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"2-Oxo-6-phenyl-1,5-benzodiazodine und 2-Oxo-7-phenyl-1,6-benzodiazonine
und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung" Die Erfindung betrifft neue
Benzodiazodine und Benzodiazonine der allgemeinen Formel I
in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 und R3 jeweils
ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und n den Wert 2 oder 3 hat. Beiapiele
für Halogenatome sind das Rluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Tranquilizer,
Muskelrelaxantien und Hypnotika.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzodiozocine
und Benzodiazonind der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein Aminoalkylindol oder dessen Salz der allgemeinen Formel II
in der R1, R2, R3 und n die vorstehende Bedeutung haben, oder dessen Salz mit einem
Oxydationsmittel behandelt.
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Es ist überreschand, dass man susgehen von eine 5-gliedrigen Eing
im Verfahren der Erfindung zu einem S- oder 9-gliedrigen Eingsystem gelungt, Diese
Ringerweiterung ist bisher in der Litratur zicht beschrieben.
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Die im Verfahren der Erfindung eingesatzten 2-Aminoalkylindole der
allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die sich in einfacher Weise durch
Reduktion der entsprechenden Indolcarbonsäureamide oder -thoamids, Cyanmethylindole
oder Nitroalkenylindole herstellen lassen, Bei Verwendung von Cyanzethylindolen
erhält man die entsprechenden 2-Aminoäthylindole, die ihrerzeits nach dem Verfahren
der Erfindung in die Benzodiazocine umgewandelt werden. Sämtliche genannten Indolverbindungen
sind neue Verbindungen.
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Die Indolcarbonsäureamide oder -thioamide haben die allgemeine Formel
IV
in der R1, R2 und R3 die vortehende Bedeutung haben, m den Wert 1 oder 2 hat und
W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom tat. Die Indolcarbonsäureamide werden aus den
entsprechenden Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel V
in der R1, R2, R3 und m die verstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten, durch Umsetzung mit Ammoniak hergestellt. Die Thioamide werden durch
Behandlung der Amide mit Phosphorpentasulfid erhalten.
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Die Cyanmethylindole haben die allgemeine Formel VI
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben. Diese Verbindungen werden
durch Umsetzung des quartären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel VII
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, X ein Halogenatom ist und
R4, R5 und R6 niedere Alkylreste sind und sich das quartäre Ammoniumsalz von de:
entsprechenden Dialkylaminomethylindol der nachstehend genannten allgemeinen Formel
XVIII ableitet, mit einem Netallcyanid hergestellt. Die Dialkylaminomethylindole
der allgemeinen Formel XVIII, die zur Herstellung der quartären Ammoniumsalze der
allgemeinen Formel VII verwendet werden, werden durch Reduktion eines Indol-2-carbonsäureamide
oder -thioamide der allgemeinen Formel VIII
in der R1, R2, R3, R4, R5 und W die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Die
Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu.
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Die N-substituierten Carbonsäureamide werden aus den entsprechenden
Indol-2-carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten und einem entsprechend
substituierten Amin hergestellt, während die N-substituierten Carbonsäurethioamide
durch Behandlung der erhaltenen Säureamide mit Phosphorpentasulfid erhalten werden.
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Die Nitroalkenylindole der allgemeinen Formel IX
in der R1, R2 und R3 die vorstchends Bedeutung haben, werden durch Kondensation
eines Indol-2-aldehyds der allgemeinen Formel X
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Nitromethan erhalten.
Der Aldehyd der allgemeinen Formel X lässt eich leicht durch Oxydation eines Indol-2-methanols
der allgemeinen Formel XII
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, herstellen. Dieser Alkohol
kann durch Reduktion einer Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Formel XIII
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, oder eines
Esters, erhalten werden0 Die Aldehyde der allgemeinen Formel X können auch aus Indolverbindungen
der allgemeinen Formel XIV
erhalten werden, in der R1, und ru die vorstehende Bedeutung haben, Die Verbindungen
der Formel XIV können ihrerseits aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIII
oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit Hydramin und anschliessende Umsetzung
der Indol-2-carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel XV
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen
Derivat der p-Toluolsulfonsäure erhalten werden.
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Die Verfahren zur Herstellung der Benzodiazocine und Benzodiasonine
der allgemeinen Formel X können durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden..
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Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Benzodiazocine
und Benzodiazonine können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren
in die entsprechenden Salse umgewandelt werden0 Beispiele ftir verwendbare Säuren
sind Salzsäure, Schwefeldsäure, Salpetersäure, Phosporsäure, Essigsäure und Bernsteinsäure.
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Die im Verfähren der Erfindung als Ausgangsverbindungen verwendeten
Indol-2-carbonsäuren der Formel XIII können z.B. durch Umsetzung eines aromatischen
Diazoniumsalzes mit einem α-Acetylphenylpropionsäureester, Hydrolyse des erhaltenen
Indol-2-carbon säureesters und gegebenenfalls Alkylierung in der l-St211ung hergestellt
werden. 3-Phenylindol-2-carbonsäure-Derivate können z.B.
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auch durch Kondensation eines Phenylbrenztraubensäure-Derivate oder
des entsprechenden Esters mit einem Phenylhydrazin-Derivat erhalten werden. Aus
den auf diese Weise hergestellten Indol-2-cgrbon§uren können die entsprechenden
reaktionsfähigen Derivate, z.B. die Säurehalogenide und Säureanhydride hergestellt
werden0 Die Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V, die ein weiteres Ausgangsmaterial
im Verfahren der Erfindung darstellen, werden auf ähnliche Weise hergestellt, wie
es vorstehend beschrieben ist.
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Sämtliche vorgennten Verfahren verlaufen glatt und ergeben die gewünschten
Verbindungen in hohen Ausbeuten, Aus diesem Grunde sind diese Verfahren fur die
Technik besonders geeignet.
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Beispiele fUr Oxydationsmittel, die Bm Verfahren der Erfindung verwendet
werden können, sind Ozon, Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure,
Perbenzoesäure,
Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Oxydation wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt, G gebenenfalls kann die Umsetzung jedoch auch bei niedrigeren oder
höheren Temperaturen durchgeführt werden. Man lässt das Oxydationsprodukt bei Raumtemperatur
oder darüber in einem geeingenten Lösungsmittel, wie Pyridin, Tolueol, Xylol oder
Essigsäure in Gegenwart oder Abwessenheit einer Säure, wi Salzsäure Schwefelsäure
oder Phosphorsäure stehen. aus dem Reaktionsgemilch Iässt sich die gewünschte Verbindung
durch Extraktion, gegebenenfalls unter vorheriger Neutralisation abgetrennen. Gegebenentalls
werden die Produkte durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmitte, wie
Äthanol oder Isopropanol, weiter gereinigt Die Verbindungen der allgemeinen Formel
1 können auoh in Form ihrer Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer anorganischen
oder organischen Säure erhalten werden.
