WO2023204630A1 - Cftr 활성제를 포함하는 조성물 - Google Patents

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WO2023204630A1
WO2023204630A1 PCT/KR2023/005379 KR2023005379W WO2023204630A1 WO 2023204630 A1 WO2023204630 A1 WO 2023204630A1 KR 2023005379 W KR2023005379 W KR 2023005379W WO 2023204630 A1 WO2023204630 A1 WO 2023204630A1
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formula
composition
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pharmaceutical composition
composition according
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정규호
김정태
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일동제약(주)
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a compound that increases the activity of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), and more specifically, improves solubility and physicochemical stability.
  • CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
  • Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator refers to a membrane protein and chloride ion (Cl - ) channel encoded by the CFTR gene. Activating CFTR present in the cell membrane can treat many diseases mediated by loss or degradation of CFTR function. For example, substances that activate CFTR are expected to correct the abnormal tear film that occurs in dry eye syndrome by activating chloride ion (Cl - ) channels and increasing tear volume.
  • the eye is composed of various complex tissues, and drug delivery between tissues is hindered by various obstacles, so the active ingredient cannot be effectively delivered into the eye tissue just by instilling the pharmacological ingredient.
  • the eye is one of the most sensitive organs in the body, so in order to deliver drugs to the eye, eye drops must be physically and chemically stable, the osmotic pressure or pH must be similar to tears, there must be no contamination or corruption by microorganisms, and above all, the solubility of the active ingredient must be high. Development is difficult because it must be secured.
  • the original solubility of the CFTR activator included as an active ingredient in the composition according to the present invention is low, so much formulation research is needed to develop it into an eye drop for delivery to the eye.
  • the present inventors completed the present invention after making efforts to develop a substance that activates CFTR and further develop it into an eye drop formulation with improved solubility and physical and chemical stability.
  • One aspect is to provide a pharmaceutical composition containing a CFTR activator as an active ingredient and having improved solubility and physicochemical stability.
  • Another aspect is to provide an ocular composition containing a CFTR activator as an active ingredient and having improved solubility and physicochemical stability.
  • Another aspect is to provide a use for preventing, improving, or treating eye-related diseases or symptoms using the pharmaceutical composition or ocular composition.
  • One aspect includes a CFTR activator as an active ingredient and polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof.
  • a pharmaceutical composition containing any one surfactant selected from among.
  • Another aspect includes a CFTR activator as an active ingredient and polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and these.
  • a CFTR activator as an active ingredient and polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and these.
  • an ophthalmic composition comprising any one surfactant selected from a combination.
  • Another aspect provides an eye drop containing the composition for preventing, improving, or treating eye-related diseases or symptoms.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition that has improved solubility, physical and chemical stability, and physiological isotonicity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention improves the solubility of poorly soluble CFTR activators and has good stability, so there is little change in quality over time.
  • eye drops for the treatment of eye diseases can be provided, which can be useful in preventing or treating eye diseases related to CFRT activity due to high patient compliance.
  • the present invention simplifies the manufacturing process and allows for scale-up to a scale capable of industrial production, enabling economical pharmaceutical production.
  • CFTR activator or “compound that increases CFTR activity” refers to a compound that acts to increase the activity of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). In other words, it refers to a compound that promotes the production and movement of the membrane protein encoded by the CFTR gene or has the effect of activating the chlorine ion (Cl - ) channel in the cell membrane by targeting CFTR.
  • the “CFTR activator” may be a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 may include its racemate, enantiomer, diastereomer, solvate, hydrate, polymorph, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 may be any one selected from compounds represented by Formula 1a, Formula 1b, and Formula 1c.
  • One aspect includes a compound represented by the following formula (1), its racemate, enantiomer, diastereomer, solvate, hydrate, polymorph, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • compositions Containing any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof.
  • Pharmaceutical compositions are provided.
  • R 1 and R 2 are H, optionally substituted (C 1 -C 10 )alkyl, optionally substituted (C 1 -C 10 )alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted arylalkyl, is independently selected from optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted monocyclic or bicyclic carbocycle, and optionally substituted monocyclic or bicyclic heterocycle;
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are cyclically linked to form an optionally substituted monocyclic or bicyclic heterocycle.
  • the compound represented by Formula 1 may be any one selected from the compounds represented by Formula 1a, Formula 1b, and Formula 1c below.
  • the compound of formula 1a is " (S) -(4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl)(7-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine- Also referred to as “2-yl)methanone”.
  • the compound of formula 1b is also referred to as “7-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide”.
  • the compound of formula 1c is “7-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)pyrazolo[1,5-a] Also referred to as “pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride.”
  • an active ingredient refers to a compound of Formula 1, or a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c included therein.
  • Compounds of the invention may contain asymmetric or chiral centers and therefore may exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, such as diastereomers, enantiomers, and racemic mixtures, are considered to form part of the invention.
  • enantiomers refers to two stereoisomers of a compound that are non-overlapping mirror images of each other. “Diastereomers” are stereoisomers with two or more chiral centers whose molecules are not mirror images of each other. Additionally, a 50:50 mixture of enantiomers is called a “racemate” or racemic mixture.
  • “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts commonly used in the pharmaceutical industry, examples of which include inorganic ionic salts made of calcium, potassium, sodium, magnesium, etc.; Inorganic acid salts made from hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid.
  • organic acid salts made from aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc., and sulfonates made from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid.
  • amino acid salts made from glycine, arginine, lysine, etc.; and amine salts prepared from trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, etc., but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is (S) -(4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl)(7-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrazine. It contains midin-2-yl)methanone as an active ingredient, and contains any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition is effective for 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamide. It is included as an ingredient and includes any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition is 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl)pyrazolo[1, 5-a] Containing pyrimidine-2-carboxamide hydrochloride as an active ingredient, and any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof Includes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a CFTR activator as an active ingredient in an amount of 1% (w/v) or less based on the total composition. For example, 0.00001% (w/v) or more and 1% (w/v) or less, 0.00005% (w/v) or more and 1% (w/v) or less, 0.0001% (w/v) or more and 1% (w) /v) or less, 0.0005% (w/v) or more and 1% (w/v) or less, or 0.001% (w/v) or more and 1% (w/v) or less.
