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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen
Im Deutschen Bundespatent Nr. 1088969 wird die Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung vierfach substituierten Pteridinen unter Schutz gestellt, wobei einer der Substituenten einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, zwei weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder stickstoffhaltige heterocyclische Ringe bedeuten und der 4. der Substituenten eine der erwähnten Bedeutungen besitzt oder Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Rest oder eine freie oder substituiert, Hydroxyl- oder Mercaptogruppe bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd, antipyretisch analgetisch und sedativ.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass sich nach dem Verfahren der obigen Patentschrift bzw. nach analogen bekannten Methoden besonders stark cardiovaskulär wirksame, insbesondere koronarwirksame Verbindungen erhalten lassen, wenn bestimmte der oben erwähnten Substituenten in ganz bestimmte Stellungen eingeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel :
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in der Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Nitro- oder Hydroxylgruppen, niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest, R und R3, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder niedere Alkylreste substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinoreste und einer dieser Reste auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest, und R einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino-oder Alkyl-aralkylamino-Rest bedeuten.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen entweder a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Ar und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Zi und Zg, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome oder substituierte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen bedeuten, wobei einer dieser Reste bereits die oben für R bzw. Rg angegebenen Bedeutungen besitzen kann, mit Verbindungen der Formeln RIH und RgH, wobei R und Rg gleich oder verschieden sein können und die oben erwähnten Bedeutungen besitzen, oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der Ar, Ri und R3 die angeführten Bedeutungen aufweisen und Zg ein Halogenatom oder eine substituierte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel RH, in der R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, erhalten.
Die Verfahrensvarianten a) und b) werden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 220 C gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten Zl bis Z3 und auch von den verwendeten Aminen der Formeln R1H bis R3H ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur mässig erhöhte Temperaturen erforderlich, während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen und substituierten Hydroxylgruppen im allgemeinen erst bei höheren Temperaturen vonstatten geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäss zweckmässig.
Als Substituenten für die Hydroxyl-oder Mercaptogruppen Zi-Zg kommen beispielsweise niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste in Betracht.
Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Dioxan oder Dimethylformamid dienen, als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen wie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender Überschuss der eingesetzten Amine RH-RgH. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Sollten mittels der Verfahrensvariante a) zwei gleiche Reste Ri und R3 eingeführt werden, so wird pro Mol der Verbindung II mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuss der Verbindung R1H=R3H eingesetzt. Sollen verschiedene Reste Ri und R3 eingeführt werden, so kann die Reaktion stufenweise erfolgen : Sind die Reste Zi und Z3 gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste Halogen-
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ausgetauscht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können nach dem Verfahren des Deutschen Bundespatentes Nr. 1088969 hergestellt werden : Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6-Aryl-2, 4, 7-trichlorpteridin durch Umsetzung mit einem Hydroxyalkylamin erhalten, Verbindungen der Formel III beispielsweise aus einem 2, 7-Dichlor-4-alkylmercapto- 6-aryl-pteridin durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel R1H und R3H.
Ausser den in den nachfolgenden Beispielen genannten Ausgangssubstanzen wurden die folgenden
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lang anhaltende koronarerweitemde Wirksamkeit, die diejenige der im Deutschen Bundespatent Nr. 1088969 beschriebenen Verbindungen beträchtlich übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen der einzelnen Substituenten sehr wesentlich. Trotz der sehr guten Wirkung ist die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sehr gering. Die therapeutische Breite ist damit ausserordentlich gross und die Verträglichkeit sehr gut.
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etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als gelber Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 8, 8 g (95% der Theorie). Zur Reinigung wurde aus 0, 1 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefällt, einmal aus Methanol und einmal aus Äthylenchlorid-Cyclohexan (l : l) umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Äthanolisopropanol- amino-2, 7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin schmilzt bei 198-200 C. b) 9, 2 g (0, 02 Mol) 7-Chlor-4-diisopropanolamino-2-morpholino-6-phenyl-pteridin (F. 191-195 C ; Herstellung wie in Beispiel l a angegeben) wurden mit 20 ml Pyrrolidin l h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 a beschrieben. Ausbeute 9, 1 g (92% der Theorie).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Dioxan (5 : 1) schmilzt das 4-DiisopropanoIamino-2-
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C.amin in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 20 ml Pyrrolidin in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat 2 h bei etwa 200 C im Druckrohr erhitzt. Beim Eingiessen der erhaltenen dunkelgefärbten Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus 0, 1 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefällt. Ausbeute 3, 0 g (63% der Theorie).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 4-Diisopropanolamino-2, 7-dipyrrolidino- 6-phenyl-pteridin bei 220-223 C.
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weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser aufgenommen, wobei sich das 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dipyrrolidino-6-phenyl-pteridin abschied. Zui Reinigung wurde einmal aus 0, 1 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefällt, einmal aus Methanol und einmal aus Äthylenchlorid-
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: l)45% der Theorie.
Beispiel 4 : 5, 1 g (0, 01 Mol) 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-diphenoxy-6-phenyl-pteridin (erhalten aus dem 4-Äthanolisopropanolamino-2, 7-dichlor-6-phenyl-pteridin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol) wurden mit 50 ml Pyrrolidin in Gegenwart von 1 g Pyrrolidin-hydrochlorid etwa 12 h bei 120 C im Druckrohr erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung auf etwa die Hälfte wurde sie in etwa 300 ml Wasser eingegossen, wobei sich nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt als amorpher gelber Niederschlag abschied. Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 80% der Theorie.
Zur Reinigung wurde einmal aus 0, 1 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak umgefällt, zweimal aus Methanol und einmal aus Äthylenchlorid-Cyclohexan (l : l) umkristallisiert. Das so erhaltene 4-Äthanolisopropanol-
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pteridin bzw. dem 2, 7-Dichlor-4-diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin durch Erhitzen mit Natriumphenolat in Phenol) wurden mit 30 g 3-Hydroxypiperidin in Anwesenheit von 3-Hydroxypiperidin-hydrochlorid etwa 12 h auf 120-130 C erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Amins im Vakuum und Aufnehmen des erhaltenen Rückstandes in etwa 400 ml Wasser schied sich das 4-Diisopropanolarnino-2, 7- di-(3'-hydroxypiperidino)-6-phenyl-pteridin als gelber amorpher Niederschlag ab. Ausbeute 3, 5 bzw.
4, 1 g (65-76% der Theorie). Nach einmaligem Umfällen aus 0, 1 n-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak und zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Wasser (l : l) schmilzt die Substanz bei 212-218 C.
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: 5, 3 g (0, 015-200 mg, vorzugsweise 10-100 mg.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen der allgemeinen Formel :
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Piperazinoreste und einer dieser Reste auch einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Morpholinorest und R2 einen durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten niederen Dialkylamino-, Alkyl-cycloalkylamino-oder Alkylaralkylamino-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 220 C a) eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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