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Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach dem
Verfahren der Erfindung hergestellt werden können, sind 1-Methyl-2-oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazooin,
2-Oxo-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin, 1-Methyl-2-oxo-7-phenyl-1,2,3,4,5-phentahydro-1,6-benzodiazonin
2-Oxo-7-phenyl-1,2,3,4,5-pentahydro-1,6-benzodiazonin, 1-Methyl-2-oxo-6-phenyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bsazedlazocin,
2-Oxo-6-phenyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin, 1-Methyl-2-oxo-7-phenyl-9-chlor-1,2,3,4,5-phentahydro-1,6-benzodiazonin,
2-Oxo-7-phenyl-9-chlor-1,2,3,4,5-phentahydro-1,6-benzodiazonin
und ihre Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
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Nachstehend wird das Verfahren zur Herstellung der 2-Aminoalkylindole
der Formel II erläutert.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach dem Verfahrensweisen
A, B und Q unter Verwendung der Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel V oder
XIII oder ihrer reaktionsfähigen Derivate hergestellt werden; vgl. das vorstehende
Reaktionsschema.
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Verfahrensweise A: Die im Verfahren der Erfindung verwendeten Indol-2-carbonsäureamide
der Formel IV werden durch Umsetzung der entsprechenden Indol-2-carbonsäure der
allgemeinen Formel V
In der R1, R2, R3 und m die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten mit Ammoniak hergestellt.
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Beispiel für reaktionsfähige Derivate sind die Säurehalogenide, Ester
und säureanhydride. Spezielle Beispiele für die Säurehalogenide sind die Säurechloride
und Säurebromide. Zu den Estern gehören z.B. der Methylester, Äthylester, tert.-Butylester,
Benzylester und p-Nitrophenylester.
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Als Säureanhydride kannen die gemischten Anhydride verwendet werden,
die in "Organic Reaktions", Band 12, Seite 157 (1962) beschrieben Sindb Die Umsetzung
mit Ammoniak wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele
für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder organische
Lösungsmittel, wie Äther* Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Chloroform,
oder flüssige Ammoniak. Im Verfahren der Erfindung kann Ammoniak in Form von Ammoniakgas
oder einer Alkohollösung von Ammoniak oder als wässrige Ammoniaklösung verwendet
werden0 Gewöhnlich verläuft die Umsetzung bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann
jedoch gegebenenfalls auch unter Erwärmen oder unter Kühlung durchgeführt werden0
Die erhaltenen Indol-2-carbonsäureamide können durch Behandlung mit soBO Phos.-phorpentasulfid
in die entßprechenden Thioamide umgewandelt werdena Beispiele für Indol-2-carbonsäureamide
bzw. -thioamide der all.
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gemeinen Formel IV sind 3-Phenyl-2-indolylacetamid, 5-Chlor-3-phenyl-2-indolylacetamid,
6(oder 4)-Chlor-3-phenyl-2-indolylacetamid, 7-Chlor-3-phenyl-2-indolylacetamid,
5-Brom-3-phenyl-2-indolylacetamid, 5-Chlor-3-phenyl-2-indolylprorpionamid, 6(oder
4)-Chlor-3-phenyl-2-indolylprorpionamid 7-Chlor-3-phenyl-2-indolylprorpionamid,
5-Brom-3-phenyl-2-indolylprorpionamid,
3-(o-Chlorphenyl)-2-indolylacetamid,
3-(o-Chlorphenyl)-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-3-(o-Chlorphenyl)-2-indolylacetamid,
5-Chlor-3-(o-Chlorphenyl)-2-indolylpropionamid, 3-(o-Fluorophenyl)-2-indolylacetamid,
3-(o-Fluorophenyl)-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-3-(o-fluorophenyl)-2-indolylacetamid,
5-Chlor-3-( o-fluorphenyl ) 2indolylpropionamid * 5-Chlor-3-(n-chlorphenyl)-2-indolylpropionamid,
5-Chlor-3-(n-chlorphenyl)-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylacetamid,
5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-3-(o-chlorophenyl)-1-methyl-2-indolylacetamid,
5-Chlor-3-(o-bromphenyl)-1-methyl-2-indolylacetamid, 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-1-methyl-2-indolylacetamid,
5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-1-methyl-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-methyl-2-indolylpropionamid,
5-Chlor-1-äthyl-3-phenyl-2-indolylpropionamid, 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-methyl-2-indolylpropionamid,
5-Chlor-1-äthyl-3-phenyl-2-indolylacetamid, 5-Chlor-3-phenyl-1-methyl-2-indolylpropionsäureathioamid,
1-Methyl-3-phenyl-2-indolylacetamid und 1-Methyl-3-phenyl-2-indolylpropionamid.
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Die erhaltenen Indol-2-amine oder -thicamide der allgemeinen Pormel
IV können glatt zu den entsprechenden 2-Aminoalkylindolen der allgemeinen Formel
II reduziert werden. Die Reduktion kann ZoRo durch elektrolytische Reduktion Reduktion
mit Alkalimetaillen in Alkoholen, katalytische Redukti<3n in Gegenwart eines
Metallkatalysators
oder durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid bewirkt werden. Bovorzugt
ist die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid,
Die erhaltenen 2-Aminoalkylindole, der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung
mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entapreohenden Salze überführt
werden. Beispiel für diese Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäue,
Salpetersäure, Phosphorsäure und Essigsäure.
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Verfahrensweise B: Die Indol-2-carboxamide der allgemeinen Formel
VIII werden aus den entsprechenden Indol-2-carbonsäure der allgemeinen Form-XIII
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Beduetung haben, oder deren reaktionsfähigen
Derivaten und einem Dialkylamin der allgemeinen Formel XVTI
in der 24 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt.
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Beispiele für die reaktionsfähige Derivate sind die Säurehalogenide,
Säureanhydride und Ester der vorgenannten Art. Die Umsetzung
wird
vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, tthanol, Aceton, Benzo, Toluol,
Xylol, Chloroform oder Pyridin, durchgeführt.
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Durch Reduktion der Indol-2-carboxamide oder -thioamide der all gemeinen
Formel VIII werden die 2-Dialkylaminomethylindole der allgemeinen Formol XVIII
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Die Reauktion
kann auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie sie vorstehende für die Verbindungen
der allge meinen Formel IV beschrieben ist. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe
Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid.
