DE2002863A1

DE2002863A1 - Chemische Produkte und Verfahren

Info

Publication number: DE2002863A1
Application number: DE19702002863
Authority: DE
Inventors: Sandor Karady; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1969-01-23
Filing date: 1970-01-22
Publication date: 1970-12-03
Also published as: FR2028975A1; GB1283791A; BE744802A; ES375607A1; NL7000165A; ZA698401B; IL33713A0; AU1038470A; AT303062B

Description

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22. Januar 1970

12180

MERGK & CO., INC.-· Rahway, New Jersey 07065,''V. St.A,

Chemische Produkte und Verfahren

Es wird ein neues. Verfahren zur Herstellung von (cls-l,2-Epoxypropyl)-phosphorsäure und Estern und Salzen davon 'beschrieben, das Epoxydation eines Esters oder eines Salzes der Propadienylphöspho-iisäure unter Bildung des entsprechenden (l,2-Epoxyallyl)-phosphonats umfaßt, das dann mit einem reduzierenden Mittel behandelt wird, um die endständige., Doppelbindung abzusättigen. Die ao hergestellte (cis-l^-Epoxypropyl)-phosphonsäure und Salze davon sind starke antibakterielle,.Mittel·. ;

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren" zur Herstellung von (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbtndungen, wie der freien Saure und Salzen,· Estern und-Amiden davon. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstel-· lung von (*)- oder (-)-(pis^l,2-Epoxypropyl)-phoaphoTiöäurever-

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" 0098A97 2030

BAD ORIGINAL

12180 Q

bindungen durch Reduktion einer (l,2-Epoxyallyl)-phosphonatsäureverbindung; Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der neuen (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindiw; durch Epoxydation einer Propadienylphosphonsriureverbindung, wie der freien Säure oder eines Salz-, Ester-, Amid- oder Halogenidderivats davon. Weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung deutlich.

Die mittels der erfindungsgeraäßen Arbeitsweisen hergestellte (cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure und Salze davon zeigen gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen bedeutende antibiotische Aktivität. Die sich beim erfindungsgemäßen Verfahren ergebenden Ester können in die aktive freie Säureoder Salzform umgewandelt werden und sind somit nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung des aktiven Antibiotikums.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß Propadienylphosphonsäure oder ein Salz oder Ester davon bei Behandlung mit einer äquimol'aren Menge eines epoxydierenden Mittels in (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure oder das entsprechende Salz oder den entsprechenden Ester davon umgewandelt wird. Es wurde weiterhin gefunden, daß die so hergestellte Epoxyallylphosphonatverbindung, vorzugsweise in situ und ohne Isolierung, der Reduktion unterworfen werden kann, um die endständige Doppelbindung abzusättigen, wodurch die (1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder das Salz oder der Ester davon gebildet wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann strukturmäßig folgendermaßen dargestellt werden;

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12180 '"'-λ'

H /P H /°

H₀C-C=C-P-R * H_nC=C—-G-P-R

^Ri . ■ ■ . . °,. ^Ri (χι)

^u/ 11,C-C-C-P-R

(IH)

In diesen Formeln bedeuten R und R, jeweils OH, OY, wobei Y ein Metall ist (d.h. Mono- oder Disalze)., OY₁, wobei Y₁ ein Kohlenwasserstoff- oder substituierter Kohlenwasserstoffrest ist (d.h. Mono- oder Diester), -IiY₅Y₄, wobei Y, und Y. Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest (d.h. Mono- oder Diamide) oder Halogen bedeuten. R und R₁ können in einer speziellen Verbindung gleich oder verschieden sein.

Die Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung sind Propadienylphosphonsaureverbindungen, d.h. Ester, Salze, Amide, Halogenide und die freie Säure. Die Art der speziellen Ausgangsverbindung ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, da die Epoxydation zu der (l,2-Epoxyallyl)>-phosphonsäureverbindung II unabhängig von der Art von P und R₁ in der obigen Formel I abläuft. In den meisten Fällen bleiben die in Formel I durch R und R₁ symbolisierten Substituenten während der Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II unverändert. In manchen Fällen können sie jedoch abgespalten oder in wasserigen'Reaktionsmedien zu der entsprechenden freien Säure oder zu einem Salz der (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure hydrolysiert werden, was von dem pH des Epoxydations-Reaktionsmediums abhängt.

