsehluss zu bewirken. So lauss in der vorstellenden Formel mindestens einer der Substitaenten A oder B ein Hydroixylrest oder «in anderes? funktionell äquivalenter 03cj~Sul?sti1;uettt sein, der einen EiugscKLuss unter Bildung des Epoxldringee erfälirt, und der andere A- oder B~Safc8titaeiit kann irgendeine entfernbar« Gruppe sein, die unter den t ions bedingungen unter Bildung: des gewümschteii verdrängt wird* .

So können A und B Hydroxy, Halogen» ä. B» Ohloa?» und dergleichen, Azido, Üiedrigaltaneylosgr,, s* -B Propionyloxy und dergleiciienf iUribalogeraietliyl Hiedrigaiteanoyiöxy, wie Üfrichloracetoagr,. Srifliio3!»aeQtO3cj_f

dergleiclieii, Hydrocfirbyi-sulfonylrasy* wie oxy» ζ. Β» KetlianattifonylcHcy,

ArylsulfOBylöxy,¹ ss* B.

aryleulf©iiyloxy» β· B. Tolylsulföii^loxy traft

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Aralkylsulfonylöxy, «♦" Β· Beiizylsulfottylexy toad dergleichen, Aroyloxy, ζ· B. Benzoylosy_y ^Stolttöyloacy, 2-®a^liiaioyl«xy und dergleichen* Aralkanoyloxy, β. B. Bensylearfctmyloxy, Saphthylcarfcenylöxy und dergleichen» Sri-niedrigalkylafflmGnim* z· B. Triraethylammonium, Triäthylaramcnium und dergleichen, B-Cyeloallcyl-öi-niedrig-alkyl'-^aHmottimn» i^ welchen der Cyclöiallcyi-Hest einlceraigea Cycloalkyl mit 5. Me 6 Kearufcoäilenstoffatcmen» vie Cyclopeiityl, CyclohexyX tmd dergleichen, ist, Di-niedrigelkylBulfonium, z.B. Dimethyl3Ulfoniiiia₇ Bi&thylsulfOB(ium_r Bi-n-butylsulfOTiiwm und dergleichen, Aryloxy» £« Β· Shenoxy und dergleichen, Bialkoxyphosphine, z. B* Di-niedrig-alkoxypnosphino» vie Biäthoxyphosphino xind dergleichen» H-»(Alkanst2lfonyl)-elfeylaBiino- oder 3i-(Alkarylsulfonyl)-cycloallcylamin, in welchen der Cyelalkyl-Rest einkerniges CycXoalkyl mit 3 hlo 6 KernlcohlenstoffatomeTi, z, 3. 5~-(p-!PoluolDUlfonyl)-cyclo- . hexylaminö und dergleichen, iat_r hedeuten_r and mindestens einer der Beste A und B bedeutet Hydroxy oder einen anderen funktionell äquivalenten,: Sauerstoff enthaltenden Sest_y s. S. eine A©yl0Xf~<Sruppe₉ wie Kiedrigallsanoylöaty» frt&alögenssBthyl aulnatitniertes WieSrigallcanoyl^Äy» Aroyloxy* Aralkanöyioxy tind dergleichen y der unter den Eingschlns0 aewlrlcenden Bedingungen gewßnseliten Bfoi:i€ring Mltet*

wird. 'Tpareu^smelee öadurcli lieiiirict« äaes dia

Base

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del* wird, die einen pH~¥ert gleich oder grosser als 7 aufweist; geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall- oder ifräalkalimetall-hydroxiäe, wie Hatriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid usw», Alkalimetalloder Brdalkalimetall-carbonate oder -bicarbonate, wie natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonate Hatriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw., basische Metalloxide, wie natriumoxid, Kaliumoxid, Calciumoxid, Cadmiumoxid, Goldoxid, Silberoxid usw., tertiäre organische Basen, z, B, tertiäre Allylamine, wi© Trifliethylamin, Triethylamin, Pyridin usw., quaternäre Ammoniumbasen, z. B. Iri-niedrigalkylammonium-alkoxiae, wie Trimethylammonium-methoxid, Triäthylammoniumäthoxid usw., Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Allcoxiäe, wie JJatriummethoxid, Hatriumäthoxiä, Ealiumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid und dergleichen, oder lewis-Basen in aprotischen lösungsmittelTa, wie Peroxidionen in Acetonitril j oder die Epoxidbildung wird zugeweise dadurch bewirkt, dass eine Lösung des terials durch eine lonenaustauschsäule im basischen geleitet wird· Die gewünschte, substituierte Ep©xypr©pylplio©·= phonsgure-Verbindung wird nach auf diesem Gebiet der f@ctaik bekannten Arbeitsweisen aus dem erhaltenen Beaktionsgemiech leicht gewonnen.