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Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können s.B. die nachstehend
genannten 2-Dialkylaminomethylindole und ihre Salze erhalten werden: 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenylindol,
2-(Diäthylaminomethyl)-3-phenylindol, 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
2-(Diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-6
(oder 4 4j-ohlorindol, 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-7-chlorindol, 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-fluorindol,
2-(Dimethylaminomethyl)-3-(o-chlorophenyl)-5-chlorindol,
2-(Dimethylaminomethyl)-3-(o-bromphenyl)-5-chlorindol,
2-(Dimethylaminomethyl)-3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol, 2-(Dimethylaminomethyl)-3-(m-chlorphenyl)-5-chlorindol,
2-(Dimethylaminomethyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-phenylindol,
1-Methyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(diäthylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
1-Äthyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-phenyl-5-bromindol,
1-Methyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(diphenylaminomethyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol
und 1-Methyl-2-(dimethylaminomethyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol Die quartären
Ammoniumsalze der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung der 2-Dialkylaminomethylindole
mit Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel R6-Xt in der R6 und X die vorstehen
de Bedeutung haben hergestellt werden0 Beispiele fur Alkylhalogenese sind Methylchlorid,
Methylbromid, Nethyljodldr Äthyljodod, Allylchlorid, Allylbromid und Methallylchlorid.
Die Al kylierung kann in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, iithylacetats
Acetons Acetonitril, Äther oder einem Alkohol oder in einem anderen inerten Lösungsmittel
durchgeführt werden0 Man kann die Reaktion auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels
unter Erhitzen der Reaktionsteilnehmer durobfUhren0 Die erhaltenen quartären ammoniumsalze
der allgemeinen Formel VII werden anschliessend mit Metallcyaniden zur Umsetzung
gebracht, wobei die Cyanmethylindole der allgemeinen Formel VI
erhalten
werden, Beispiele fur verwendbare Metallcyanide sind Natrium¢ Kalium- und Kupfercyanid.
Die Umsetzung wird vortugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie niederen Alkoholen,
ßoB Methanol oder ethanols Dioxan, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran
durchgeführt.
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Beispiel für die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhälthohen
Cyanmethylindole der Formel VI sind9 3-Phenylindol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-phenylindol-2-acetonitril
6 (oder 4 )-Chlor-3-phenylindol-2-acetonitril, 7-Chlor-3-phenylindol-2-acetonitril,
5-Brom-3-phenylindol-2-acetonitril, 5-Fluor-3-phenylindol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-indol-2-acetonitril,
5-Chlor-3-(o-bromphenyl)-indol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-acetonitril,
5-Chlor-3-(m-chlorphenyl)-indol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-indol-2-acetonitril,
5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-acetonitril, 5-Chlor-1-äthyl-3-phenylindol-2-acetonitril,
1-Methyl-3-phenylinol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-methylindol-2-acetonitril,
5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-1-methylindol-2-acetonitril, 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-1-methylindol-2-acetonitril
und 5-Brom-1-methyl-3-phenylindol-2-acetonitril.
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Bei der Reduktion der Cyanmethylindole der allgemeinen Formel V werden
die 2-Aminoäthylindole der allgemeinen Formel II erhalte:
Diese
sind das Ausgansmaterial zur Herstellung der Bezodiazoeiner Die Reduktion der Cyanmethylindole
der allgemeinen P,ormel VI kann nach üblichen Verfahren erfolgen, zOBo durch elektrolytische
Reduktion Reduktion mit Alkalimetallen in Alkoholeng kata lytische Reduktion mit
Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysatoren, Reduktion mit Chromacetat in Alkali
oder Reduktion mit kompelxen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid
oder ihren Gemischen mit einer Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid,
Bortrifluorid oder Chlorwasserstof säure. Wegen ihrer einfachen Durchführung und
der Selektivität werden die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Gemischen
von z.B. Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natrium borhydrid und Aluminiumchlorid
oder Natriumborhydrid und Bortri fluorid bevorzugt.
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Verfahrensweise C: Die Ausgangsverbindungen in diesem Vertahren sind
die Indol-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel XIII oder deren reaktionsfähige
Derivate, Diese Verbindungen werden zu den entsprechende: Indol2-methancl-Derivaten
der allgemeinen Formel XII reduziert Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören die
Ester, Säurehalogenide und Säureanhydride. Spezielle Beispiele für die Ester si
d die Methyl-, Äthyl und tert.-Butylester, Beispiele für die Säu rehalogenide sind
die Säurechloride.
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Die Reduktion der Verbindungen der Formel XIII kann z.B. mit M kalimetallen,
durch katalytische Reduktion mit Nickel-, Kupfer-
Chrom- oder Kupferoxyd
als Katalysator oder mit komplexen Metallhydriden erfolgen. Auch hier ist die Reduktion
mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid bevorzugt.
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Beispiele für Indol-2-methanol-Derivate der Formel XII, die nach dem
Verfahren der Erfindung hergestellt werden können, sind 3-Phenyldiol-2-methanol,
5-Chlor-3-phenylindol-2-methanol, 5-Brom-3-phenylindol-2-methanol, 5-Fluor-3-phenylindol-2-methanol,
5(oder 4)-Chlor-3-phenylindol-2-methanol, 7-Chlor-3-phenylindol-2-methanol, 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-methanol,
5-Chlor-3-(o-fluoropehynl)-indol-2-methanol 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-methanol,
5-Chlor-1-äthyl-3-phenylindol-2-methanol, fiv-Chlor-l-methyl-3-to-fluorphenyl)-indo}^2-methanol,
1-Methyl-3-phenylindol-2-methanol, 1-Methyl-3-(o-fluorophenyl)-indol-2-methanol
und 5-Brom-1-methyl-3-pehynlindol-2-methanol.
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Durch Oxydation der Indol-2-methanole der Formel XII können die Indol-2-aldehyde
der Formel X erhalten werden Diese Umsetzung kann nach üblichen Verfahren zur Oxydation
primärer Alkohole u den entsprechenden Aldehyden durchgeführt werden, zOBo unter
Verwendung von Chromsäure, Mangandioxid, Selendioxyd, Salpetersäure, Stickstoffdioxyd
oder Kaliumpermanganat. Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittels
wie Benzol, Äther,
Tetrahydrofuran, Petroläther, Aceton, chloroform;
Essigsäure, Wasser oder Schwefelsäure durchgeführt.
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Beispiele für Indol-2-aldehyde der Formel X, die nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind 3-Phenylindol-2-aldehyd,
3-Phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-5-bromindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-5-fluorindol-2-aldehyd,
3-Phenyl-6 (oder 4)-chlorindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-7-chlorindol-2-aldehyd, 3-(o-Chlorphenyl)-indol-2-aldehyd,
3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(o-Bromphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(m-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
1-Methyl-3-phenylindol-2-aldehyd, 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd, 1-Methyl-3-phenyl-5-bromindol-2-aldehyd,
1-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd und 1-Äthyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd.
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Zur Herstellung der 2-(Nitroalkenyl)indole de Formel IX werden die
Indol-2-aldehyde der Formel X vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Katalysator
mit Nitromethan kondensiert.