Beispiele für Propadienylphosphonsäureausgangsmaterialien, die als repräsentativ erwähnt werden können, sind diejenigen, worin R und/oder R₁ einen KohlenwasBerstoff- oder substi-

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BAD QRiQiNAi.

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tuierten Kohlenwasserstoffrest, wie aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste, d.h. Niedrigalkyl, Alkenyl, Alkinyl, wie Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Tsopropyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Allyl, Methallyl, Propargyl, Cyclohexyl und dergleichen, bedeuten. Beispiele für R und/oder R-, , wenn diese Aryl "bedeuten oder araliphatisch sind, sind Phenyl, Naphthyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Benzyl, Phenäthyl, Pyridyläthyl, Nitrobenzyl, Pyrazinyl und dergleichen.

Diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R und/oder R-, Salze (O-Metall) (die Mono- oder Disalze) bedeuten, sind insofern besonders bevorzugte Verbindungen für die Verwendung w bei der vorliegenden Erfindung als vorzugsweise das Endprodukt der Formel III in Form eines Salzes vorliegt. Beispiele derartiger Salze sind anorganische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Silber—, Eisen-, Magnesium-, Kalzium- und Alurainiurasalze, Aminsalze, wie die Salze mit Phenäthylamin, Diäthylamin, Äthylendiamin, Chinin', Brucin, Procain, N,N-Dibetizyläthylendiamin,Piperazin und dergleichen. Die Salze mit optisch aktiven Aminen werden, wie nachfolgend im einzelnen erörtert wird, bei der Aufspaltung der (+)-Formen der Verbindungen II und III in ihre optisch aktiven Stereoisomeren verwendet.

α Außer den Salzen ist auch bevorzugt, daß die Substituenten R und R₁ in der obigen formelmäßigen Reaktionsfolge Ester sind, die leicht entweder chemisch oder biologisch in ein Salz oder in die freie Säure umgewandelt werden. Beispiele dieser Ester sind Ally, Phenylacetyl, Benzoyl, Pyridylmethyl, Dialkylaminoalkyl, Acetoxymethyl und dergleichen.·

Die Amide, die in den erfindungsgemäßen Arbeitsweisen verwendet werden können, sind typiecherweise solche Amide, worin Y~ und/oder T. Niedrigalkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten,

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eingeschlossen sind jedoch auch .die cyclischen "Derivate, bei denen die Gruppe NY~Y. den Rest eines cyclischen primären oder sekundären Amins, wie Morpholin, Piperidin und derglei-* chen, darstellt.

Die obige Beschreibung soll zwar bestimmte typische oder repräsentative Beispiele der Phosphonsäureverbindungen veranschaulichen, die in den erfindungsgemäßen Arbeltsweisen verwendet und hergestellt werden, ist jedoch in keiner Weise beschränkend und es liegt für den Fachmann auf der Hand, daß andere Salze, Ester, Amide und Halogenide für die speziell erwähnten eingesetzt werden können und daß jede derartige Substitution im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt, sofern die Natur der Substituenten R und R₁ in dem obigen Reaktions- <|Ρ schema mit der fundamentalen Erfindung der vorliegenden Anmeldung in Berührung steht, die die Epoxydation einer Pröpadienylphosphonsäureverbindung zu einer (lj,2-EpoxyalIyl)-phosphonsäureverbindung und Reduktion der letzteren Substanz zu einer (eis*-!,2-EpOxypropyl)-phosphonsäureverbindung umfaßt.

In der ersten Verfahrensötufe der vorliegenden Erfindung; wird die Pröpadienylphosphonsäüreverblhdung der obigen Formel I durch Behandlung mit einem geeigneten epöxydierendeh Mittel zu der (!,^-EpoxyallylJ-phöSphoTlsaureverbindung der obigen Formel II epoxydiert* Geeignete epöxydierende Mittel Mind organische Pe£öäu^en_f wie m-öhltiifesibetiziöesäurei Perphthal« A säure» !iiiifluofperessigsäiiieei ferbetizöesäüi*ey und" p-NitiiopefbenzoegaUiei IeI äieseü Eeagentlen ist das leäk ■biönsmeiium vörzügöw§ise eit

%€l_t wie .Se«göl, H&xanj Mtmm öder fetröla-feheri ttttä die tiöttstemfiratuif wird vöiiziug&Wtlsö !wischer} «1§^ÖÖ ütid gehalteii* Die leaktiöfiözeit i&% ttiöht üiäermäSii es erwünöcht i§t_f

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wefteft

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dienylphosphonsäureverbindung und das epoxydierende Mittel in äquimolaren Mengen verwendet und in manchen Fällen kann es günstig sein, einen geringen molaren Überschuß der Propadienylphosphonsäure zu verwenden, um unerwünschte Nebenreaktionen minimal zu halten. Dies gilt bezüglich aller epoxydierenden Mittel und nicht nur bezüglich der organischen Persäuren.

