DE1285474B - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinonderivaten und ihren Alkalisalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoindolinonderivaten und ihren Alkalisalzen

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DE1285474B
DE1285474B DE1962M0053732 DEM0053732A DE1285474B DE 1285474 B DE1285474 B DE 1285474B DE 1962M0053732 DE1962M0053732 DE 1962M0053732 DE M0053732 A DEM0053732 A DE M0053732A DE 1285474 B DE1285474 B DE 1285474B
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DE
Germany
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chloro
isoindolinone
sulfamido
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lower alkyl
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DE1962M0053732
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Lee Glyn Evan
Wragg William Robert
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May and Baker Ltd
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May and Baker Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoindolinonderivaten der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- ίο rest, einen gesättigten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Alkylrest, der durch einen gesättigten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 ein Halogenatom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Alkalisalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Phthalimide der allgemeinen Formel
CO
R3NHO2S
25
30
mittels Zinn und Salzsäure oder elektrolytisch reduziert oder
b) 6-Halogensulfonyl-isoindolinone der allgemeinen Formel
^CH2
R2
X-O2S
N-R1
40
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R3NH2 umsetzt oder
c) daß man, falls Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R1 in der angegebenen allgemeinen Formel den Cyclohexylrest bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel
/CH2
R3NHO2S ^λ /N
besondere als Diuretika, Natriuretika oder Saluretika; sie können daher als unterstützende Mittel bei der Behandlung von Hypertension verwendet werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte wurden auf ihre diuretische Aktivität geprüft, indem eine Suspension der Produkte auf oralem Weg Ratten verabreicht wurde und indem das anschließend an die Verabreichung des Produkts während einer Zeitdauer von 5 Stunden aufgefangene Urinvolumen gemessen wurde. Dabei wurden 6-Chlor-7-sulfamoyl-4H-l,2,4-benzothiadiazin-l,2-dioxyd und 1 - Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin als Vergleichsprodukte verwendet. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte erwiesen sich deutlich (10- bis lOOmal) aktiver als die Vergleichssubstanzen.
Bei den bevorzugten Verbindungen hat R1 eine andere Bedeutung als die eines Wasserstoffatoms, R2 bedeutet ein Chloratom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, z. B.
5-Chlor-2-cyclohexyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l),
F. = 259 bis 261° C;
5-Chlor-2-cycloheptyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l),
F. = 261 bis 262° C;
5-Chlor-2-cyclooctyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l),
F. = 252 bis 253°C;
S-Chlor^-cyclopentyl-ö-sulfamido-isoindolinon-i 1),
F. = 281 bis 285°C;
5-Chlor-2-(3-methylcyclohexyl)-6-suIfamido-
isoindolinon-(l), F. = 245 bis 2500C; 5-Chlor-2-(4-methylcyclohexyl)-6-sulfamido-
isoindolinon-(l), F. = 265 bis 2700C; 5-Chlor-2-(3,4-dimethylcyclohexyl)-6-sulfamido-
isoindolinon-(l), F. = 274 bis 276°C; 5-Chlor-2-isobutyl-6-sulfamido-isoindoIinon-(l),
F. = 242 bis 243° C;
S-Chlor^-cyclohexylmethyl-o-sulfamido-
isoindolinon-(l), F. = 220 bis 222° C; 5-Chlor-2-(2,5-endomethylencyclohexyl)
6-sulfamido-isoindolinon-(l), F. = 274 bis 275° C; 5-Chlor-2-cyclohexyl-6-methylsulfamidoisoindolinon-(l), F. = 233 bis 234°C.
Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren unter a) verwendeten Phthalimide können z. B. durch Diazotierung eines Phthalimids der Formel
N-R1
CO
H,N
katalytisch reduziert und gegebenenfalls die ■ erhaltenen Verbindungen mit Alkaliäthylat in die Alkalisalze überfuhrt.
Der hier verwendete Ausdruck »niedere« bedeutet, daß die betreffenden organischen Reste höchstens Kohlenstoffatome enthalten.
R1 bedeutet vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl- oder 2,5-Endomethylencyclohexylgruppe. Ein Beispiel für eine durch eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe substituierte Alkylgruppe entsprechend der Definition R1 ist die Cyclohexylmethylgruppe.
Die verfahrensgemäß hergestellten Isoindolinone haben wertvolle therapeutische Eigenschaften, insdurch die Behandlung mit Natriumnitrit und konzentrierter Salzsäure und anschließende Umsetzung des Diazoniumsalzes mit SO2 in Eisessig hergestellt werden. Man erhält das Sulfonylchlorid der Formel
N-R1
CO
Anschließend setzt man diese Verbindung mit der äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel R3NH2 um und erhält die gewünschten Phthalimide.
Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren unter b) verwendeten 6-Halogensulfonyl-isoindolinone können durch Diazotierung einer Verbindung der Formel
N-R1
und anschließende Behandlung des Diazoniumsalzes mit SO2 in Eisessig hergestellt werden; dabei wird die Diazotierung nach bekannten Methoden, z. B. mit Natriumnitrit in konzentrierter Salzsäure, ausgeführt. Die Zwischenverbindungen der vorstehenden Formel können durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-R1
20
hergestellt werden; dabei wendet man Methoden an, die für die Reduktion von Nitro- zu Aminogruppen bekannt sind, z. B. die Einwirkung von Zinn(II)-chIorid in konzentrierter Salzsäure. Diese Zwischenverbindungen wiederum können durch Nitrierung einer Verbindung der Formel
N-R1
CO
35
nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung mit Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure bei 00C gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindungen für das unter c) angegebene Verfahren können durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
/CO
R3NHO2S
45
nach Methoden erhalten werden, die für die Reduktion einer der Carbonylgruppen einer Phthalimidgruppe zu einer Methylengruppe, ohne die äthylenische Bindung anzugreifen, bekannt sind, z. B. mittels Zinn und Salzsäure.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel können durch Umsetzung eines Phthalimids, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit l-Aminocyclohexan-(3) hergestellt werden.
Für die Herstellungsverfahren der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Man setzt 23,7 g o-Chlorsulfonyl-S-chlor-l-cyclohexyl-isoindolinon-(l)(F. = 171 bis 1740C) in 237 ecm flüssigem Ammoniak um und erhält 14,2 g (53% Ausbeute) 5 - Chlor - 2 - cyclohexyl - 6 - sulfamido - isoindolinon-(l) vom F. = 259 bis 2610C.
Beispiel 2
Man löst auf dem Dampfbad 34,25 g N-Cyclohexyl-4-chlor-5-sulfamido-phthalimid (F. = 209 bis 2120C). in 342,5 ecm Eisessig. Man gibt 57 ecm konzentrierte Salzsäure und dann 28,5 g granuliertes Zinn hinzu.
Man rührt und erhitzt die Suspension 18 Stunden auf dem Dampfbad. Man dampft zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit 600 ecm kaltem Wasser und filtriert.
Man löst den unlöslichen Rückstand in 50 ecm η-Natronlauge auf, filtriert und gießt in 100 ecm η-Salzsäure. Man filtriert den entstandenen weißen Rückstand ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet bei 6O0C. Man erhält 28,4 g Festsubstanz vom F. = 247 bis 253° C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-Chlor-2-cyclohexyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l) vom F. = 259 bis 2610C.
Nach der obenerwähnten Verfahrensweise bewirkt man folgende chemische Umwandlungen:
N-Cyclopentyl-4-chlor-5-sulfamido-phthalimid in 5-Chlor-2-cyclopentyl-6-sulfamido-
isoindolinon-(l) vom F. = 281 bis 285° C;
N-Cycloheptyl-4-chlor-5-sulfamido-phthalimid in
S-Chlor-^-cycloheptyl-o-sulfamido-
isoindolinon-(l) vom F. = 261 bis 262° C;
N-Cyclooctyl-4-chlor-5-sulfamido-phthalimid in
5-Chlor-2-cyclooctyl-6-sulfamido-
isoindolinon-(l) vom F. = 252 bis 253° C;
N-(4'-Methyl-cyclohexyl)-4-chlor-5-sulfamido-
phthalimid in 5-Chlor-2-(4'-methyl-cyclohexyl)-6-sulfamido-isoindolinon-(l) vom
F. = 265 bis 270° C;
N-(3'-Methyl-cyclohexyl)-4-chlor-5-sulfamido-
phthalimid in 5-Chlor-2-(3'-methyl-cyclohexyl)-6-sulfamido-isoindolinon-(l) vom
F. = 245 bis 2500C;
N-(3',4/-Dimethylcyclohexyl)-4-chlor-5-sulfamido-
phthalimid in 5-Chlor-2-(3',4'-dimethylcyclo-
hexyl)-6-sulfamido-isoindolinon-( 1) vom
F. = 274 bis 276° C;
N-CyclohexylmethyM-chlor-S-sulfamido-
phthalimid in 5-Chlor-2-cyclohexylmethyl-
6-sulfamido-isoindolinon-(l) vom
F. = 220 bis 2220C;
N-CyclohexyM-chlor-S-methylsulfamido-
phthalimid in 5-Chlor-2-cyclohexyl-6-methyl-
sulfamido-isoindolinon-(l) vom
F. = 233 bis 2340C;
N-(2,5-Endomethylencyclohexyl)-4-chlor-
5-sulfamido-phthalimid in 5-Chlor-
2-(2,5~endomethylencyclohexyl)-6-sulfamido-
isoindolinon-(l) vom F. = 274 bis 275° C;
N-Isobutyl-4-chlor-5-sulfamido-phthalimid in
5-Chlor-2-isobutyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l)
vom F. = 242 bis 243° C;
4-Chlor-5-sulfamido-phthalimid in 5-Chlor-
6-sulfamido-isoindolinon-(l) vom F. > 350° C.