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Beispiele für verwendbare Basen sind Amine, wie Äthylamin, n-Butylamin,
Amylamin, Cyclohexylamin und Anilin, Ammoniumacetat
und Triton
B, Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, sowie Natriumalkoholate.
Bei Verwendung von Alkalihydroxyden oder -alkoholaten wird das Reaktionsgemisch
naoh beendeten Umsetzung mit einer Saure angesäuert.
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Beispiele für nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herX stellbare
Nitroalkenylindole der Formel IX sind 2-(2'-Nitrovinyl)-3-phenylindol, 2-(2'-Nitrovinyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
2-(2'-nitrovinyl)-3-phenyl-5-bromindol, 2-(2'-Nitrovinyl)-3-phenyl-5-fluorindol,
2-(2'-Nitrovinyl)-3-phenyl-6(oder 4)-chlorindol, 2-(2'-Nitrovinyl)-3-phenyl-7-chlorindol,
2-(2'-Nitrovinyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(2'-Nitrovinyl)-3-(m-chlorphenyl)-5-chlorindol,
2-(2'-Nitrovinyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(2'-Nitrovinyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol,
2-(2'-Nitrovinyl)-3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenylindol,
1-Methyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenyl-5-bromindol, 1-Methyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol,
1-Methyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol, 1-Methyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenyl-5-chlorindol
und 1-Äthyl-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenyl-5-chlorindol.
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Die 2-Nitrovinylindole der allgemeinen Formel IX rden lu den entsprechenden
2-Aminoalkalindolen der Formel II reduziert. die Reduktion wird nach den übelichen
Verfahren zur Reduktion einer Nitrovinylgruppe zur entsprechenden Aminoäthylgruppe
durchgeführt,
doho zoBo durch elektrolytische Reduktion, katalytische
Reduktion in Gegenwart eines Metallkatalisators oder Reduktion mit komplexen Metallhydriden.
Die bevorzugten Reduktionsmittel sind die komplexen Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid.
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Die erhaltenen 2-Aminoalkylledole der Formel II können durch Unsetzung
mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsaure, oder einer organischen Säure, wie
Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Bernsteinsäure, b die entsprechenden
Salse umgewandelt werden.
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Nach den Verfahrensweisen A, B und c können soBo die folgenden 2-Aminoalkylindole
der allgemeinen Formel II hergestellt werden: 2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenylindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-7-chlorindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-bromindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-indol,
2-(2'-Aminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-3-(p-bromphenyl)-5-chlorindol,
2-(2'-Aminopropyl)-3-phenylindol, 2-(2'-Aminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol, 2-(3'-Aminopropyl)-3-phenyl-5-bromindol,
2-(3'-Aminopropyl)-3-phenyl-6 (oder 4)-chlorindol, 2-(3'-Aminopropyl)-3-phenyl-7-chlorindol,
2-(3'-Aminopropyl)-1-methyl-3-phenyl-5-chlorindol,
2-(3'-Aminopropyl)-3-(o-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(3'-Aminopropyl)-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol,
2-(3'-Aminopropyl)-3-(m-chlorphenyl)-5-chlorindol, 2-(3'-Aminopropyl)-3-(p-chlorphenyl)-5-chlorindol,
2-(3'-Aminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-1-methyl-3-phenylindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-3-(o-chlorphenyl)-1-methylindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-3-(o-fluorphenyl)-1-methylindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-5-brom-1-methyl-3-phenylindol, 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-3-(p-chlorphenyl)-1-methylindol,
2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-1-äthyl-3-phenylindol, 2-(3'-Aminopropyl)-1-methyl-3-phenylindol,
2-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-1-methyl-3-phenylindol, 2-(3'-Aminopropyl)-5-brom-1-methyl-3-phenylindol,
2-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-1-äthyl-3-phenylindol, 3-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-5-(o-chlorphayl)-1-methyllndol,
3-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-3-(c-fluorphenyl)-1-methylindol, 3-(3'-Aminopropyl)-5-chlor-3-(p-chlorphenyl)-1-methylindol,
und deren Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
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Die Indol-2-aldehyde der Formel X können auch aus Indol-2-carbonsäuren
der Formel XIII itber die l-Indolylcarbonyl-2-pZtolyli sulfonylhydrazin-Derivate
der allgemeinen Formel XIV hergestellt werden0 Durch Umsetzung der Indol-2-carbonsäuren
der Formel XIII oder ihrer reaktionsfäh'igen Drivate mit Hydrazin erhält man die
entsprechenden Indol-2-carbonsäurehydrazide der Formel XV. Als reaktionsfähige
derivate
kommen die oben genannten Derivate in Frage, nämlich die Säurehalogenide, Säureanhydride
oder Ester.
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Die Herstellung der Hydrazide kann in Anwesenheit oder Gegenwart eines
Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in überschüssigem
Hydrazinhydrat oder in Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluen als Lösungsmittel durchgeführt.
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Beispiele für neue Indol-2-carbonsäurehydrazide der Formel XV, die
nach dem vorstehend beschreibenen Verfahren hergestellt werden können, sind 3-Phenylindol-2-carbonsäurehydrazid,
5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid, 5-Brom-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid,
5-Fluor-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid, 6 (oder 4)-Chlor-3 phenylindol-2-carbonsäurehydrazid,
1-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid, 3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäurehydrazid,
5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäurehydrazid, 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid,
5-Chlor-1-äthyl-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid, 5-Brom-1-methyl-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid,
1-Methyl-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid, 5-Chlor-3-(o-chlorphenyl)-1-methylindol-2-carbonsäurehydrazid
5-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-1-methylindol-2-carbonsäurehydrazid und 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-1-methylindol-2-carbonsäurehydrazid.
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Die Indol-2-carbonsäurehydrazide der Formel XV werden hierauf durch
Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in die entsprechenden 1-Indolylcarbonyl-2-p-toluolsulfonylhydrazide
der Formel X.TV umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer
3ase, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Um.
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setzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur, Jedoch können
bisweilen auch höhere oder niedrigere Temperaturen enge wandt werden0 Durch Erhitzen
der 1-Indolylcarbonyl-2-p-toluolsulfonylhydrazine der Formel XIV in Gegenwart einer
Base erhält dman die Indol-2-aldehyde der Formel X. Beispiele für geeignete Basen
sind wasserfreies Natrium und Kaliumcarbonat. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei
Temperaturen von 140 bis 2000C und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äthylenglykol und Glycerin,
Der Aldehyd wird aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem geeigneten
Iiösungsmittel iosliert.
