DE1545727C - 1 (5 Nitro 2 furyl) 2 (beta pyridyl) athylen und dessen N Oxyd sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1 (5 Nitro 2 furyl) 2 (beta pyridyl) athylen und dessen N Oxyd sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/?-pyridyl)-äthylen
der folgenden Formel:
Tabelle II
Wirkung bei Infektion mit Candida albicans
Wirkung bei Infektion mit Candida albicans
-CH = CH
und dessen N-Oxyd sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. ·.
Es ist bekannt, daß 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-Moder
y-)-pyridyl)-äthyIen durch Kondensation von 5-Nitrofurfurol mit a-(oder y-)-Methylpyridin hergestellt werden
kann und daß diese Verbindungen antibakterielle Wirksamkeit aufweisen (belgische Pateritschriften
613 604 und 615 319).
Es wurde jedoch gefunden, daß diese Verbindungen zwar bei in-vitro-Tests, jedoch nicht bei in-vivo-Tests
wirksam sind. Außerdem kann l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(ß-pyridyl)-äthylen
nicht durch Kondensation von 5-Nitrofurfurol mit /Mvlethylpyridin hergestellt werden,
da die /J-Methylgruppe hierzu nicht reaktionsfähig
genug ist.
Aufgabe der Erfindung ist demnach die Herstellung neuer Nitrofuranverbindungen, die sowohl in-vivo
als auch in-vitro gegen Bakterien, Pilze und Protozoen wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Nitrofuranverbindungen hemmen völlig das Wachstum von Bakterien, Pilzen
und Protozoen, wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis,
Candida albicans, Tricophyton asteroides und Tricomonas vaginalis bei in-vitro-Tets.
Die folgenden Tabellen zeigen ferner, daß 1 -(5-Nitro-2-furyl)-2-(/i-pyridyl)-äthylen
[I] eine bemerkenswert hohe in-vivo-Wirksamkeit gegenüber mit Salmonella
typhimurium und Candida albicans infizierten Mäusen besitzt.
Die Verbindung wurde mit 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(iz-pyridyl)-äthylen
[II] und l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(y-pyridyl)-äthylen [III] verglichen.
Tabelle I
Wirkung bei Infektion mit Salmonella typhimurium
Wirkung bei Infektion mit Salmonella typhimurium
| Dosis*) | / EU i.p. |
Verbindung | p.o. | ) | [I i. p. |
] p.o. |
[III] I. p. p. O. |
— |
| (mg/kg) | ■—■ | ■-— | 1/10 | -— | 0/10 | |||
| 100 | — | ■: . | 9/10 | 0/10 | '—' | 0/10 | ||
| 50 | — | 7/10 | 0/10 | — | — | |||
| 25 | 10/10**) | 10/10 | 6/10 | — | 7/10 | — | ||
| 12,5 | 10/10 | 4/10 | 1/10 | —- | 1/10 | — | ||
| 6,25 | 5/10 | 1/10 | 0/10 | — | 0/10 | — | ||
| 3,13 | 0/10 | 0/10 | — | — | — | ._. | ||
| 1,56 | — | — | — | — | — | 50 | ||
| 0,78 | 3,13 | 6,25 | 14,4 | > 100 | 10,2 | |||
| ED50 (mg/kg) | (0/10 | |||||||
| Kontroll | ||||||||
| versuch | ||||||||
*) Die Verbindungen wurden intrapcritoneal und oral achtmal,
und zwar 0, 6, 24, 30, 48, 54, 72 und 7X Stunden nach der
intraperitoneulen Inli/ierung verabreicht.
**) (Mhcrlcbens/uhl der Mäusc)/((iesaml/ahl der verwendeten
Mäuse).
| Dosis*) (mg/kg) |
[I]. i.p. |
V p.o. |
) | crbindu i.p. |
ng ] p.o. |
. [H i.p. |
I] p.o. |
| 100 | —^ | 9/10 | 1/10 | 0/10 | —. | — | |
| 50 | 10/10**) | 5/10 | 0/10 | 0/10 | — | 2/10 | |
| 25 | 3/10 | 1/10 | — | —■ | 2/10 | o/io | |
| 12,5 | 1/10 | — | •— | — | 0/10 | 0/10 | |
| ED50 (mg/kg) | 26,8 | 50 | >100 | >100 | >25 | >50 | |
| Kontroll | (0/10 | ||||||
| versuch |
*) Die Verbindungen wurden intraperitoneal und oral fünfmal verabreicht, und zwar 0, 5, 10, 24, und 30 Stunden nach der
intravenösen Infizierung.
**) (Uberlebenszahl der Mäuse)/(Gesamtzahl der verwendeten
Mäuse).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich bei oraler Verabreichung als sehr wertvoll bei der
Prophylaxe oder der Behandlung von systemischen Infektionen mit Mikroorganismen. Sie können auch
zur Behandlung von Infektionen bei lokaler Anwendung eingesetzt werden.
Durch die Erfindung wird außerdem ein.Verfahren zur Herstellung von l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(//-pyridyl)-äthylen
und dessen N-Oxyd bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise 5-Nitrofurfurol mit einem Alkalisalz der (/i-Pyridyl)-essigsäure
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid zu 1 -(5-Nitro-2-furyl)-2-hydroxycarbonyl-2-(//-pyridyl)-äthylen
kondensiert, danach das l-(5-Nitro-2 - furyl) - 2 - hydroxycarbonyl -2-(ß- pyridyl) - äthy len-Zwischenprodukt
in Gegenwart von Kupferchromit decarboxyliert und gegebenenfalls das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/y-pyridyl)-äthylen
zum N-Oxyd oxydiert.
