JP2020514323A - 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物と方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月6日に出願された米国仮出願第62/455,399号および2017年5月24日に出願された米国仮出願第62/510,589号からの優先権を主張し、これらの仮出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所(The National Institutes of Health)により付与された助成金番号R01CA127306、R01CA127306−03S1、1P01CA95471−10および5P50CA150964に基づく政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する可能性がある。
短鎖デヒドロゲナーゼ(SCD)は、僅か15%〜30%の配列同一性を有するデヒドロゲナーゼのファミリーであり、主に補酵素結合ドメインと基質結合ドメインにおいて類似性を有する。エタノールの解毒におけるそれらの役割に加えて、SCDは、脂肪酸、ステロイドおよびいくつかのプロスタグランジンの合成と分解に関与し、従って、脂質蓄積症、ミオパチー、SCD欠損症および特定の遺伝性障害などの様々な障害に関係している。
本明細書で説明される実施形態は、短鎖デヒドロゲナーゼ(SCD)(例えば、15−PGDH)の活性を調節する、組織のプロスタグランジンのレベルを調節する、ならびに/またはSCD(例えば、15−PGDH)の活性および/もしくはプロスタグランジンのレベルを調節することが望ましい疾患、障害もしくは状態を処置する、化合物と方法に関する。
X1は、NまたはCR4であり;
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
X3は、CR8であるか(10個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物)、または存在せず(9個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物);
X4は、N、NHまたはCR7であり;
X5は、N、C=OまたはCR16であり;X4がCR7であるかX3が存在しない場合にはX5はNであり、X5がC=Oである場合にはX4はNHであり、X4がNであり且つX3がCR8である場合にはX5はCR16であり;
R1、R2、R3、R4、R9、R10およびR16は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール(alkaryl)、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
便宜のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。他に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は全て、本出願が属する分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
塩基:1.脱プロトン化;2.非局在化アニオン(例えば、エノラート)の形成;3.アニオンの異なる位置でのプロトン化;
酸:1.プロトン化;2.非局在化カチオンの形成;3.カチオンに隣接した異なる位置での脱プロトン化。
X1は、NまたはCR4であり;
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
X3は、CR8であるか(10個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物)、または存在せず(9個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物);
X4は、N、NHまたはCR7であり;
X5は、N、C=OまたはCR16であり;X4がCR7であるかX3が存在しない場合にはX5はNであり、X5がC=Oである場合にはX4はNHであり、X4がNであり且つX3がCR8である場合にはX5はCR16であり;
R1、R2、R3、R4、R9、R10およびR16は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
各R1、R2およびR3は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、R2またはR3のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R2、R3、R5およびR6は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、R2またはR3のうちの少なくとも一方はHではなく、R5とR6が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルである、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
R2、R3およびR14は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、R2またはR3のうちの少なくとも一方はHではなく、n1は0〜4であり、各R14は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
X6は、Cl、BrまたはFであり、y+z=3であり;
R1およびR3は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、R2またはR3のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R1およびR2は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、R2またはR3のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではなく;
R9およびR10は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、任意選択で、R9またはR10のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X7は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではなく;
R11は、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択される、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X7は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではなく;
R12およびR13は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、R12とR13が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルである、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
X7は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではなく;
R15は、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、n2は0〜4であり、各R15は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
R8は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり;
R15は、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、n2は0〜4であり、各R15は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
R8は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり;
R15およびR16は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;それらの組み合わせからなる群より選択され、n2は0〜4であり、各R15は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩が包含されてよい。
15−PGDH阻害剤の活性の分析
この実施例は、特定された15−PGDH阻害剤の構造類似体の2つのグループ(表1と表2)についてのデータを提供する。提供されるデータは、インビトロのアッセイにおける組換え15−PGDHの酵素活性の阻害についての各化合物のIC50である。組換え15−PGDHは、特に指定の無い限り、ヒトのものである。さらに、この実施例は、2.5μMまたは0.1μMの選択された化合物を与えられたA549細胞培養物におけるPGE2の誘導についての選択された化合物のデータを提供する。
以下の実施例は、表1と表2に記載される少なくともいくつかの類似体の合成を説明するとともに、それらの構造の質量分析とNMRによる確認を提示する。
3−エチル 1−メチル 5−アミノ−1H−ピラゾール−1,3−ジカルボキシレート(426mg、2mmol)およびエチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(1.84g、10mmol)をマイクロ波管(microwave tube)に入れた。この混合物をマイクロ波反応器において150℃で6時間加熱した後、室温まで冷却した。スラリー溶液を濾過し、エーテルで洗浄して白色固体を得た(226mg、収率41%)。このエステル中間体をMeOH(2mL)+NaOH水溶液(1M、2mL)に溶かし、この溶液を室温で12時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を1MのHClによってpH2まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を白色固体として得た(182mg、収率90%)。MS(ES+) m/z=248 [M+H]+。
5−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(99mg、0.4mmol)を入れた25mLのバイアルにPOCl3(0.38mL、4mmol)を添加した。この混合物を100℃で3時間加熱し、過剰量のPOCl3を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン(2mL)+Et3N(0.55mL、4mmol)に溶解させ、−20℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン(0.08mL、0.8mmol)を添加し、−20℃で4時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン/酢酸エチル=10/1で溶出して、黄色の固体を得た(47mg、収率35%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 11.64(s, 1H), 7.47(s, 1H), 3.82(t, J=5.0Hz, 2H), 3.29(t, J=5.2Hz, 2H), 1.71−1.69(m, 4H), 1.53−1.47(m, 2H)。m/z(ES+):333 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、(5−クロロ−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(33mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
AcOH(20mL)中のエチル 5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.55g、10mmol)の溶液にエチル 3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(2.44g、11mmol)を添加した。この混合物を5時間還流した後、氷浴で0℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して黄色の固体を得た(2.47g、収率79%)。このエステル中間体をMeOH(20mL)+NaOH水溶液(1M、20mL)に溶かし、この溶液を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を1MのHClによってpH2まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を黄色の固体として得た(2.05g、収率91%)。
5−(4−メトキシフェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(1.43g、5mmol)を入れた25mLのバイアルにPOCl3(4.69mL、50mmol)を添加した。この混合物を100℃で3時間加熱し、過剰量のPOCl3を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン(10mL)+Et3N(6.88mL、50mmol)に溶解させ、−20℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン(1mL、10mmol)を添加し、−20℃で4時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン/酢酸エチル=10/1で溶出して、黄色の固体を得た(705mg、収率38%)。
窒素雰囲気下で、(7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(37mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
AcOH(20mL)中のエチル 5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.55g、10mmol)の溶液に4,4,4−トリフルオロ−1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(2.71g、11mmol)を添加した。この混合物を5時間還流した後、氷浴で0℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン/酢酸エチルにより再結晶化させて、黄色の固体を得た。この固体をMeOH(20mL)+NaOH水溶液(1M、20mL)に溶かし、この溶液を室温で5時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を1MのHClによってpH2まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た(1.55g、収率92%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.57(s, 1H), 8.26−8.22(m, 3H), 7.39(d, J=7.9Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 2.39(s, 3H)。
DMF(2mL)中の5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(34mg、0.1mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、DIPEA(0.035mL、0.2mmol)の溶液にアミン(0.12mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
AcOH(20mL)中のエチル 5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(1.55g、10mmol)の溶液に2−ブロモマロンアルデヒド(1.66g、11mmol)を添加した。この混合物を一晩還流し、溶媒を減圧によって除去した。このエステル粗製物をMeOH(20mL)+NaOH水溶液(1M、20mL)に溶かし、この溶液を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を1MのHClによってpH2まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を白色固体として得た(1.27g、収率71%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.10(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.54(d, J=2.6Hz, 1H), 8.47(d, J=2.6Hz, 1H), 7.04(s, 1H)。
DMF(14mL)中の7−(ピペリジン−1−カルボニル)キノキサリン−2(1H)−オン(1.25g、7mmol)、HATU(3.05g、8mmol)、DIPEA(2.45mL、14mmol)の溶液にピペリジン(0.79mL、8mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をジクロロメタン(14mL)に溶解させた。この混合物を氷浴に入れ、溶液にEt3N(1.96mL、14mmol)およびTf2O(1.77mL、10.5mmol)をゆっくりと添加した。Tf2Oの添加後、反応を0℃で2時間撹拌してから、氷浴を取り除いた。混合物を室温でさらに2時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を淡黄色のオイルとして得た(2.17g、収率82%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.78(d, J=2.6Hz, 1H), 8.53(d, J=2.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 3.77(d, J=5.2Hz, 2H), 3.70(t, J=5.5Hz, 2H), 1.72−1.70(m, 4H), 1.62−1.60(m, 2H)。
窒素雰囲気下で、2−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル トリフルオロメタンスルホネート(38mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
AcOH(20mL)中の5−(ブチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(1.72g、10mmol)の溶液に4,4,4−トリフルオロ−1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1,3−ジオン(2.71g、11mmol)を添加した。この混合物を一晩還流した後、氷浴で0℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン/酢酸エチルにより再結晶化させて生成物を黄色の固体として得た(2.33g、収率61%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.19(d, J=9.1Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.04(d, J=9.1Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.33(t, J=7.4Hz, 2H), 1.85−1.78(m, 2H), 1.56−1.47(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H)。
クロロホルム(2mL)中の2−(ブチルチオ)−5−(4−メトキシフェニル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(38mg、0.1mmol)の溶液にH2O2(3.7μL、0.12mmol)およびAcOH(0.5mL)を添加した。反応を一晩撹拌し、NaHCO3水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物49aを黄色の固体として得た(34mg、収率85%)。
AcOH(20mL)中の5−(ブチルチオ)−1H−ピラゾール−3−アミン(1.71g、10mmol)の溶液にエチル 3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(2.44g、11mmol)を添加した。この混合物を一晩還流した後、氷浴で0℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサン/酢酸エチルにより再結晶化させて黄色の固体を得た(2.11g、収率64%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 12.30(s, 1H), 7.78(d, J=8.6Hz, 2H), 7.10(d, J=8.7Hz, 2H), 6.10(s, 1H), 5.97(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.08(t, J=7.2Hz, 2H), 1.67−1.59(m, 2H), 1.45−1.36(m, 2H), 0.89(t, J=7.3Hz, 3H)。MS(ES+) m/z=330 [M+H]+。
2−(ブチルチオ)−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(1.98g、6mmol)を入れた25mLのバイアルにPOCl3(5.63mL、60mmol)を添加した。この混合物を90℃で4時間加熱し、過剰量のPOCl3を減圧下で除去した。氷浴で冷却した粗製物に冷NaHCO3水溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色の固体として得た(1.73mg、収率83%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.14(d, J=9.1Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.02(d, J=9.1Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.34(t, J=7.4Hz, 2H), 1.83−1.77(m, 2H), 1.56−1.47(m, 2H), 0.96(t, J=7.4Hz, 3H)。MS(ES+) m/z=349 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、2−(ブチルチオ)−7−クロロ−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(35mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をクロロホルム(2mL)に溶解させ、H2O2(3.7μL、0.12mmol)およびAcOH(0.5mL)を添加した。LC/MSによって反応をモニタリングした。反応の完了後、NaHCO3水溶液を添加して反応をクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
MeOH(20mL)中のベンジル(2.1g、10mmol)の溶液に3,4−ジアミノ安息香酸(1.52g、10mmol)を添加した。このスラリーを室温で8時間撹拌した。溶液中の固体を濾過によって収集し、MeOH/EtOAcにより再結晶化させて生成物を淡黄色の固体として得た(2.93g、収率90%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.31(s, 1H), 8.64(d, J=1.8Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 8.22(d, J=8.7Hz, 1H), 7.50−7.47(m, 4H), 7.42−7.34(m, 6H)。
DMF(2mL)中の2,3−ジフェニルキノキサリン−6−カルボン酸(33mg、0.1mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)、DIPEA(0.035mL、0.2mmol)の溶液にアミン(0.12mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
アセトン(16mL)中のメチル 4−((2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル)アミノ)−3−ニトロベンゾエート(2.75g、8mmol)の溶液にZn粉末(2.6g、40mmol)、塩化アンモニウム(2.14g、40mmol)および水(2mL)を添加した。この混合物を3時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た(2.01g、収率89%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 10.62(s, 1H), 7.45−7.43(m, 2H), 7.37(d, J=1.9Hz, 1H), 7.35−7.25(m, 5H), 6.77(d, J=8.3Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 3.74(s, 3H)。
H2O(20mL)中のメチル 3−オキソ−2−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボキシレート(1.97g、7mmol)の溶液にH2O(4mL)+H2O2(0.86mL、28mmol、30%w/w)中のNaOH(1.12g、28mmol)を添加した。反応を6時間還流した後、氷浴で冷却し、1MのHClによってpH2まで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を淡黄色の固体として得た(1.02g、収率55%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 13.17(s, 1H), 12.71(s, 1H), 8.31(d, J=7.4Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.90(d, J=9.2Hz, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 1H), 7.55−7.48(m, 3H)。
3−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボン酸(798mg、3mmol)を入れた25mLのバイアルにPOCl3(2.86mL、30mmol)を添加した。この混合物を100℃で3時間加熱し、過剰量のPOCl3を減圧下で除去した。得られた粗製物をジクロロメタン(10mL)+Et3N(4.12mL、30mmol)に溶解させ、0℃まで冷却した。次いで、この溶液にピペリジン(0.6mL、6mmol)を添加し、0℃で2時間撹拌し続けた。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、ヘキサン/酢酸エチル=10/1で溶出して、淡黄色の固体を得た(600mg、収率57%)。1H NMR(400MHz, クロロホルム−d) δ 8.19(d, J=8.6Hz, 1H), 8.04(d, J=1.9Hz, 1H), 7.89−7.81(m, 3H), 7.56−7.54(m, 3H), 3.79(s, 2H), 3.40(s, 2H), 1.73(s, 4H), 1.58(s, 2H)。
窒素雰囲気下で、(3−クロロ−2−フェニルキノキサリン−6−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(35mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
DMF(20mL)中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1.85g、10mmol)、HATU(4.2g、11mmol)、DIPEA(3.5mL、20mmol)の溶液にアミン(11mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色のオイルとして得た(2.32g、収率92%)。MS(ES+) m/z=253 [M+H]+。
室温でDMSO(18mL)中の(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(2.27g、9mmol)の溶液にグリシン酸メチル(801mg、9mmol)およびDIPEA(1.91mL、11mmol)を添加し、次いで、この混合物を100℃で3時間加熱した。この溶液を氷浴で冷却し、冷水(30mL)を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を乾燥させて、純粋な生成物を黄色の固体として得た(2.60g、収率90%)。1H NMR(400MHz, DMSO−d6) δ 8.52(t, J=5.9Hz, 1H), 8.09(d, J=2.1Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 6.95(d, J=8.9Hz, 1H), 4.31(d, J=5.8Hz, 2H), 3.69(s, 3H), 3.44(s, 4H), 1.60−1.57(m, 2H), 1.49(s, 4H)。MS(ES+) m/z=322 [M+H]+。
アセトン(16mL)中のメチル (2−ニトロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)グリシネート(2.57g、8mmol)の溶液にZn粉末(2.6g、40mmol)、塩化アンモニウム(2.14g、40mmol)および水(2mL)を添加した。この混合物を3時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た(1.7g、収率82%)。MS(ES+) m/z=260 [M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中の7−(ピペリジン−1−カルボニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(1.55g、6mmol)を入れた50mLのフラスコにMnO2(2.61g、30mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た(1.28g、収率83%)。MS(ES+) m/z=258 [M+H]+。
7−(ピペリジン−1−カルボニル)キノキサリン−2(1H)−オン(1.03g、4mmol)を20mLのバイアルに入れ、ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。この混合物を氷浴に入れ、溶液にEt3N(1.12mL、8mmol)およびTf2O(1.01mL、6mmol)をゆっくりと添加した。Tf2Oの添加後、反応を0℃で2時間撹拌してから、氷浴を取り除いた。混合物を室温でさらに3時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た(949mg、収率61%)。MS(ES+) m/z=390 [M+H]+。
窒素雰囲気下で、7−(ピペリジン−1−カルボニル)キノキサリン−2−イル トリフルオロメタンスルホネート(39mg、0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg、0.5%mmol)、K3PO4(42mg、0.2mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.2mL)を含む乾燥チューブにボロン酸またはボロン酸エステル(0.11mmol)を添加した。この混合物を、反応が完了するまで100℃で撹拌した(LC/MSによって反応をモニタリングした)。反応混合物を室温まで冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
DMF(20mL)中の4−(メトキシカルボニル)−3−ニトロ安息香酸(2.25g、10mmol)、HATU(4.2g、11mmol)、DIPEA(3.5mL、20mmol)の溶液にピペリジン(1.09mL、11mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色のオイルとして得た(2.63g、収率90%)。MS(ES+) m/z=293 [M+H]+。
MeOH(18mL)中のメチル 2−ニトロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(2.34g、8mmol)の溶液にMeOH中のNH3(7N、3.4mL、24mmol)を添加し、次いで、この混合物を100℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をアセトン(20mL)に溶解させ、Zn粉末(2.6g、40mmol)、塩化アンモニウム(2.14g、40mmol)および水(2mL)を添加した。この混合物を1時間還流した後、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色のオイルとして得た(889mg、収率45%)。MS(ES+) m/z=248 [M+H]+。
EtOH(5mL)中の2−アミノ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンズアミド(247mg、1mmol)の溶液にベンズアルデヒド(0.11mL、1.1mmol)およびI2(279mg、1.1mmol)を添加した。この混合物を5時間還流し、溶液を室温まで冷却させた。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して過剰量のI2をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物68bを白色固体として得た(100mg、収率30%)。MS(ES+) m/z=334 [M+H]+。
0℃でDMF(20mL)中のブタン−1−チオール(990mg、11mmol)の溶液にNaH(480mg、12mmol、鉱油中で60%)をゆっくりと添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、溶液に5−クロロ−2−ニトロアニリン(1.73g、10mmol)を添加した。反応を40℃まで加熱し、さらに2.5時間撹拌し続けた。この混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧によって濃縮した。この粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を褐色の固体として得た(1.97g、収率87%)。MS(ES+) m/z=227 [M+H]+。
Claims (96)
- 短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性の阻害における使用のための化合物であって、式(I)または(II):
X1は、NまたはCR4であり;
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
X3は、CR8であるか(10個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物)、または存在せず(9個の環原子を有する多環式ヘテロアリールを形成する化合物);
X4は、N、NHまたはCR7であり;
X5は、N、C=OまたはCR16であり;X4がCR7であるかX3が存在しない場合にはX5はNであり、X5がC=Oである場合にはX4はNHであり、X4がNであり且つX3がCR8である場合にはX5はCR16であり;
R1、R2、R3、R4、R9、R10およびR16は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではない、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。 - 以下の式:
X2は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
X6は、Cl、BrまたはFであり、y+z=3であり;
R1、R2、R3、R5、R6およびR14は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、R5とR6が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり、n1は0〜4であり、各R14は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。 - 以下の式:
X7は、S、S=O、S(=O)2またはC=Oであり;
R7およびR8は、同じであるか異なっており、それぞれ独立的に、H、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルからなる群より選択され、R7またはR8のうちの少なくとも一方はHではなく;
R9、R10、R11、R12、R13およびR15は、同じであるか異なっており、独立的に、水素、酸素、置換されているか置換されていないC1〜C24アルキル、C2〜C24アルケニル、C2〜C24アルキニル、C3〜C20アリール、5〜7個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル(ここで環原子のうちの1〜3個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C6アルキル)、NC(O)(C1〜C6アルキル)、O、およびSから選択される)、5〜14個の環原子を含むヘテロアリールもしくはヘテロシクリル(ここで環原子のうちの1〜6個は、独立的に、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、O、およびSから選択される)、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1〜C24アルコキシ、C2〜C24アルケニルオキシ、C2〜C24アルキニルオキシ、C5〜C20アリールオキシ、アシル(C2〜C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)が包含される)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2〜C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2〜C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6〜C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1〜C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1〜C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1〜C24アルキルアミノ、C5〜C20アリールアミノ、C2〜C24アルキルアミド(−NH(CO)−アルキル)、C6〜C20アリールアミド(−NH(CO)−アリール)、スルファンアミド(−SO2N(R)2;ここでRは、独立的に、H、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)、イミノ(−CR=NH;ここでRは水素、C1〜C24アルキル、C5〜C20アリール、C6〜C24アルカリール、C6〜C24アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキル等)、アリールイミノ(−CR=N(アリール);ここでR=水素、アルキル、アリール、アルカリール等)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼称される)、C1〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1〜C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5〜C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(ここでYは、独立的に、H、アリールまたはアルキルである))、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、リン酸エステル[−OP(O)(OR)2;ここでR=H、メチルまたは他のアルキル];アミノ酸が、または生理学的pHで正電荷もしくは負電荷を帯びると予想される他の部分が、組み込まれた基;およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、R12とR13が連結して環式もしくは多環式の環を形成してもよく、ここで環は、置換されているか置換されていないアリール、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないシクロアルキル、および置換されているか置換されていないヘテロシクリルであり、n2は0〜4であり、各R15は同じであるか異なっている、
化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。 - 15−PGDH酵素の活性の阻害における使用のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 約5nM〜約10nMという組換え15−PGDHの濃度において、1μM未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは10nM未満のIC50で、またはより好ましくは5nM未満のIC50で、組換え15−PGDHの酵素活性を阻害する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 対象の組織に、前記組織におけるプロスタグランジンのレベルを増加させるのに有効な量で投与される、請求項8に記載の組成物。
- 局所用組成物である、請求項8に記載の組成物。
- 皮膚の色素沈着および/もしくは発毛を促進および/もしくは刺激するために、ならびに/または脱毛を阻害するために、ならびに/または皮膚の損傷もしくは炎症を処置するために、対象の皮膚に適用される、請求項8に記載の組成物。
- 創傷治癒、組織修復および/または組織再生を促進するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 口腔潰瘍、歯肉疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃腸の潰瘍、炎症性腸疾患、血管不全、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧症、心血管疾患および腎疾患のうちの少なくとも1つを処置するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- プロスタグランジンに応答する状態においてプロスタノイドアゴニストの治療効果を高める目的で前記プロスタノイドアゴニストと組み合わせて対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 組織幹細胞を増加させるために対象の組織に投与される、請求項8に記載の組成物。
- ドナー組織移植片、ドナー骨髄移植片および/またはドナー造血幹細胞移植片の適合性を高めるために組織移植片ドナー、骨髄移植片ドナーおよび/または造血幹細胞ドナーに投与される、請求項8に記載の組成物。
- 対象において幹細胞を増加させるために前記対象の骨髄に投与される、請求項8に記載の組成物。
- ドナー移植片としての骨髄の適合性を高めるために対象の骨髄に投与される、請求項8に記載の組成物。
- ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の造血幹細胞の調製物に与えられる、請求項8に記載の組成物。
- ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために対象の末梢血造血幹細胞の調製物に与えられる、請求項8に記載の組成物。
- ドナー移植片としての幹細胞調製物の適合性を高めるために臍帯血幹細胞の調製物に与えられる、請求項8に記載の組成物。
- 移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために臍帯血幹細胞の調製物に与えられる、請求項8に記載の組成物。
- 組織移植片拒絶を軽減するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 組織移植片および/もしくは骨髄移植片の生着を向上させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に骨髄移植片の生着を向上させるために前記対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 前駆幹細胞移植片、造血幹細胞移植片または臍帯血幹細胞移植片の生着を向上させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に造血幹細胞移植片または臍帯幹細胞移植片の生着を向上させるために前記対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 対象への移植に必要な臍帯血のユニット数を減らすために前記対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 他の処置または増殖因子の投与を減らすために、組織移植片移植、骨髄移植および/もしくは造血幹細胞移植の、または臍帯幹細胞移植の、レシピエントに投与される、請求項8に記載の組成物。
- 移植片拒絶を軽減するために対象に、または対象の組織移植片に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 移植片の生着を向上させるために対象に、または対象の組織移植片に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 放射線療法、化学療法または免疫抑制療法による対象もしくは対象の骨髄の処置の後に移植片の生着を向上させるために前記対象に、または前記対象の組織移植片に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- サイトキサンの毒性作用、フルダラビンの毒性作用、化学療法の毒性作用もしくは免疫抑制療法の毒性作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 感染を減らすために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 化学療法の適用もしくは放射線療法の後に好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発性好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、もしくはウイルス感染の後の好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 好中球減少症を有する対象における好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 化学療法の適用もしくは放射線療法の後に血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、もしくはウイルス感染の後の血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 血小板減少症を有する対象における血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 化学療法の適用もしくは放射線療法の後に貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害に起因する貧血、薬物誘発性貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染の後の貧血もしくは原因不明の貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルの数を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 貧血を有する対象における赤血球数もしくはヘマトクリットもしくはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨髄、造血幹細胞もしくは臍帯血を用いた造血細胞移植の後に骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 化学療法の適用もしくは放射線療法の後に対象において骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 再生不良性貧血、骨髄異形成、骨髄線維症、他の骨髄の障害、薬物誘発性血球減少症、免疫性血球減少症、ウイルス感染の後の血球減少症、もしくは血球減少症を有する対象において骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 血球減少症の存在下におけるサイトカインに対する反応性を高めるために対象に投与される、請求項8に記載の組成物であって、血球減少症には好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のうちのいずれかが包含され、15−PGDH阻害剤によって増強される増加した反応性を有するサイトカインにはG−CSF、GM−CSF、EPO、IL−3、IL−6、TPO、TPO−RA(トロンボポエチン受容体アゴニスト)およびSCFのうちのいずれかが包含される、組成物。
- 放射線による肺毒性を減らすために対象に、または対象の骨髄に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨密度を増加させるために、骨粗鬆症を処置するために、骨折の治癒を促進するために、または骨手術もしくは関節置換術の後の治癒を促進するために、対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 骨から骨へのインプラント、骨から人工物へのインプラント、歯科インプラントおよび骨移植の治癒を促進するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 腸において幹細胞を増加させるために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 腸において幹細胞を増加させ、放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用または化学療法による処置から生じる毒性作用、致死的作用もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 放射線被曝の毒性作用もしくは致死的作用または化学療法による処置から生じる毒性作用、致死的作用もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象に、または対象の腸に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 大腸炎、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患に対する処置として対象に、または対象の腸に、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 肝臓手術の後に、生体肝提供の後に、肝臓移植の後に、もしくは毒素による肝損傷の後に、肝臓再生を増加させるために、投与される、請求項8に記載の組成物。
- 肝毒素(アセトアミノフェンと関連化合物が包含される)からの回復もしくはそれらに対する抵抗性を促進するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 勃起不全を処置するために対象に投与される、請求項8に記載の組成物。
- 15−PGDHを発現する癌の成長、増殖または転移のうちの少なくとも1つを阻害するために投与される、請求項8に記載の組成物。
- 細胞療法を必要とする対象を処置する方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物および/またはヒト造血幹細胞と請求項1〜5の15−PGDH阻害剤とを含む治療用組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- ヒト造血幹細胞を与えられている、ならびに/または前記調製物および/もしくは前記治療用組成物を与えられている、対象に請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を投与することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記対象は、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニ貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、赤芽球ろう、無巨核球性/先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群(SCID)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、重症型βサラセミア、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、骨髄異形成、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、特発性骨髄化生、家族性赤血球貪食リンパ組織球増多症、固形腫瘍、慢性肉芽腫性疾患、ムコ多糖症またはダイアモンド・ブラックファン貧血を有する、請求項64に記載の方法。
- 虚血組織または虚血によって損傷した組織に関連する少なくとも1つの症状を有する対象を処置する方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を与えられたヒト造血幹細胞を含む調製物および/またはヒト造血幹細胞と請求項1〜5の15−PGDH阻害剤とを含む治療用組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記虚血は、急性冠症候群、急性肺損傷(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞性疾患、動脈硬化症、関節軟骨欠損、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性ニューロパチー、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織の損傷、挫傷、冠動脈疾患(CAD)、重症虚血肢(CLI)、クローン病、深部静脈血栓症、深い創傷、潰瘍の治癒の遅延、創傷治癒の遅延、糖尿病(I型とII型)、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病によって誘発される虚血、播種性血管内凝固(DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷した腱、間欠性跛行、腸の虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流傷害、裂創、左主冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈疾患(PAD)、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢性ニューロパチー、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、卒中、軟骨下骨嚢腫、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管の炎症状態、フォンヒッペル・リンドウ症候群、および組織もしくは器官に対する創傷のうちの少なくとも1つと関連している、請求項66に記載の方法。
- それを必要とする対象において好中球を増加させる方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項68に記載の方法。
- それを必要とする対象において末梢血造血幹細胞の数を増加させる、および/または末梢血造血幹細胞を動員する、方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせてG−CSFを投与することをさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせてプレリキサホルを投与することをさらに含む、請求項70に記載の方法。
- 末梢血造血幹細胞の数の増加および/または末梢血造血幹細胞の動員が、造血幹細胞移植において用いられる、請求項70〜73のいずれかに記載の方法。
- 血液または骨髄における造血幹細胞の数を増加させる方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤を対象の血液または骨髄に投与することを含む、方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせてG−CSFを投与することをさらに含む、請求項75に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせて造血性サイトカインを投与することをさらに含む、請求項75に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤と組み合わせてプレリキサホルを投与することをさらに含む、請求項75に記載の方法。
- それを必要とする対象において線維性の疾患、障害もしくは状態を処置または防止する方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全体的もしくは部分的に線維状物質の過剰生産(細胞外マトリックス内の線維性物質の過剰生産が包含される)またはマトリックス関連成分の異常な、機能のない、および/もしくは過剰な、蓄積による正常組織の要素の置換えを特徴とする、請求項79に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全身性硬化症、多巣性線維性硬化症、腎性全身性線維症、強皮症、強皮症の移植片対宿主病、腎線維症、糸球体硬化症、腎尿細管間質性線維症、進行性腎疾患もしくは糖尿病性腎症、心臓線維症、肺線維症、糸球体硬化肺線維症、特発性肺線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、化学療法/放射線誘発性肺線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、様々な度合いでの線維組織による正常な筋組織の置換えを特徴とする一般的な線維症症候群、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症(myelofibrosis/bone marrow fibrosis)、薬物誘発性麦角中毒、リ・フラウメニ症候群におけるグリオブラストーマ、孤発性のグリオブラストーマ、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、婦人科癌、カポジ肉腫、ハンセン病、コラーゲン性大腸炎、急性線維症および器官特異的な線維症からなる群より選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、肺の線維症を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記肺の線維症は、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性肺線維症、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入によって引き起こされる肺線維症、感染病原体によって引き起こされる肺線維症、有害なガス、エアロゾル、ケミカルダスト、煙もしくは蒸気の吸引によって引き起こされる肺線維症、薬物誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項82に記載の方法。
- 前記肺の線維症は、嚢胞性線維症である、請求項82に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、腎線維症を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、肝線維症を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記肝線維症は、慢性肝疾患、ウイルスによって誘発される肝硬変、B型肝炎ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、D型肝炎ウイルス感染、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、NASH関連肝硬変、肥満、糖尿病、タンパク質栄養失調、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α1−アンチトリプシン欠乏症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応、および毒素への曝露、またはそれらの組み合わせに起因する、請求項86に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、心臓の線維症を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、全身性硬化症である、請求項79に記載の方法。
- 前記線維性の疾患、障害もしくは状態は、術後癒着形成によって引き起こされる、請求項79に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤は、処置される対象の組織もしくは器官におけるコラーゲン沈着、炎症性サイトカインの発現および/もしくは炎症性細胞浸潤を低減または阻害するのに有効な量で投与される、請求項79に記載の方法。
- それを必要とする対象において傷害の後の軸索変性、神経細胞死および/もしくはグリア細胞の損傷からの対象の神経保護を促進する、学習と記憶の根底にあるニューロンのシグナル伝達を増強する、傷害の後のニューロン再生を刺激する、ならびに/または神経系の疾患、障害および/もしくは状態を治療する方法であって、請求項1〜5の15−PGDH阻害剤の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経系の疾患、障害および/もしくは状態には、神経学的障害、精神神経障害、神経の傷害、神経毒性障害、神経因性疼痛および神経の変性障害のうちの少なくとも1つが包含される、請求項92に記載の方法。
- 前記神経学的障害には、末梢神経もしくは脳神経、脊髄に対する、または脳、脳神経に対する、外傷性もしくは毒性の傷害;外傷性脳損傷、卒中、脳動脈瘤、および脊髄損傷のうちの少なくとも1つが包含される、請求項92に記載の方法。また、神経学的障害には、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、老人性認知症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、遺伝性運動感覚性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、進行性核上性麻痺、てんかん、またはクロイツフェルト・ヤコブ病のうちの少なくとも1つが包含されてもよい。
- 前記神経の傷害は、てんかん、脳血管疾患、自己免疫疾患、睡眠障害、自律神経の障害、膀胱の障害、異常な代謝状態、筋肉系の障害、感染症および寄生虫症、新生物、内分泌疾患、栄養・代謝疾患、免疫学的疾患、血液および血液形成器官の疾患、精神障害、神経系の疾患、感覚器官の疾患、循環器系の疾患、呼吸器系の疾患、消化器系の疾患、泌尿生殖器系の疾患、皮膚および皮下組織の疾患、筋骨格系および結合組織の疾患、先天異常、または周産期に起こる状態のうちの少なくとも1つによって引き起こされるかそれと関連している可能性がある、請求項92に記載の方法。
- 前記15−PGDH阻害剤は、統合失調症、大うつ病、双極性障害、正常老化、てんかん、外傷性脳損傷、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、卒中、放射線療法、慢性ストレス、および神経刺激性薬物(アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン、およびコカインなど)の乱用を包含する、精神神経疾患および神経変性疾患の処置のために、海馬のニューロン新生を刺激するのに有効な量で投与されてよい、請求項92に記載の方法。
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A601 | Written request for extension of time |
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A521 | Request for written amendment filed |
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A02 | Decision of refusal |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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