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Beispiele für Indol-2-aldehyde der Formel X, die nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind 3-Phenylindol-2-aldehyd,
3-Phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-5-bromindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-5-fluorindol-2-aldehyd,
3-Phenyl-6 (oder 4)-chlorindol-2-aldehyd, 3-Phenyl-7-chlorindol-2-aldehyd,
3-(o-Chlorphenyl)-indol-2-aldehyd,
3-(o-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(o-Bromphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(m-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd, 3-(p-Chlorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd,
1-Methyl-3-phenylindol-2-aldehyd, 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd, 1-Methyl-3-phenyl-5-bromindol-2-aldehyd,
1-Methyl-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd und 1-Äthyl-3-phenyl-5-clorindol-2-aldehyd.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung Beispiel 1 Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-2-indolylpropionsäureamid
Eine Lösung von 13,1 g 3-Phenyl-5-chlor-2-indolylpropionsäure in 160 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 4,41 g Triäthylamin wird tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung
von 4,75 g Chlorameisensäureäthylester in 150 ml wasserfreien Tetrahydrofuran innerhalb
30 Minuten gegeben, Das Gemisch wird eine Stunde bei OOC gerührt, anschliessend
wird Ammoniakgas 15 Minuten in das Gemisch eingeleitet. Hierbei steigt die Temperatur
auf 1500 an. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 00e und weitere 2 Stunden
bei Raums temperatur gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mit Benzol extrahiertO Der Benzolextrakt wird
mit Salzsäure, wässeriger Natriumcarbonatlösung sowie gesättigter Natriumchloridldaung
gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Benzol
unter verminderten Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus 60 ml Benzol
umkristallisiert. Ausbaute 9 g 5-Chlor-3-phenylindolylpropionamid vom F. 119 bis
120°C. Aus dem Filtrat werden weitere 1,2 g der .rerbindung erli-lten Die in diesem
Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 3-Phenyl-5-chlor-2-indolylpropionsäure
wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 7,1 g p-Chlorphenylhydrazin in
15 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wird mit 11 g #-Phenyllävulinsäureäthylester versetzt.
Das Gemisch wird 10 Minuten bei 20° C gerührt und anschliessend mit 50 ml Wasser
und 50 nil her versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit
Äther gewaschen. Ausbeute 6 g des entsprechenden p-Chlorphenylhydrazone.
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Aus der Ätherlösung des Filtrats werden weitere 6,2 g der Verbindung
erhalten. Die Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert. Die Nadeln schmelzen
bei 140 bis 141°C.
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30 ml einer 35 %-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird
mit 4,1 g #-Phenyllävulinsäureäthylester-p-chlorphenylhydrazon versetzt. Das Gemisch
wird eine Stunde auf 70 bis 750C erwärmt und gerührt, danach wird das Lösungsmittel
abdestilliert, der Rückstand mit Benzol extrahiert und die Benzollösung mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Ben sol unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es werden 3,9 g eines Rückstandes erhalten, der aus Cyclohexan
umkristallisiert wird.
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Ausbeute 3,1 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-propionsäureäthylester vom
F 94 bis 90 C.
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Ein Gemisch aus 21 g des Propionsäureäthylesters, 7,2 g Kaliumhydroxyd
und 200 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird
das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, die wässrige
Lösung zweimal mit Äther gewaschen, mit Salzsäure unter Kühlung angesäuert und mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wasser gewascher und iiber Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das tdsungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 17 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-propionsäure,
die nach Umkristallisation aus Benzol bei 162 bis 163°C schmilzt.
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Beispiel 2 Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-indolylpropionsäure
erhält man das 5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylpropionamid, das nach Umkristallisation
aus Benu zol bei 189 bis 190tC schmilzt.
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Die in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 1-methyl-3-phenyl-5-chlor-2-indolylpropionsäure
wird folgendermassen hergestellt; Ein Gemisch aus 4,5 g Natriumhydrid (50 %, in
Mineralöl) und 120 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 23 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-propionsäureäthylester
unter Eiskuillung versetzt und eine Stunde unter Eiskühlung gerührt. Danach wird
das Gemisch tropfen weise mit 15 g Methyljodid versetzt und eine Stunde bei Raumtenperatur
gerührt, Anschliessend wird das Gemisch mit Wasser versetet und mit Äther extraheirt.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel
abdestilliert. Es werden 22 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-propionsäureäthylester
erhalten.
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Dieser Ester wird gemäss Beispiel 1 zur freien Säure verseift.
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Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 193
bis 194°C.
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Beispiel 3 Herstellung von 2-(3'-Aminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindolhydrochlorid
Eine Suspension von 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Äther wird anteilsweise
mit 5 g ß-(3-Phenyl-5-chlor-2-indolyl)-propionamid bei Raumtemperatur versetzt.
Nach 4-stündigem Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch mit Eis agbekühlt
und durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wird de kantiert
und der Ruclzstand. mit 100 ml Äther extrahiert Die Ätherlösungen werden vereinigt
und mit 40 ml Wasser gewaschen.
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Danach wird die Ätherlbsung mit Eis gekühlt und mit 20 ml 6n Salzsäure
versetzt Das Gemisch wird gerührt. hierbei scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert,
mit Wasser und Äther ge waschen und getrocknet werden. Ausbeute 3,7 go Nach Umkristallisation
aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 264 bis 265°C.
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Beispiel 4 Gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindolylpropionamid
erhält man das l-Methyl-2-(3'-aminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid, das
nach Umkristallisation aus Äthanol bei 287 bis 2880C schmilzt.
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Beispiel 5 Herstellung von 3-Phenyl-5-chlor-2-indolyl-N,N-dimethylcarboxamid
Eine Suspension von 11 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure in 100 ml Benzol wird
mit 20 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden wlter Rückfluss
gekocht, danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter
vermindertem Druck abdestilliert, Bs hinterbleibt ein gelber Rückstand, der mit
einer Lösung von 20 g Dimethylamin in 200 ml Benzol bei 15 bis 20°C versetzt wird,
Nach 30-minütigen RUhren bei 20°C wird die organische Lösung mit Wasser, wässriger
Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und tiber Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 11,6 g rohes
3-Phenyl-5-chlor-2-indolyl-N,N-dimethylcarboxamid erhalten, das nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 225 bis 226°C schmilzt0 Die in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung
verwendete 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure wird folgendermassen hergestellt:
Ein Gemisoh aus 131 g p-Chloranilin, 255 ml konzentrierter Salz-Säure Und 250 ml
Wasser wird erhitzt und anschliessend auf unter OOC abgekühlt. Danach wird das Gemisch
tropfenweise mit 222 g einer 32,3 %-igen wässrigen Lösung von Natriumnitrit bei
einer Temperatur unterhalb 10°C unter Rühren versetzt. Anschliessend werden 115
g Natriumacetat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird anteilsweise zu einer gekühlten
Mischung von 220 g α-Benzylacetessigsäureäthylester, 1 Liter Methanol und
200 g wasserfreiem
Kaliumacetat bei einex Temperatur unter 1000
unter Rühren gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden
bei einer Temperatur unter 10°C gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
gründlich mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 343 g α-Benzyl-α-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 61 bis 62,5°C
Eine Suspension von 180 g des erhaltenen Acetessigsäureesters in 500 ml Isopropanol
wird tropfenweise mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Danach wird das
Gemisch 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anscllliessend abgekühlt. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden abfflltriert, mit Isopropanol und Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 114 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester. Nach
Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die reine Verbindung bei 178 bis 180°C.
