DE2333648A1

DE2333648A1 - 2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)aethyl-dithiocarbamate

Info

Publication number: DE2333648A1
Application number: DE19732333648
Authority: DE
Inventors: Eunice Marie Steiner Kreider
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-07-02
Publication date: 1974-01-24
Also published as: BE801829A; FR2190423A1; US3954768A; CA1008071A; AU5758373A; FR2190423B1; GB1408367A; CH574416A5

Description

OR. JUfL DIPL-CHSM. WALTEH BEIL AlFREO HOEPPENER DB. JUR. DlPt.-CHEM. K-J. WOUf . DfL JUR. HANS CHK. BEIL

2 O. Juni 1973

413 FtANXFUSTAM MAIN·

Hr. 18 738

a.D. SMirl· & Oo. 3kqjci·, XIX., T.8t.A.

Die Torliegend· Brfindun« betrifft 2-(2-M«thyl~5-aitro-l~ ixidaaoljlJ-Äthyl-dithiooarbeBiate d«r folgenden allgemeinen Fornel

S -GH₂CH₂-S-C-NHE¹

CH,

309ÖÖ4/148Ö

worin -VBS' einen Di~(nieder-alkyl)amino-, eia«n gegebenenfalla daroh einen niederen ilkylrest substituierten Cycloallcylamino-, einen 2-(Eieäer«H^yloxy)ätliyleaino-, Di~(nieder-alkyl)eAino-(nleÄ*r*ailcyl)amino-, Morp.aolino-, 4-(nied«r-Alkyl)-l-pipera2iEyl-., 4-{2-Hydroxy.äthyI} -1-piperasinyl-, Piperidiöo- oder (2-Hydroxy«tbyl}piperidiiioreat darstellt» wobei eäatllohe genannten niederen Alkyl rest© 1 bis 6 Kohlenstoffartone und die Oycloalkylreete 3 bis £ohleastoffatoee aufweisen.

Beispiele fUr derartige Alkylreat© sind der Hetb.yl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und ,Butylreet und ähnliche Reste alt bis su $ Kohlenstoffatoxits* Beispiele für derartige Cycloalkylreste sind der Gyclopropyi-, Cyclohexyl- und Oyclooctylrest.

Die erfindungsgeaÄÄen organischen Έ€,η®η bildes mit reiehea organiechen und anorganieatiss. Säuren piiamazw zulässige 3alee. Derartige Salse lifp^^r: ^i ^ S-itu^;* wie Schwefelsäure, Pfaoepiioraeur«» SalreSyrs, 'Bvom^hi^-^^tj säure, JodwaseeretoffsÄurSäf SalfasiaifSurej 3itrcnf lisäu Mile he lure, Maleinsäure, Apfelsäure 3«rnstaiiigp.ure, feinsfcure, ZiMtea'ure, Easigsäure, BäSisaitsäure, GIu Ascorbinsäure und ähnlichen Säuren gebildet.

Die erfindungegeeäßen Verbindungen w«ruen indea man ein Nitroimidaaol der

Nö,

CH.

303084/1Λ65

worin I ein leiobt ersetzbarer Heat wie ».B. Chlor, Brom, die Metnansulf^nyloxy- oder ToluoleulfAnyloxygruppe bedeutet, mit einem Dithiocerbamatsela der Formel

3 M-S-C-KRE'

umsetzt, worin K ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium bedeutet und -KSR¹ die obige Bedeutung besitzt. Die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen in einem polaren lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid. Zur Pörderung der Reaktion kann, falls X ein Halogen ist, Natriumoder Kaliumiodid zugegeben werden. Die Reaktion wird vorzugsweise derart durchgeführt, daß man die Reaktioneteilnehmer bai Raumtemperatur etwa 24 Stunden stehen läßt. Wird das Gemisch erhitzt, so verkürzt sich die erforderliche Reaktionszeit.

Sie Dithiocarbamat-Ausgangsaaterialien werden durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkalimetallhydroxid in wässriger Lösung hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer antibiotischen Wirkung brauchbar. Ihre spezielle Wirkung liegt in der Inhibierung dee Wachstums von Protozoen. Die Verbindungen können daher zur Behandlung entsprechender Krankheiten wie z.B. Trichomoniase eingesetzt werden.