Wasserstoffperoxyd ist ebenfalls als oxydierendes Mittel brauchbar und es ist bevorzugt, eine derartige Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Persäure-Katalysators durchzuführen. Im allgemeinen wird eine geeignete anorganische Säure der Reaktionsmischung als solche zugesetzt und die Persäure wird durch Reaktion in situ mit dem Wasserstoffperoxyd erhalten. Mit anderen Worten, es können Säuren von Metalloxyden, die mit Wasserstoffperoxyd unter Bildung von Persäuren reagieren, als Katalysator verwendet werden. Besonders brauchbare Katalysatoren sind die Persäuren von Wolfram, Vanadium und Molybdän, vorzugsweise in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder ihrer Schwermet'allsalze. Alternativ können Heteropolysäuren, wie die Heteropolywolframsäuren von Arsen, Antimon und Wismuth, verwendet werden. Andere dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannte Varianten in dem Katalysator können bei der Wasserstoffperoxydperoxydation dieser Verfahrensstufe angewendet werden. Wenn Wasserstoffperoxyd verwendet wird, so ist es erwünscht, das Verfahren in Wasser oder in alkoholischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, durchzuführen und einen pH im Bereich von etwa 4,0 bis 8,5 aufrechtzuerhalten. Wenn notwendig, kann dies durch Zugabe einer läse, wie eines Alkalimetallkarbonats oder -hydroxyds, geschehen. Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 9O^ö0 ergeben befriedigende Ergebnisse und die Reaktion ist bei diesen Bedingungen normalerweise in etwa 1 bis 5 Stunden im wesentlichen vollständig.

Außer diesen beiden Klassen von peroxydierehden Mitteln kön-

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Tien andere verwendet werden, die die 1,2-Doppelbindung des AuBgangsraa'terials selektiv peroxydieren, wie ein' organisches Hydroperoxyd oder Peroxyimidat. Wenn die Epoxydationsreaktion beendet ist, werden zweckmäßigerweise etwaige Peststoffe aus der Reaktionsmischung entfernt und wird die sich ergebende (l,2-Kpoxyallyl)-phoßphoTisäureverbindung direkt ohne Isolierung in der nächsten Verfahrensstufe der vorliegenden Erfindung behandelt, nämlich in Hinblick auf die Reduktion der endständigen Doppelbindung*. Alternativ kann die (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsaureverbindung, die als ein Racemat gebildet wird, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, bei dieser Stufe in ihre optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden und eines oder beide derartigen Isomeren können zu dem entsprechenden optischen Isomeren der (cis-l^-Epoxypropyl)- ^ phosphonsaureverbindung reduziert werden. Diese Aufspaltung ™ wird zweckmäßigerweiee durchgeführt, indem die raceraisehe (l,2-Epoxyallyl)-phosphonatsäureverbindung mit einem optisch aktiven Amin kontaktiert wird, um ein Paar von Diastereomeren zu erzeugen, wonach die beiden Diastereomeren durch Standardmethoden getrennt werden, wie fraktionierte Kristallisation und Regenerierung des entsprechenden Enantiomeren der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure aus dem Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Amine, die bei dieser Arbeitsweise brauchbar sind, sind Chinin, Brucin, a-Phenäthylamin und dergleichen.

Die Endstufe des Verfahrens besteht in der Reduktion der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsaureverbindung, entweder des Race- φ mats oder eines optischen Isomeren davon, zu der (.018-1,2-Epoxypropyl)-pho,sphon8äureverbindung. Diese Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise über eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeignetem Katalysators und vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel. * Erwünschtermaßen werden etwa 1 bis 10 Gew.-56 Katalysator verwendet und es wird die Mischung bei positivem Vasserstoffdruck bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 1OQ⁰C iü einem

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'': - ν \ J Λ C ΐ^; ü 0 . . '■

wässerigen oder wässerig-alkoholischen Reaktionsmedium geschüttelt. Wenn 1 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind, wird die Umsetzung unterbrochen und die gewünschte (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung wird durch bereits bekannte Arbeitsweisen gewonnen. Außer dem katalytischen Hydrierungsverfahren können andere reduzierende Mittel verwendet werden, die in der Lage sind, die endständige Doppelbindung selektiv zu reduzieren, als Beispiel eines derartigen Reagens kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallborhydrid erwähnt werden.