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Ein Gemisch aus 82 g des erhaltenen Äthylesters und 1,.2 Liter einer
2,7 %-igen Kaliumhydroxydlösung in Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
Danach wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 300 ml. Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert, die ausge
sohiedenen Kristalle werden abfiltriert, gründlich mit Wasser g waschen und getrocknet
Ausbeute 72 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäure vom F. 227 bis 228°C. Nach Umkristallisation
aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 231°C.
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iei6 Herstellung von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-indolyl-N,N-dimetbylcarboxamid-Gemäss
Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure,
erhält man das 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-indolyl-N,N-dimethylcarboxamid.
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Die in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Nethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure
wird folgendermassen hergestellt: Ein Gemisch aus 50,0 g (0,167 Mol) 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester,
334 ml Aceton und 33,4 ml einer 66 %-igen Kalilauge wird unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird die Lösung tropfenweise mit 44,6 g Dimethylsulfat unter Rühren versetzt
und anschliessend unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser
gewaschen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft0 Es werden
52,3 g eines orange-roten Öls als Rückstand erhalten.
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Der öliga Rückstand wird in 50 ml heissem Äthanol gelöst und dann
abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, Ausbeute 46,2 g (88,3
% der Theorie) Nadeln des 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-carbonsäureäthylesters vom
Fo 88 bis 89 0C, Ein Gemisch aus 46,2 g des erhaltenen Äthylesters und 460 ml Äthanol,
das 17,0 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach
wird das Äthanol unter vermindertem
Druck abdestilliert und dor
Rückstand in 120 ml heissem Wasser gelöst0 Die lösung wird auf. 10°C abgekühlt und
mit 25 ml kenzentrierter Salzsäure tropfenweise versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden bei 15°C abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden in quantitativer
Ausbeute 42,2 g 1-Methyl 3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure vom F. 201 bis 205°C
erhalten. 2 g er erhaltenen Carbonsäure werden aun 170 ml Benzol umkristallisiert.
Es werden 1,9 g des Produktes vom F. 211 bis 213°C erhalten.
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Beispiel 7 Herstellung von 2-(Dimethylaminoethyl)-3-phenyl-5-chlorindol
Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit
einer Lösung von 8,4 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-(N,N-dimethyl)-carbonsäureamid in
100 ml Tetrahydrofuran bei Raumtexaperatur versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden
bei 25°C gerührt, danach durch Zugabe von Wasser zersetzt, die Tetrahydrofuranlösung
wird dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 8 g 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol
als viskoses Öl.
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Das rohe 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol wird in 50
ml Äthylacetat gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Methyljodid in
20 ml Äthylacetat unter Eiskühlung und Rühren versetzte Danach wird das Gemisch
bei 50°C eine Stunde gerührt, Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, Es werden 12 g gelblich-weisse Kristalle erhalten.
Nach
Umkristallisation aus Äthanol werden 9,7 g 2- (Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol-jodmethylat
in Form weisser Kristalle vom F. 145 bis 147°C erhalten.
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Beispiel 8 Herstellung von 1-Methyl-2-(dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-ohlorindol
Gemäss Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von l-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-indolyl-N,N-dimethoxylcarboxamid,
erhält man das 1-Methyl-2-(dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindol als Öl.
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Beispiel 9 Herstellung von 2-(Dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-chlorindoljolmethylat
Eine Lösung von 4,3 g Methyljodid in 20 ml Äthylacetat wird tropfenweise zu einer
Lösung von 8 g 2-(Dimethylantinomethyl)-3-phenyl-5-ohlorindol in 50 ml Äthylacetat
unter Eiskühlung und Rühren gegeben, Danach wird das Gemisch eine Stunde bei 50°C
gerührt und anschliessend unter verminderten Druck eingedampft.
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Es werden 12 g gelblich-weisse Kristalle erhalten. Nach Um kristallisation
aus Äthanol werden 9,7 g des Produkts vom F. 145 bis 147°C erhalten.
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Bei Verwendung von 1-Methyl-2-(dimethylaminomethyl)-3-phenyl-5-ohlorindol
im vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man das l-Nethyl-2- ( dimethylaminomethyl
) -3-phenyl-5chlorindol-Jod methylat.
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Beispiel 10 iirstell vcn 3 -Phenvl-5-orindol-2-ac etonitrtl Ein Gemisch
aus 4,26 g 3-Phenyl-5-chlor-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-indol-jodmethylat und 2
g Kaliumcyanid in 100 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluss gekocht und gerührt.
Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit
Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel und
mit Benzol als Eluierungsmittel chromatographiert, Es erden 0,9 g Produkt erhalten,
das aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert wird. Die weissen Nadeln
des Acetonitrils schmel sen bei 178,5 bis 179°C.
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Bei Verwendung von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlor-2-(dimethylaminomethyl
)-indol-jodmethylat im vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man das l-Nethy3-3-phtnyl--5
chlorindol-2-acetonitril.
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Beispiel 11 Herstellung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-methanol Eine
Suspension von 6 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester in 50 nil wasserfreiem
Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in
70 ml Äther bei Raumtemperatur und unter Rühren gegebene Danach wird das Gemisoh
2 Stunden unter Rückfluss gekocht Nach dem Abkühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch
durch vorsichtige Zugabe von In Salzsäure zersetzt und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet Danach wird die Ätherlösung
zur Trockene
eingedampft. Es werden 5,1 g kristallines Produkt erhalten0 Nach Umkristallisation
aus Äther schmelzen die körnigen Kristalle bei 116 bis 1170C.
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Beispiel 12 Herstellung von 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-methanol
Gemäss Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-1 methyl-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester
erhält man das 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-methanol. Nach Umkristallisation
aus Benzol schmelzen die farblosen Nadeln bei 140 bis 141°C.
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Die in diesem Beispiel verwendete Ausgangsverbindung wird nach dem
gleichen Verfahren erhalten, das im Beispiel 6 beschrieben ist Beispiel 13 Herstellung
von 5-Chlor-3-(o-fluorophenyl)-1-methylindol-2-methanol Gemäss Beispiel 11, jedoch
unter Verwendung von 5-Chlor-3-(o-fluorophenyl)-1-methylindol-2-carbonsäureäthylester,
erhält man das 5-Chlor-3-(o-fluorophenyl)-1-methylindol-2-methynol.
