DE1814332C3 - Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-BenzodiazoninenInfo
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Description
(CH2)„
(D
C=N
in der R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2
und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoalkylindol der allgemeinen Formel II
V-(CH2),-NH2
(H)
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminoalkylindol der allgemeinen Formel II
R1
(CH2I1-NH2
IO
3°
in der R1, R2, R3 und η die angegebene Bedeutung
haben, oder dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder
Ozon behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation bei Raumtemperatur
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel
Chromtrioxid in Eisessig verwendet.
45
in der R,, R2, R3 und π die vorstehende Bedeutung
haben, oder "dessen Salz in saurem Medium und in einem Lösungsmittel mit Chromtrioxid oder Ozon
behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer, Muskelrelaxantien und Hypnotika.
Das Verfahren der Erfindung führt teils zu bekannten Verbindungen (vgl. USA.-Patentschrift 3 294 782).
teils zu neuen Verbindungen. In der USA.-Patentschrift 3 294 782 ist beschrieben, 1,5-Benzodiazocine
der allgemeinen Formel
(CH,
C=N
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Halogenalkylrest und Y eine Phenyl-,
ο-, m- oder p-Halogenphenylgruppe bedeutet, dadurch
herzustellen, daß man ein 2-(/<-Aminopropionylamino)-benzophenon
der allgemeinen Formel
H Il
N-C-(CH2J7-NH2
N-C-(CH2J7-NH2
C = O
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von 1,5-Benzodiazocinen oder 1,6-Benzodiazonincn
der allgemeinen Formel I
(CH2
in der R, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 und
R3 jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom bedeuten und η den Wert 2 oder 3 hat.
erhitzt und das bei der Umsetzung entstehende Wasser kontinuierlich abtrennt. Die Nacharbeitung dieses
Verfahrens hat jedoch ergeben, daß man das Dimere erhält (vgl. Journal of Organic Chemistry Vol. 34
[1969] [I], S. 179 bis 183 und S. 183 bis 187).
.55 Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 2-Aminoalkylindole
der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich nach an sich bekannten Me-
(1) thoden durch Reduktion der entsprechenden Indol-
carbonsäureamide oder -thioamide, Cyanmethylindole oder Nitroalkenylindole herstellen lassen. Bei Verwendung
von Cyanmethylindolen erhält man die entsprechenden 2-Aminoäthylindole, die ihrerseits
nach dem Verfahren der Erfindung in die Benzodiazocine umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Gegebenenfalls
kann die Umsetzung jedoch auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen durchgeführt werden.
Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Extraktion, gegebenenfalls nach vorheriger Neutralisation
des Reaktionsgemisches, isoliert werden. Gegebenenfalls wird das Produkt durch Umkristallisation
aus einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Benzodiazocine und Benzodiazonine der allgemeinen
Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden
Salze umgewandelt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Essigsäure und Bernsteinsäure.
Es ist überraschend, daß man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ausgehend von einer Indolverbindung,
den 5gliedrigen Ring zu einem 8- bzw. 9gliedrigen Ring erweitern kann. Eine derartige Ringerweiterung
ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Es ist allerdings bekannt, daß Indol und Indolderivate
bei der Behandlung mit Oxidationsmitteln an der Doppelbindung des Pyrrolringes gespalten
werden. Die vorstehenden Indolderivate trugen jedoch immer Substituenten, die relativ oxidationsbeständig
sind, wie Methyl- oder Phenylgruppen (vergleiche z.B. A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Bd. 8 [1954], S. 23, und Bull. Soc. Chim. France, 1950 M, S. 555 bis 561).
Auf Grund der vorstehend beschriebenen Ergebnisse der Oxidation von Indolverbindungen sollte man
erwarten, daß 2-Aminoalkyl-3-phenylindole der allgemeinen Formel II durch Oxidation in die entsprechenden
2-Aminoacylaminobenzophenone der allgemeinen Formel III
R. 9
N—C—(CH2)„— NH2
C = O
(III)
umgewandelt werden. Hierbei wird unterstellt, daß die primäre Aminogruppe oxidationstabil ist. Von
Glycylaminobenzophenonen ist es bekannt, daß sie bei pH-Werten von mindestens 7, d. h. in neutralem
oder alkalischem Medium unter intramolekularer Kondensation, die entsprechenden 5-Phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-(l
H)-on-Verbindungen liefern (vgl. L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. Bd. 27
[1962], S. 3788 bis 3796; USA.-Patentschrift 3 202 699 und belgische Patentschrift 598 014). In saurem Medium
verläuft diese intramolekulare Kondensation äußerst langsam. Experimentell wurde festgestellt,
daß z. B. 2-(N-Methyl-N-glycylamino)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid nach 50stündiger Umsetzung
mit Chromtrioxid in Essigsäure bei Raumtemperatur (20 bis 30° C) nur zu etwa 13% in das 1-Methyl-5
- phenyl - 7 - chlor -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin-2-on
umgewandelt wurde. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach einem anderen, unbekannten
Reaktionsmechanismus, da die Reaktion in saurem Medium innerhalb wesentlich kürzerer
Zeiten (etwa 15 bis 20 Stunden) praktisch beendet ist.