Für den Fachmann ist klar, daß (i)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phos~ phonsäureverbindungen erhalten werden, wenn racemische (1,2-Kpoxyallyl)-phosphonsäuren reduziert werden. Wenn jedoch die Kpoxyallylphosphonsäureverbindung aufgespalten worden ist, 30 kann die Reduktion selektiv oder asymmetrisch durchgeführt werden, um direkt entweder (+)- oder (-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuren zu erhalten. Eine Methode zur Durchführung dieser asymmetrischen Reduktion besteht darin, die Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators durchzuführen, auf den eine optisch aktive Aminosäure adsorbiert ist. So kann beispielsweise Raney-Nickel verwendet werden, auf dem eine optisch aktive Aminosäure, wie d- oder 1-Alanin, d- oder 1-Glutaminsäure, d- oder 1-Asparaginsäure oder d- oder 1-Lysin, adsorbiert ist. Auf diese Weise können direkt (-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindungen erhalten werden.

Alternativ können die (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuresalze durch Bildung eines Salzes mit einem optisch aktiven Arain, wie a-Phenäthylamin, Trennung der sich ergebenden zwei Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation und Gewinnung des Salzes der (-J-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure aufgespalten werden.

Die hier beschriebene (-)- und (+^-(cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure und die Salze und biologisch labilen Ester davon besitzen bedeutende antibakterielle Aktivität gegenüber einer

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großen Anzahl von Pathogenen. Sie sind brauchbare Antimikrobenmittel, die bei der Inhibierung des V/achstums von sowohl gram-positiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien aktiv sind.. Sie sind aktiv gegen Arten von Bacillus-, Escherichia-, Staphylococci-, Salmonella- und Proteus-Päthcgenen und Antibiotikum-resistente Stämme davon. Beispiele derartiger Pathogene sind Bacillus subtilis, Escherichia coil Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes. (-)- und ( + J-Ccis-ljZ-EpoxypropyrJ-phosphonsäure und Salze davon können somit als antiseptische Mittel verwendet werden, um dafür empfindliche Organismen von pharmazeutischen, dentalen und medizinischen Ausrüstungen und anderen Bereichen zu entfernen, die der Infizierung durch derartige Organismen unterworfen sind, und um schädliches Bakterienwachstum in industriellen Anstrichen bzw. Anstrichmitteln zu inhibieren. Sie können auch verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen aus Mischungen von Mikroorganismen abzutrennen. Sie sind brauchbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch bakterielle Infektionen beim Mensch und bei Tieren verursacht werden, und sie sind in dieser Beziehung besonders wertvoll, da sie gegen viele Stämme von Pathogenen aktiv sind, die gegenüber bisher verfügbaren Antibiotika resistent sind.

Die Salze der (-)- und (+J-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure sind brauchbar als Konservierungs- bäw. Schutzstoffe bei industriellen Anwendungen, da sie in wirksamer Weise unerwünschtes Bakterienwachstum in dem "weißen Wasser", das in Papiermühlen verwendet wird, und in Anstrichmitteln, beispielsweise in Polyvinylacetatlatexanstrichmitteln, inhibieren«,

Wenn die (-)- und (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze oder labilen Ester zur Bekämpfung von Bak-

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BAD ORIGfNAl.

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terien beim Menschen oder bei niederen Tieren verwendet werden, so können sie oral in einer Dosierungsform wie Kapseln oder Tabletten oder in einer flüssigen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Diese Formulierungen können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, Granulierungsmitteln, Konservierungsstoffen, Bindemitteln, Geschmacksstoffen und Überzugsmitteln hergestellt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral durch Injektion in einem sterilen Träger verabreicht werden und für diesen Zweck wird normalerweise ein Salz verwendet, das in dem flüssigen Träger löslich ist.

A Beispiel 1

0,1 Mol Perphthalsäure werden au einer Mischung von 0,1 Mol Dibenzylpropadienylphosphonat und 0,2 Mol Binatriumhydrogenphosphat in 100 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das überstehende Material wird abdekantiert. Es enthält Dibenzyl-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat. 3 g 5 $ Palladium-auf-Kalziumcarbonat-Katalysator werden zu der Festste» ;'f-freien Reaktionsmischung gegeben, die bei Raumtemperatur bei 0,7 kg/cm (10 psig) Wasserstoff druck geschüttelt wird, bis 0,2 Mol V/assers toff aufgenommen sind. Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert und es werden 0,1 Mol Benzylamin zugesetzt, um die (+^-(cis-l^-EpoxypropylJ-phosphonsäure als das Benzylammoniumsalz auszufällen. Das Salz wird durch Filtrieren von der Reaktionsmischung abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt und hat dann einen F= 152 bis 155⁰C *

Bei Verwendung der obigen Arbeitsweise kann jeder Aralkyl-, · Alkenyl- oder Alkinylester der Propadienylphosphonsäure, wie beispielsweise Divinylpropadienylphosphonat, Allylpropadienylphosphonat, Dikrotylpropadiemylphosphonat, Diäthinyl-

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1.2180 _:- ■ JH

propadienylphoGphonat, Propargylpropadienylphosphonat, Ditolylpropadienylphosphonat und dergleichen, in (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure umgewandelt und in Salzform isoliert werden.

Beispiel 2 '

Fine Lösung von 0,1 Mol Propadienylphosphonsäure'in 50 ml Waseer und 50 ml Propanol wird mit Natriumhydroxyd bis pH 5 neutralisiert. 0,1 g Natriurawolframat werden zugegeben und die Lösung wird in ein Wasserbad gebracht und auf 50 0 erhitzt« Das Wasserbad wird entfernt und der ReaktionsmischunG werden im Verlauf von 10 Minuten 0,1 Mol 30 #iges Wässerstoffperoxyd zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird stehen gelassen, bis die Temperatur auf 52⁰C fällt, wonach die Reaktionsmischung in das Wasserbad zurückgebracht und 2 Stunden lang auf 50⁰G erhitzt wird. Die Reaktionsraischung, die Natrium-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat enthält, wird auf Raumtemperatur abgekühlt, es wird 1 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator zugegeben und die Mischung wird bei 0,7 kg/cm (10 pslg) Wasserstoffdruck geschüttelt, bis die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig ist. Der Katalysator wird.durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei eich Natrium-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonsäure ergibt.

Wenn die Propadienylphoaphonsaure mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, Kalziumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Amraoniumhydroxyd, Benzylamin und dergleichen, anstelle von Natriumhydroxyd neutralisiert wird, so wird das entsprechende Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Ammonium- und Benzylammoniumsalζ isoliert.

B e i s ρ i e 1, 5 ·

Zu einer Lösung von 0,1 Mol Di-tert.-butylpropadienylphosphonat in 100 ml Hexan werden 0,1 Mol m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wird die erzeugte m-rChlorbenzoe-

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säure durch Filtrieren entfernt. DaB Di-tert.-butyl-(l,2-epoxyallyl)-phosphonat enthaltende Filtrat wird in Gegenwart von 1 g Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator hydriert, biß die Sättigung der olefinischen Bindung vollständig ist. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der Di-tert.-butyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat enthält.

Wenn die cbige Arbeitsweise unter Verwendung von Diallylpropadienylphosphonat und Diäthylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Diallyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp = 105 bis 115°C/O,5 mm bzw. Diäthyl-fiJ-Ccis-l^-epoxypropylJ-phoBphonat mit einem Kp = 78 bis 82°C/0,5 mm erhalten.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 5 g Diphenylpropadienylphosphonat in 250 ml Methylenchlorid werden 119 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben. Die sich ergebende Suspension wird unter Rühren bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und es werden im Verlauf von 45 Stunden portionsweise 80 ml 2,5 molare Peroxytrifluoressigsäure zugegeben. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, filtriert, das Piltrat wird mit 2,5 η wässerigem Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen und dann zu α einem öl konzentriert, daa Diphenyl-(1,2-epoxyallyl)-phos-■ • phonat enthält.

Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Öl wird zu 250 ml n-Propanol gegeben. Es werden 0,2 g Raney-Nickel zugesetzt und die sich ergebende Mischung .wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserstoffdruck hydriert, bis 1 Mol Wasser- · stoff absorbiert ist. Am Ende dieser Zeitspanne wird die Reaktion emi B c hung filtriert und im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei eich Diphenyl-(+)-(cie-1,2-epoxypropyl)-phos-

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phonat ergibt. Das Produkt wird anfänglich als ein Öl erhalten, das kristallisiert, F == 46 bis 58⁰C.

Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung einer äquimolaren Mengean Dimethylpropadienylphosphonat, Di-tert.-butylpropadienylphosphonat und Di-n-propylpropadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Dimethyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp = 70 bis 71⁰C/-0,5 mm, Di-tert.-butyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat bzw. Di-n-propyl-C+^-Ccis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem Kp = 110 bis lll°C/0,5 nun erhalten.

Beispiel 5

Wenn die Arbeitsweise von Beispiel 2 unter Verwendung des Monoäthylendiaminsalzes, des Dipiperazinsalzes oder des Diprocainsalzes von Propadienylphosphonat als Ausgangsmaterial wiederholt wird, so wird Monoäthylendiamin-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonatmonohydrat mit einem F = 120 bis 130⁰C, Dipiperazin-i+J-Ccis-l^-epoxypropylJ-phosphonat mit einem F s= 195⁰C bzw. Diprocain-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat mit einem F=: 127 bis 130⁰C erhalten.

Bei Sp 1 e 1 6

OjI Mol Mononätrium-(1,2-epoxyallyl)-phosphonat, hergestellt wie in Beispiel 2, werden bei O⁰C über das Ionenaustauscherharz Dowex 50 in der Wass.erstofform geleitet und das Eluat wird in Gegenwart von 0,1 Mol d-a-Phepäthylamin gesammelt (Dowex 50 ist ein polysulfoniertes Polystyrol-Ionenaustauscherharz). Das Eluat, das die d-ct-Phenäthylammoniumsalze von (+)-(1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure _sund (-)-(l,2-Epoxy- · allyl)—phosphonsäure enthält, wird auf etwa O⁰C abgekühlt und 2 Stunden lang unter Kratzen gerührt. Die sich ergebenden Kristalle, die im wesentlichen aus dem d-a-Phenäthylaramoniums.alz von (-y-Ccis-l^-EpoxypropylJ-phosphonät bestehen,

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werden durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem n-Propanol gewaschen. Die Kristalle werden dann in 50 ml einer l:l-Wasser/n-Propanol-Mischung wieder aufgelöst und in Gegenwart von 0,1 g Raney-Nickel, worauf 1-Glutaminsäure adsorbiert ist, hydriert. Die Hydrierung wird bei Raumtemperatur und positivem Wasserstoffdruck durchgeführt, bis 1 Mol Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird auf O⁰C abgekühlt und kristallisiert. Es wird das Phenäthylaminsalz der (-)-(cie-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit einem F = 139 bis 140⁰C erhalten.

Die bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen 1,2-Epoxypropylphosphonsäureverbindungen verwendete Bezeichnung "eis" _ besagt, daß alle an die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Propyl-™ phosphonsäure gebundenen Wasserstoffatome sich auf der gleichen Seite des Oxydringes befinden. Die hier erwähnte (-)-(cis-l,2-EpOXyPrOPyI")-phosphonsäure dreht linear polarisiertes Licht im Gegenuhrzeigersinn (vom Betrachter aus gesehen nach links), wenn die Drehung ihres Dinatriumsalzes in Wasser (5 S* Konzentration) bei '405 n»/U gemessen wird. Die hier erwähnten Salz-, Ester- und Amidderivate sind die Derivate dieser speziellen freien Säure.

Die Salze der (-)- und (+J-icis-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure sind, wie oben bereits erwähnt, die bevorzugten antibakteriellen Mittel. Wenn bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Phosphonatester erhalten werden, so kann ein derartiger Ester durch eine von mehreren Arbeitsweisen in die freie Säure oder vorzugsweise in ein Salz umgewandelt werden, wobei die Methode der Wahl von der Art des zu entfernenden Kohlenwasserstoffrestes abhängt.

Bei einem Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylester ist die bevorzugte Methode für die Spaltung des Esters die Hydrogeno-

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lyöe, beispielsweise gemäß folgender Arbeitsweise:

Eine Lösung von 3,2 g Dibenzyl-icis-ljP-epoxypropyl^phosphonat in" 250'.ml Methanol wird bei 2,81 kg/cm (40 ρ si·) und Raumtemperatur 15 Minuten lang in Gegenwart von 800 mg 10 Ί» Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysatör und 2 g Kaliumbi- . carbonat hydriert.

Die Lösung wird dann von dem Katalysator abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft, wobei sich Kalium-(cis-l,2-epoxypropyl)-ph08phonat eigibt.