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Die in diesem Beispiel verwendete Ausgangsverbindung wird fol gendermassen
hergestellt: Eine Lösung von 150 ml Acetessigsäureäthylester in 400 ml wasserfreiem
Benzol wird in kleinen Anteilen mit 33 g Calciumoxyd versetzt. Danach wird das Gemisch
mehrere Stunden unter RUckfluss gekochte Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert mit Benzol gewaschen und getrocknet Es wird das Calciumsalz
des Acetessigsäureäthylesters vom F. 220
bis 22100 erhalten, Ein
Gemisch aus 87 g o-Fluorbenzylbromid, 137 g des vorstehenden Calciumsalzes und 300
ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 150
ml einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
gerührt, bis sämtliches nichtumgesetztes Salz zersetzt ist. Anschliessend wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml
Wasser versetzt. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, das in Äther extrahiert wird,
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert Ausbeute 99,4 g (90,8 %
der Theorie) o-Fluorbenzylacetessigsäureäthylester; kp. 164 bis 16'1°: / 25 Torr.
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IR vmaxParaffin: 1740, 1720, 1590, 1496 cm-1 max Eine eiskalte Lösung
von 99,4 g o-Fluorobenzylacetessigsäureäthylester in 420 ml Äthanol wird tropfenweise
mit 150 ml 50 %-iger Kalilauge unter Kühlung und anschliesßend mit 80 ml Eiswasser
versetzt. Anschliessend wird in dieses Gemisch eine Diazoniumsalzlösung eingetropft,
die aus 53,3 g p-Chloranilin, 180 ml konzentrierter Salzsäure, 28,8 g Natriumnitrit
und 275 ml Wasser bei einer Temperatur unter 50C hergestellt wurde, Naoh beendeter
Zugabe wird das Reaktionsgemisch unterhalb 5 cC gerührt.
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Dae sich abscheidende ölige Produkt verfestigt sich allmählich, und
die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
128,4 g (92,2 % der Theorie)
α-(o-Fluorbenzyl)-α-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester
vom F. 55 bis 60°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilst das Analysenpräparat
bei 79 bis 80°C.
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IR t Paraffin: 1750, 1715, 1600, 1580, 1495 cm-1 max Zu einer Lösung
von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure in 900 ml Isopropanol werden 526,5 g α-(o-Fluorphenyl)-α-(p-chlorphenylazo)-acetessigsäureäthylester
gegeben, und anschliessend wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und
gerührt.
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Nach dem AbkUhlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abiiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 336 g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester
vom Po 180 bis 186°C, Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt daa Analysenpräparat
bei 188 bis 189°C.
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IR v Paraffin :3390, 1690, 1550, 1492 cml @@ca Ein Gemisch aus 43
g 5-Chlor-3-(o-fluorphenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester, 20 g Kaliumhydroxyd,
20 ml Wasser und 100 ml Aceton wird tropfenweise unterhalb 600C mit 26 g Dimethylsulfat
versetzt. Danach wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand
wird mit Was oer gewaschen und mit Äthanol angerieben0 Hierbei kristallisieren 44
g 1-Methyl-5-chlor-3-(o-fluorophenyl)-indol-2-carbonsäureäthylester vom F. 75°C
aus. Eine Probe dieser Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. F.76°C.
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Beispiel 14 Herstellung von 3-Phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd Ein Gemisch
aus 17,2 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-methanol, 50 g Mangandioxyd und 300 ml Äther
wird 5 Stunden bei 200C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch eine Schicht
Diatomeenerde filtriert und das Mangandioxyd und die Diatomeenerde gründlich mit
1 Liter Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 19 g
Produkt in Form hellgelber Nadeln vom Fo 241 bis 2420 C0 Beispiel 15 Herstellung
von 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd Gemäss Beispiel 14, jedoch unter Verwendung
von l-Nethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-methanol, erhält man den l-Nethyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-aldehyd,
der nach Umkristallisation aus Äthanol in Form hellgelber Nadeln bei 159 bis 160°C
schmilzt.
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Beispiel 16 Herstellung von 1-Methyl-3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd
Gemäss Beispiel 14, jedoch unter Verwendung ton 1-Methyl-3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol-2-methanol,
erhält man den 1-Methyl 3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol-2-aldehyd.
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Beispiel 17 Herstellung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid
Ein Gemisch aus 22 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester und 100 ml 99
bis 100 S-iges Hydrazinhydrat wird 40 Minuten unter Riickfluss erhitzt. Danach wird
das Gemisch abgekühlt,
die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18,7 g Produkt in Form feiner Nadeln
vom F. 225 bis 228°C. Aus dem Filtrat und den Waschlözungen werden weitere' 026
g der Verbindung erhaltene Beispiel 18 Herstellung von 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid
Gemäss Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester,
erhält man das Hydrazid in quantitativer Ausbeute Nach Umkristallisation aus Äthanol
schmilzt die Verbindung bei 170 bis 175°C.
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Beispiel 19 Herstellung von 1-(7-Chlor-3-phenyl-2-indolylcarbonyl)-2-ptolysulfonylhydrazin
Ein Gemisch aus 18,2 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäurehydrazid und 90 ml wasserfreiem
Pyridin wird bei 10 bis 2000 anteilsweise und unter Rühren mit 14,3 g p-Toluolsulfonychlorid
versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Abkühlen wird das Gemisch in 300 ml Eiswasser und 120 ml konzentrierte Salzsäure
eingegossen0 Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Ausbeute 34 g Rohprodukt vom F. 189 bis 197°C.
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IR vmaxParaffin: 3290, 1665, 1592, 1160 cm-1.
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max Das Rohprodukt wird in die nächste Stufe ohne weitere Reinigung
eigesetzt.
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Beispiel 20 Herstellung von 1-(7-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolylcarbonyl)-2-p-tolysulfonylhydrasin
Gemäss Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-carbonsäurehydrasid
erhält man das entsprechen.
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de Hydrasin.
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Beispiel 21 Herstellung von 5-Chlor-3-phenylindol-2-aldehyd Ein Gemisch
aus 35,4 g des in Beispiel 19 erhaltenen rohen Hydrazine, 26,2 g wasserfreiem Natriumcarbonat
und 250 ml Glycerin wird im Ölbad auf 150°C erhitzt und gerührt. Hierbei erfolgt
rasches Aufschäumen. Nach 15-minütigem Ruhen bei 160 bis 180°C wird das Gemisch
abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 300 ml Wasser versetzt, die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute
20,7 g des Aldehyds, der nach Umkristallisation aus Äthanol bei 239 bis 241°C schmilzt.
Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit den des Beispiel 14 erhaltenen
Produkts identisch.
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Beispiel 22 Gemäss Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von 1-(7-Chlor-1-methyl-3-phenyl-2-indolycarbonyl)-2-p-tolysulfonylhydrazin,
erhält man den 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-aldehyd. Das IR-Absorptionsspektrum
dieser Verbindung ist rait des des in Beispiel 15 erhaltenen Produktes identisch.
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Beispiel 23 Herstellung von 5-Chlor-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenylindol
Eine Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methanol wird tropenweise zu einer
Lösung von 3,2 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-carboxaldehyd und 4 g Nitromethan in 60
ml Tetrahydrofuran bei 5°C unter Rühren gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 5°C
wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer Lösung von 50 ml konzentrierter
Salzsäure in 300 ml Eiswasser gegeben. Die ausgesohiedenen Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,6 g0 Nach Umkristallisation aus
Bensol werden 3,1 g rotstichig-orange Kristalle vom F. 267 bis 268°C erhalten.
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IR vmaxParaffin; 3300, 1605 cm-1.
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Beispiel 24 Herstellung von 5-Chlor-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenylindol
Ein Gemisch aus 2,4 g 5-Chlor-3-phenylindol-2-aldehyd, 3 g Nitromethan, 50 ml Tetrahydrofuran
und 50 ml Methanol wird tropenweise mit 17 g einer 40%-igen Methanollösung von Triton
B bei 5°C versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 23 aufgearbeitet. Es werden 2,8 g Produkt erhalten0
Beispiel 25 Herstellung von 1-Methyl-5-chlor-2-(2'-nitrovinyl)-5-phenylindol Gemäss
Beispiel 23, Jedoch unter Verwendung von 5-Ohlor-l-methyl-3-phenylindol-2-carboxaldehyd,
erhält man das 1-Methyl-5-chlor-2-(2'-nitrovinyl)-3-phenylindol. Nach Umkristallisation
aus Benzol/Hexan schmelzen die rotstichig-orangen Nadeln bei 179 bis
1800
Co Beispiel 26 Herstellung von 1-Methyl-5-chlor-2-(2'-nitrovinyl)-3-(o-fluorphenyl)-indol
Gemäss Beispiel 24, Jedoch unter Verwendung von 5°Chlor-3-(ofluorophenyl)-1-methylindol-2-aldehyd
erhält man die im Titel genannte Verbindung.
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Beispiel 27 Herstellung von 2-(2'-Aminoäthyl)-5-phenyl-5-chlorindol-acetat
Eine Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther wird enteilsweise
mit 6,5 g 5-Chlor-2-nitrovinyl-3-phenylindol bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird sch1iessend 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, hierauf
mit Eis abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt.
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Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden
5,8 g hellgelbe Kristalle erhaltens Das Produkt wird in 5 ml Essigsäure und 90 ml
Benzol gelöst und unter vermindertem Druok bei 3000 zur Trockene eingedampft, Der
Rückstand kristallisiert, Nach Zugabe von 50 ml Benzol werden die Kristalle abfiltriert.
Ausbeute 4,8 g des Acetats in Form weisser Nadeln vom PO 156 bis 1570 Co IR vmaxParaffin:
3200, 2700 bis 2400, 1695, 1650, 1500 cm-1.
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Beispiel 28 Gemäss Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von l-Nethyl-5-ohlor-2-nitrovinyl-3-phenylindol
und einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff, erhält man das 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-1-methyl-3-phenylindol
-hydrochlorid,
das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 259 bis 2600C schmilzt.
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Beispiel 29 Gemäss Beispiel 27, Jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-5-chlor-2-(2'-nitrovinyl)-3-(o-fluorophenyl)-indol
und einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff erhält man das entsprechende 2-Aminoäthylindol-hydrochlorid.
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Beispiel 30 Herstellung von 5-Chlor-2(2'-aminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindol-hydrochlorid
Eine Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther wird mit einer Lösung
von 5 g 5-Chlor-1-methyl-3-phenylindol-2-aoetonitril in 50 ml Äther bei 10°C versetzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 200C gerührt und anschliessend durch
vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und mit
6n Salzsäure behandelt. Hierbei scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und
mit Äther gewaschen werden0 Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das ltdrochlorid
bei 259 bis 260°C. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist identisch mit
dem der in Beispiel 28 erhaltenen Verbindung.
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Beispiel 31 Gemäss Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor-2-cyanmethyl-3-phenylindol,
erhält man das 2-(2'-Aminoäthyl)-5-chlor-3-phenylindol ale öl, das nach Behandlung
mit Essigsäure das Acetat liefert. Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung
ist identisch mit dem der in Beispiel 27 erhaltenen Verbindung0
Beispiel
32 Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-6-phenyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
Eine Suspension von 2 g 1-Methyl-2-(2'-aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
in 20 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 2 g Chromosäureanhydrid
in 2 ml Wasser bei 1000 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 200C
gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist, Die Lösung wird in 300 ml Eiswasser eingegossen
und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abdestillierto Der Rückstand wird
mit wenig äther versetzt. Hierbei kristallisieren 0,9 g eines gelben Pulvers aus0
vmaxNujol: 1720 (NCO), 1665 (CO) cm-1.
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max 0,7 g des gelben Pulvers und 20 ml Pyridin, das eine geringe
Menge Salzsäure enthält, werden 30 Stunden unter Rückfluss gkocht. Danach wird das
Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gründlich gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet, Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert Man erhält das im Titel
genannte Produkt in Form hellgelber Kristalle vom F. .175 bis 180°C.
Beispiel
33 Herstellung von 2-Oxo-6-phenyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin Gemäss
Beispiel 32, jedoch unter Verwendung von 2-(2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlorindol-acetat,
erhält man das im Titel genannte Produkt.
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Beispiel 34 Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-6-(o-i 1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
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Gemäss Beispiel 32, jedoch unter Verwendung von 1-Methyl-2-(2'-aminoäethyl)-3-(o-fluorophenyl)-5-chlorindol-hydrochlorid,
erhält man das im Titel genannte Produkt.
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Beispiel 35 Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-7-phenyl-9-chlor-1,2,3,4,5-pentahydro-1,6-benzodiazonin
Eine Suspension von 2 g 1-Methyl-2-(3'-aminopropyl)-3-phenyl-5-chlorindol-hydrochlorid
in 20 ml Eiseseig wird mit einer 1Z-sung von 2 g Chromsäureanhydrid in 2 ml Wasser
bei 1000 versetzt0 Das Gemisch wird gemäss Beispiel 32 aufgearbeitet. Es werden
0,5 g des im Titel genannten Produktes erhalten, das naok.
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Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol in Porm hellgelber Kristalle
bei 201 bis 2060C (Zersetzung) schmilzt0