DE2609210C2 - 3-Piperazinaminomethyl-rifamycin-SV-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Piperazinaminomethyl-rifamycin-SV-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2609210C2 DE2609210A DE2609210A DE2609210C2 DE 2609210 C2 DE2609210 C2 DE 2609210C2 DE 2609210 A DE2609210 A DE 2609210A DE 2609210 A DE2609210 A DE 2609210A DE 2609210 C2 DE2609210 C2 DE 2609210C2
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Description

N—Z
O)
CH=N—N
OH
Me O
worin Me die Methylgruppe und Z eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe mit je 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
2.3-[4-(2-Propenyl)-piperazino]-iminomethylrifamycin SV.
3. Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Mikrobeninfektionen, enthaltend eine Verbin- jo dung nach Anspruch 1 sowie pharmazeutische Träger und/oder übliche Hilfsstoffe.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Formylrifamycin-SV mit ungefähr dem 1- bis ungefähr dem 1,1-äquimolareri Anteil eines Aminopiperazins der allgemeinen Formel II
H2N-N N-Z
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches behandelt
Die Erfindung betrifft 3-Piperazinaminomethyl-rifamycin-SV-verbindungen der allgemeinen Formel
Me Me HO
Me
MeCOO
Me
MeO
Me
CH = N-N N-Z
OH
Me O
worin Me die Methylgruppe bedeutet, Z eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe mit je 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung von Mikrobeninfektionen, die die oben aufgeführte Verbindung sowie pharmazeutische Träger und/oder übliche Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität und eine niedrige Toxizität und zeichnen sich durch besondere Langzeitwirkung aus. Diese Eigenschaften bedeuten in der therapeutischen Praxis den Vorteil, daß es nicht erforderlich ist, tägliche Verabreichungen durchzuführen.
Einige Kondensationsprodukte von 3-Formylrifamy-
cin-SV mit Aminopiperazinen werden in der US-PS 33 42 810 beschrieben. Von den darin beschriebenen Verbindungen hat das Kondensationsprodukt von 4-MethyI-l-aminopiperazin mit 3-FormyIrifamycin-SV, Rifampicin in der chemotherapeutischen Praxis große Anwendung gegen Infektionskrankheiten und insbesondere gegen Tuberkulose und Lepra gefunden.
Jedoch sind aus der Literatur keine Kondensationsderivate von 3-Formylrifamycin-SV mit 1-Aminopiperazinen mit ungesättigten aliphatischen Gruppen oder cycloaliphatischen Gruppen als Substituenten in der 4-Stellung bekannt.
Die überraschenden Eigenschaften der neuen Rifamycine wurden durch Bestimmung der Überlebenszeit nach einer täglichen Verabreichung von Rifampicin und einer einmaligen Verabreichung pro Woche der gleichen Dosis per os von 3-[4-(2-Propenyl)-l-piperazinyl]-iminomethy]-rifamycin SV (das im folgenden als »Propenylderivat« bezeichnet wird) an Mäusen, die mit Mycobacterium tuberculosis H37RV infiziert wurden, gezeigt. Die mit dem »Propenylderivat« behandelten Mäuse zeigten die gleiche Überlebenszeit, obgleich jede von ihnen tatsächlich nur eine Gesamtmenge an aktiver Substanz erzielt, die ungefähr Ve der Gesamtmenge an aktiver Substanz ausmachte, die die Tiere bei der Rifampicin-Behandlung erhielten. Die neuen Rifamycine besitzen außer den oben erwähnten Eigenschaften eine sehr gute antimikrobielle Aktivität und niedrige Toxizität. Beispielsweise beträgt der Wert für die minimale Hemmkonzentration des »Propenylderivats« gegenüber Mycx bacterium tuberculosis H37RV 0,02 μg/ml, wohingegen der von Ri'ampicin 0,5 μg/ml beträgt. Der LDso-Wert de.« »Propenylderivats« in Mäusen beträgt etwa 1500 mg/kg per >s und 700 mg/kg i. p., wohingegen die entsprechenden Werte für Rifampicin 907 und 416 betragen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Rifamycine bei der Behandlung von mikrowellen Infektionen wurde ebenfalls bei experimentellen Infektionen bei Mäusen durch Staphylococcus aureus gezeigt.
3-[4-(2-Propinyl)-1 -piperazinyl]-iminomethylrifamycin SV zeigte bei Vergleichsversuchen einen EDso-Wert von 0,20 mg/kg p. o. Die Toxizität ist sehr niedrig, da der LD50-Wert in Mäusen über 2000 mg/kg p. 0. liegt. Dies geht auch aus dem folgenden Versuchsbericht hervor:
Versuchsbericht
Das erfindungsgemäße 3-[4-(2-Propenyl)-1-piperazinyl]-iminomethylrifamycin-SV, das im folgenden kurz als Propenylderivat bezeichnet wird, wurde mit einem Mittel, das gegen grcm-positive und gram-negative Keime wirkt, Rifampicin, 3-(4-Methyl-l-piperazinyl)· iminomethyl-rifamycin-SV, verglichen.
1) Antibakterielles Spektrum in vitro
Stamm
MIC (minimale Hemmkonzentration) μ g/ml
Propenylderivat Rifampicin fBeispiil 1) erfindurigsgem.
Stiiph. aureus 0,002
ATCC 6538
Staph. aureus Tour 0.005
Strept. heamolyticus 0.05
C2O3 ISM
0.002
0.005
0.02 Suimni
MIC (minimale llemmknn/eniniiioni ug/ml
PropenyliJeriviii Rifampicin (Beispiel 1) erllnuungsgern.
Strept. faecalis 0,02
ATCC 10541
Dipl. pneumoniae 0,02
UC 41
Proteus vulgaris 5
X 19H ATCC 881
π E. coli ATCC 10536 5
Kleb, pneumoniae 10
ATCC 10031
Pseud. aeruginosa 20
,n ATCC 10145
0,01 0,01 5
1 5
10
2) Versuchsinfektion durch Staphylococcus aureus Tour in Mäusen
Verbindung
ED50 mg/kg oral
subkutan
Propenylderivat
(Beispiel 1)
Rifampicin
3) Toxizität in Mäusen
0,35
0,12
0,20 0,11
Verbindung
LDj1, oral
subkutan
Propenylderivat
(Beispiel 1)
Rifampicin
1500
770
1000
585
4) Minimale Hemmkonzentration gegenüber Myco- -)0 bacterium tuberculosis H37RV
Stamm
MIC n
PropenyMerivat (Beispiel I)-
Rifampicin
Mycobacterium 0,02
tuberculosis H37R,
0,5
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß das Propenylderivat in vitro 25mal aktiver ist als Rifampicin.
5) Experimentelle Infektion durch Mycobacterium tuberculosis H37R, in Mäusen
Die Wirkungen des erfindungsgemäßen Propenylderivats und Rifampic'in bei dieser Art von Infektion werden auf der Grundlage der »durchschnittlichen Überlebungszeit« der Mäuse während des Versuchs
(ST50) (ST-»survival time«) bestimmt. Dieser Parameter wird entsprechend dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon, Journ. Pharm, Exp. Ther., 97,1949, S. 399 bestimmt Je größer der STso-Wert ist, desto wirksamer ist der Schutz durch die Verbindung.
a) Bei einem ersten Vergleichsversuch wird die STs0 nach der Verabreichung an jede Maus einer Gruppe von 10 Mäusen der gleichen Menge an Propenylderivat und Rifampicin entsprechend dem folgenden Schema bestimmt: Zwei 20 mg/kg orale Dosen der Verbindung werden am Tag 10 und 17 (Intervall eine Woche zwischen der Verabreichung) vom Tag der Infektion verabreicht Jede Maus erhält 40 mg/kg Verbindung. Kontrollgruppen werden infiziert, erhalten jedoch keine Verbindung verabreicht Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Verabreichte Verbindung
Wochentl. STi,
Dosis
mg/kg p.o.
28
20 380
10 327
60 320
Keine
Propenylderivat
Propenylderivat
i„ Rifampicin
Die neuen Verbindungen werden in üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht
Die neuen Rifamycine werden durch Kondensation von 3-Formylrifamycin-SV mit einem Aminopiperazin der allgemeinen Formel II
Verabreichte Verbindung
ST51, H2N-N
Keine
Propenylderivat (Beispiel 1)
Rifampicin
21
97
42,5
b) In diesem Vergleichsversuch wird die ST50 nach der Verabreichung an jede Maus einer Gruppe von 10 Mäusen von 150 mg/kg per os Rifampicin und 30 mg/kg per os Propenylderivat entsprechend dem folgenden Dosisschema bestimmt: Rifampicin wird einmal täglich mit 10 mg/kg aufeinanderfolgend während 15 Tagen, beginnend vom 10. Tag der Infektion an, verabreich;. Das Propenylderivat wird in einer Menge von 10 mg/kg an dem 10, 17. und 24. Tag von der Infektion an verabreicht. Zwischen den aufeinanderfolgenden Verabreichungen liegen Intervalle von einer Woche. Man erhält die folgenden Ergebnisse:
Verabreich:.; Verbindung
ST50
Keine
Propenylderivat (Beispiel 1)
Rifampicin
21 100
75
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß man von dem erfindungsgemäften Propenylderivat sehr niedrige Dosismengen benötig! bedingt durch die »langwirkende« Wirkung dieser Verbindung. Mit dem erfindungsgemäßen Derivat erhäl*· man einen Schutz, der nur durch die 5fach höhere Dotis an Rifampicin in der gleichen Zeitdauer erhalten werden kann.