Die Kondensation von 5-Nitrofurfurol mit (/i-Pyridyl)-essigsäure
kann leicht in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur vorgenommen werden, da die Methylengruppe der (//-Pyridyl)-essig-
> säure reaktionsfähig ist. Bei dieser Umsetzung ist eine erhöhte Temperatur wegen Zersetzung des Produkts
nicht günstig.
Das •l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/i-pyridyl)-äthylen kann
durch Decarboxylierung .von 1 - (5 - Nitro - 2 - furyl)-2-hydroxycarbonyl-2-(//-pyridyl)-äthylen
in Gegenwart von Kupferchromit als Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chinolin oder
Anilin, unter Erhitzen hergestellt werden. .
Die Oxydation von 1 -(5-Nitro-2-furyl)-2-(/i-pyridyl)-äthylen zum N-Oxyd kann durch Wasserstoffperoxyd
oder ein organisches Peroxyd bei Raumtemperatur oder gcwünschtenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt
werden.
Bei dieser Umsetzung kann ein inertes Lösungsmittel,
wie.beispielsweise Wasser, Eisessig, ein Alkohol oder Benzol verwendet werden. Das am meisten
bevorzugte Verfahren besteht jedoch in der Oxydation mit Wasscrstoffperoxyd in Eisessig.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen. ,
Zu einer Lösung von 10,5 μ 5-Nilrofiirfurol in
14') g Fissigsäureanhydrid wurden 13,0 μ Kaliuin-(/(-pyridyl)-acetat
μegeben, und das Gemisch wurde
4 Stunden bei 20 bis 30° C gerührt. Die gelben Kristalle, die sich absetzen, wurden in 10%igem wäßrigem
Kaliumcarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Eisessig angesäuert, die sich abscheidenden Kristalle
wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 15,3 g l-(5-Nitro-2-furyl)-2-hydroxycarbonyl-2-(/3-pyridyl)-äthylen
mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242° C (unter Zersetzung). Ein Gemisch von 25 g Chinolin und 0,3 g Kupferchromit
wurde auf 18O0C erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 3,0 g l-(5-Nitro-2-furyl)-2-hydroxycarbonyl-2-(/S-pyridyl)-äthylen
portionsweise unter Rühren während 30 Minuten zugegeben. Nach Abkühlen wurde das Chinolin unter veringertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/?-pyridyl)-äthylen
mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121°C erhielt.
Zu einer Lösung von 1,0 g l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/3-pyridyl)-äthylen
in 30 ecm Eisessig wurden 2 g 35%iges wäßriges Wasserstoffperoxyd gegeben, und
die Lösung wurde 8 Stunden auf 70 bis 75° C erwärmt. Nach Verdampfen der Essigsäure wurde Wasser zu
dem Rückstand gegeben, und die Kristalle, die sich abschieden, wurden filtriert und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man 0,8 g l-(5-Nitro-2-furyI)-2-(jS-pyridyl)-äthylen-N-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 216° C (unter Zersetzung) erhielt.
Akute Toxität LD50, Effektivdosis ED50 bei Infektion
mit Salmonella typhimurium und therapeutischer Index bei der Maus
| Verbin | IO | [I] | i. | LD50 | P- | ED50 | LD21 | p.o. | ED50 | ^LD50 |
| dung | [Π] | (mg/kg) | (mg/kg). | ED50 | LD50 | (mg/kg) | ED50 | |||
| [III] | 379 | 3,13 | 121,0 | (mg/kg) | 6,25 | 97,9 | ||||
| 1275 | 14,4 | 88,5 | 612 | >100 | — | |||||
| 108 | 10,2 | 10,58 | >2000 | >50 | <6,9 | |||||
| 345 | ||||||||||
20
Akute Toxität LD50, Effektivdosis ED50 bei Infektion
mit Candida albicans und therapeutischer Index
bei der Maus
| Verbin | i· | LD50 | P- | ED50 | LD50 | p.o | ED50 | LD52. |
| dung | (mg/kg) | (mg/kg) | "Ed5^ | LD50 | (mg/kg) | ED50 | ||
| 379 | 26,8 | 14,1 | (mg/kg) | 50 | 12,24 | |||
| [I] | 1275 | >100 | <12,7 | 612 | >100 | — | ||
| [Π] | 108 | >25 | <4,3 | >2000 | >50 | <6,9 | ||
| [III] | 345 | |||||||
Claims (2)
1. l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/S-pyridyl)-äthylen und
dessen N-Oxyd.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz der (/?-Pyridyl)-essigsäure mit 5-Nitro-furfurol in Gegen
wart von Essigsäureanhydrid zu l-(5-Nitro-2-furyl)-2-hydroxycarbonyl-2-(j9-pyridyl)-äthylen
kondensiert, diese Verbindung anschließend in Gegenwart von Kupferchromit decarboxyliert und,
gegebenenfalls, das l-(5-Nitro-2-furyl)-2-(/?-pyridyl)-äthylen
zum N-Oxyd oxydiert.
Family
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