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Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass
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kulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- oder Carbamylalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carbamyl- oder Sulfamylgruppe oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyloder Hydroxyalkylreste oder einen Polymethylen-
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(1, 5)-restR3 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R4 Wasserstoff, eine niedermolekulare Alkyl-, Al- kenyl-oder Hydroxyalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen.
Hiebei ist das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindungen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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oder III :
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worin X Chlor oder Brom, Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest, Reinen Rest entsprechend der Definition für R2 oder eine Chlor- oder Bromsulfonyl- bzw. eine Chloroder Bromcarbonylgruppe, R2" einen Rest ent-
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Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV : R4-NH2 (IV) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in einer mindestens der Anzahl nichtaromatischer gebundener Halogenatome bzw.
Carboxyl- und Carbalkoxygruppen entsprechenden molaren Menge ; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V :
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worin Z Chlor oder Brom bedeutet, und Ri, R2', R3 und R4 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak in einer mindestens der Anzahl nichtaromatisch gebundener Halogenatome entsprechenden molaren Menge, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin bzw. Ammoniak, umsetzt.
Eine besondere Ausführungsform beider vorgenannten Verfahrensmodifikationen zur Her- 6 stellung von Verbindungen, worin R4 durch Wasserstoff verkörpert ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI :
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oder VII :
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undallgemeinen Formel IV umsetzt, erhält man schliesslich die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel V.
Weitere Variationen in bezug auf R2 und R3 werden erhalten unter Verwendung von Ausgangsstoffen, die man beispielsweise folgendermassen herstellen kann :
Man kondensiert 4-substituierte 3-Nitro-benzoesäurehalogenide mit geeignet substituierten Methylbenzolen, z. B. m-Kresol-methyläther oder äthyläther, m-Chlor-toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu 4'-substituierten 3'- Nitro- 2-methyl-benzophenonen. Deren 3'-Nitrogruppe kann hierauf in der weiter oben angegebenen Weise in die 3'-Sulfamylgruppe übergeführt werden, worauf die 2-Methylgruppe und eine allfällige weitere Methylgruppe zur Carboxylgruppe oxydiert werden kann, z. B. mit Kaliumpermanganatlösung. Hiebei erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, die man gegewünschtenfalls, wie weiter oben beschrieben, in andere Ausgangsstoffe umwandeln kann.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, III, V, VI und VII nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiel solcher Ausgangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt :
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Chlor - 3 - (3'- sulfamyl- 4'- chlor - phenyl) -4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäureund3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon-2,5-dicarbonsäure.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV kommen neben Ammoniak z. B. Methylamin,
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Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, n-Amylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Methallylamin, ss-Hydroxyäthylamin, -Hydroxy-propylamin, Cyclopentylamin und Cyclohexylamin in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Isoindolinderivate näher erläutern, ohne die Erfindung darauf zu beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm 3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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schüssigen Thionylchlorids im Vakuum als kristallisierte Masse erhalten wurde, wird in 150 Teilen Chloroform gelöst und innerhalb einer halben Stunde unter Rühren und Kühlen bei zirka 100 eine Mischung von 200 Teilen 25% iger wässeriger Ammoniaklösung und 200 Teilen Äthanol eingetropft.
Nach einstündigem Rühren bei 400 werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt, wobei sich das 1-Oxo-3- (3'-sulfamyl- 4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin abscheidet.
Es schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol bei 215 unter Zersetzung.
Anstatt mit Ammoniak in wässeriger Lösung
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Ammoniaks zurückbleibende Rohprodukt wird wie oben umkristallisiert.
Die als Ausgangsstoffbenötigte3'-Chlorsulfonyl- 4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure kann wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 27, 5 Teilen 4'-Chlor-3'amino-benzophenon-2-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37%iger Salzsäure wird bei 0 bis 100 allmählich mit 15 Teilen wässeriger, 46% iger Natriumnitritlösung versetzt. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen 30%iger Schwefeldioxydlösung in Eisessig und 3 Teilen kristallisiertem Cuprichlorid in 15 Teilen Wasser einfliessen gelassen. Es entweicht Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallsiert die 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor- benzophenon-2-carbonsäure aus. Sie wird nach 1 Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Schmelzpunkt 178-182 .
Beispiel 2 : 20 Teile 3-Chlor-3- (3'-sulfamyl- 4'-chlor-phenyl)-phthalid (erhalten durch einstündiges Erhitzen von 4'-Chlor-3'-sulfamylbenzophenon-2-carbonsäure mit überschüssigem Thionylchlorid und Abdestillieren des Überschusses an Thionylchlorid) werden gepulvert und bei 0-10'unter gutem Kühlen und Rühren zu 30 Teilen n-Butylamin gefügt, wobei stark exotherme Reaktion eintritt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt, dann mf 40 0 erwärmt und die flüchtigen Anteile bei dieser Temperatur im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in 100 Teilen warmer 2-n.
Natronlauge gelöst und das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Ammoniumsulfat ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und durch Umkristallisation aus wässerigem Alkohol und hierauf aus 50%iger Essigsäure gereinigt.
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(3'-su1famyl-4'-221, 5-224 unter Zersetzung.
Die folgenden Verbindungen werden in analoger Weise erhalten :
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Oxo - 2 -methyl-3 - (3' - sulfamy1- 4'- ch1or-hydroxy-isoindolin, Smp. 187-190 (nach Umkristallisation aus 50%iger Essigsäure).
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