DE2035573A1 - Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Adamann Dr. R. KoenlQSberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

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Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie

enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate der allgemeinen Formel

•Ν

O₂N-^ ¹J-R

CH₂-CH₂-O-CO-N

^E2

ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie in Form der Basen und/oder von Salzen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Symbole R^. und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eines der beiden Symbole R,. und R₂ außerdem eine Hydroxylgruppe darstellen kann, und R stellt ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen dar.

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Erfindungsgemäss können die Carbamate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-K (II)

V,

in der die Symbole R,. und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Imidazolderivat der allgemeinen Formel

(III)

CH₂-CH₂-O-CO-X

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder einen Phenoxy- oder Benzyloxyrest, vorzugsweise einen Phenoxyrest, bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt- hergestellt werden.

Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, z»B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Dichloräthan, einem Äther, z.B. Diäthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid, z.B. Dimethylformamid, oder einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin. Falls X einen Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet, ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder selbst ein wässriges Medium zu verwenden.

Man arbeitet im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Falls X ein Halogenatom bedeutet, kann man ferner gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie beispielsweise einer anorganischen Base, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalicarfconats oder -bicarbonate, oder in einem basischen Lösungsmittel,, wie beispielsweise Pyridin, arbeiten.

)ie Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche X ein

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Chloratom darstellt, können in situ durch Einwirkung von Phosgen auf ein 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formel

(IV)

CH₂-CH₂-OH

in der H die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, für welche X einen | Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, können durch Umsetzung von Phenyl- oder Benzylchlorformiat mit einem 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-derivat der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit einer tertiären organischen Base erhalten werden.

Die 1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol-derivate der allgemeinen Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung von Äthylenoxyd mit einem 5-Nitroimidazo!derivat der allgemeinen Formel

(V)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in organischem saurem Medium nach dem in der französischen Patentschrift 1 379 915 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut

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- 4 definiert und leicht kristallisierbar sein sollte«

Die erfindungegem&ss hergestellten neuen Produkte können in Additions salze mit Säuren übergeführt werden·

Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren In geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ither, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Bas gebildete Salz . fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die erfindungsgem&Bsen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante chemotherapeutische Eigenschaften, verbunden Bit geringer Toxizität, auf. Sie besitzen insbesondere eine sehr gute Wirksamkeit gegen Protozoen, die sich insbesondere gegen die pathogenen Erreger von Amöbiasis und Triehomoniasis auswirkt.

Sie Prüfung der subakuten iDoxizität bei oraler Verabreichung bei der Maus.(eine Verabreichung ^e 3?ag während drei aufeinanderfolgenden Tagen) zeigt, daß die fiere Dosen von 1000 mg/kg an ¥irk-Bubstanz vertragen (DL₀ > 1000.-vgAg/p«o·)· ■ " ■

Die amöbicid® Wirksamkeit wurde bei ö©r Behandlung der hepatisehen Amobiasis bein Hamster durch ?erabreichung"auf oralem Wege nachgewiesen (BCcq etwa $0 »s/kg/poo« J© Sag tiltesaä vier anderfolgenden fagen,)« '..-■"

Bie Wirkung gegen friefeeaoaas vitro (Binmale

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in Form der Basen

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Als Beispiele fmr
man die Salze

Ai.Äiti®assals© kaaa

chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, (Dartrat e, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder von Subsitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Man behandelt 17,5 g Phenyl-2-[2^methyl-5-nitroimidazolyl-(1$- äthylcarbonat mit 60 ecm konzentriertem Ammoniak (d » 0,89) 15 Minuten auf einem Wasserbad.Man kiihlt anschließend ab und gießt das Beaktionsgemisch in 180 ecm Eiswasser. Man rührt JO Minuten I bei etwa O⁰G und trennt dann das kristallisierte Produkt durch Filtrieren ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Man erhält so 12,6 g eines Produkts vom F = 150⁰O. Dieses Produkt wird in 40 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Man setzt Entfärbungskohle zu, filtriert in der Wärme und kühlt dann ab. Man erhält so 6,6 g eines Produkts vom F = 151 - 152⁰G. Durch erneute Umkristallisation aus 33 ecm Acetonitril erhält man 5»7 g 1-(2-Aminocarbonyloxy-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol vom F « 151 152⁰C.

Das Phenyl-2-[2-methyl-5-nitroimidazolyl-(i|-äthylcarbonat kann hergestellt werden, indem man nach und nach 40,7 g Phenylchlor— m formiat zu einer Lösung von 42,5 g 1-(2-Hydroxyäthyl-)-2-methyl-5-nitroimidazol in 375 ecm wasserfreiem Pyridin zusetzt, wobei man die Temperatur bei etwa 6 bis 8⁰G hält. Man lässt anschliessend innerhalb von 21/2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen, und gießt dann das Seaktionsgemisch in 1500 ecm Eiswasser. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert.. Man .erhält so 62,3 g eines Produkts vom F - 102 - 104⁰C. Durch Umkristallisatioiä. aus 300 ecm eines Geisisehs gleicher'Volumina'Benzol und Cycloliexaii erhält', man ■' . ■ 55f9 g Pheny'l-2-C2-me.thyl-5-nitroimidazolyl-(1^-äthylc.arbonat το». F - 108 - 109⁰C.