  • the CFTR activator which is a compound of Formula 1, such as a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c, may be used in an amount of 1% (w/v) or less, 0.001% (w/v) to 1% (w/v) based on the total composition.
  • the compounds of Formula 1 of the present invention such as compounds of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c, have poorly soluble properties, but when included in the above content range in the composition of the present invention, they have stability and storage without precipitation of active ingredients or changes in properties. Improved medications can be provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can provide a CFTR regulating effect, for example, dry eye, conjunctivitis prevention, improvement or treatment effect without side effects within the above range.
  • surfactant used in this specification refers to a substance used to lower interfacial tension or surface tension when dissolved in water or an aqueous solution.
  • any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof is a compound represented by Formula 1, such as Formula 1a, Formula 1b,
  • the solubility of the compound of Formula 1c was further improved, and the physicochemical stability of the active ingredient could be improved by showing no change in properties when stored over time.
  • polysorbate 80 refers to a nonionic surfactant obtained by addition polymerizing ethylene oxide to the free hydroxyl group of sorbitan oleate, and is usually under the trade name “Tween 80” (manufacturer: Croda). It includes products on the market, but is not limited to the type of product.
  • polyoxyl-35 castor oil mainly contains polyethylene glycol ricinoleate and triricinoleic acid ester of free glycol and ethoxylated glycerol.
  • polyethylene glycol ricinoleate mainly contains polyethylene glycol ricinoleate and triricinoleic acid ester of free glycol and ethoxylated glycerol.
  • it is obtained by the reaction of ethylene oxide and glycerol ricinoleate. You can. It is usually sold under the brand name "Kolliphor EL” (manufacturer: BASF) or "Kolliphor ELP" (manufacturer: BASF), but is not limited to the type of product.
  • the surfactant may be polyoxyl-35 castor oil.
  • the surfactant may be included in an amount sufficient to lower the interfacial tension of the active ingredient in an aqueous solution and maintain a stable dissolution state of the active ingredient, that is, in an amount sufficient to improve the solubility of the active ingredient.
  • polysorbate 80, PEG 40-stearate, and/or polyoxyl-35 castor oil can improve the solubility of the active ingredient of the present invention to a sufficient degree to exert a pharmacological effect even in small amounts.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain 9% (w/v) or less, or 7% (w/v) or less of surfactant based on the total composition. More specifically, the composition of the present invention contains a surfactant of 1% (w/v) to 9% (w/v), 2% (w/v) to 9% (w/v), and 4% (w/v). ) to 9% (w/v), 1% (w/v) to 7% (w/v), or 2% (w/v) to 7% (w/v). When the surfactant is included in the above range, the pharmaceutical composition of the present invention can maintain stable properties while sufficiently maintaining the solubility of the active ingredient even in the liquid phase, and can be effectively used as a formulation for eye drops.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 9% (w/v) or less, 7% (w/v) or less, 1% (w/v) to 9% (w) of surfactant relative to the entire composition. /v), 2% (w/v) to 9% (w/v), 4% (w/v) to 9% (w/v), 1% (w/v) to 7% (w/v) ), or 2% (w/v) to 7% (w/v); and CFTR activator compounds according to Formula 1, such as Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c compounds, at up to 1% (w/v), from 0.001% (w/v) to 1% (w/v), 0.005% (w).
  • the surfactant is a component that forms nanomicelles and can help corneal penetration to increase intraocular absorption of the nano-sized drug.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a nanomicelle formed comprising a CFTR activator and any one surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof. It may be a formulation.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition with improved poor solubility containing a CFTR activator compound and a surfactant based on nanomicelle formulation technology.
  • nanomicelle used herein refers to spontaneous nanoparticles generated by dropwise adding and stirring a surfactant above the critical micelle concentration in an aqueous medium, and usually has a size of 200 nm or less.
  • the nanomicelle particles of the present invention have an average particle size of 100 nm or less; 90 nm or less; 80 nm or less; 70 nm or less; 60 nm or less; 50 nm or less; 40 nm or less; 30 nm or less; Or it may be 20 nm or less.
  • the nanomicelle particles have an average particle size of 0.1 to 100 nm, 1 to 100 nm, 5 to 50 nm, 10 nm to 30 nm, 10 nm to 20 nm, 10 nm to 15 nm, and 12 nm to 14 nm. nm, 11 nm to 14 nm, 10.5 nm to 13 nm, or 11 nm to 13 nm.
  • Nanomicelle particles in the composition of the present invention can maintain particle size changes within ⁇ 10% not only during manufacture but also under harsh storage conditions (5 days refrigerated, 5 days at 60°C, 10 days at 60°C).
  • the pharmaceutical composition containing the nanomicelles of the present invention has the advantage of excellent corneal penetration and increased intraocular absorption of the nano-sized drug when administered in the form of eye drops.
  • the present invention provides a CFTR activator; and a surfactant selected from polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof.
  • the composition may further include one or more additives selected from buffering agents, isotonic agents, thickeners, pH adjusters, preservatives, and antioxidants.
  • buffering agent refers to a substance used to stabilize pH within a certain range.
  • the buffering agent may be any one selected from phosphate, tromethamine, citrate, and combinations thereof.
  • the phosphate may be provided as a buffer solution of dibasic sodium phosphate (disodium hydrogen phosphate, Na 2 HPO 4 ) and monobasic sodium phosphate (monosodium phosphate, NaH 2 PO 4 ).
  • the phosphate may be provided as an anhydride or hydrate.
  • the buffering agent may be a mixture of Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O and NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O.
  • the buffering agent may be citrate.
  • the buffering agent may be provided as a mixture of citric acid and citrate.
  • the citrate may be sodium citrate.
  • the citrate salt may be provided as anhydrous or hydrated (e.g., sodium citrate dihydrate).
  • the citrate may be provided as a mixture of sodium citrate 2H 2 O and citric acid (Sodium citrate 2H 2 O, Citric acid).
  • a composition containing citric acid as a buffering agent can improve physicochemical stability by significantly reducing pH changes and reducing the generation of related substances when stored over time.
  • the buffering agent may be included in a sufficient amount to stabilize the pH of the composition containing the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment contains a buffering agent in an amount of 0.1% (w/v) to 0.5% (w/v), 0.15% (w/v) to 0.4% (w/v), or 0.2% (w). /v) to 0.4% (w/v), 0.2% (w/v) to 0.3% (w/v), 0.25% (w/v) to 0.28% (w/v), 0.27% (w/v) ) to 0.28% (w/v), 0.1% (w/v), 0.2% (w/v), 0.25% (w/v), 0.3% (w/v), or 0.35% (w/v) It can be included as .
  • isotonic agent used in this specification refers to an agent used to alleviate pain or discomfort when administered as eye drops, injections, nasal drops, etc. and to prevent crenation or hemolysis of red blood cells. It refers to substances.
  • the isotonic agent is any one selected from mannitol, sorbitol, sodium chloride (NaCl), glycerol, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, and combinations thereof. It may be, but is not limited to this.
  • glycol is also referred to as “glycerin”.
  • the polyethylene glycol is a relatively stable, non-toxic substance whose form and properties change at room temperature depending on its molecular weight.
  • polyethylene glycol 200 PEG 200
  • polyethylene glycol 300 PEG 300
  • polyethylene glycol 400 PEG 400
  • polyethylene glycol 600 PEG 600
  • polyethylene glycol 1000 PEG 1000
  • polyethylene glycol 4000 PEG 4000
  • Polyethylene glycol that can be used in the composition of the present invention is in a transparent liquid form so that it can be mixed uniformly with other pharmaceutical ingredients and used as eye drops, and has an average molecular weight of 190 to 630.
  • polyethylene glycol 200 polyethylene glycol 300
  • PEG 400 polyethylene glycol 400
  • PEG 600 polyethylene glycol 600
  • the polyethylene glycol may be polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the isotonic agent may be sodium chloride, propylene glycol, or a combination thereof.
  • a composition containing sodium chloride as an isotonic agent can improve physicochemical stability by significantly reducing pH changes and reducing the generation of related substances when stored over time.
  • the isotonic agent may be included in an amount sufficient to relieve pain or discomfort when the composition containing the active ingredient is administered as an eye drop.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment contains an isotonic agent in an amount of 0% (w/v) to 10% (w/v), for example, 0% (w/v) to 5.0% (w/v) or 0% (w). /v) to 1.0% (w/v).
  • the isotonic agent in the pharmaceutical composition is 0% (w/v) to 9% (w/v), 0% (w/v) to 7% (w/v), 0% (w/v).
  • composition according to one embodiment may not include an isotonic agent
  • thickener or viscosity-increasing agent refers to a substance used to increase the viscosity of a liquid pharmaceutical.
  • the thickener is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose (Na. CMC), hydroxyethyl cellulose, It may be any one selected from polyvinylpyrrolidone (PVP), and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • polyvinyl alcohol sodium carboxymethylcellulose
  • Na. CMC sodium carboxymethylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the physicochemical stability of the active ingredient may be improved.
  • the thickener may be hydroxypropyl methylcellulose (HPMC).
  • hydroxypropyl methylcellulose may also be referred to as “Hypromellose” and may also be referred to by the trade name “Pharmacoat”.
  • the thickener of the present invention is not limited to the above.
  • the material referred to herein by the term “polyvinylpyrrolidone” is also referred to by the trade name “Kollidon 25”.
  • the thickener of the present invention is not limited to the above.
  • the thickener may be hydroxypropyl methylcellulose or sodium carboxymethylcellulose.
  • the pharmaceutical composition according to another embodiment may not include a thickener.
  • the thickener may be included in an amount appropriate to adjust the viscosity of the composition containing the active ingredient for administration as eye drops and/or maintain the properties of the drug and maintain physicochemical stability.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may include 0% (w/v) to 2.0% (w/v) of a thickener.
  • the thickener in the pharmaceutical composition is 0.00001% (w/v) to 2.0% (w/v), 0.0001% (w/v) to 2.0% (w/v), 0.1% (w/v) to 2.0% (w/v), 0.05% (w/v) to 1.0% (w/v), 0.1% (w/v) to 1.0% (w/v), 0.1% (w/v) to 0.6% (w/v), 0.1% (w/v), 0.6% (w/v), or 0.015% (w/v).
  • antioxidants used herein refers to substances used to prevent the quality of pharmaceuticals from being deteriorated due to oxidation.
  • the antioxidant is ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium sulfite, sodium bisulphite (Na. bisulfite), sodium metabisulfite (Na. metabisulfite) , and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • Na. bisulfite sodium bisulphite
  • Na. metabisulfite sodium metabisulfite
  • the antioxidant may be sodium sulfite or sodium bisulfite.
  • the antioxidant may be selected as an appropriate ingredient to prevent oxidation of the pharmaceutical.
  • the antioxidant may be included in a sufficient amount to prevent oxidation of the pharmaceutical.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may include 0% (w/v) to 0.3% (w/v) or 0% (w/v) to 0.2% (w/v) of an antioxidant.
  • antioxidants in the composition may be included at 0.1% (w/v).
  • the composition according to one embodiment may not include antioxidants.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment may not contain antioxidants.
  • a composition that does not contain an antioxidant according to one embodiment may exhibit improved effects in terms of reducing pH change and reducing related substances.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment provides optimized ingredients and composition for manufacturing into an eye drop formulation.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment has excellent compatibility with the active ingredient, improves physicochemical stability in terms of property, content, pH, particle size, and related substance evaluation results, and has improved solubility and physiological isotonicity. ) and can be used as an eye drop medicine containing a compound of Formula 1, such as a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may include 0.1% (w/v) to 0.4% (w/v) of the active ingredient.
  • the active ingredient in the composition may be 0.2% (w/v) to 0.3% (w/v) or 0.25% (w/v).
  • %(w/v) content used herein is the content based on the total amount of the composition, and can be expressed as the weight (g) of the ingredients included when the total volume of the composition is 100 mL.
  • the pharmaceutical composition may include the active ingredient at a concentration of 10 mg/mL or less.
  • the composition of the present invention may include the active ingredient at a concentration of 2.7 mg/mL or less.
  • the composition of the present invention contains the active ingredient in an amount of 0.001 mg/mL to 10 mg/mL; Alternatively, it may be included at a concentration of 0.001 mg/mL to 2.7 mg/mL.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment has a clear and transparent appearance.
  • the formed nanomicelles are maintained as is, and the properties can be maintained without change over time.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment has an osmotic pressure of 150 to 450 mOsm/kg, 200 to 400 mOsm/kg, for example, 250 to 343 mOsm/kg, or 260 to 360 mOsm/kg.
  • the pharmaceutical composition may further include additives such as diluents, solvents, and light-blocking agents, if necessary.
  • the composition may be an aqueous composition using water as a solvent (base), for example, it may be an aqueous eye drop.
  • Another aspect includes a CFTR activator as an active ingredient and polysorbate 80, PEG 40-stearate, polyoxyl-35 castor oil, and these.
  • an ophthalmic composition comprising any one surfactant selected from a combination.
  • the ocular composition is meant to include all compositions capable of administering substances locally through the eye.
  • the ocular composition may also be referred to as an ophthalmic composition, and for example, may be an ophthalmic composition.
  • the ocular composition may be used to prevent, improve, or treat eye disease, dry eye, burning, itching, foreign body sensation, or rough feeling.
  • the ocular composition includes a compound represented by Formula 1, such as a CFTR activator, which is a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c, as an active ingredient, and polysorbate 80, PEG 40-stearate (PEG 40-stearate), polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof may be included.
  • a compound represented by Formula 1 such as a CFTR activator, which is a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c, as an active ingredient
  • polysorbate 80, PEG 40-stearate (PEG 40-stearate), polyoxyl-35 castor oil, and combinations thereof may be included.
  • the pharmaceutical composition contains the active ingredient in an amount of 1% (w/v) or less, 0.00001% (w/v) to 1% (w/v), or 0.00001% (w/v) to 0.9% (w/v). ), 0.00001% (w/v) to 0.8% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.7% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.6% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.5% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.4% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.3% (w/v), 0.00001% (w/v) to 0.2% (w/v), 0.00005% (w/v) to 1% (w/v), 0.00005% (w/v) to 0.9% (w/v), 0.00005% (w) /v) to 0.8% (w/v), 0.00005% (w/v) to 0.7% (w/v), 0.00005%
  • the pharmaceutical composition containing the compound of Formula 1 of the present invention was active at a concentration of 0.00001% (w/v).
  • the active ingredient in the composition may be 0.2% (w/v) to 0.3% (w/v) or 0.25% (w/v).
  • the ocular composition contains the active ingredient of the present invention in an amount of 1% (w/v) or less, 0.00001% (w/v) to 1% (w/v), or 0.00001% (w/v) to 0.9%.
  • the ocular composition may be a formulation based on nanomicelle technology.
  • the ocular composition of the present invention may include nanomicelles.
  • the average particle size of the nanomicelles may be 100 nm or less, for example, 90 nm or less; 80 nm or less; 70 nm or less; 60 nm or less; 50 nm or less; 40 nm or less; 30 nm or less; Alternatively, it may have a size of 20 nm or less.
  • the nanomicelle particles have an average particle size of 0.1 to 100 nm, 1 to 100 nm, 5 to 50 nm, 10 nm to 30 nm, 10 nm to 20 nm, 10 nm to 15 nm, and 12 nm to 14 nm. nm, 11 nm to 14 nm, 10.5 nm to 13 nm, or 11 nm to 13 nm.
  • Nanomicelle particles in the composition of the present invention can maintain a change in particle size within ⁇ 10% not only during manufacture but also under harsh storage conditions (refrigerated for 5 days, 60°C for 5 days, 60°C for 10 days).
  • the pH of the ocular composition may be pH 6.0 to 8.0.
  • the ocular composition is a composition for use by ocular administration route.
  • the ocular composition can be used for pharmaceutical or veterinary administration purposes, and can be used as a medicine as well as a quasi-drug.
  • the ocular composition may be an ocular composition for local absorption or systemic absorption. As an example, it may be a topical ocular composition.
  • the ophthalmic composition may be any type of formulation that can be used in ophthalmology with a doctor's prescription or without a doctor's prescription.
  • the ocular composition may be a liquid composition or a semi-solid composition.
  • the ocular composition may be in the form of an eye drop solution, ointment, gel, cream, lotion, emulsion, suspension, or spray.
  • the ocular composition may be, for example, in the form of eye drops or eye ointment.
  • the eye drops according to one embodiment have the great advantage of being easy and convenient to use for subjects.
  • the eye drops may be dissolved eye drops or suspension type eye drops.
  • the eye ointment according to one embodiment has the advantage of being able to stay in the eye for a long time.
  • the ocular composition may also be provided in the form of artificial tears or eyewash.
  • the ophthalmic composition according to one embodiment may be prepared according to methods well known in the art. Appropriate excipients and/or carriers and their amounts can be easily determined by those skilled in the art depending on the type of formulation being prepared.
  • the ocular composition can be stored in containers made of various materials.