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Die cis-1»Propenylphosphonsäure kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Mittel in Gegenwart einer Base, z. B. duroh Umsetzung mit Thionylhalogenid in Gegenwart von Pyridin, in das Dihalogenid übergeführt werden. Geeignete Mittel, die erwähnt werden können, sind Säurehalogenide, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorbromid und dergleichen. Die Umsetzung wird vorzugsweise, obgleich nicht notwendigerweise, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels« wie eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Pentan oder Hexan» oder eines Ktherlösüngsmittels, z. B. Diäthylather, oder eines Halogenkohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform, Methylenohlorld und dergleichen, ausgeführt. Die Halogenierungstemperatur wird in einem Bereich von etwa -10 ⁰C bis zum Siedepunkt des Gemisches gehalten.

Um die gewünschten eie-l-Propenylphosphonsäure-Derivate zu erhalten, wird das cis^l-Propenylpho&phonsaure^dlhalogenid mit geeigneten Reagentien umgesetzt. Demgemäss wird das Dihalogenid, um Verbindungen zu erhalten, bei denen Y und Z « OR₁ mit einem geeigneten Alkohol, z.B. Alky!alkoholen« Arylalkoholen* Aralkylalkoholen, Alkarylalkoholen usw.« in Gegenwart einer tertiären Bate umgesetzt. Die Verwendung einer tertiären Base macht es möglich« dass die Veresterungsre&ktion unter milden Bedingungen ablaufen kann. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise

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12960 W

tertiäre Amine, wie Trialkylamine, ζ. B. Triäthyiamin, oder Pyridin oder KoIlidin oder Dialkylanillne, z. B. Dimethylanilin und dergleichen* Wenn eine tertiäre Base verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich unter atmosphärem Druck und bei einer Temperatur von-40 ⁰C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. ,

In ähnlicher Weise werden Verbindungen, bei denen Y und Z » SR, durch analoge Reaktion mit Thlolen, z.B. Benzylthiol, her» gestellt.

Um Verbindungen zu erhalten, bei denen Y und Z « Q=Acyl, d.h. gemischte Anhydride, wird das Dihalogenid mit beispielsweise Silberacetat in einem inerten, organischen Verdünnungsmittel erhitzt.

Um Verbindungen zu erhalten, bei denen Y und Z « MR^R₂* wird das Oihalogenid mit einem primären oder sekundären Amin» z. B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamine Methoxyamiiß, Morpholin. usw., in Gegenwart einer tertiären Base, die als Chlorwasserstoff-Abfangmittel dient« umgesetzt.

Um Verbindungen zu erhalten« bei denen Y = Halogen und ζ « OR¹, SR¹ oder NR^₁R₂, wird das Propenylhalogenid mit 1 Mol eines Alkohols., eines Thiols oder eines primären oder sekun-" deren Amins« in Gegenwart einer tertiären Base umgesetzt.

Um Verbindungen zu erhalten« bei denen Y » OR und Z « SR¹ oder NR₁R₂, wird das Propenyldihalogenid naoheinander mit 1 Mol Alkohol und 1 Mol Thiol oder Amin umgesetzt.

In einer zu der oben beschriebenen analogen Weise werden Thiophosphonsäure-Verblndungen aus dem Propenylthlophosphonsäure-dihalogenld hergestellt, das seinerseits durch Umsetzen des Propenylphosphonsäure-dlhaiogenlds mit Phoephorpentasulfid hergestellt wird.