Han behandelt 21,8 g Pheiiyl-2-t(2-»ethyl-5-nit3^imidazolyl

0 0 9 8 8 6 / 2 2 4 S ORiGiWAL inspected

äthylcarbonat mit 37 »5 ecm einer äthanolisclien 8n-Monomethylamin-18sung JO Minuten unter Rückfluß. Zu der anschließend auf etwa 65⁰C gebrachten Lösung setzt man 50 ecm Isopropyläther zu und kühlt dann in einem Eisbad ab. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert, dreimal mit Je 20 ecm eiskaltem Isopropyläther wäscht und unter vermindertem Druck trocknet· Man erhält so 11,9 ß eines Produkts vom F ■ 107 - 109⁰C Nach einer ersten Umkristallisation aus 20 ecm Äthylacetat erhält man 10,5 g eines Produkts vom P ■ 108 - 109⁰C* Man löst dieses Produkt in 100 ecm Methylenchlorid und chromatographiert die erhaltene Lösung an einer 50 g Kieselsäure zur Chromatographie enthaltenden Säule (Durchmesser der Säule: 3 cm). Man. eluiert anschließend mit 1700 ecm Methylenchlorid» Durch. Einengen des Eltiats- unter vermindertem Druck (20 mm Hg) erhält man 1O₉ 3 g eines- kristallisierten Produkts, das man erneut aus 160 cc* eip.es Gemische gleicher ¥oXumina Äthylacetat und Isopropyläther ratordstallisiert«, lan erhält so' 8,6 g 1-(2-Methylaminocarbonylo^-äthyl)--2-»methyl<=5-'3iitroimidazbl. vom P « 110⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 13«2 g Hyöro^laeiii in 40Θ ©es Methanol setzt man nach und nach, und bei Ziüjmerfeaperatrac 40 g Fhesgrl-2~|[2~methyl-5-nitroimidazolyl-(1)]-äthylcarbcHiat an. Man erhält-zunächst eine klare Lösung, dann treten fortschreitend Kristall®- ataf, die nan anschließend abfiltriert. Hau ©sJaält s® 1^-9 g ©la©® Prodtalsts vom P = 178⁰C Nach zwei UmkristaXl±g&ti©a@& aus 21© hwtu 150 ecm Me

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tronlauge zu. Es scheidet sich ein Produkt ab, das man dreimal mit je 100 cc» Methylenchlorid extrahiert. Sie vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck (50 mm Hg) eingeengt· Der erhaltene sirupartige Rückstand (15 g) wird mit 50 ecm Isopropyläther verrieben. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert. Man erhält so 12,4 g eines Produkts, das bei etwa 70 - 72⁰C schmilzt und das man in 120 ecm Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 60 g Kieselsäure zur Chromatographie (Durchmesser der Säule: 3 cm) chromatographiert.

Man eluiert nacheinander mit 700 ecm Methylenchlorid und dann mit 750 ecm Xthylacetat. Durch Einengen der Eluate unter vermindertem Druck (30 mm Hg) erhält man einen kristallisierten Rückstand von " 11,8 g. Schließlich erhält man durch Umkristallisation aus 350 ecm Isopropyiäther 9»7 g 1-(2-Dimethylaminocarbonyloxy-äthyl)-2-me-,thyl-5-nitroimidazol vom P - 71 - 72⁰C.

Die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können durch Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteral em Vege oder durch lokale Anwendung verwendet werden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Tabletten, Pillen,' Pulver oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist die erfindungsgemässe Wirksubstanz mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispieleweise ein Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdüiixtiiiigsiiittel,

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wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder geschmacksverbessernde Mittel oder Aromastoffe, enthalten.

Sie erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen zubereitet werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.

Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf rektalem Wege sind Suppositorien» die außer der -Wirksubstanz Excipientien, - wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können«. .

Die ZusamEensetatuigeE zur lokalen. Behan&luni

Formen haben« An häufigsten werden verwendet, die sttBer der

nungsaittel und Gleitmittel, die ci<sa la

oralen Verabreichung

dukte enthalten konaen.

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In der Buffiantherapie Mmggm «Lie 25©§<§m ψοη. <ä®2?. g

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neu und "bei vagiaaler ¥©rate@i©]hiiia.g gwisekea O₉

Beispiel

Man stellt Bads, der ttblielieB S©etoik fabl@tt®a von 100 mg MirksuTbstaiiz der f©lg@acL@a Eusa»ie3as@tsi2sig jh©r

^yqyy^y imidazol 0,100g

Getreidestärke . 0,090 g

kolloidale Kieselsäure 0,008 g

Magnesrumstearat 0,002 g

Diese Tabletten können in der Humantherapie durch orale Verabreichung,beispielsweise in einer Menge von 3 bis 5 Tabletten je Tag für einen Erwachsenen, verwendet werden.

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Claims (3)

1. CH₂-OHg-O-CQ-N

   in der die Symbole IL und E«, die. gleich oder voneiaaEder verschieden sein können, jeweils ein fesseystüffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 "bis. 5 Kohlenstoff-" atomen bedeuten, wobei eines der Symbole R^ wan. H« außerdem auch. eine Hydroxylgruppe darstellen kann» und B ei» Masserstoff atom oder einen geradkettigen oder verzweigten-Alkylrest mit.1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und derea Additionssalze mit Säuren«
2. 2. Verfahren zur Herstellung eiiaes Produkts nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet," daß man eia Produkt-der allgemeinen Formel

   H-N

   in der E.. und B2 die obea angeg@benea.B©"deutungea fe sits en, mit einem Imidazolderivat der allgeiieiÄem

   in der Σ ein Halogenatom oder
   "bedeutet und 1 die oben angeg@lb@
3. 3.

   gen,

   In der Bieraple

   @1β,@β.

   'fe @a

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   dukt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz.