DE1695940A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidinenInfo
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Description
Dr,WaHerBeil 169 59 A
2O.AprtiW.
Franldusi a- M.-Höchst
Adeionstraße 5S - TeL 3126 49
Unsere Mr0 13 800
!he Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan,
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy—
pyrimidinen
G-egenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
1,2-Dihydro-i-hydroxy-pyriniidinen der allgemeinen Formel
A3HN. R-
in der R^ den Rest
bedeutet, wobei R-, und R- Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl-,
Aralkyl- oder Cycloalkylreste darstellen und H, und R. nicht
gibLohy.cLtift Viasijerstoff sind, oder R^ den Aziridin-, Azetldin-,
1098197 2188
1895940
Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-,
Oktamethylenimino-?, Morpholin- oder 4-niedr<>Alkylpiperazinrest
bedeutet, wobei die heterocyclischen.Reste über ein Stickstoffatom
an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen
durch bis 3 niedere Alkylsubstituenten substituiert sein
können, R Chlor, Brom oder Jod, ein Phenylthio-, niedr0Alkylphenylthio-
oder Halogenphenylthiorest oder der Rest
s-
ist, wobei R~ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und
A,, Ap und A-, Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, undiTon
deren Säureanlagerungssalzen«
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein
4-Phenoxypyrimidin der allgemeinen Formel
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η = 0 bis 3 ist,
halogeniert, die erhaltene 5-Halogenverbindung mit einer Per—
carbonsäure behandelt,, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
109819/2188
I © %ί ö 9 % U
mit einem Amin der allgemeinen Formel R-.H umsetzt, gegebenenfalls
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
OH ·
Hai
mit einem Amin der allgemeinen Formel
^R
H-N y
oder einem Thiophenol der allgemeinen Formel
HS -/Λ
s Z
behandelt, in der Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder ein niederer Alkylrest ist, gegebenenfalls die erhaltenen
Verbindungen mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze
überführte
Die Verfahrensprodukte, d.h« die freien Basen und ihre Säureanlagerungssalze
sowie die Acylate und ihre Säureanlagerungssalze wirken bei oraler und parenteraler Verabreichung an Vögel,
Säugetiere und Menschen blutdrucksenkend und gefässerweiterndo Sie eignen sich daher zur Behandlung von überhöhtem Blutdruck
und zur Sehockbehandlungo Sie setzen ferner die Ferteilität
herab und wirken gegen Entzündungen sowie gegen Virusinfektionen, Ausserdem stellen sie Stimulantien für das Zentralnervensystem
dar und verursachen eine Elektrolyt- und Wasserretentionο Sie
können daher bei Versuchstieren, wie Ratten und Hunden zur Er-
zeugung eines überhöhten Elektrohytspiegels verwendet werden,
mit Hilfe dessen eine mögliche diuretische Wirkung vion Testverbindungen
ermittelt werden kann,
Die Halogenierung der 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine erfolgt
• dadurch, dass man das Pyrimidin, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels., mit dem Halogenierungsmittel mischte Bei der
Bromierung z0Bo wird das Pyrimidin in einem Verdünnungsmittel,
wie Essigsäure gelöst und die erhaltene lösung langsam "bei etwa
1O0C Ms 1000C mit einem Mol-Äquivalent Brom, das ebenfalls
in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure gelöst ist, versetzt«, Gelegentlich
ist es vorteilhaft, die Bromierung in Gegenwart von Wasser vorzunehmen, wobei gleichzeitig genügend organisches Verdünnungsmittel,
Z0B0 Essigsäure zur Erzielung eines homogenen
Reaktionsgemische vorhanden sein sollte„ Ferner ist, falls Essigsäure
als Verdünnungsmittel dient, die Anwesenheit einer Bases, wie Calciumcarbonat oder Hatriumacetat vorteilhaft, um die entstehende
Bromwasserstoffsäure zu neutralisieren. In analoger
Weise erhält man bei Verwendung von Chlor oder Jod die entsprechenden 5-Chlor- bzw ο 5-Jodpyrimidineo Bei der Umsetzung mit
Jod sollte mindestens 1 Mol-Äquivalent einer Quecksilberverbindung, wie Quecksilberacetat vorhanden sein, um den gebildeten
Jodwasserstoff zu entfernen.
Für die Halogenierung eignen sich ferner die sogenannten "positiven
Halogenverbindungen", d„ho organische oder anorganische
Verbindungen, die 1 --wertiges Chlor, Brom oder Jod enthalten.
In diesen Verbindungen ist das Chlor-, Brom- odex" Jodatom gewöhnlich
über eine polare covalente Bindung an ein weiteres, im allgemeinen ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden,
wobei das Halogenatom die positive Seite des Dipols darstellt« Beispiele für anorganische "positive Halogenverbindungen" sind
die untarhalοgenigen Säuren, wie unterchlorige und unterbromige
Säure, sowie die Hypohalogenite, wie Lithium-, Natrium-, Kaliura-
und Calciumhypochlorit-, -hypobromit und -hypojodit, Beispiele
für organische positive Halogenverbindungen die Hypohalitestor,
wie terto-Butylhypochlorit, N-Halogenamide, wie N-Chloraceiai.id,
BAD ORIGINAL 10 9 819/7198
- 5 - ■ ■■■ 1635940
ϊΤ-Bromacetamid, Έ-Brombenzamid, !!,p-Dichloracetanilid, E-Ghlorp-nitro-acetanilid
und M-ChlorbenzOlsulfonamid, die N—Halogenimide,
wie N-Ghlorsuccinimid, M-Bromsuccinimid, H-eFodsuccinimid,
I-Chlorphthalimid und andere ^-Halogenverbindungen,. Z0B0 Ή-Bromhydantoin,
1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und 1,3-Dichlor-5,5~dimethylhydantoine
Die Halogenierung erfolgt in für die Halogenierung Ton Diaminopyrimi.dinen an sich bekannter Weise, S0ZoB0
Brown, "The. Pyrimidines", Interscience Publishers, New York,
S0 169 (1962) und Phillips etoalo, J0Am0Cla.em.<,Soc»74-t S»4 3922
(1952)o
Bei der Halogenierung mit der "positiven Haiogenverbindung" kann
man so vorgehen, dass man das Pyrimidin mit einem Mol—Äquivalent "
der"positiven Halogenverbindung", Z0B0 U-Chlorsuccinimid, U-Bromsuccinimid
oder M-Jodsuccinimid und einem inerten Verdünnungsmittel,
z.B0 Tetrachlorkohlenstoff, mischt und auf etwa 50 C bis
100 C erwärmt 0
Die 2,4-Piarnino-5-halogen-6-phenoxypyrimidine können in üblicher
W.-iise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden>
Z0B0 durch Abd-.x';pfen
des "Verdünnungsmittels» Das Produkt kann dann nach bekannten
Methoden, z.Bo durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel
oder durch Chromatographieren gereinigt werden«, .
Die Oxydation der 2,4-Diamino-5—halogen-6-phenoxypyrimidine mit
einer Percarbonsäure ergibt die entsprechenden 1,2-Dihydro—1- '
hydroxy-5-halogen—6-pherioxypyrimidine0 Obgleich für die Oxydation
beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt
man Porbenzoesäureno Diese Säuren sind bekannt oder können
in an sich bekannter Weise hergestellt werden, vglorZeB0
,:raun, Organic Syntheses, Coll* VoI0I, 2oAufleS?431 (1941) und
iiiJbert et al« Journo0rgaChemo27, S,, 1336 (1962), Beispiele
für geeignete P^rbnezoesäuren sind 0-, m- und p-Chlor- und
Bcomperbenzoesäure, 3>5-Dichlorperbenzoes,äure, 2*3,516-Tetra—,
chlorperbenzoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 5,4-pimethylperbenzoe·
öäure, Pentanmethylperbenzöesäure, o—, m- und-'p-Methoxyperbenzoeßäure.j,
3-HitroperbenzoesäurG, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, 3-Chlor-4-raethoxyperbon5ioesäure
und 3-öhlor-4-nitroporbenzoesäure<,
109813/7 188 BAD ORIGINAL
Die Substitution des Phenoxyrestes in den 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-halogen-4--phenoxypyrimidinen
erfolgt durch Umsetzung mit primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel R1H0 Sie
verläuft rasch und kann bei etwa o° bis 10O0Cy vorzugsweise bei
20° bis 500G durchgeführt werden»
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-1--hy.droxy-5-halogenpyrimidin
und einem Thiophenol unter Bildung eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5-arylthiopyrimidins
wird zweckmässig so ausgeführt, dass man das Gemisch der beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart
einer starken Base,'vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxyds,
wie Natrium, oder Kaliumhydroxyd auf Temperaturen zwischen etwa
50° bis 2000C1 vorzugsweise auf etwa 75° bis 1250C erhitzt, bis
der gewünschte Austausch stattgefunden hat„ Bevorzugt verwendet
man hierzu Verbindungen, in denen der Halogensubstituent Brom
istβ Vorzugsweise wird ferner ein Überschuss an Thiophenol
von insbesondere etwa 2 bis 10 und mehr Mol-Äquivalenten je Mol-Äquivalent Pyrimidin eingesetzt« Vorteilhaft ist ausserdem
die Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent einer starken Base je Mol- "
Äquivalent Pyrimidine· Gewöhnlich benötigt man im bevorzugten Temperaturbereich eine Reaktionszeit von etwa 1 bis TO Stunden»
Im allgemeinen ist es vorteilhaft zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische eine geringe Menge wasser, vorzugsweise etwa
bis 25 Gew.-^, bezogen auf die Base, zuzusetzen» Auch kann man
zu diesem Zweck ein inertes Verdünnungsmittel mit geeignetem Siedepunkt zugeben«
Das 1 ^-Dihydro-i-hydroxy-S-arylthiopyrimidin kann aus dem Reaktionsgemisch
durch Verdünnen mit Wasser, das genügend Alkali—
metallhydroxyd zum Lösen überschüssigen Thiophenols enthält, iso—.
liert werden. Das Produkt ist gewöhnlich fest und lässt sich in
üblicher We'ise, z.B, durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Extrahieren abtrennen und, falls gewünscht, reinigen,. zoB* durch Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel,,
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-1-hydroxy—5-halogen-pyrimidin
und einem primären oder sekundären Amin der Formel R^H
unter Bildung eines 1,2-Dihydro-1-hydroxy—5-subst»-Aminopyrimidins
erfolgt zweckmässig durch Erhitzen eines Gemi- chs der beiden
10 981 "a/ >1 8 8
"Ί"
Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur zwischen etwa 90° und 1500C, vorzugsweise zwischen etwa 105° "und 1150Oo Die Reaktionsbedingungen entsprechen im übrigen den bei der Substitution des
Phenoxyrests durch ein Amin der Formel B...H angewandten« Es sollte
auch hier mindestens' 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch mit etwa 2 bis 10 Mol-Äquivalenten gearbeitet,
wobei das überschüssige Amin als Verdünnungsmittel dieni unfein homogenes Reaktionsgemisch gewährleistete Auch hier ist
das Halogenatom vorzugsweise ein Bromatoiru
Geeignete Amine sind die für die Substitution der Phenoxygruppe
genannten Amine, -wobei im Endprodukt R gleich oder verschieden
von R^ sein kann« Falls man Amine verwendet, deren Siedepunkt
bei Normaldruck unter den gewünschten Reaktionstemperatur liegt9
empfiehlt sich die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsgefässeso
Die erhaltenen 5-Amine können durch Abdampfen des überschüssigen Amins und des Verdünnungsmittels und Behandlung des
Rückstandes mit verdünnter wässriger Base, wodurch vorhandene Aminsalze in die freie Base übergeführt werden, isoliert werdene
Das Rohprodukt kann durch Destillation unter vermindertem Druck, Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, Chromatographieren
oder eine Kombination dieser Massnahmen gereinigt werden»
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgernesse Verfahren.
Die 1,2-Dihydro-i—hydroxypyrimidine gemäss der Erfindung sind
Amine und können daher in Form der freien Basen oder als Säureanlagerungssalze
hergestellt werden» Beim Heutralisleren mit
geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure,
Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure,
Pikrinsäure und Milchsäure können sie in Mono— und Di-Säureanlagerungssalze
übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien Basen eignen«, Die freien Basen können auch ais Säureakzeptoren
in einer chemischen Umsetzung, za B„■ einer Halogenwasserstoffabspaltung
verwendet werden;,'"
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Die Salze .mit Penicillinen weisen Löslichkeitse-igenschaften
auf, die sie zur Isolierung und Reinigung, von -Penicillinen, insbesondere
Benzylpenicillin geeignet machen,, Sie können entweder
durch Neutralisation mit einem in der Säureform vorliegenden ■Penicillin oder durch metathetischen Austausch des Anions
eines Säureanlagerungssalzes, z,33o des-Chloridions gegen den
anionischen Penicillinanteil hergestellt werden»
Die Verfahrensprodukte können ferner in Acylate übergeführt v/erden, Z0 B» ^i ^ einem Carbonsäureanhydrid oder -chloride Die
Acylate werden je nach der Art des 1,2-Oihydro-i-hydroxy-pyrimiHdins,
des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen " als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten, Sie können
ebenso wie die Säureanlagerungssalze zum Reinigen der freien
Basen verwendet werden» Man kann hierzu die Basen in ein Acy-·-" lat überführen, dieses in üblicher Weise reinigen, z.Bo durch.
Umkristallisieren oder Chromatography.erem und aus dem gereinig-'
ten Acylat,. vorzugsweise durch Alkoholyse die Acylatgruppe freisetzen.»
Die Acylate bilden bei der Neutralisation mit geeigneten starken
Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure ebenfalls beständige Säureanlagerungssalzee
Beispiel 1 5-Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy.)~pyrimidin«
Ein Gemisch aus 81.5 g 2>4-Diamino-6-(2,4-Dichlorph"enoxy)-pyri-•
midin, 55,4 g N-Bromsuccinimid und 600 ml Tetrachlorkohlenstoff
wurde 1 Stde unter Rückfluss erhitzt» Dann wurde" zur "Trockne
eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und filtriert.
Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5-Brom~2', 4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidine
Die Verwendung von N-Chlor-.succinimid oder W-Jodsuccinimid. im
obigen-Verfahren ,ergibt die/, entsprechenden 5-Chlor- bzw, 5-Jod--:
Verbindungen^ .,-,.. ; -· :"■ ■ . .-:-.-, . --" ?:■■ ... . ,-.
ιοί!:·-
9819/7188
Beispiel 2 6-AminO-5-bröm-4-(2,4-dichlorphenoxy)~1,2-
dihydra-1 -h.ydroxy-2-imino-pyrimidirLo
Eine Lösung von 21,0 g 5~Brom-2,4-diamino-6-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin,
400 ml Aceton und 100 ml Äthanol wurde auf OC gekühlte
Innerhalb von 25 Minuten wurden unter Rühren 24,0 g m-Chlorperbenzoesäure
zugefügt, wobei man das Gemisch auf etwa O0O hielte Dann wurde noch 4 Stunden gerührt und in eine Lösung
von 9,2 g 85$igem Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser filtriert»
I'lltrat und Lösung wurden gerührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert
und aus 600 -ml Acetonitril umkristallisiert*, Man erhielt
6-Amino-5-brom-(2,4-diehlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine
Beispiel 3 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydr'oxy-2-imino- .