Die cyclischen Dianhydride der Formel II (X« X^s » Sauerstoff) v;erden hergestellt, indem ein Mol ci8-Propenyl°pho8phoneMuredlhalogenld mit einer äquimolaren Menge Wasser bei einer Temperatur unterhalb etwa 10 ⁰C umgesetzt wird. Nachdem die anfängliche Wärmeentwicklung aufgehört hat, wird die Temperatur auf etwa 120 ⁰C erhöht. Das erhaltene cyclische cis-Propenylditfnhydrid wird dann, wie oben beschrieben, epoxidiert*

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Un das cyclische Dianhydrid der Formel II zu erhalten (X« X° -Schwefel), wird cis-Propenyldihalogenid mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und dann mit Schwefel erhitzt. Durch Epoxidieren erhält man das cyclische Thlophosphonsäuredlanhydrid.

Die fyrophosphonsäure-Derivate der Formel III (z. B. X* » 0, R* « Benzyl) werden hergestellt, indem 2 Mol eines Fropenylhalogenldats (z. B. Benzyl-els-l-propenyl-phosphonsäure-ehloridat) bei Raumtemperatur mit Schwefelwasserstoff unter Bildung der Verbindung

umgesetzt werden, welche nach dem Oxidieren das gewünschte bi8-(ci8-l,2-Epoxypropyl)-pyrophosphonat liefert.

Nachstehend werden repräsentative Arbeitsweisen zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben.

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Herstellung von Natrium^eda-^I

1₀2 g (0_s01 Mol) des Fatriumsal&es ä©£» I-Propisyl^phosphonsäure, das erhalten wird₉ indem ein© wässrige Lösung des Ammoniumsalzea dureh Ionenaustauschharz im Siatrium-Zyklus geleitet und die erhaltene abfliessende Lösung im-Vakuum getrocknet wird? wird in 30 ml Wassers das 1 ml Piperidin, 83 mg "inka©etat und O₉3 g Raney-Niekel enthält j> gelöst_o Auf das Gemisch wird Wasserstoff "bis zu. einem Druck vos 2₉81 kg/cm gepresste Ein Äquivalent Wasserstoff wird während 1 1/4 Stdo absorbiert_o Der Katalysator wird a"bfiltriert9 das Piltrat wird durch ein© Säule geleitet₉ die 10 g Dowex 50 iss sauren Zyklus enthält» uud die Säule wird mit Wasser eluierto Die vereinigten Eluate werden mittels ITatriumhydroxidlöauug bis su einem pH-W®rt von ©twa 5^5 neutralisiert ₉ und nach dem Entfernen des Wassers im Vakuum wird das Mononatriumsalz der öis-Propenyl-i-phosphonsäure als amorpher Rückstand erhalten_D Das Produkt wird durch die ultrarot·= und Kernmagnetresonanz-Spektren gekennzeichnet ο

©is-1-Propenylphosphonsäure mit Silberoxid zu dem Silbersalz umsetzt «sei das SaIs mit Broasffi©thylae©tat in Berührung bringt. ©s>hält mars bis-(Aö©toxy-methyl 5-CiS=I-propenylphosphonat, das zu

epoxi- ·

- 069S3S/1!

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Propenylph©sifeoj9sä\23?e_? 60 ml troekepem B@asol rad B₉Q beschickt ο Bas Gemisch wird auf 50 ⁰G erwärmt ₉ - die- Ηβΐ entfernt, und 13,2 g Thionylchlorid werden,mit solcher keit zugetropft „ dass das Reaktionsgemisch "bei "50 ⁰G Das Gemisch wird dann auf Räumt empe rat wc abgekühlt wad 2 Sti_o laag gerührt ο Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat ia Yak^rai h®± 35 ⁰C einge@agto Man erhält 4₉5 g eines trübea Öls_o Durch Destillation erhält man eis—Fropenyl^phosphofisäure^äichlorid (Siei©-= punkt 67 °G/9 -Ίθ mm; η ²® · 1,4885)ο

