DE2002863A1 - Chemische Produkte und Verfahren - Google Patents
Chemische Produkte und VerfahrenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
"Dr-Ir·?. \\v'"!,>f Xbitz \
Or. Tiu 'i-i-. ^orf . . '.■*■''
Dr..H:■·-:· - vr.rauhs _ ·
EMÜndieiTcS, h3n:enauerstr.28 ■. . _,
22. Januar 1970
12180
MERGK & CO., INC.-· Rahway, New Jersey 07065,''V. St.A,
Chemische Produkte und Verfahren
Es wird ein neues. Verfahren zur Herstellung von (cls-l,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure
und Estern und Salzen davon 'beschrieben, das Epoxydation eines Esters oder eines Salzes
der Propadienylphöspho-iisäure unter Bildung des entsprechenden (l,2-Epoxyallyl)-phosphonats umfaßt, das dann mit einem
reduzierenden Mittel behandelt wird, um die endständige., Doppelbindung abzusättigen. Die ao hergestellte (cis-l^-Epoxypropyl)-phosphonsäure
und Salze davon sind starke antibakterielle,.Mittel·. ;
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren"
zur Herstellung von (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbtndungen,
wie der freien Saure und Salzen,· Estern und-Amiden
davon. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstel-·
lung von (*)- oder (-)-(pis^l,2-Epoxypropyl)-phoaphoTiöäurever-
; Λ ■■';■■;-"■'■ '. ." :■- ι - '■■■ ν -v ■■■'■ / . :
" 0098A97 2030
12180 Q
bindungen durch Reduktion einer (l,2-Epoxyallyl)-phosphonatsäureverbindung;
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der neuen (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindiw; durch
Epoxydation einer Propadienylphosphonsriureverbindung, wie der freien Säure oder eines Salz-, Ester-, Amid- oder Halogenidderivats
davon. Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung deutlich.
Die mittels der erfindungsgeraäßen Arbeitsweisen hergestellte
(cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure und Salze davon zeigen
gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen bedeutende antibiotische Aktivität. Die sich beim erfindungsgemäßen
Verfahren ergebenden Ester können in die aktive freie Säureoder Salzform umgewandelt werden und sind somit nützliche
Zwischenprodukte bei der Herstellung des aktiven Antibiotikums.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß Propadienylphosphonsäure oder ein Salz oder Ester davon
bei Behandlung mit einer äquimol'aren Menge eines epoxydierenden Mittels in (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure oder das entsprechende
Salz oder den entsprechenden Ester davon umgewandelt wird. Es wurde weiterhin gefunden, daß die so hergestellte
Epoxyallylphosphonatverbindung, vorzugsweise in situ und ohne Isolierung, der Reduktion unterworfen werden kann, um die endständige
Doppelbindung abzusättigen, wodurch die (1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
oder das Salz oder der Ester davon gebildet wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann strukturmäßig folgendermaßen
dargestellt werden;
009849/2030
12180 '"'-λ'
H /P H /°
H0C-C=C-P-R * HnC=C—-G-P-R
Ri . ■ ■ . . °,. Ri (χι)
u/ 11,C-C-C-P-R
(IH)
In diesen Formeln bedeuten R und R, jeweils OH, OY, wobei Y
ein Metall ist (d.h. Mono- oder Disalze)., OY1, wobei Y1 ein
Kohlenwasserstoff- oder substituierter Kohlenwasserstoffrest
ist (d.h. Mono- oder Diester), -IiY5Y4, wobei Y, und Y. Wasserstoff
oder einen Kohlenwasserstoffrest (d.h. Mono- oder Diamide) oder Halogen bedeuten. R und R1 können in einer speziellen
Verbindung gleich oder verschieden sein.
Die Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung sind Propadienylphosphonsaureverbindungen,
d.h. Ester, Salze, Amide, Halogenide und die freie Säure. Die Art der speziellen Ausgangsverbindung ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch,
da die Epoxydation zu der (l,2-Epoxyallyl)>-phosphonsäureverbindung
II unabhängig von der Art von P und R1 in der
obigen Formel I abläuft. In den meisten Fällen bleiben die in Formel I durch R und R1 symbolisierten Substituenten während
der Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II unverändert.
In manchen Fällen können sie jedoch abgespalten oder
in wasserigen'Reaktionsmedien zu der entsprechenden freien Säure
oder zu einem Salz der (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure hydrolysiert
werden, was von dem pH des Epoxydations-Reaktionsmediums
abhängt.