Bei Niedrigalkyl- oder Arylestern sind die bevorzugten Arbeitsweisen zur Entfernung dieser Gruppen Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart von Base, alkalische Hydrolyse oder Enzymolyse, beispielsweise folgendermaßen:

(1) 4 g Diphenyl-(+)-(ci8-l,2-'epoxypropyl)-phosphonat

in 100 ml einer wässerigen 2 $igen,Lösung von Trimethylammoniumcarbonat werden in einem Cuärzkolben bei 25 bis 30⁰C 4 Stunden lang mit einer "Quelle für ultraviolettes Licht bestrahlt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird in wasserfreies Methanol extrahiert. Die Lösung wird bei O bis 5⁰C über eine Sulfönsäureharzsäule (IR 120, vorher-mit Methanol entwässert) in der Y/asserstoffform geleitet. Das ausströmende Material wird gesammelt und mit Oyclohexylamin rasch auf pH 5 eingestellt. Konzentrieren der Lösung zur Trockne liefert (+')-(cie-l,2-Epoxypropyl)— phosphoneäuremonocyclohexylaminsalz.

(2) 7 g Diäthyl-(i)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat werden zu 75 ml 2 ^iger Trimethylammoniuaicarbonatlösung in einem Quarzkolben gegeben. Sie Lösung wird 2 Stunden lang bei 25 bis 3O⁰C mit einer Que.lle für ultraviolettes Licht bestrahlt. Es werden 5 ml Trimethylamin zugegeben und die Lösung wird im

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Vakuum zur Trockne eingedampft. Das sich ergebende Produkt wird aus Alkohol kristallisiert, wobei sich Bis-trimethylammonium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat ergibt.

(3) 40 ml eines Mediums, das aus 0,8 $ Nährbrühe, 0,2 % Hefeextrakt, 3 % Cerelose und 0,3 $ Malzextrakt besteht und auf pH 7,0 eingestellt ist, werden 15 Minuten in einem 250 ml Erlenmeyer-Kolben bei 121⁰C und 1,05 kg/cm² (15 psi) im Autoklaven behandelt. Das Meldium wird dann mit einer Schleife (loopful) vom Inokulum aus einer Agar-Schrägkultur von Aspergillus niger inokuliert und der Kolben wird auf einem mechanischen Schüttler (220 Upm) bei 28⁰C Inkubiert, bis die Kulturen gut wachsen (2 bis 4 Tage). 10 ml der Fermentationsbrühe werden dann aseptisch in ein Zentrifugenröhrchen überführt und die Zellen werden bei 25 000 X g pelletisiert. Das überstehende Material wird verworfen und die Zellen werden in 4 ml destilliertem Wasser erneut suspendiert. 2 ml dieser Zellsunpension werden aseptisch in ein steriles 20 χ 200 mm Teströhrchen überführt, das 2 γ Natriummethyl-(+)7(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 2 ml Wasser enthält. Das Röhrchen wird 20 Stunden lang bei ?8°C auf einem mechanischen Schüttler (220 Upm) inkubiert. Die Zellen werden dann durch Zentrifugieren (25 000 X g) entfernt. Das überstehende Material wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei Natrium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat erhalten wird.

Substituierte Alkyl- oder Arylester werden zweckmäßigerweise mit "Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -oxyd, hydrolysiert. Repräsentative Bedingungen sind die folgenden:

0,1 Mol Bis-(acetoxymethyl)-(+,)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phospho- nat werden in 50 ml Wasser gelöst und dann werden 0,1 Mol Kalziumoxyd zugegeben. Die Lösung wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 60 bis 80⁰C erhitzt und anschließend im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei eich ein Rückstand von Kalzium-(+)-

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SAOORiQINAL

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(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat ergibt.

Eine Lösung von -50 mMol Diphenyl-(+J'-phosphonat in 10 ml 30 $ Äthanol/Wasser wird mit einem zweifachen Überschuß an Bariumhydroxyd 1 1/2 Stünden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsraischung wird dann abgekühlt, mit 4n Schwefelsäure auf pH θ gestellt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die zurückbleibende wässerige Aufschlämmung wird über Nacht bei Raumtemperatur mit 30 g Natriumsulfat gerührt. Die Peststoffe werden durch Filtrieren entfernt und das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, wobei sich das Dlnatriumsalz der (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure ergibt.