In gleicher Weise erhält man eis«l°Pr©p@ayl-pliO3phQn8äur@~ilifluorid und «dibromid durch drosetscB mit' dem Thloxiylhalog@s&la und (i
dlhalogenide aus (-entsprechesxclen

Das wie oben "beschrieben erhaltene ©is dichlorid ist ©in wichtiges Zwißefe.®ßpr©takt b©i der Herstellun der Phosphon&te_s welche nach ü@m ©^fiaiiasgsgeffiägsssa gewandelt werden« So liefert äi© Ums©"fe3wng vös öie-1 phosphonsäure-dichlorid mit einem Äquivalent Ammoiaiak

propylj-phosphoneäurechloridamidat ©siaisrt wii?ä

Wenn man ciu°l-Propenyl-phoephoneäure°dichlorid mit einem Äquivalent Isopropylalkohol umsetzt» erhält man 0-Ieopropyl°ois-1-propenyl-phoaphonsäurechloridat, das durch Epoxidieren in 0-Iso· propyl-(cie-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäure-chloridat Übergeführt wird.

Wenn man oie-l-Propenyl-phosphonsäure-dichlorid mit einem Mol Isopropylalkohol und dann mit einem Mol Benzylthiol umsetzt» erhält man 0-Isopropyl-S~benzyl°cis~l-propenyl-thiophoephonat. Die Epoxidierung ergibt 0-l8opropyl-S-benzyl-(el8-l,2-epoxypropyl )-thiophosphonat. .

Wenn man cie-l-Propenyl-phosphonsäure-dichlorid mit 1 Mol Dläthylamin und dann mit 1 Mol Propanthiol umsetzt« erhält man Ν,Ν-Diäthyl-S-propyl<=ois->l-propenyl»thlophosphon8äureamldat. Die Epoxidierung ergibt N,N-4)läthyl-S-propyl-{ci8-l,2-epoxypropyl)-thiophoephonsäure-amidat. .

Wenn man cie-l-Propenylphoephonaäure-diohlorid mit 2 Mol TrI-ohloräthanol umsetzt, erhält man bi8°2_J2,2-Trlchloräthyl-ei8-l» propenyl-phosphonat. Die Epoxidierung ergibt bia»2,2,2=Trichloräthyl-(cie-1,2-epoxypropyl)-phoephonat.

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12 96O

Herstellung von Dimethyl"CiB°ftropenyl~phoaphonat

Eine gerührte Mischung von O₉I Mol eis-i-Propenyl-phosphonsäure· dichlorid und O₉? Mol Triethylamin in 100 ml Benzol wird auf abgekühlt ο Das Gemisch wird mit O₉2 Mol Methylalkohol mit solcher Geschwindigkeit versetzt ₉ dass die Temperatur bei 5 10 ⁰O gehalten wird«, Hach Beendigung der Zugab® wiri ä®s bei Baumtemperatur 1 Std _o !sag' gerührt aminhydrochloridsalz wird d&Ksn abfiltriert unter vermindertem Druck entfernte phonat bleibt zurückο

Gemäßs dieser Arbeitsweise uaä je aasfa $©a "ö@s®Ki(ss?@0 AXfe der umgesetzt wird₈ und den angewajaiten »©las?©© ES@gag©ga i©2? staniteile werden Benzyl-2f»(3-oxobutyl) Didodeeyl-cieo-propenyl-phosphos&t © BiI' at

ylpfeosphonat
heaEyl-cls-propenylphosphonat

p3?openylphosphonat« Phenyl·-?»

cia-propenylphosphonat _p
Ben«yl-phenyl-cia«-propenylphosphonat ₉ cyclisii&os © propenylphoephonat, 1,2-Diphenyläthylen-els

009835/1

dergleichen hergestellte Die Epoxidierung wird_B wi© toten angegeben ₉ durchge« fUhrt ο