Beispiel 3
Man löst 2 g N-CyclohexyM-chlor-S-sulfamidophthalimid in 100 ecm Methanol und 20 ecm 5n-Schwefelsäure und elektrolysiert bei 25 bis 35° C in einem Becherglas, wobei man eine Bleikathode und eine Graphitstabanode verwendet; die Stromdichte beträgt 0,03Amp./cm2 und das Kathoden-
potential —0,7 V, bezogen auf eine Kalomelelektrode. Die Bleikathode wird an der Peripherie angeordnet und die Anode in ein aus einer semi-permeablen Membran gebildetes Säckchen gehüllt (Wursthaut). (Vor der Verwendung reinigt man die Kathode, entfettet sie und oxydiert und reduziert mehrmals aufeinanderfolgend in Perioden von 10 Minuten in 5n-Schwefelsäure, wobei man Aluminium als andere Elektrode verwendet.) Es fällt eine Festsubstanz aus; die Ausfällung ist im allgemeinen nach dem Durchgang von 42 Coulomb (entsprechend etwa 20 Minuten) vollständig. Der abfiltrierte Niederschlag besteht aus einer Mischung von S-Chlor^-cyclohexyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l) und Ausgangsverbindung. Das Filtrat enthält 5 - Chlor - 2 - cyclohexyl-3-hydroxy-6-sulfamido-isoindolinon-(l).
Man trennt die beiden ausgefallenen Verbindungen, indem man ihre Mischung in 2 η kalter Natronlauge . auflöst, filtriert und das Filtrat mit überschüssiger 2n-SaIzsäure behandelt. S-Chlor^-cyclohexyl-o-sulfamido-isoindolinon-(l) trennt sich ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 0,2 g (10% Ausbeute) 5-Chlor-2-cyclohexyl-6-sulfamidoisoindolinon-(l) als weiße Festsubstanz vom F. = 259 bis261°C.
Man stellt eine Lösung von 1 g 5-Chlor-2-cyclohexyl-3-hydroxy-6-sulfamido-isoindolinon-(l) (wie oben beschrieben) in 50 ecm Methanol und 20 ecm 5n-Schwefelsäure her. Man elektrolysiert diese Lösung bei 25 bis 35° C in einem Becherglas, wobei man eine Quecksilberkathode verwendet; als Anode benutzt man einen in eine semi-permeable Membran (Wursthaut) gehüllten Graphitstab; die Stromdichte beträgt 0,1 Amp/cm2 und das Kathodenpotential —1,25 V, bezogen auf eine Kalomelelektrode. Es bildet sich ein Niederschlag; die Ausfällung ist nach· 70 Minuten praktisch beendet. Man filtriert den Niederschlag, der aus 0,55 g (65% Ausbeute) Rohprodukt von 5 - Chlor - 2 - cyclohexyl - 6 - sulfamido - isoindolinon - (1) besteht, ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol bildet das 5-Chlor-2-cyclohexyl-6-sulfamido-isoindolinon-(l) eine weiße Festsubstanz vom F. = 268 bis 2700C.
Man löst 10 g S-Chlor^-cyclohexylO-hydroxy-6-sulfamido-isoindolinon-(l) in einer Mischung von 56 ecm Dimethylformamid und 56 ecm Methanol. Man versetzt mit 34 ecm konzentrierter Salzsäure und dann mit 8,5 g Zinn. Man erhitzt auf dem Dampfbad und rührt dabei 18 Stunden. Man filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure. Man filtriert den festen Niederschlag ab und wäscht ihn noch mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure. Man löst die Festsubstanz in 50 ecm 2n-Natronlauge auf und gießt die entstandene Lösung in 100 ecm 2n-Salzsäure. Es bildet sich ein Niederschlag, den man abfiltriert, trocknet und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert. Man erhält man 4,7 g 5-Chlor-2-cyclöhexyl-6-sulfamidoisoindolinon-(l) vom F. = 259 bis 2610C.