Beispiele für Propadienylphosphonsäureausgangsmaterialien, die als repräsentativ erwähnt werden können, sind diejenigen,
worin R und/oder R1 einen KohlenwasBerstoff- oder substi-
- 3 00984 9/2030
12180 t
tuierten Kohlenwasserstoffrest, wie aliphatische, cycloaliphatische,
aromatische oder heterocyclische Reste, d.h. Niedrigalkyl,
Alkenyl, Alkinyl, wie Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Tsopropyl,
Chloräthyl, Dichloräthyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
Benzyloxymethyl, Allyl, Methallyl, Propargyl, Cyclohexyl
und dergleichen, bedeuten. Beispiele für R und/oder R-, ,
wenn diese Aryl "bedeuten oder araliphatisch sind, sind Phenyl, Naphthyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl,
Thiazolyl, Benzyl, Phenäthyl, Pyridyläthyl, Nitrobenzyl, Pyrazinyl
und dergleichen.
Diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R und/oder R-, Salze (O-Metall) (die Mono- oder Disalze) bedeuten, sind
insofern besonders bevorzugte Verbindungen für die Verwendung
w bei der vorliegenden Erfindung als vorzugsweise das Endprodukt
der Formel III in Form eines Salzes vorliegt. Beispiele derartiger
Salze sind anorganische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Silber—, Eisen-, Magnesium-, Kalzium- und Alurainiurasalze,
Aminsalze, wie die Salze mit Phenäthylamin, Diäthylamin,
Äthylendiamin, Chinin', Brucin, Procain, N,N-Dibetizyläthylendiamin,Piperazin
und dergleichen. Die Salze mit optisch aktiven Aminen werden, wie nachfolgend im einzelnen erörtert
wird, bei der Aufspaltung der (+)-Formen der Verbindungen
II und III in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet.
α Außer den Salzen ist auch bevorzugt, daß die Substituenten
R und R1 in der obigen formelmäßigen Reaktionsfolge Ester sind,
die leicht entweder chemisch oder biologisch in ein Salz oder in die freie Säure umgewandelt werden. Beispiele dieser Ester
sind Ally, Phenylacetyl, Benzoyl, Pyridylmethyl, Dialkylaminoalkyl,
Acetoxymethyl und dergleichen.·
Die Amide, die in den erfindungsgemäßen Arbeitsweisen verwendet
werden können, sind typiecherweise solche Amide, worin Y~
und/oder T. Niedrigalkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,
- 4 0098A9/2030
2002883
12180 S ' -
eingeschlossen sind jedoch auch .die cyclischen "Derivate, bei
denen die Gruppe NY~Y. den Rest eines cyclischen primären
oder sekundären Amins, wie Morpholin, Piperidin und derglei-*
chen, darstellt.
Die obige Beschreibung soll zwar bestimmte typische oder repräsentative
Beispiele der Phosphonsäureverbindungen veranschaulichen,
die in den erfindungsgemäßen Arbeltsweisen verwendet und hergestellt werden, ist jedoch in keiner Weise beschränkend und es liegt für den Fachmann auf der Hand, daß
andere Salze, Ester, Amide und Halogenide für die speziell
erwähnten eingesetzt werden können und daß jede derartige Substitution
im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt, sofern die Natur der Substituenten R und R1 in dem obigen Reaktions- <|Ρ
schema mit der fundamentalen Erfindung der vorliegenden Anmeldung in Berührung steht, die die Epoxydation einer Pröpadienylphosphonsäureverbindung
zu einer (lj,2-EpoxyalIyl)-phosphonsäureverbindung
und Reduktion der letzteren Substanz zu
einer (eis*-!,2-EpOxypropyl)-phosphonsäureverbindung umfaßt.
In der ersten Verfahrensötufe der vorliegenden Erfindung; wird
die Pröpadienylphosphonsäüreverblhdung der obigen Formel I
durch Behandlung mit einem geeigneten epöxydierendeh Mittel
zu der (!,^-EpoxyallylJ-phöSphoTlsaureverbindung der obigen
Formel II epoxydiert* Geeignete epöxydierende Mittel Mind
organische Pe£öäu^enf wie m-öhltiifesibetiziöesäurei Perphthal« A
säure» !iiiifluofperessigsäiiieei ferbetizöesäüi*ey
und" p-NitiiopefbenzoegaUiei IeI äieseü Eeagentlen ist das leäk
■biönsmeiium vörzügöw§ise eit
%€lt wie .Se«göl, H&xanj Mtmm öder fetröla-feheri ttttä die
tiöttstemfiratuif wird vöiiziug&Wtlsö !wischer} «1§ÖÖ ütid
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wefteft
12180 6
dienylphosphonsäureverbindung und das epoxydierende Mittel
in äquimolaren Mengen verwendet und in manchen Fällen kann es günstig sein, einen geringen molaren Überschuß der Propadienylphosphonsäure
zu verwenden, um unerwünschte Nebenreaktionen minimal zu halten. Dies gilt bezüglich aller epoxydierenden
Mittel und nicht nur bezüglich der organischen Persäuren.