Herstellung von Dimethyl«« ( c:Lb«1 »gpyppgp

Peroxytriflu&reasigsäure in Chloroform wird nach der Methode von Emmons (J, Am, Ghemo Soc₀ 75₉ (1953) 4623) hergestellt» Eine lösung von Og044 Mol Perosytrifluoresaigsäure in 20 ml Chloroform wiri dann zn 0_s022 Mol Dimethyl=oia«=>1-propenylphosphonat und 7 g festem Diaatriumhydrogenphosphat in 30 ml Chloroform gegebene Man lässt das Gemisch 16 Stdo lang bei 0 ⁰C stehen ο Das Produkts Dimethyl-(-)-^f!-?s»1s»2"epoxypropyl)-=phoBphonat wird dureh Destillation gereinigt (fpo 70 - 72 ^GC/0,5 mm Hg₀

In der ohen vereaschaulicshtesi Meise worden als Enantlomerenge

, ©iäthyl- ««l ,2-

$6

13 960

pho8phonsäiireamldat ₉

propyl J

epoxypropyl^thiophosphonsä^rearaidafc propyl J-thiophoaphoneäureehlorldat« B _p S-Disietayl-C eäs-1₉2« epoxyprcpylJ-dlthiophospiiQnat, O-t-Biatyl-S^ätlijl-.Ceia^i g^™ epoxyprbpyl)-thiopliosphonat ₉ OjO-Di-t-butyl^Coie-f,2-epoxy propyl)-thioph©sphonat, O-Methyl-S-t-="buty propyl)-di1;hiophosphonat₉ CM?henyl«=-(eig=1

epoxypropyl)«thlophoephoi3säTareamislat, I^-J₁HgIi'₉ (cia»1 ρ 2«epoxypropyl)-1;hiophoaphonsäwrearaiäat (cia-19 2-epoxypropyl)-tiiiophösphiöne (ο1β«=·192-epoxyprop3rl)-äitMQßiiospho!asiöree&lO£^>idat ₉ S methyl-(cis~1₉2-epoxypropyl)-tritb,iophosplioaat, O₉O

TTatrium-0-pyrrolidyl-(ci8'-1₉2-epoxypr©pyl)«>pliosphonat un dergleichen hergestellt ο Somit werden all© P fe für dae erfindiingsgeiaäEse TOF£B.hs?Qn₉ weiche enantioiaeren Formen oder Enairbiomerengeoiisehen ^Nder (-)-(cis-=-1₉3 Epoxypropyl)»phoaphonsäure oder iferer Sgis® bshasdelt nach der ob®® beschrieb@»en Arfeeiteweis© epoxidiert ο

Herstellung von gemiachtem \

0_P;f Mol PyP

- 86 -

S 3 S./ 11SI

192354*

IS 960 ^W

werden mit 0₉2 Mol Silberaeetat versetzte Das Gemisch wird 5 Std« lang, während gut bewegt wird» am Rückfluss gekocht. Ea wird dann auf 25 ⁰G a"bgekUhlt ₉ und der Sirberehloridßiederaelilag wird abfiltrierto Das Filtrat wird im Vakuum-eingeengt« laß ©rhält gemischtes oia-Propenylphosphousäureanhydrido Biirefe Bp©sidieren erhält man gemischtes (cis«=*1_>2-Epc^ypropyl)-^hoap^©aaäure-

Herstellung von S₉S^iäthyl->fQis->1,2-e

Eis® eiskalte Lustmg won

ölgfelerid unä O₉ 2 I€
mit O₉ 2 Mol

geführt_o Bas

in

xiisü filtriert

SSmsi ©s>MlM E

feg@tel@ME3@E3 Weis© ©stillt nasi B₀i«l5LS."ofe3

g O₉1

©₉ 2 MeI Triäthylssiin
nit O₉2 Mol'Ammoniak
1 Stdo
estf«rat

.100 ®1

Man läset

erhält maß -87-

m gekühlt und @^elpiäiig'bei Raum-

wird durch

fe®g@aylphoephonaäure-

009835/1982

12960

diamido Durch Epoxidieren in der oben beschriebenen Weise erhält man das Produkt, ( cis-1,2»Epoxypropyl)«=»phosphonsäure-aiaiaido

In ähnlicher Weise erhält man? wenn man in dem oben beschriebenen Beispiel anstelle von Ammoniak Morpholin verwendet, (eis-Ij,2-Epoxypropyl )-phosphonsäure-»bis-morpholid _β