4-(i-pyrrolidiyi)-pyrimidirio
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Afflino-5-brom-4-(2,3-dichlorphenoxy)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidin
und 25 ml Pyrrolidin wurde 2 Stunden auf 700C erwärmte Dann wurde gekühlt, der äusgeschie- "
dene Feststoff abfiltriert und nacheinander mit Pyrrolidin und
Diäthyläther gewaschen und getrocknet» Man erhielt 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidyl)-pyrimine
Beispiel 4 6-Amino-5-/rp-Glilorphenyl)thio7-1,2-dihydro-
1-hydroxy-2-imino-4-(i-pyrrolidyl)-pyrimidiho
Ein Gemisch aus 2,3-g p-Chlorthiophenol, 15 ml Dimethylformamid
und 0,2 g Natriumhydroxyd wurde unter Stickstoff gerührt, bis völlige Lösung eingetreten ware Danach wurden 1,5 g 6-Amino-5-brom-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-(1-pyrrolidyl)-pyrimidin
zugegebene Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden auf 95 G erwärmt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf 25°C gekühlt
und mit einer Lösung von 0,6 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser vermischt* An.'ichliessend wurde filtriert und das Filtrat mehrere
Stunden stehengelassen. Beim noohmaMgeifc Fiüitrieren ■ erhielt man J
einen Filterkuchen, der nach der Umkristallisation aus Aceto- νΓ
nitril 6-Amino-5-^~(p-chlorphenyl)thio7-1,2-dihydro-i-hydroxy-2-imino-4-(i-pyrrolidyl}-pyrimidin
ergab.
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Beispiel 5 6-Amino-1 , 2-diliydro-1-iiydroxy-2-iniino-4,5-(ii-(1-pyrrolidyl)-pyrimidine
Ein-Gemisch aus 2,7 g 6-Amino-5-brom-1, 2-dihydrö-1-hydroxy--2-imino-4-(i-pyrrolidyl)-pyrimidin
und 25 ml !Pyrrolidin würdi
einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem Ölbad von '·
1200C 2,5 Stunden erhitzt« Da11n wurde das .Rohr gekühlt und
geöffnet und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Irockne eingedampft» Der Rückstand wurde viermal, mit je 100 ml
Chloroform extrahierte Die vereinigten Chloroformexträkte- wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur. Trockne
eingedampft« Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert Man erhielt 6-Amino-1 ^-dihydro-i-hydroxy^-iminö-^S-di-Cipyrrolidyl)-pyrimidih„
Durch Zugabe von absolutem 1 Äquivalent Chlorwasserstoff enthaltendem
Äthanol zu einer absoluten äthanolischen Lösung der
obigen Verbindung und anschliessende Zugabe von etwa 4 Vol
Diäthyläther erhielt man das entsprechende Monohydrochlorid» Bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff wurde-das
Dihydrochlorid erhalteil« -
1O9819/?188
Claims (1)
- PATEFTAN. SP RÜCHE :■1„ Verfahren zur Herstellung von 1,2-I>ihydro-1-hydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formelin der R1 den Rest"bedeutet, -wobei R, und R, Wasserstoff, niedrige Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste darstellen und E, und R, nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R^ den Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin—, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder 4-niedroAlkylpiperazinrest "bedeutet, "wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis 3 niedere Alkylsubstituenten substituiert sein können, R Chlor, Brom oder Jod, ein Phenylthio-, niedr,Alkylphenylthio- oder Halogenphenylthiorest oder der Rest^- R3 ,^ Rist, "wobei R~ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und A.., Ap und A_ Wasserstoff oder Acylreste bedeuten, und "von deren Säureanlagerungs salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Phenoxypyramidin der allgemeinen Formel1098t9/?18«in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η = O Ms 3 ist,, halogeniert, die erhaltene 5-Halogenverbindung mit einer JPercarbonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelOHH2N HalIHmit einem Amin der allgemeinen Formel R..H umsetzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelHaimit einem Amin der allgemeinen FormelH-F ■109819/^18816959Λ0oder einem Thiphenol der allgemeinen Formelbehandelt, in der Z Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder ein niederer Alkylrest ist, gegebenenfalls die-erhaltenen Verbindungen mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid acyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführtο .2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel 'verwendet, in der X Halogen, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Fitrogruppe und η eine Zahl von 0 bis 5 isteFür The Upjohn Company sKalamazoo (Michigan, VStA.)Rechtsanwalt9819/7188
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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