  • it may be a container made of polyethylene or polypropylene containing low density polyethylene (LDPE), etc., or a glass container.
  • LDPE low density polyethylene
  • the composition is an eye drop, it is contained in an eye drop container, and more specifically, a multi-dose eye drop container. It can be contained in a container or unit dose type eye drop container.
  • a multi-dose eye drop container is an eye drop container equipped with a container body and a cap that can be attached to the container body, and the cap can be freely opened and resealed.
  • the multi-dose type eye drop container usually contains multiple doses of eye drop solution for use over a certain period of time.
  • a unit dose type eye drop container refers to an eye drop container in which a cap is fused and sealed at the mouth of the bottle, and the fused portion of the cap and the bottle-type body is broken open at the time of use.
  • the unit dose type eye drop container contains eye drop solution for one or multiple uses. Additionally, eye drops contained in unit-dose eye drop containers generally do not contain or substantially do not contain preservatives such as benzalkonium chloride.
  • An ophthalmic composition according to one embodiment may have the following characteristics.
  • the ocular composition of the present invention according to one embodiment may appear as a colorless to slightly yellow transparent liquid when directly observed with the naked eye.
  • the ophthalmic composition of the present invention is suitable for testing according to a content test method using HPLC-PDA and HPLC.
  • the ophthalmic composition of the present invention may have a pH of 6.0 to 8.0 as measured according to the pH measurement method among the general test methods of the United States Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition of the present invention may have an osmotic pressure of 260 to 360 mOsm/kg, as measured according to the osmotic pressure measurement method among the general test methods of the United States Pharmacopoeia.
  • the ophthalmic composition of the present invention according to one embodiment is tested according to the insoluble particulate test method for eye drops in the general test method of the United States Pharmacopoeia, and the size of the particulates is 50 particles/mL or less for 10 ⁇ m or more, and 5 particles/mL for 25 ⁇ m or more. mL or less and 50 ⁇ m or more may be 2 units/mL or less.
  • compositions for ocular use may also be applied to pharmaceutical compositions.
  • the eye-related disease or symptom includes dry eye, keratoconjunctivitis, dry eye, burning, itching, foreign body sensation, or rough feeling.
  • the pharmaceutical composition or ophthalmic composition may contain a CFTR activator, which is a compound of Formula 1, such as a compound of Formula 1a, Formula 1b, or Formula 1c, in an amount suitable for the purpose according to the use, for example, a therapeutically effective amount.
  • the dosage of the composition can be appropriately changed depending on the dosage form, severity of symptoms of the patient to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc.; however, for example, when eye drops are selected as the dosage form, 1 to 5 drops per dose is preferred. Typically, 1 to 3 drops can be administered by eye drop.
  • the usage of the composition may be applied once or several times a day, for example, 1 to 4 times a day, 1 to 3 times a day, 1 to 2 times a day, once a day, or as needed. It may be applied frequently or irregularly depending on the application.
  • the term “about” means within 5% of a predetermined value or range, preferably within 1% to 2%.
  • “about 10%” means 9.5% to 10.5%, preferably 9.8% to 10.2%.
  • “about 100°C” means 95°C to 105°C, preferably 98°C to 102°C.
  • terms such as “have,” “may have,” “includes,” or “may include” indicate the presence of the corresponding feature (e.g., numerical value, or component such as an ingredient). indicates, does not rule out the presence of additional features. For example, when one structure is shown, it is understood that all stereoisomeric and tautomeric forms are included, unless otherwise noted.
  • Zeta sizer Malvern Zeta sizer NS / serial NO. MAL1045766
  • Osmometer Fiske Model 210 Micro-Osmometer / serial NO. 1402195D
  • pH meter Mettler Toledo pH meter / serial NO. DLCCCL0411C
  • compositions 1, 2, 8, 9, 10, and 12 were analyzed according to the following analysis conditions.
  • ACN acetonitrile
  • D.W:MeOH 2:8
  • compositions 3, 4, 5, 6, 7, and 11 were analyzed according to the following analysis conditions.
  • HPLC analysis conditions with an analysis time of less than 10 minutes were established as follows.
  • ACN acetonitrile
  • Each sample was diluted with each mobile phase and analyzed at a concentration of 100 ⁇ g/mL.
  • Osmotic pressure was measured with an osmotic pressure meter using the principle of freezing point depression.
  • the drug was stored in an oven at 60°C for more than 3 days and its properties, pH, and content were evaluated.
  • the physical stability (sedimentation, agglomeration, foreign matter formation, etc.) of the chemically stable preparation was evaluated for a short period of time as follows.
  • Freezing-thaw was repeated 5 times at 4-hour intervals, and then the particle size was measured using a Zetasizer.
  • a magnetic bar was placed in a glass scintillation vial, 6 mL of sterilized distilled water was added, and the mixture was heated to 60°C in a water bath.
  • Excipients (buffers, isotonic agents, antioxidants, etc.) excluding solubilizers and thickeners were added to the solution of A according to the amounts in the composition table, and stirred at 300 rpm for 30 minutes at 60°C. At this time, only half of the amount listed in each composition table was added to solution A, and the other half was added to solution B in solution B of (2).
  • a solubilizer was added dropwise to the solution of B according to the composition table of each composition using a viscosity pipette, heated to 60°C in a water bath, and stirred at 300 rpm for 90 minutes.
  • API compound of formula 1a, 1b, or 1c
  • a magnetic rod was placed in a glass scintillation vial, 6 mL of sterilized distilled water was added, and the mixture was heated to 60°C in a water bath.
  • a thickener was added to the solution of B according to the composition table, stirred for 5 minutes at 300 rpm in a water bath maintained at 60°C, and then sufficiently stirred with a multivortexer at room temperature to dissolve.
  • compositions 2 to 5 When no thickener is included (Compositions 2 to 5, and Compositions 7 to 10)
  • a magnetic rod was placed in a glass scintillation vial, 10 mL of sterilized distilled water was added, and the mixture was heated to 60°C in a water bath.