" Herstellung von (cis-1,2-epoxypropyl)»thiophospti©ösäure» diohlorid

Eise Mischung von 0,10 Mol cis-1-Propenylphosphonsäure-i und O₉15 Mol Phosphorpentasulfid in 100 ml trockenem Xylol 5 Stdo lang am Bückfluss gekochte Der Feststoff und das Filtrat mit zwei 50 ml=»Anteilen Wasser g Natriumsulfat getrocknete Das lösungsmittel wiri dann wird der Hückstand unter vermindertem Driaek iegtillio^t er*iält

Durch Epoxidieren in der oben beschriebenen Weis© erhält -1₉2-Epoxypropyl)™thiophosphonsäiare-äietil©rii _o

Herstellung von 0,0-Dimethyl- (cis-1 _f 2-epoxypropyl) < pfaosphonat

Eine gerührte Mischung von 0,1 Mol cis-Propenyl« aäure-dichlorid und 0₉2 Mol Triäthylamin in 100 ml Bens©! wird auf 5 ⁰C abgekühlt ο Zu dem Gemisctt werden 0_P2 Mol Methylalkohol

009835/19

12 690

mit solcher Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur "bei 5 "bis 10 ⁰C gehalten wirdo Na©h Beendigung der Zugabe wird das Gemisch Tbei Raumtemperatur 1 Stdo lang gerührt» Das ausgefällte Triäthylaminaalz wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Dructc entfernt« 0,0~SH.methyX=*cis<=l~propenyl~thio-phosphonat bleibt zurückο

0₉0«Dimethyl~cis-propenyl"thi©ph©sphonat wird mit N-bromsuecinimid unter Bildung des entsprechenden Bromhydrins umgesetzt_o Durch Behandeln der letzteren Verbindung mit Natriumhydroxid erhält man 0₉0-Dimethyl-(cis-1_?2-epoxypropyl)~thiophosphon-

Herstellung von SpS^Diathyl-^cis^i^^epoxypropyl)» trithiophoaphonat

Eine eiskalte Lösung von O_?1 Mol cis-Propenyl-thiophosphonsäuredichlorid und 0₉2 Mol Triethylamin in 100 ml trookenem Äther wird mit 0₉2 Mol Äthylthiol versetzt_o Daa Reaktionsgemische wird über Nacht gerührt ο Bas Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert ο Das Piltrat enthält S_tS-Diäthyl-cis-propenyl~tritMophosphonato Bei Zugabe von 0₉1 Mol N-bromsuccinimid bildet sich das entsprechende Brombyärißs äas bei alkalischer Hydrolyse S_?S»Biäthyl~(ci8-1₉2-epoxypropyl)"-trithiophosphönat ergibt ο

Beratalliiag von bia-CciB-i ,g-Eppxypropyl.^pyrophoaphonsäure Eine Menge von 12,2 g eis-Propenylphosphonsänre wird allmählich

- 89 -

009835/1982

12 9βΟ SO .

in einer Sticketoffatmosphäre unter einem Drwok νου 200 mm auf 200 ⁰Q erhitzt» Nach 2 Tagen wird das Erhitzen eingestellt, Dae gewonnene Produkt ist bis-cis-Propenyl-pyrophosphönsäure_c

Durch Epoxidieren erhält man bis»(cis--1₉2~Sp©xypropyi)-pyrQ~ phosphonsäure ο

Herstellung von cyclischen! (cis™1_f2-Epoxypropyl)=phosphonsäuredianhydrid _; _.