c) Die langawdauftrnde Wirkung bzw. die lange Halbwertszeit des »erfindungsgemäßen Propenylcierivats« wird weiterhin durch den folgenden Versuch belegt, bei dem die ST» während einer Versuchsdauer von 3 Monaten bestimmt wurde. Bei diesem Vc.uch erhält jede Maus einer Gruppe von 10 Mäusen wöchentlich 10 mg/kg per os Prepenylderivat, wohingegen Rifampicin in einer wöchentlichen Dosismenge von 60 mg/kg per os (10 mg/kg an 6 Tagen) verabreicht wird. Für Versuchszwecke wird das Propenylderivat ebenfalls in einer Menge von 20 mg/kg per os (wöchentliche Verabreichung) verabreicht. Man erhält die folgenden Ergebnisse.
hergestellt, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, indem man 3-Formylrifamycin-SV mit ungefähr 1 bis ungefähr 1,1 äqui-molekulartn Anteilen des Aminopiperazins der allgemeinen Formel in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol. Benzol, Äthylacetat behandelt Die Temperatur der Umsetzung kann im Bereich von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
so liegen. Die Umsetzung wird im allgemeinen dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Kristallisation aus den Lösungsmitteln oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
Geeignete Lösungsmittel für die Kristallisation sind niedrige Alkenole, Äthylacetat, Hexan oder Gemische davon.
Die Synthese des Aminopiperazins erfolgte nach bekannten Verfahren, durch Alkylierung des N-Nitrosopiperazins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-HaI, wobei Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Z die gleiche Bedeutung wie oben besitzt. Anschließend wird die Nitrosogruppe zur Herstellung des entsprechenden Aminoderivats mit LLAIH4 reduziert. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Aminopiperazinderivats besteht in der Nitrosierung eines Piperazins der allgemeinen Formel
NH N-Z
worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, und anbjhiießender Reduktion der Nitrosogruppe mit LiAIH4.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
3-[4-(2-Pro,yenyI)-1 -piperazinyl]-iminomethylrifamyein SV
Zu einer Suspension von 7,27 g (0,0i m) von 3-Formylrifamycin SV in 100 ml Tetranydirofuran gibt man 1,6 g (0,011 Mol) l-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin bei Zimmertemperatur. Nach 15 Minuten zeigt die Dünnschichtchromatographie (CHCl3: MeOH 9 : I) nur einen dunkelroten Fleck des neuen Rifamycinderivats
(Rf 0.5). Die Lösung wird zui Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit Puffer-Lösung pH-Wert 4,6 zur Entfernung von überschüssigem l-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (NajSO-O und auf ungefähr 30 ml konzentriert. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute 6,8 g (80%). F-" ρ I57-I59CC Die spektrophotometrischen Werte sind die folgenden:
■Π)
24.30(1
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-4-(2-propenyl)-piperazin wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Zu einer gerührten Suspension von I 5,6 h NaI ICOi in 100 ml absolutem Äthanol gibt man 11,3 g Mononitrosopiperazin und 11 g Allylchlorid. Das Gemisch wird bis zum Rückfluß erwärmt. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Puffer-Lösung pH-Wert 4.6 zur Entfernung von nicht-umgeseiztem Mononitrosopiperazin gewaschen. Die organische Schicht wird über Na2SOi getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand (13g) wird in 50ml wasserfreiem Äther gelöst und zu einer gerührten Suspension von 6 g LiAIH1 in 150 ml wasserfreiem Mher gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 30 ml Wasser und Rühren der Masse während einer Stunde bei Zimmertemperatur zersetzt. Die anorganischen Salz.e werden abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und der Äther wird nach Trocknen über Na2SO.i verdampft. Man erhält einen öligen Rückstand (10 g), der destilliert wird; Siedepunkt 55'C/0,2mm Hg.
Beispiel 2
3-[4-(2-l>iupinyl)-l-piperazinyl]-iminomethyl·
rifamycin SV
Die Titelverbindung wird in 65%iger Ausbeute nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 und unter Verwendung von l-Amino-4-(2-propinyl)-piperazin anstelle von 1 -Amino-4-(2-propenyl)-piperazin hergestellt. Die Verbindung schmilzt nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 17O0C unter Zersetzung. Die spektrophotometrischen Werte sind die folgenden:
/.., !X f m
470
333
13,000
23.100
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-4-(2-propinyl)-piperazin (Siedepunkt 50—55°C/0.2 mm Hg) wird nach dem Verfahren erhalten, wie es für 1 -Amino-4-(2-propenyl)-piperazin angegeben wurde.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. 3-PiperazinaminomethyI-nTamycinverbindungen der allgemeinen Formel
    Me Me HO
    Me
    MeCOO y OH O
    Me Y OH OH V Me MeO y L 1 NH
DE2609210A 1975-03-05 1976-03-05 3-Piperazinaminomethyl-rifamycin-SV-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2609210C2 (de)

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