  • Excipients (buffering agents, isotonic agents, antioxidants, etc.) excluding solubilizers were added to the solution of A according to the amounts in the composition table and stirred at 300 rpm for 30 minutes at 60°C.
  • a solubilizer was added dropwise to the solution of B according to the composition table of each composition using a viscosity pipette, heated to 60°C in a water bath, and stirred at 300 rpm for 90 minutes.
  • API compound of formula 1a, 1b, or 1c
  • a composition containing the compound of Formula 1a (solubility in phosphate buffered saline: 34.1 ⁇ g/mL) was prepared by varying the surfactant components.
  • a composition was prepared according to the content of each surfactant listed in Table 2, and solubility was evaluated.
  • composition 1A 5 mL of PBS was placed in a 20 mL scintillation vial, and the surfactant of Tween 80 was dissolved at a concentration of 1% (composition 1A). Additionally, 5 mL of a previously prepared 10 mM phosphate buffer solution was placed in a 20 mL scintillation vial, and 4% each of the surfactants of Tween 80, PEG 40-stearate, Kolliphor EL, and Tween 80 + Kolliphor EL were added. It was dissolved in concentrations of 7%, 5%, and 4+5% (compositions 1B to 1E). Here, an excessive amount of the compound of Chemical Formula 1a was added dropwise and stirred for more than 6 hours using a multi-boxer. If the pH was changed, 1N NaOH/HCl was added dropwise to adjust it back to around 7.0.
  • composition 1A 1B 1C 1D 1E Surfactants Twin 80 Twin 80 PEG 40-stearate Kolifor EL Twin 80 + Kolifor EL 1%(w/v) 4%(w/v) 7%(w/v) 5%(w/v) 4%(w/v) + 5%(w/v) solubility (mg/mL) 1.478 3.320 ⁇ 0.16 4.780 ⁇ 0.24 3.041 ⁇ 0.03 5.813 ⁇ 0.005
  • a composition containing the compound of Formula 1a was prepared by varying the surfactant components as shown in Table 3 below. Specifically, it was prepared according to the manufacturing method of 2. Eye drop formulation described above. The API amount (mg) of each composition was set considering the solubility of each surfactant in Table 2 above.
  • Formulation Purpose substance name composition 2A 2B 2C 2D API Compounds of Formula 1a (mg) 10.0 15.0 10.0 20.0 buffering agent Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O (mg) 7.745 7.745 7.745 7.745 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O (mg) 3.295 3.295 3.295 3.295 Surfactants Polysorbate 80 (%)(w/v) 4 PEG 40-stearate (%)(w/v) 7 Polyoxyl-35 Castor Oil (%)(w/v) 5 Polysorbate (%)(w/v) + Polyoxyl-35 Castor Oil (%)(w/v) 4+5 pH regulator NaOH/HCl (pH 7.0) q.s. q.s. q.s. q.s. Total volume (mL) 5 5 5 5 5 5 5
  • compositions 2A to 2C are judged to be suitable when they are clear and transparent.
  • the appearance of Composition 2D is judged to be suitable when it has a uniform milky appearance (see Table 1).
  • Compounds of formula 1a were found to be compatible in compositions 2A, 2B, and 2C.
  • composition 2A 2B 2C 2D Surfactants Tween 80 (polysorbate 80) PEG 40-stearate Coliphor EL (polyoxyl-35 castor oil) Tween 80 + Coliphor EL (polysorbate 80 + polyoxyl-35 castor oil) API (compound of formula 1a) concentration (mg/mL) 2.0 3.0 2.0 4.0 Appearance Upon commencement fitness fitness fitness fitness Refrigerate 1 day fitness fitness fitness fitness fitness 60°C 3 days fitness fitness fitness fitness fitness Nonconformity (color change) content (%) Upon commencement 89.0 97.7 89.5 77.7 Refrigerate 1 day 88.5 89.0 93.0 79.3 60°C 3 days 100.5 99.3 114.0 120 pH Upon commencement 6.8 6.9 6.9 6.9 Refrigerate 1 day 7.0 7.0 7.0 7.2 60°C 3 days 6.6 6.7 6.5 7.15
  • Composition D which used a combination of polysorbate 80 and polyoxyl-35 castor oil (Polysorbate 80 + Polyoxyl 35 castor oil) as a surfactant, showed color change and was judged to be unsuitable in properties.
  • composition containing the compound of Formula 1a was prepared by maintaining the same surfactant concentration but varying the ingredients.
  • ingredient substance name composition 3A 3B 3C API Compounds of Formula 1a 25 25 25 25 Buffering agent (mg) Sodium Citrate Dihydrate 24.1 24.1 24.1 citric acid 3.47 3.47 3.47 Surfactant (%)(w/v) Collipore ELP 5.0 Twin 80 5.0 PEG 40-stearate 5.0 Isotonic agent (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 pH regulator NaOH or HCl q.s. q.s. q.s. Total volume (mL) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
  • composition 3A 3B 3C Appearance fitness fitness Small amount of foreign matter increases content (%) Upon commencement 97.55 ⁇ 0.52 93.52 ⁇ 2.46 88.84 ⁇ 3.60 60°C 10 days 95.93 ⁇ 0.76 93.07 ⁇ 0.22 90.98 ⁇ 0.80 pH Upon commencement 6.97 7.00 6.98 60°C 10 days 6.92 6.55 6.68
  • composition (3B) using Tween 80 as a surfactant showed a change in pH.
  • composition (3C) using PEG 40-stearate as a surfactant foreign substances were generated and pH changes were observed.
  • the composition (3A) using coliform ELP as a surfactant was suitable in terms of properties, content, and pH.