Beispiel 4
Man löst 1000 g N-Cyclohexyl-4-chlor-5-sulfamidophthalimid in einer Mischung von 5,65 1 Dimethylformamid und 5,651 Methanol auf. Man versetzt mit 835 g Zinnkörnerri und dann mit 3,45 1 konzentrierter Salzsäure. Man erhitzt die Mischung gelinde unter Rühren auf dem Dampfbad; eine exotherme Reaktion setzt ein. Man setzt das Rühren fort und erhitzt 3 Stunden gelinde unter Rückfluß. Man dekantiert den Zinnrückstand und engt die Lösung im Vakuum auf dem Dampfbad bis zum Beginn der Kristallisation ein. Man gibt unter Rühren 2,51 konzentrierte Salzsäure hinzu, kühlt dann ab und filtriert. Man wäscht die Festsubstanz mit Salzsäure und Wasser und löst sie in noch feuchtem Zustand in 21 2n-Natronlauge auf. Man verdünnt die Lösung mit 21 Wasser und gießt sie rasch in 312n-Salzsäure. Man rührt 1 Stunde und filtriert die Festsubstanz ab; anschließend wäscht man sie mit Wasser. Man trocknet bei 800C und erhält eine weiße Festsubstanz, die man aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 1:1 umkristallisiert. Man erhält 548 g (55,5%) S-Chlor^-cyclohexyl-o-sulfamido-isoindolinon-(l) als Festsubstanz vom F. = 264 bis 268° C. Einmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel erhöht den F. auf 266 bis 268° C.
Beispiel 5
5,6 g 2-Cyclohexen-3-yl-5-chlor-6-sulfamyl-l-oxoisoindolin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst.
Diese Lösung wird mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,11 kg/cm2 (30 lbs. per sq. in.) und bei 26° C in Gegenwart von 20% U>2 g) Raneynickel 26 Minuten lang umgesetzt, wobei 4,1 g 2-Cyclohexyl-5-chlorl-oxo-6-sulfamyl-isoindolin vom F. = 264 bis 265° C, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist, gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Cyclohexen-3-yl-5-chlor-6-sulfamyl-l -oxo-isoindolin vom F. = 289 bis 292° C wird ähnlich wie im Beispiel 2 beschrieben durch Reduktion von N-Cyclohexen-3-yl-4-chlor-5-sulfamyl-phthalimid hergestellt.
Beispiel 6
Zu- einer alkoholischen Lösung von Natriumäthylat, die man aus 2,3 g metallischem Natrium und 200 ml Äthanol erhalten hat, werden 32,85 g 5 - Chlor - 2 - cyclohexyl - 6 - sulfamoyl - isoindolin -1 - on (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) zugesetzt und die Mischung zum Rückfluß erhitzt bis zur vollständigen Auflösung. Beim Eindampfen dieser Lösung bis zur Trockne erhält man 35,0 g des Natriumsalzes von S-Chlor^-cyclohexyl-o-sulfamoyl-isoindo-Hn-I-on in Form eines weißen mikrokristallinen Feststoffes (Zersetzungspunkt oberhalb 250° C).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Isoindolinonderivaten der allgemeinen Formel
R,NHO,S
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen gesättigten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Alkylrest, der durch einen gesättigten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten cyclischen oder bicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit
5 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R2 ein Halogenatoni und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Phthalimide der allgemeinen Formel
N-R1
CO
mittels Zinn und Salzsäure oder elektrolytisch reduziert oder
b) 6 - Halogensulfonyl - isoindolinone der allgemeinen Formel
x-o2s-\
N-R1
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel R3NH2 umsetzt oder
c) daß man, falls Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen R1 in der angegebenen allgemeinen Formel den Cyclohexylrest bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formel
R3NHO2S
katalytisch reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Alkaliäthylat in die Alkalisalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die bei der elektrolytischen Reduktion als Zwischenprodukte erhaltenen entsprechenden 3-Hydroxy-isoindolinone-(l) isoliert und diese dann mittels Zinn und Salzsäure oder elektrolytisch reduziert.
809648/1910
DE1962M0053732 1961-07-28 1962-07-28 Verfahren zur Herstellung von Isoindolinonderivaten und ihren Alkalisalzen Pending DE1285474B (de)

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GB27562/61A GB979994A (en) 1961-07-28 1961-07-28 Isoindolinone derivatives
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT211831B (de) * 1959-02-27 1960-11-10 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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AT211831B (de) * 1959-02-27 1960-11-10 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten

Also Published As

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CH425795A (fr) 1966-12-15
LU42112A1 (de) 1962-11-15
ES279573A1 (es) 1962-10-16
CH414638A (fr) 1966-06-15
FI40008B (de) 1968-05-31
CH425794A (fr) 1966-12-15

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