Wasserstoffperoxyd ist ebenfalls als oxydierendes Mittel
brauchbar und es ist bevorzugt, eine derartige Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Persäure-Katalysators durchzuführen.
Im allgemeinen wird eine geeignete anorganische Säure der Reaktionsmischung als solche zugesetzt und die Persäure
wird durch Reaktion in situ mit dem Wasserstoffperoxyd erhalten. Mit anderen Worten, es können Säuren von Metalloxyden,
die mit Wasserstoffperoxyd unter Bildung von Persäuren reagieren, als Katalysator verwendet werden. Besonders brauchbare
Katalysatoren sind die Persäuren von Wolfram, Vanadium und Molybdän, vorzugsweise in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze
oder ihrer Schwermet'allsalze. Alternativ können Heteropolysäuren, wie die Heteropolywolframsäuren von Arsen,
Antimon und Wismuth, verwendet werden. Andere dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannte Varianten in dem Katalysator können
bei der Wasserstoffperoxydperoxydation dieser Verfahrensstufe
angewendet werden. Wenn Wasserstoffperoxyd verwendet wird,
so ist es erwünscht, das Verfahren in Wasser oder in alkoholischen
Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, durchzuführen und einen pH im Bereich von etwa 4,0 bis 8,5
aufrechtzuerhalten. Wenn notwendig, kann dies durch Zugabe einer läse, wie eines Alkalimetallkarbonats oder -hydroxyds,
geschehen. Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 9Oö0 ergeben befriedigende Ergebnisse und die Reaktion ist
bei diesen Bedingungen normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden im wesentlichen vollständig.
Außer diesen beiden Klassen von peroxydierehden Mitteln kön-
0 0 9849/2030
12180 ^f
Tien andere verwendet werden, die die 1,2-Doppelbindung des
AuBgangsraa'terials selektiv peroxydieren, wie ein' organisches
Hydroperoxyd oder Peroxyimidat. Wenn die Epoxydationsreaktion
beendet ist, werden zweckmäßigerweise etwaige Peststoffe aus der Reaktionsmischung entfernt und wird die sich ergebende
(l,2-Kpoxyallyl)-phoßphoTisäureverbindung direkt ohne Isolierung
in der nächsten Verfahrensstufe der vorliegenden Erfindung
behandelt, nämlich in Hinblick auf die Reduktion der endständigen Doppelbindung*. Alternativ kann die (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsaureverbindung,
die als ein Racemat gebildet wird, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, bei
dieser Stufe in ihre optisch aktiven Isomeren aufgespalten
werden und eines oder beide derartigen Isomeren können zu dem
entsprechenden optischen Isomeren der (cis-l^-Epoxypropyl)- ^
phosphonsaureverbindung reduziert werden. Diese Aufspaltung ™
wird zweckmäßigerweiee durchgeführt, indem die raceraisehe
(l,2-Epoxyallyl)-phosphonatsäureverbindung mit einem optisch
aktiven Amin kontaktiert wird, um ein Paar von Diastereomeren zu erzeugen, wonach die beiden Diastereomeren durch Standardmethoden getrennt werden, wie fraktionierte Kristallisation
und Regenerierung des entsprechenden Enantiomeren der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure
aus dem Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Amine, die bei dieser Arbeitsweise brauchbar sind,
sind Chinin, Brucin, a-Phenäthylamin und dergleichen.
Die Endstufe des Verfahrens besteht in der Reduktion der
(1,2-Epoxyallyl)-phosphonsaureverbindung, entweder des Race- φ
mats oder eines optischen Isomeren davon, zu der (.018-1,2-Epoxypropyl)-pho,sphon8äureverbindung.
Diese Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise über eine katalytische Hydrierung in Gegenwart
eines geeignetem Katalysators und vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators,
wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel. * Erwünschtermaßen werden etwa 1 bis 10 Gew.-56 Katalysator verwendet
und es wird die Mischung bei positivem Vasserstoffdruck bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1OQ0C iü einem
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'': - ν \ J Λ C ΐ; ü 0 . . '■
wässerigen oder wässerig-alkoholischen Reaktionsmedium geschüttelt.