Im Verfahren der Erfindung wird also nicht die Stufe des 2-Aminoacylaminobenzophenons durchlaufen,
da man in saurem Medium aus diesen Verbindungen innerhalb tragbarer Reaktionszeiten nur sehr geringe
Mengen an Benzodiazocin bzw. Benzodiazonin erhalten würde.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Herstellung von l-MethyW-oxo-ö-phenyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
Eine Suspension von 2 g l-Methyl-2-(2-aminoäthyl)-S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlorid
in 20 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 2 g Chromtrioxid in 2 ml Wasser bei 100C versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei 2O0C gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird in
300 ml Eiswasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird
mit wenig Äther versetzt. Hierbei kristallisieren 0,9 g Rohprodukt in Form eines gelben Pulvers aus.
IR vmaj :172I (NCO), 1665 (CO)cm"1 (in Paraffinöl);
F. 170 bis 178° C.
Zur Abtrennung einer geringen Menge eines Nebenproduktes (/J*™1«111720 und 1665cm"1) werden 0,7 g
des gelben Pulvers und 20 ml Pyridin, das eine geringe Menge Salzsäure enthält, 30 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Danach wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gründlich gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das im Titel genannte Produkt in Form hellgelber Kristalle vom F. 175 bis 180" C.
Ausbeute 24% der Theorie. Der Mischschmelzpunkt mit der gemäß J. Org. Chem., Bd. 34 (1969), S. 179
bis 183, hergestellten authentischen Verbindung war nicht erniedrigt.
Die gleiche Verbindung erhält man nach folgendem Verfahren: In eine Suspension von 2,3 g 1-Methyl-2
- (2 - aminoäthyl) - 3 - phenyl - 5 - chlorindol - hydrochlorid in 30 ml Eisessig wird 1 Stunde bei 15°C ozonhaltiger
Sauerstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Eiswasser eingegossen und
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Ammoniaklösung und Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der gelbe kristalline Rückstand
auf die vorstehend geschilderte Weise wetter gereinigt. Es werden hellgelbe Kristalle vom F. 177 bis
1800C erhalten. Die Ausbeute beträgt 22% der Theorie.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 2 g Ltthiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther wird mit einer Lösung von 5 g 5-Chlor-1
- methyl - 3 - phenylindol - 2 - acetonitril in 50 ml Äther bei 100C versetzt. Danach wird das Reaklionsgemisch
2 Stunden bei 20° C gerührt und anschließend durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Die
Ätherlösung wird dekantiert und mit 6n-Salzsäure behandelt. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die
abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Hydrochloridbei259bis260°C.
5 Beispiel 2
Herstellung von l-Methyl-2-oxo-6-(o-fluorphenyl)-8-cb'or-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1 - Methyl - 2 - (2 - aminoäthyl) - 3 - (o - fluorphenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid
(F. 240 bis 243° C), erhält man das im Titel genannte Produkt in 18%iger Ausbeute.
F. 177 bis 18 Γ C.
Herstellung von l-Methyl^-oxo^-phenyl-Q-chlorl,2,3,4,5-pentahydro-l,6-benzodiazonin
Eine Suspension von 2 g 'fW-araino.
DropvD-S-phenyl-S-chlorindol-hydrochlondiF. 287 bis
288?Q in 20 ml Eisessig wird mit einer Lösung von
2 g Chromtrioxid in 2 ml Wasser bei 10° C verse ζ . Das Gemisch wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Es werden 0,5 g des im Titel genannten Produktes erhalten, das nach Umkristallisation aus wasserfreiem
Äthanol in Form hellgelber Kristalle be, 201 bis 2060C (Zersetzung) schmilzt. Ausbeute 20% der
Theorie.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzodiazoeinen
oder 1,6-Benzodiazoninen der allgemeinen
Formel
R. Ρ
N-C
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1814332A DE1814332C3 (de) | 1968-12-12 | 1968-12-12 | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1814332A DE1814332C3 (de) | 1968-12-12 | 1968-12-12 | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1814332A1 DE1814332A1 (de) | 1969-10-16 |
| DE1814332B2 DE1814332B2 (de) | 1975-02-27 |
| DE1814332C3 true DE1814332C3 (de) | 1975-10-16 |
Family
ID=5716077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1814332A Expired DE1814332C3 (de) | 1968-12-12 | 1968-12-12 | Verfahren zur Herstellung von 1,5-Benzo-diazocinen oder 1,6-Benzodiazoninen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1814332C3 (de) |
-
1968
- 1968-12-12 DE DE1814332A patent/DE1814332C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1814332B2 (de) | 1975-02-27 |
| DE1814332A1 (de) | 1969-10-16 |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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