Die V/irka.amkeit der erf indungegemäßen Verbindungen gegen Protozoen wurde in standardisierten Tests ermittelt, die die ,Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhitierung des Wachstums von Trichomonas vaginalia beatimmen. Diese Tests werden wie folgt furchgeführt: Ein modifiziertes Diajrond-Kedium wird hergestellt, indem man 12oc Teile Trypticase (Egltir.ore Biological laboratories), 6oo Teile Hefextrakt

3Q9884/UÖ9

(Difco), >sk> Teile Maltose, 60 !Teile l-12 Teile !-Ascorbinsäure, 48 feile Dihydrogeni-aiian.phoaphat, 48 Teile lioGOhydrogenkeliusiphosphat und 54 000 "eil© destilliertes 'fässer vermischt. Der χ-Σ-Wert wird mit 4obiger Katriiunhydroxydlösung auf 6,8 eingestellt, ferner werden 3o Teile Agar (Ealitmore Biological Isboratorisa) eingearbeitet. Das Gemisch wird 1 Minute gekocht, uin daa Agar zu lösen, dann im Autoklaven eterilisiert. Su So TOlüinenteilen des resultierenden Kediu&e »erden aseptisoh 2 ο Volumenteile aterilea Duboβ-Medium-Serum zugesetzt* l>as reaultierende Medium wird aiit 1 Ycluaien-ji einer 72-stündigen Kultur von IrichCKonas vaginalis inokuliert, worauf man 1 ml des inokulierten Mediums mit Io 2^ der i vermischt. Dae Gemisch wird anaerob bei 37⁰G 43 Stunden inkubiert uad dann unter dem Kikroekop auf di« Anweeenlaeit bewegungefähiger ^rlchomonaieii ur^lersucht* '.Veriiin solche Beobachtet, eo wird die Verbindung als inaktiv b-atreor;tet. Werden keint bewfgungsfähigen 2riuhc«onaä©a" ürnittelt» eo wird o,1 ml des inkubitrten Oemlse'os Bmriaiinä^lg v*rdünnt und Kit weiteren Mengeis, ftt» inokuliert<ϋ>. MtulüxzM vermischt, die a^^reicheii, zur Herst%l~^xir±g äer Ζ'.-ρ.-Λί·ίί^!'ΤΒ.--tionen 1ooo, I00, Io und 1 Mikragrsosü: ^eslTei'tliiau^- pro ■ Milliliter, Die resultierenden C-eßisp';a werdon paaeiOG wie zuvor bei 37⁰Q Φ8 Stunden mku'oicrS und dsiir '-i'k.T ^.3 kopie oh auf die Anwesenheit beweguugsffeaiger S^i^'aci aucht. Bei den Blindproben wir? wie ccen beEr;:::.". >oer.

inkubiert, jedoch die I'estverMndurig

Die e rf in dung 3 genial en Terbinduncen kc™nen «^r ^i-^ii Verwendung naca verschiedenen ^eihoiei; iraberei^c-t serisn. Geeignete phartaaeutische Forrnöia ?:.λ! in^.i^I^r^are Iräparate in Ampullen, Suppoaitoriec, Tablettiiij Kapi'el;.:- Losungen und Suspensionen scwie andere übliche ifcrn^n rur oralen, lokalen und parenteralen Verabre ichuZi-·.

0 c ΐ> (i a /:

Di· Arzneimittel werden hergestellt unter Verwendung einer erfindungsgemaJen Verbindung zusammen mit üblichen pharmazeutiechen Streckmitteln. Geeignete Streckmittel sind Kartoffelstärke ι Lactose» Sucrose, Cellulose, Calciumphoepnat (a.B. Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat und dgl.), Natriumsulfat, Calciumsulfat, Maisstärke, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, JUcaziengummi, Methylcelluloee, Erdalkaliβtearate (z.B. Magnesiumatearat), Seaamol, Maisöl und hydriertes Rhizinusöl, ferner Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel und übliche Medikacentengrundlagen.

In den folgenden Beispielen bedeuten Mengenangaben Gewichtsteile, falle nicht ausdrücklich Voluaienteile genannt aind. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen Gramm und Millilitern.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4 Teilen Natriumhydroxid in 1o Volumenteilen Wasser werden 13 Teilen 4-Hydroxyäthyl-piperazin zugegeben. Die Lösung wird in einem Ei3bad gerührt, während langsam 1o Volumenteile Schwefelkohlenstoff zugegeben werden. Dann wird das Keaktionogenaiach in einem kalten Bad gerührt, bia ein schwerer Niederschlag auegefallen ist. Nach weiterem einstiindigem Kühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Natriuin-4-(2~hydroxyäthyl)-l-pipöraziDcarbodithioat wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 2,2 Teilen 1-(2-Chlcrätti/i)-2-inettiyl-5-nitroimidazol und 1,2 Teilen Natriumiodid in 2? Volumanteilen Dimethylforn.amid wird zu einer Löaunt' von 3»ο Teilen des obigen Natrium-4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperii'rincarbodithioatö