1 Mol Wasser wird langsam unter heftigem Rühren su 1 Mol eis-Propenyl-phosphonsäure-äiclilorid gegeben? wobei die Temperatur durch Aussenkuhlung unterhalb 10 ⁰C gehalten wird» Sobald die Wärmeentwicklung aufgehört hat, wird dsa Gemisch unter einem Druok von 500 mm auf 120 ⁰G erhitzt₉ bis kein Gas mehr entweicht a Das Produkt, cyclisches cis-Propenylphosphonsäure-dianhydrid, wird dann zu cyelischem (oia-=»i9 2-Bpoxypropyl)«"Phos* phonsäure-dianhydrid epoxidiert ο

Jede beliebige Abweichung von der oben gegebenen Beschreibung, die mit der vorliegenden Erfindung in Einklang steht» soll als in dem Anspruchsbareich liegend angesehen werden-

- 90 -

009835/1802

Claims (1)

1. 9δΟ 8ο Mai 1969

   Patentansprüche

   A. Verfahren zum überführen eines £ele-l*2-EpojqrprQpyl)~ ^-^ phosphonsäuren oder -thiophosphonsäure^halogenid-, -ester-, -amid- oder »anhydrid-Derivats in (eis°l₉2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ein Salz dieser Säure, dadurch gekenn« zeichnet, dass man das genannte Derivat mit mindestens einem Mittel beh
   bewirken vermag.

   r einem Mittel behandelt» das eine solch© umwandlung zu

   2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet» dass das genannte ?es»fahren Hydrolyse* Reduktion oder eine Kombination daraus

   Verfahreß na©h Anspruch 1, dadis^efe ©©kgsssaseisteaets dass das geaaste Verfahren l^fdrolys©

   Verfahren naeh Asasprueh l» dadurch gek©mig@i©lmafe_s dass das genannte Verfahren Reduktion umfasst.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Verfahren eine photochemische Methode umfasst.

   - 91 -

   009835/1982

   960 &i

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Verfahren Oxidation umfasst.

   • -v -

   .7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass das genannte Verfahren eine Verdrängungsreaktion unifasst»

   * 8. Verfahren navh Anspruch Ij dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Derivat durch die Formel

   _ECH

   dargestellt wird, in der bedeutenί Χ Sauerstoff Schwefel, Y und Z, welche die gleiche oder

   Bedeutung haben können, Reste aus der Gruppe R

   COOH, °NROR, -NR-NR₁R₂,

   X X NR-C-NR₁R₂, »NR=C»XR, -NH=C-NR₁ Rg, -»»0-X

   NR X X

   und »halogen, R Wasserstoff, einen Hfyrdrocarbyl-, HeterocykluS" oder einen substituierten Hydrocarbyl Heterocyklws-Rest, R₁ und R^ Wasserstoff, einen byl-, einen Alkoxy- oder einen Acyl«Rest.

   - 92 -

   0 0983 5/19

   960 3&

   9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet* dass

   Y Halogen« Z Halogen» OR³ oder SR' und R* Wasserstoff bedeuten« sowie dass man Salze dieser Verbindungen herstellt« wobei Z =0H oder -SH bedeutet.

   10. Verfahren nach Anspruch 8« dadurch gekennzeichnet« dass

   Y OR oder SR, 2 OR⁹ oder SR¹, R Hydrocarbyl oder eine heterocyclische Gruppe und R⁸ R oder H bedeuten, sowie dass man Salze dieser Verbindungen herstellt, wobei mindestens eines der Symbole Y oder Z =0H oder ~SH bedeuten«

   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

   Y Halogen, Z 0R^! oder SR¹ und R¹ Hydrocarbyl oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten.

   12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen und Z NRiRg bedeuten.

   . Verfahren naeh Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y OR oder SB und Z NR₁R₂ bedeuten.

   14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass und Z HB₁R₂ bedeuten*

   15» Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet« dass das genannte Mittel ein Hydrolyslerangsralttsl* ©in B@» duktionsmlttel oder eine Kombination daraus ist.

   16. Verfahren nach Anspruch 8_S dadurch gekennzeichnet» dass

   das genannte Mittel ein phot ©chemisches Mittel ist. '*

   17. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Mittel ein Verdrängungsmittel ist.

   18. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

   das gekannte Mittel ein Oxidationsmittel ist.

   19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Behandlung mit dem genannten Mittel das ge= nannte Derivat einem Ssteraustausch unterwirft.

   20. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, class das genannte Mittel ein Hyärolyeienmgsmlttel ist.

   21. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Y » OR, Z " OR¹ und das genannte Mittel ein Reduktionsmittel ist.

   960 3S

   22. Verfahren nach Anspruch 10* dadurch gekennzeichnet» dass das genannte Mittel ein Hydrolysierungsniittel ist.

   . Verfahren nach Anspruch 10« dadurch gekennzeichnet, dass ein erstes Mittel ein Hydrolysierungsmittel und ein zweites Mittel ein photochemisches Mittel isfe,

   2k, Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Mittel ein Oxidationsmittel ist.

   25. Verfahren nach Anspruch 10« dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Mittel ein Verdrängungssnltt©! 1st.

   26. Verfahren nach Anspruch 11, -dadurch gekeanaelehset, dass das genannte Mittel ein Hydrolysieraßgemltfeels ein Re- .

   oder feine Kombination öa^aw-i ist»

   27. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Mittel ein Eydrolysienmgßmittel ist.

   28. Verfahren mach Anspruch IJ, dadurch gekennzeichnet, dass • das genanntθ Mittel ein Hydrolyslerungsmittel« ein Reduktionsmittel oder eine Kombination daraus ist.

   - 95 -

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   960 96

   29· Verfahren nach Anspruch 14* dadurch gekennzeichnet« dass das genannte Mittel ein Hydrolysierimgsmittel ist.

   30. Verfahren« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, die durch die Formel

   CH-t^ -P-CIf ^CHCH,

   dargestellt wird» in der X und X* Sauerstoff oder Schwefel bedeuten» mit mindestens einem Mittel be» handelt, das die genannte Verbindung in (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ein Salz derselben umzuwandeln vermag.

   yi. Verfahren nach Anspruch JQ, dadurch gekennzeichnet, dass X und X⁹ Sauerstoff bedeuten und das genannte Mittel ein Reduktionsmittel ist.

   32. Verfahren nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet» dass X und X* Schwefel bedeuten und das genannte Mittel Wasser ist.

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   960

   33* Verfahren nach Anspruch 30« dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff und X⁹ Schwefel bedeuten und das genannte Mittel ein Schwermetallsalz ist.

   34. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, die durch die Formel

   X X

   dargestellt wird, in der bedeuten: X und X⁹ Sauerstoff oder Schwefel, Q OR, oder SR, und R, Wasserstoff oder eine Hydrocarby!gruppe, mit mindestens einem Mittel behandelt, das die genannte Verbindung in (cis=l,2°Epoxypropyl)~phosphonsäure oder ein Salz derselben umzuwandeln vermag.

   . Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeiehnot, dass X und X' Sauerstoff, Q OR, und R^ Wasserstoff od«r eine Hydrocarbylgruppe bedeuten und das genannte Mittel ein Hydrolyslerungsmlttel ist.

   ■ ' - 97 -

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   960 5$

   jj6. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass X und X" Schwefel, Q SR, und R, Wasserstoff oder eine Hydrocarbylgruppe bedeuten, ein erstes Mittel ein Hydrolysierungsmittel und ein zweites Mittel ein Oxidationsmittel ist.

   37· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte (cis=l,2°Epoxypropyl)-phosphonsäure·= oder -thiophosphonsäure»Derivat eine Verbindung der Formel

   CH₅CH CH

   ist, in der bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel, R einen Hydrooarbyl-= oder einen substituierten Hydpocarbylrest und R₁ Wasserstoff, einen Hydrocarbyl-, einen Heterocyklus- oder einen substituierten Hydrocarbyl- oder Heterocyklue-Rest.

   ORlGlNfAL INSPECTED

   960 39

   38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte (ei8-l,2°Epoxypropyl)»phosphonsäuren oder -thiophosphonsäure^Derivat eine Verbindung ist* die durch die Formeln

   CH' -CH

   CH,CH ^CH P^ R⁽

   ³ ^

   dargestellt wird« in denen bedeuten: X Sauerstoff oder Schwefel und R' einen Hydrocarbyl- oder einen substituierten Hydrocarbylrest.

   - 99 -

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   59· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet;, daes das Derivat eine Verbindung der Formel

   ist.

   - ioo -

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   ORIGINAL