  • RRT API composition 3A 3B 3C 0.22 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.24 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.26 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.28 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0.01 0.31 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.41 0 ⁇ 0 0.1 ⁇ 0 0.07 ⁇ 0 0.07 ⁇ 0 0.51 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 ⁇ 0 0.6 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.63 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.66 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.74 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.79 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.87 0.03 ⁇ 0.01 0.04 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0.02 0.03 ⁇ 0.02
  • One 100 ⁇ 0 100 ⁇ 0 100 ⁇ 0
  • a composition containing the compound of Formula 1a was prepared by varying the components of the buffering agent, as shown in Table 8 below.
  • a comparative evaluation was conducted by setting the content of each buffering agent as shown in Table 8 so that the pH was 7.0, the drug concentration was 2.5 mg/mL, and the buffering agent concentration was 10mM.
  • ingredient substance name composition 4A 4B 4C 4D API Compounds of Formula 1a 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 Buffering agent (mg) Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O (mg) 10.84 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O (mg) 4.61 Tromethamine 8.49 Sodium citrate 2H 2 O 20.24 citric acid 2.91
  • Surfactant (mg) Collipore ELP 350 350 350 350 350 350 350 350 350 350 350 350 350 350 pH regulator NaOH or HCl q.s. q.s. q.s. q.s. Total volume (mL) 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
  • composition 4A 4B 4C 4D buffering agent D.W. Phosphate (Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O Tris (tromethamine) Citrate (sodium citrate 2H 2 O, citric acid) Target concentration (mg/mL) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 Appearance fitness fitness fitness content (%) Upon commencement 96.2 97.3 101.3 94.4 60°C 10 days 95.4 95.1 99.9 93.9 pH Upon commencement 7.01 7.21 7.14 7.09 60°C 10 days 3.55 6.47 4.62 6.98 Particle size (nm, PDI) Upon commencement 11.98 (0.062) 12.07 (0.037) 12.05 (0.055) 12.12 (0.044) 60°C 10 days 12.03 (0.023) 12.1 (0.027) 11.92 (0.024) 11.95 (0.024)
  • RRT API composition 4A 4B 4C 4D 0.22 0 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.24 0.08 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0 0.07 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.26 0 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.28 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.31 0 ⁇ 0 0.07 ⁇ 0 0.07 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.33 0 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0.01 0 ⁇ 0 0.34 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0.01 0 ⁇ 0 0.40 0.52 ⁇ 0 0.67 ⁇ 0 0.69 ⁇ 0 0.57 ⁇ 0 0.57 ⁇ 0 0.50 0 ⁇ 0 0.08 ⁇ 0.08 0.02 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.54 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.57 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0 ⁇ 0 ⁇ 0 0
  • composition 5 for each isotonic agent
  • a composition containing the compound of Formula 1a was prepared by varying the components of the isotonic agent as shown in Table 11 below.
  • the pH was set at 7.0, the drug concentration was 2.5 mg/mL, and the buffering agent was set at 10mM phosphate buffer, and comparative evaluation was performed.
  • ingredient substance name composition 5A 5B 5C 5D 5E 5F API (mg) Compounds of Formula 1a 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 Buffering agent (mg) Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O 4.613 4.613 4.613 4.613 4.613 Surfactants (%)(w/v) Collipore ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Featured topic (%)(w/v) NaCl 0.75 - - - - - glycerin 2 - - - - PG - - 2 - - - PEG 400 - - - 7 - - Mannitol - - - - 5 - Sorbitol - - - - - 5 pH regulator NaOH or HCl q.s. q.s. q.
  • composition 5A 5B 5C 5D 5E 5F Featured topic NaCl glycerin PG PEG 400 Mannitol Sorbitol Appearance fitness fitness fitness fitness fitness fitness content (%) Upon commencement 99.6 96.1 98.8 95.2 100.5 99.8 60°C 10 days 95.6 92.4 94.8 92.1 94.5 96.2 pH Upon commencement 6.92 7.18 7.23 7.05 7.07 7.10 60°C 10 days 6.75 6.62 6.62 5.84 6.46 6.32 Particle size (nm, PDI) Upon commencement 12.12 (0.036) 12.67 (0.024) 12.7 (0.025) 16.49 (0.046) 13.79 (0.047) 13.80 (0.046) 60°C 10 days 12.07 (0.016) 12.67 (0.037) 12.73 (0.029) 16.27 (0.046) 13.62 (0.041) 13.58 (0.034)
  • RRT API composition 5A 5B 5C 5D 5E 5F 0.22 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.24 0.08 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0.04 0.06 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0.01 0.08 ⁇ 0 0.26 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0.01 0.05 ⁇ 0 0.28 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0.02 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.31 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0.01 0.06 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0.01 0.07 ⁇ 0 0.33 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.34 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0.01 0.03 ⁇ 0 0.40 0.52 ⁇ 0 0.58 ⁇ 0 0.63 ⁇ 0 0.71 ⁇ 0 0.63 ⁇ 0
  • a composition containing the compound of Formula 1a was prepared by varying the components of the thickener as shown in Table 14 below.
  • the pH was set to 7.0, the drug concentration was set to 2.5 mg/mL, and the buffer solution was set to 10mM phosphate buffer solution, and comparative evaluation was conducted.
  • ingredient substance name composition 6A 6B 6C 6D 6E 6F API (mg) Compounds of Formula 1a 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 Buffering agent (mg) Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61 Surfactant (%)(w/v) Collipore ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Isotonic agent (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.
  • the thickeners used in the table above are as follows: polyvinyl alcohol [GOHSENOL EG-30P, Mitsubishi Chemical], hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) [Pharmacoat 606, Shin-Etsu] ], sodium carboxymethylcellulose (Na. CMC), hydroxyethyl cellulose (Natrosol 250L Pharm, Ashland), and polyvinylpyrrolidone (PVP) (Kollidon 25) ), BASF].