Wenn 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind, wird die Umsetzung unterbrochen und die gewünschte (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung
wird durch bereits bekannte Arbeitsweisen gewonnen. Außer dem katalytischen Hydrierungsverfahren
können andere reduzierende Mittel verwendet werden, die in der Lage sind, die endständige Doppelbindung selektiv
zu reduzieren, als Beispiel eines derartigen Reagens kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid erwähnt werden.
Für den Fachmann ist klar, daß (i)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phos~
phonsäureverbindungen erhalten werden, wenn racemische (1,2-Kpoxyallyl)-phosphonsäuren
reduziert werden. Wenn jedoch die Kpoxyallylphosphonsäureverbindung
aufgespalten worden ist, 30 kann die Reduktion selektiv oder asymmetrisch durchgeführt
werden, um direkt entweder (+)- oder (-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren zu erhalten. Eine Methode zur Durchführung dieser
asymmetrischen Reduktion besteht darin, die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators durchzuführen, auf den eine
optisch aktive Aminosäure adsorbiert ist. So kann beispielsweise Raney-Nickel verwendet werden, auf dem eine optisch aktive
Aminosäure, wie d- oder 1-Alanin, d- oder 1-Glutaminsäure,
d- oder 1-Asparaginsäure oder d- oder 1-Lysin, adsorbiert ist.
Auf diese Weise können direkt (-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindungen
erhalten werden.
Alternativ können die (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuresalze
durch Bildung eines Salzes mit einem optisch aktiven Arain, wie a-Phenäthylamin, Trennung der sich ergebenden zwei Diastereomeren
durch fraktionierte Kristallisation und Gewinnung des Salzes der (-J-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure aufgespalten
werden.
Die hier beschriebene (-)- und (+^-(cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure
und die Salze und biologisch labilen Ester davon besitzen bedeutende antibakterielle Aktivität gegenüber einer
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12180 3
großen Anzahl von Pathogenen. Sie sind brauchbare Antimikrobenmittel,
die bei der Inhibierung des V/achstums von sowohl gram-positiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien
aktiv sind.. Sie sind aktiv gegen Arten von Bacillus-,
Escherichia-, Staphylococci-, Salmonella- und Proteus-Päthcgenen
und Antibiotikum-resistente Stämme davon. Beispiele derartiger Pathogene sind Bacillus subtilis, Escherichia coil
Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus
morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes. (-)- und ( + J-Ccis-ljZ-EpoxypropyrJ-phosphonsäure und Salze
davon können somit als antiseptische Mittel verwendet werden, um dafür empfindliche Organismen von pharmazeutischen, dentalen
und medizinischen Ausrüstungen und anderen Bereichen
zu entfernen, die der Infizierung durch derartige Organismen unterworfen sind, und um schädliches Bakterienwachstum in
industriellen Anstrichen bzw. Anstrichmitteln zu inhibieren.
Sie können auch verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen
aus Mischungen von Mikroorganismen abzutrennen. Sie sind brauchbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch bakterielle
Infektionen beim Mensch und bei Tieren verursacht werden, und sie sind in dieser Beziehung besonders wertvoll,
da sie gegen viele Stämme von Pathogenen aktiv sind, die gegenüber
bisher verfügbaren Antibiotika resistent sind.
Die Salze der (-)- und (+J-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure
sind brauchbar als Konservierungs- bäw. Schutzstoffe bei industriellen Anwendungen, da sie in wirksamer Weise unerwünschtes
Bakterienwachstum in dem "weißen Wasser", das in Papiermühlen verwendet wird, und in Anstrichmitteln, beispielsweise
in Polyvinylacetatlatexanstrichmitteln, inhibieren«,
Wenn die (-)- und (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
oder ihre Salze oder labilen Ester zur Bekämpfung von Bak-
_ 9 —
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12180 JO
terien beim Menschen oder bei niederen Tieren verwendet werden,
so können sie oral in einer Dosierungsform wie Kapseln oder Tabletten oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension
verabreicht werden. Diese Formulierungen können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, Granulierungsmitteln, Konservierungsstoffen,
Bindemitteln, Geschmacksstoffen und Überzugsmitteln hergestellt werden, wie sie dem Fachmann bekannt
sind. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht
werden und für diesen Zweck wird normalerweise ein Salz verwendet, das in dem flüssigen Träger löslich ist.