309884/U89

in 25 Toluaeftteil#B DiÄethylforaaiaid-sufiegeben-, Da« Heektioce-· geeiech wird bei HauÄte^peratur unter wnsaarfrelen Bedingungen 24 Stunden gerührt, mit 1oc Volumeriteil^n Waaaei verdünnt und *it Chlorofons extrahiert* Die 3hlc»ro:fcmilösung wird mit Vaeeer gewesenen und liUer waaserfrt-ita ITairi'wUDsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird acfiit-riert und die Luvung wird auf etwa 25 Tcluniecteile ?ir)*:e«agt* Nach 2uaatz ▼on 5 Toluaenteilen Hexan und anacSfilis^eac^i* Kühlung entsteht ein Siederachlag, der isoliert und In eines hei£en Gemisch aus 5o^( ithylacetat und 5of= Hexan, wslvteβ Sntfärtur^gakohlt enthält, gelöst vrirä. Pie Lösung ^iTu noch srnitzt, dann wird die Kohle abfiltriert. Beim /bkaaler¹ entstehen Kristalle aua 2-(2-üethyl-5-ni;ro-l-i5:-.d:.£Ql7l)atayl-i-i2-

ICt. j . »-j-i i; « ¹B * JT& 1 (C. I — t £.·_» f _,- ν <

Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wird

verschiedenen enteprech«iAÖ#a Asan

etoff und Äatri«ßoydroxyd umfaset'i sr- < , w-*".*^Ύ !dung der entsprechenden

ait 1-(2-Ciaorathy:

Zur Herstellung der HydrocjalorJ.de

in Methanol gelöet, di# reroltiar^r ^A. , ?.# ^J ^lf Kit, ChIorwaaeeretoff in 2-Propancd an^^^i' f aaa dam mit Ithyläther bie zur beginnende

Seiiiech wird abgeküialt und -cU:

wird abfiltriert, mit Xtber eewas.b^i . _fet ··· ·'-it. Auf obige Weiae wurden

309884/U§3

2-(2-Methyl-5-nltro-l-laifiazolyl)äthyi-4-methyl-lpiperazincarbodithioat, ί¹. ca. 12O-122°C, 2-(2-Methyl-5-nltro-l-Iffiidazolyl)ätayl-l-pii)eridiacarbcdithioat, P. ca. 1o2-1o2,5⁰C,

2~(2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl-4-(2-hyaroxyäthLyl)-1-piperidincarbodithioat, i¹. ca. 142-144,5 C, 2-(2-Methyl-5-nitro-l-iinida2olyl)ätDyl-4-morpliolincarbodithioat, F, ca. 133-135⁰C,

2-(2-M9thyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl-di-n-butyldithiocarbamat, F. des Hydrochlorids ca. 1o4-1o5_f5°C, 2-(2-Metbyl-5-nitro-l-imidaaolyl)äthyl-diathyldithiocarbainat_I P. ca. 87-89⁰G.,

2-(S-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)ätb.yl-dijnettyldithiocarbamat, S-. ca. 130.5-132⁰C,

2-(2~Mettxvl-5-nitro-l-iicidaEolyl)ä1;b.yl-cyclopropanditb.iocarbamat, F. ca. 140-141,5°C,

2-(2-Metb.yl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyI-oycooctandithiocarbajiiat_f F. ca. 111-1H⁰C,

2-(2-Metb.yl-5-nitro-I-imidazolyl)äthyl-li-ffiethyli6yclohexandithiocarbamat, F- ca. 119-120,5⁰C,

tiiiocarbainai;, ?. dee Hydrochloride ca. Ι2ο-122°ΰ., 2-(2-Kethyl-5-nitro-l-iiaidazolyl)ätbyl-bia(2-ätb,oxyäthyl)-dithiocarbamat, P. ca. S4,5-85°C.,

2»(2-iuethyl-5-nitro-l-iiiiidazolyl)äthyI"-Ois~(2»methoxyätb.yl)-dithiocarbamat,

dithiocarbamat, F. ce. 96,5-98⁰C,

2-(2-Kethyl-5-aitro-l-iEidazolyl)äth.yI--3-dimethylaminopropyl~ dithiücarbamat.

U O 5 P η / / 1 Λ G 9

Claims

Pa t e η t a η β ρ r ii o u β

1. Verbindung der Formel

r~—r

K^Ji-OH₂OH₂-S-O.