Bei einem Aryl- oder substituierten Arylester erfolgt die Entfernung zweckmäßigerweise durch Behandlung mit Natrium in einem tertiären Amin, beispielsweise folgendermaßen:

5g Diphenyl-(+)-(ois-l,2-epoxypropyl)-phosphonat in 5 ml Methanol werden zu 100 ml'Trimethylamin gegeben. Kleine Stückchen Natrium werden allmählich in einer Menge von insgesamt 2,0 g zugegeben. Die Lösungsmittel werden durch Konzentrieren entfernt und das Produkt wird in Methanol extrahiert. Die Methanollösung wird dann über eine Säule von IR 120-Harz in der Wasserstofform geleitet, die auf 5⁰G vorgekühlt ' ^T ~ worden ist. Das ausfließende Material wird mit Phenäthylamin auf pH8,2 basisch gestellt und konzentriert, wobei sich (±)»(cis-l,2-Epoxypropyl)-Tphosphonsäure als das Bis-phenäthylaminsalz ergibt»

Amide und Diamide von (-■)- oder (+)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonaten werden durch basische Hydrolyse in Salze der freien Säure umgewandelt. Das folgende Beispiel veranschaulicht dies:

0,1 Mol Ν,Ν,Ν¹,N'-Tetraäthyl-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phos-

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ORIGINAL

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phonsäurediamid in 100 ml Wasser werden mit O,In Natriumhydroxyd auf pH 8,2 eingestellt und die Mischung wird bei 5O⁰C 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wird die Mischung auf 10⁰C abgekühlt und es werden unter Rühren 0,1 Mol KaI-ziumacetatmonohydrat zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 10 bis 15⁰C gerührt und das niedergeschlagene KaI-zium-(+)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat wird durch Filtrieren gewonnen.

Viele der bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendeten Propadienylphosphonatverbindungen sind bekannte Verbindungen. Die in der Literatur nicht speziell beschriebenen Verbindungen können durch Anwendung der Methoden erhalten werden, die für verwandte Verbindungen bekannt sind.

Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung der Salze ist folgende Arbeitsweise:

0,1 Mol Propadienylphosphonsäuredichlorid werden in 100 ml Dioxan gelöst und es werden 0,1 Mol Pyridin und 5 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt, wobei Propadienylphosphonsäure erhalten wird.

0,1 Mol Propadienylphosphonsäure werden in 100 nd V/asser gelöst. Der pH der wässerigen Lösung wird durch Zugabe von wässeriger Natriumbicarbonatlösutig auf 5,5 bis 6 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft, wobei Natriumpropadienylphosphonat erhalten wird.

Bei Verwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise kann Propadienylphosphonsäure mit jeder gewünschten Base, wie beispielsweise Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Benzylamin und dergleichen, neutralisiert werden, um das entsprechende Salz herzustellen. Die Zugabe von weiterer Base zur Einstellung des pH-Wertes auf /"8 bis 9 liefert das entsprechende^Disalz.

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BAD

Claims

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P Λ T E N T -A N S P R Ü CH E

/1./ Verfahren zur Herstellung einer (cis-1,2-Epoxypropyi)- ^phoophonsäureverblTidung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator^ durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydrierungekatalysator ein Edelmetallkatalysator ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da? man ein Salz der (l,2-Epoxypropyl)-phosphön8äure durch Hydrieren eines Salzes der (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure in Gegenwart eines Metallhydrierun,gskatalysator8 herstellt. .

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

die Phosphonsäureverbindung ein Ester ist.

6. Verfahren zur HerstellunG einer (1^2-Epoxyallyl)-phosphonBäureyerbindung, dadurch gekennzeicnnet, daß man eine Propadienylphosphonsäureverbindung mit einer äquimolaren Menge eines epoxydierenden Mittels behandelt. ·

7. Verfahten zur Herstellung einer (1,2-Epoxyallyl)-phosphonsäureverbindung, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Propadienylphosphonsäureverbindung mit einer Squimolaren Menge eines epoxydierenden Mittels behandelt und gewünschtenfälls die (l,2-Epoxyallyl)-pho8phon8äureverbiiaduug zu einer (cisl,2-Epoxypropyl)-phoephoneäureverbindung reduziert.

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8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da/. die Phosphonsäureverbindung ein Salz iat.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dnß das epoxydierende Mittel eine organische Persäure oder Wasserstoff peroxyd ist.

10. (l,2-Epoxyallyl)-phosphonsäure oder ein. Salz oder Ent(?r davon.

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BAO OR)QINAt