A Beispiel 1
0,1 Mol Perphthalsäure werden au einer Mischung von 0,1 Mol
Dibenzylpropadienylphosphonat und 0,2 Mol Binatriumhydrogenphosphat
in 100 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das überstehende
Material wird abdekantiert. Es enthält Dibenzyl-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat. 3 g 5 $ Palladium-auf-Kalziumcarbonat-Katalysator
werden zu der Festste» ;'f-freien Reaktionsmischung
gegeben, die bei Raumtemperatur bei 0,7 kg/cm (10 psig)
Wasserstoff druck geschüttelt wird, bis 0,2 Mol V/assers toff
aufgenommen sind. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und es werden 0,1 Mol Benzylamin
zugesetzt, um die (+^-(cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure
als das Benzylammoniumsalz auszufällen. Das Salz wird durch Filtrieren von der Reaktionsmischung abgetrennt und durch Umkristallisieren
aus Alkohol gereinigt und hat dann einen F= 152 bis 1550C *
Bei Verwendung der obigen Arbeitsweise kann jeder Aralkyl-, · Alkenyl- oder Alkinylester der Propadienylphosphonsäure, wie
beispielsweise Divinylpropadienylphosphonat, Allylpropadienylphosphonat,
Dikrotylpropadiemylphosphonat, Diäthinyl-
- 10 009849/2030
1.2180 :- ■ JH
propadienylphoGphonat, Propargylpropadienylphosphonat, Ditolylpropadienylphosphonat
und dergleichen, in (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
umgewandelt und in Salzform isoliert werden.
Beispiel 2 '
Fine Lösung von 0,1 Mol Propadienylphosphonsäure'in 50 ml Waseer
und 50 ml Propanol wird mit Natriumhydroxyd bis pH 5 neutralisiert.
0,1 g Natriurawolframat werden zugegeben und die Lösung wird in ein Wasserbad gebracht und auf 50 0 erhitzt«
Das Wasserbad wird entfernt und der ReaktionsmischunG werden
im Verlauf von 10 Minuten 0,1 Mol 30 #iges Wässerstoffperoxyd
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird stehen gelassen, bis die Temperatur auf 520C fällt, wonach die Reaktionsmischung in das
Wasserbad zurückgebracht und 2 Stunden lang auf 500G erhitzt
wird. Die Reaktionsraischung, die Natrium-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat
enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es wird 1 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator zugegeben und die Mischung
wird bei 0,7 kg/cm (10 pslg) Wasserstoffdruck geschüttelt,
bis die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig
ist. Der Katalysator wird.durch Filtrieren entfernt
und das Filtrat wird eingedampft, wobei eich Natrium-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäure
ergibt.
Wenn die Propadienylphoaphonsaure mit einer Base, wie Kaliumcarbonat,
Kalziumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Amraoniumhydroxyd,
Benzylamin und dergleichen, anstelle von Natriumhydroxyd neutralisiert
wird, so wird das entsprechende Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium- und Benzylammoniumsalζ isoliert.
B e i s ρ i e 1, 5 ·
Zu einer Lösung von 0,1 Mol Di-tert.-butylpropadienylphosphonat
in 100 ml Hexan werden 0,1 Mol m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird die erzeugte m-rChlorbenzoe-
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12180 yj
säure durch Filtrieren entfernt. DaB Di-tert.-butyl-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat
enthaltende Filtrat wird in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator hydriert, biß
die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig ist. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft,
wobei ein Rückstand erhalten wird, der Di-tert.-butyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
enthält.
Wenn die cbige Arbeitsweise unter Verwendung von Diallylpropadienylphosphonat
und Diäthylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Diallyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
mit einem Kp = 105 bis 115°C/O,5 mm bzw. Diäthyl-fiJ-Ccis-l^-epoxypropylJ-phoBphonat mit einem
Kp = 78 bis 82°C/0,5 mm erhalten.
Zu einer Lösung von 5 g Diphenylpropadienylphosphonat in 250 ml Methylenchlorid werden 119 g Dinatriumhydrogenphosphat
gegeben. Die sich ergebende Suspension wird unter Rühren bis
zur Rückflußtemperatur erhitzt und es werden im Verlauf von 45 Stunden portionsweise 80 ml 2,5 molare Peroxytrifluoressigsäure
zugegeben. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, filtriert, das Piltrat wird mit 2,5 η wässerigem
Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann zu α einem öl konzentriert, daa Diphenyl-(1,2-epoxyallyl)-phos-■
• phonat enthält.
Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Öl wird zu 250 ml n-Propanol gegeben. Es werden 0,2 g Raney-Nickel zugesetzt
und die sich ergebende Mischung .wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserstoffdruck hydriert, bis 1 Mol Wasser- ·
stoff absorbiert ist. Am Ende dieser Zeitspanne wird die Reaktion
emi B c hung filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert,
wobei eich Diphenyl-(+)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phos-
- 12 -
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12180 jß
phonat ergibt. Das Produkt wird anfänglich als ein Öl erhalten, das kristallisiert, F == 46 bis 580C.
Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren
Mengean Dimethylpropadienylphosphonat, Di-tert.-butylpropadienylphosphonat
und Di-n-propylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Dimethyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
mit einem Kp = 70 bis 710C/-0,5
mm, Di-tert.-butyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
bzw. Di-n-propyl-C+^-Ccis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit
einem Kp = 110 bis lll°C/0,5 nun erhalten.
Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung des
Monoäthylendiaminsalzes, des Dipiperazinsalzes oder des Diprocainsalzes von Propadienylphosphonat als Ausgangsmaterial
wiederholt wird, so wird Monoäthylendiamin-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonatmonohydrat
mit einem F = 120 bis 1300C,
Dipiperazin-i+J-Ccis-l^-epoxypropylJ-phosphonat mit einem
F s= 1950C bzw. Diprocain-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
mit einem F=: 127 bis 1300C erhalten.
Bei Sp 1 e 1 6
OjI Mol Mononätrium-(1,2-epoxyallyl)-phosphonat, hergestellt
wie in Beispiel 2, werden bei O0C über das Ionenaustauscherharz
Dowex 50 in der Wass.erstofform geleitet und das Eluat
wird in Gegenwart von 0,1 Mol d-a-Phepäthylamin gesammelt
(Dowex 50 ist ein polysulfoniertes Polystyrol-Ionenaustauscherharz).
Das Eluat, das die d-ct-Phenäthylammoniumsalze
von (+)-(1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure sund (-)-(l,2-Epoxy- ·
allyl)—phosphonsäure enthält, wird auf etwa O0C abgekühlt
und 2 Stunden lang unter Kratzen gerührt. Die sich ergebenden Kristalle, die im wesentlichen aus dem d-a-Phenäthylaramoniums.alz
von (-y-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonät bestehen,
:■. ■ .'. ."" ,. - 13 - : · ■ ■
; '■ 009849/2030
BAD ORIGINAL
12180
werden durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem n-Propanol
gewaschen. Die Kristalle werden dann in 50 ml einer l:l-Wasser/n-Propanol-Mischung
wieder aufgelöst und in Gegenwart von 0,1 g Raney-Nickel, worauf 1-Glutaminsäure adsorbiert ist,
hydriert. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserstoffdruck durchgeführt, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert
ist. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird auf O0C abgekühlt und kristallisiert.
Es wird das Phenäthylaminsalz der (-)-(cie-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
mit einem F = 139 bis 1400C erhalten.
Die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen 1,2-Epoxypropylphosphonsäureverbindungen
verwendete Bezeichnung "eis" _ besagt, daß alle an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propyl-™
phosphonsäure gebundenen Wasserstoffatome sich auf der gleichen Seite des Oxydringes befinden. Die hier erwähnte
(-)-(cis-l,2-EpOXyPrOPyI")-phosphonsäure dreht linear polarisiertes
Licht im Gegenuhrzeigersinn (vom Betrachter aus gesehen nach links), wenn die Drehung ihres Dinatriumsalzes in
Wasser (5 S* Konzentration) bei '405 n»/U gemessen wird. Die
hier erwähnten Salz-, Ester- und Amidderivate sind die Derivate dieser speziellen freien Säure.
Die Salze der (-)- und (+J-icis-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure
sind, wie oben bereits erwähnt, die bevorzugten antibakteriellen Mittel. Wenn bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
Phosphonatester erhalten werden, so kann ein derartiger Ester durch eine von mehreren Arbeitsweisen in die freie
Säure oder vorzugsweise in ein Salz umgewandelt werden, wobei die Methode der Wahl von der Art des zu entfernenden
Kohlenwasserstoffrestes abhängt.
Bei einem Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylester ist die bevorzugte Methode für die Spaltung des Esters die Hydrogeno-
- 14 -
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12180 4ζ
lyöe, beispielsweise gemäß folgender Arbeitsweise:
Eine Lösung von 3,2 g Dibenzyl-icis-ljP-epoxypropyl^phosphonat
in" 250'.ml Methanol wird bei 2,81 kg/cm (40 ρ si·) und
Raumtemperatur 15 Minuten lang in Gegenwart von 800 mg
10 Ί» Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatör und 2 g Kaliumbi- .
carbonat hydriert.
Die Lösung wird dann von dem Katalysator abfiltriert und im
Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, wobei sich Kalium-(cis-l,2-epoxypropyl)-ph08phonat eigibt.
Bei Niedrigalkyl- oder Arylestern sind die bevorzugten Arbeitsweisen
zur Entfernung dieser Gruppen Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart von Base, alkalische Hydrolyse
oder Enzymolyse, beispielsweise folgendermaßen:
(1) 4 g Diphenyl-(+)-(ci8-l,2-'epoxypropyl)-phosphonat
in 100 ml einer wässerigen 2 $igen,Lösung von Trimethylammoniumcarbonat
werden in einem Cuärzkolben bei 25 bis 300C
4 Stunden lang mit einer "Quelle für ultraviolettes Licht bestrahlt.
Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in wasserfreies Methanol extrahiert. Die
Lösung wird bei O bis 50C über eine Sulfönsäureharzsäule
(IR 120, vorher-mit Methanol entwässert) in der Y/asserstoffform
geleitet. Das ausströmende Material wird gesammelt und mit Oyclohexylamin rasch auf pH 5 eingestellt. Konzentrieren
der Lösung zur Trockne liefert (+')-(cie-l,2-Epoxypropyl)— phosphoneäuremonocyclohexylaminsalz.
(2) 7 g Diäthyl-(i)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat werden
zu 75 ml 2 ^iger Trimethylammoniuaicarbonatlösung in einem
Quarzkolben gegeben. Sie Lösung wird 2 Stunden lang bei 25
bis 3O0C mit einer Que.lle für ultraviolettes Licht bestrahlt.
Es werden 5 ml Trimethylamin zugegeben und die Lösung wird im
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12180 Jb
Vakuum zur Trockne eingedampft. Das sich ergebende Produkt wird aus Alkohol kristallisiert, wobei sich Bis-trimethylammonium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
ergibt.
(3) 40 ml eines Mediums, das aus 0,8 $ Nährbrühe, 0,2 %
Hefeextrakt, 3 % Cerelose und 0,3 $ Malzextrakt besteht und
auf pH 7,0 eingestellt ist, werden 15 Minuten in einem 250 ml Erlenmeyer-Kolben bei 1210C und 1,05 kg/cm2 (15 psi) im Autoklaven
behandelt. Das Meldium wird dann mit einer Schleife (loopful) vom Inokulum aus einer Agar-Schrägkultur von
Aspergillus niger inokuliert und der Kolben wird auf einem mechanischen
Schüttler (220 Upm) bei 280C Inkubiert, bis die Kulturen
gut wachsen (2 bis 4 Tage). 10 ml der Fermentationsbrühe werden dann aseptisch in ein Zentrifugenröhrchen überführt und
die Zellen werden bei 25 000 X g pelletisiert. Das überstehende Material wird verworfen und die Zellen werden in 4 ml destilliertem
Wasser erneut suspendiert. 2 ml dieser Zellsunpension
werden aseptisch in ein steriles 20 χ 200 mm Teströhrchen
überführt, das 2 γ Natriummethyl-(+)7(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
in 2 ml Wasser enthält. Das Röhrchen wird 20 Stunden lang bei ?8°C auf einem mechanischen Schüttler (220 Upm)
inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zentrifugieren (25 000 X g) entfernt. Das überstehende Material wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft, wobei Natrium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
erhalten wird.
Substituierte Alkyl- oder Arylester werden zweckmäßigerweise mit "Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder
-oxyd, hydrolysiert. Repräsentative Bedingungen sind die folgenden:
0,1 Mol Bis-(acetoxymethyl)-(+,)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phospho-
nat werden in 50 ml Wasser gelöst und dann werden 0,1 Mol Kalziumoxyd zugegeben. Die Lösung wird unter Rühren 2 Stunden
lang auf 60 bis 800C erhitzt und anschließend im Vakuum zur
Trockne konzentriert, wobei eich ein Rückstand von Kalzium-(+)-
- 16 -
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12180 ' .
(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat ergibt.
Eine Lösung von -50 mMol Diphenyl-(+J'-phosphonat
in 10 ml 30 $ Äthanol/Wasser wird mit einem zweifachen
Überschuß an Bariumhydroxyd 1 1/2 Stünden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsraischung
wird dann abgekühlt, mit 4n Schwefelsäure auf pH θ gestellt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die
zurückbleibende wässerige Aufschlämmung wird über Nacht bei
Raumtemperatur mit 30 g Natriumsulfat gerührt. Die Peststoffe
werden durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird zur
Trockne eingedampft, wobei sich das Dlnatriumsalz der (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
ergibt.
Bei einem Aryl- oder substituierten Arylester erfolgt die Entfernung
zweckmäßigerweise durch Behandlung mit Natrium in einem tertiären Amin, beispielsweise folgendermaßen:
5g Diphenyl-(+)-(ois-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 5 ml
Methanol werden zu 100 ml'Trimethylamin gegeben. Kleine Stückchen
Natrium werden allmählich in einer Menge von insgesamt
2,0 g zugegeben. Die Lösungsmittel werden durch Konzentrieren
entfernt und das Produkt wird in Methanol extrahiert. Die
Methanollösung wird dann über eine Säule von IR 120-Harz in
der Wasserstofform geleitet, die auf 50G vorgekühlt ' T ~
worden ist. Das ausfließende Material wird mit Phenäthylamin
auf pH8,2 basisch gestellt und konzentriert, wobei sich
(±)»(cis-l,2-Epoxypropyl)-Tphosphonsäure als das Bis-phenäthylaminsalz
ergibt»
Amide und Diamide von (-■)- oder (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonaten
werden durch basische Hydrolyse in Salze der freien Säure umgewandelt. Das folgende Beispiel veranschaulicht
dies:
0,1 Mol Ν,Ν,Ν1,N'-Tetraäthyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phos-
- 17 -
- . 0 0 9.849/ 203 0
ORIGINAL
12180 Jf
phonsäurediamid in 100 ml Wasser werden mit O,In Natriumhydroxyd
auf pH 8,2 eingestellt und die Mischung wird bei 5O0C 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wird die Mischung
auf 100C abgekühlt und es werden unter Rühren 0,1 Mol KaI-ziumacetatmonohydrat
zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 10 bis 150C gerührt und das niedergeschlagene KaI-zium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat
wird durch Filtrieren gewonnen.
Viele der bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterialien
verwendeten Propadienylphosphonatverbindungen sind bekannte Verbindungen. Die in der Literatur nicht speziell beschriebenen
Verbindungen können durch Anwendung der Methoden erhalten werden, die für verwandte Verbindungen bekannt sind.
Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung der Salze ist folgende Arbeitsweise:
0,1 Mol Propadienylphosphonsäuredichlorid werden in 100 ml
Dioxan gelöst und es werden 0,1 Mol Pyridin und 5 ml Wasser
tropfenweise zugegeben. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, wobei Propadienylphosphonsäure erhalten
wird.
0,1 Mol Propadienylphosphonsäure werden in 100 nd V/asser gelöst.
Der pH der wässerigen Lösung wird durch Zugabe von wässeriger Natriumbicarbonatlösutig auf 5,5 bis 6 eingestellt.
Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft, wobei Natriumpropadienylphosphonat erhalten wird.
Bei Verwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise kann Propadienylphosphonsäure
mit jeder gewünschten Base, wie beispielsweise Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat,
Ammoniumhydroxyd, Benzylamin und dergleichen, neutralisiert werden, um das entsprechende Salz herzustellen. Die
Zugabe von weiterer Base zur Einstellung des pH-Wertes auf /"8 bis 9 liefert das entsprechende^Disalz.
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BAD
Claims (10)
12180 /3 22·
P Λ T E N T -A N S P R Ü CH E
/1./ Verfahren zur Herstellung einer (cis-1,2-Epoxypropyi)-
^phoophonsäureverblTidung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
(1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator^
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der Hydrierungekatalysator ein Edelmetallkatalysator ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da?
man ein Salz der (l,2-Epoxypropyl)-phosphön8äure durch Hydrieren eines Salzes der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure in Gegenwart
eines Metallhydrierun,gskatalysator8 herstellt. .
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Phosphonsäureverbindung ein Ester ist.
6. Verfahren zur HerstellunG einer (1^2-Epoxyallyl)-phosphonBäureyerbindung,
dadurch gekennzeicnnet, daß man eine Propadienylphosphonsäureverbindung mit einer äquimolaren Menge
eines epoxydierenden Mittels behandelt. ·
7. Verfahten zur Herstellung einer (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung,
dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Propadienylphosphonsäureverbindung
mit einer Squimolaren Menge
eines epoxydierenden Mittels behandelt und gewünschtenfälls
die (l,2-Epoxyallyl)-pho8phon8äureverbiiaduug zu einer (cisl,2-Epoxypropyl)-phoephoneäureverbindung
reduziert.
- 19 -
009849/2030
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da/.
die Phosphonsäureverbindung ein Salz iat.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dnß
das epoxydierende Mittel eine organische Persäure oder Wasserstoff
peroxyd ist.
10. (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure oder ein. Salz oder Ent(?r
davon.
- 20 -
009849/2030
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