CH,

worin -NRR' einen Di-(nieder-alk^^rI)aaino-, einer, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest aubetituiarten Cycloalkylainino-, einen 2-(nieder-Alkyloxy)äthylaj2ino-_l Bi-(nieder-alkyl)amino(nieder-alkyl)amino-» lfiorpbolino-, 4-(nieder-Alkyl)~l-piperazinyl-, 4-(2-HydroxyäthyI)-I-piperazinyl-, Piperidine- oder (2-Hydroxyäthyj.]piperidinorest darstellt, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis 6 Kchlenatoffatome xind die Cycloalkyl res te jeweils 3 bis 8 KcrJ. »ristcifatome aufweisen.

2- 2-(2-carbamat.

3. 2-(2-carbamat.

4. 2-(2-Methyl-5-nitro-l-iniida2olyi piperazincarboditaioat.

5 · 2-(2-i,Iethyl-5-nitro-l-iiaids2cl;,-l)ä1.^:iiyl-4- ⁽ -!--hydroxyäthyl)-1-piperazincai'bodiuliioat,

3G9884/14 δ

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fonnel

N-CH₂CH₂-S-C-NER'

CH₃

worin -NRR¹ einen Di-(nieder-alkyl)amino-, einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten C^cIoalkylaaino-, einen 2-(nieder-Alkyloxy)ätb.ylamino-, Di-(nieder-alkyl)amino(nieder-alkyl)amino-, Morpaolino-, 4-(nied*r-Alkyl)-l-piperazinyl-, 4-(2-Hydrcxyäthyl-lpiperaeinyl-, Piperidino- oder (2-Hydroxyäthyl)piperidinorest darstellt, wobei die Alkylreete jeweil3 1 bis 6 Eohlenstoffatome und di· Cycloalkylreste jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, daduroh gekennzeichnet, da ti man eine Verbindung der Formel

worin 1 eine leicht ersetzbare Gruppe darstellt, mit einem Dithiooarbaaatsalz der Formel

M-S-C-NER¹

umsetzt, worin M ein Alkalimetall bedeutet und -11Hu¹ die obige Bedeutung besitut.

7- Verfahren zur Herstellung von S»(r>Methyl-"5-riitro-l~
iaidazolyljäthyl-dimethyldith.iccarbaö.at, dadurch· gekennzeichnet, daß man 1-(2~Chlorätuyl)-£-neⁱtayl~5-nitroiEidazcl mit Natrium-dimethyldithiocar-taifiat umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung; von ."--·- \L·-]. e*,^Ι-ο-πΙχτο-Ί-iiuidazolyl)äthyl-diäthyläi thiocarbamate .le.ji.rcn gekennzeichnet, daü.man 1-(2-Chloräthyl)-2-üiet;_ivl-?--:i;roiciidasol xlx Natriun:- diäthyldithiocarbaaat umsetzt«

9. Verfahren zur Herstellung vcn S-^-^-.t^jl-^-nicro-l-iir.id zolyl)ätiiyl-4-meth.yl-l-piperaf m-e;:: oc ^irhicat j da-uurch. gekeanzeicünet, daß κβη 1-(2-Clucrät;:,;^: _5 ----^e^r.yI-5--.itrc-L~idazol mit 5atrium-4-cietuyl-l-p-1.per;^;-z-ir^:';.rfcc:^:it^ic.3⁺ umsetzt

1c. Verfahren zur Herstellung τ er. imidazolyl) äthyl-4 - (2-b.ydroxy ä.-: hyl dadurch gekernzeiciinet, daß r;an '-nitroimidazol mit
carbodithioat uir.setst.

ώ ^ -"-ρ. 'r ί

ii. nioat,

11. Pharmazeutische 3\ sehen Verwendung, gekecrz-sichnet ·;]■; mindestens einer Verbindung :1er iOi:

ι—— —__ ι »-

N^ N-CH₀CH,,-CH,

worin -ITRR¹ einen Di-i^ieder--?:!.¹^,· falls durch einen niederen AlIc₁VIr¹ alkyl amino-, einen c~{jiie Jer- ■ 1-CjSz₄

(nieder-alkyl)ejd.tto(nieder--alkyl) amino-, Korpholino-, 4~(aieder—Alkyl)-l-pipermeinyl-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-lpiperssinyl-, Piperidino- oder (2-Hydroxyäthy1)piperidinorest darstellt, wobei die Alkylreste Jeweila 1 bis 6 Kohlenstoffatom· und die Cycloalkylreste Jeweils 3 bia 8 Kohlenstoffatome aufweisen.

Fun G.D. Searle & Co

Skokie, 111., V.5t.A.

Dr. H. J. Wolff

Rechteanwalt