  • composition 6A 6B 6C 6D 6E 6F Appearance fitness fitness fitness fitness alien substance alien substance content (%) Upon commencement 89.80 ⁇ 1.30 93.22 ⁇ 6.62 86.70 ⁇ 0.33 86.17 ⁇ 0.41 94.96 ⁇ 2.89 93.59 ⁇ 2.30 60°C 10 days 89.63 ⁇ 1.59 97.45 ⁇ 2.02 89.21 ⁇ 1.43 88.86 ⁇ 1.92 93.75 ⁇ 0.62 91.62 ⁇ 0.88 pH Upon commencement 6.95 6.99 7.07 7.03 7.00 6.94 60°C 10 days 7.06 6.01 7.13 6.89 7.04 6.90 Particle size (nm, PDI) Upon commencement 12.01 (0.026) 29.37 (0.488) 20.33 (0.261) 19 (0.369) 16.91 (0.237) 14.66 (0.151) 60°C 10 days - 31.59 (0.513) 20.61 (0.255) 19.99 (0.387) 16.54 (0.228) 14.96 (0
  • compositions 6A to 6D were suitable, and in particular, the composition using hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a thickener (6C) or the composition using sodium carboxymethylcellulose (Na. CMC) ( 6D) showed better stability.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • Na. CMC sodium carboxymethylcellulose
  • a composition containing the compound of Formula 1a was prepared by varying the antioxidant components as shown in Table 16 below. Comparative evaluation was conducted by fixing the pH at 7.0, drug concentration at 2.5 mg/mL, and buffer concentration at 10 mM.
  • ingredient substance name composition 7A 7B 7C 7D API (mg) Compounds of Formula 1a 25 25 25 25 25 Buffering agent (mg) Sodium citrate 2H 2 O 24.1 24.1 24.1 24.1 citric acid 3.47 3.47 3.47 3.47 Surfactant (%)(w/v) Collipore ELP 5 5 5 5 Isotonic agent (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75 antioxidant (%)(w/v) 2Na EDTA 0.1 Sodium sulfite 0.1 Sodium metabisulfite 0.1 pH regulator NaOH or HCl q.s. q.s. q.s. q.s. Total volume (mL) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
  • composition 7A 7B 7C 7D Appearance (at start, 10 days) fitness fitness fitness fitness content (%)
  • fitness fitness fitness fitness content %
  • Particle size Upon commencement 11.92 (0.015) 11.93 (0.025) 11.97 (0.036) 11.88 (0.027)
  • RRT API composition 7A 7B 7C 7D 0.22 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0 0.24 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0 0.26 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0.01 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.28 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0 0.31 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0.02 0.02 ⁇ 0 0.06 ⁇ 0 0.41 0 ⁇ 0 0.09 ⁇ 0 0.08 ⁇ 0 0.1 ⁇ 0 0.14 ⁇ 0 0.51 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0 0.6 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.05 ⁇ 0.01 0.02 ⁇ 0.01 0.63 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.03 ⁇ 0.01 0.03 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0.01 0.66 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.02 ⁇ 0 0.01 ⁇ 0.01 0.02 ⁇ 0 0.74 0 ⁇ 0 0 ⁇ 0 0.04 ⁇ 0 0.
  • composition 8 (Compositions 8A and 8B) Manufacturing and stability evaluation (1)
  • Composition 8A Composition 8B API Compound of formula 1a (mg) 10 Compound of Formula 1b (mg) 0.5 buffering agent Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O (mg) 15.49 15.49 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O (mg) 6.59 6.59 Surfactants coliform EL ( ⁇ l) 500 500 Featured topic NaCl (mg) 20 20 Propylene glycol ( ⁇ l) 120 120 preservative Benzalkonium chloride) (mg) One One pH regulator 1N NaOH or HCl (pH 7.0) q.s. q.s. solvent water for injection q.s. q.s. total volume - 10mL 10mL
  • composition 8A Composition 8B Appearance Upon commencement fitness fitness 5 days refrigerated fitness fitness 60°C 5 days fitness fitness 60°C 10 days fitness fitness content (%) Upon commencement 95.3 96.5 5 days refrigerated 96.9 97.2 60°C 5 days 98.8 96.0 60°C 10 days 94.9 95.0 pH Upon commencement 6.88 6.85 5 days refrigerated 6.94 6.95 60°C 5 days 6.79 6.88 60°C 10 days 6.42 6.80 Particle size (nm, PDI) Upon commencement 12.65 (0.083) 12.25 (0.014) 5 days refrigerated 12.7 (0.103) 12.22 (0.028) 60°C 5 days 12.47 (0.048) 12.26 (0.028) 60°C 10 days 12.64 (0.052) 12.52 (0.037)
  • compositions 8A and 8B under centrifugation and freeze-thaw conditions are shown in Table 21.
  • Composition 8A Composition 8B Appearance Upon commencement fitness fitness After centrifugation fitness fitness After freezing-thawing fitness fitness Particle size (nm, PDI) Upon commencement 12.65 (0.083) 12.25 (0.014) After centrifugation 12.83 (0.081) 12.31 (0.026) After freezing and thawing 12.83 (0.076) 12.49 (0.025)
  • Evaluation items/storage conditions Composition 8A
  • Composition 8B Appearance After manufacturing fitness fitness After MCE filter fitness fitness content(%) After manufacturing 95.5 100.95 After MCE filter 94.2 99.9 Particle size (nm) (PDI) After manufacturing 12.58 (0.048) 12.29 (0.025) After MCE filter 12.29 (0.025) 12.37 (0.02)
  • composition 9 compositions 9A, 9B, and 9C
  • composition 9 Compositions 9A, 9B, and 9C
  • Composition 9 As shown in Table 23, the compounds of Formula 1a, 1b, and 1c were added to Composition 9 (Composition 9A (concentration: 1.0 mg/mL), 9B (concentration: 0.05 mg/mL), and 9C (concentration: 0.05 mg/mL)) It was prepared as an eye drop.
  • composition 9A Composition 9B
  • Composition 9C API Compound of formula 1a (mg) 15 Compound of Formula 1b (mg) 0.75 Compound of Formula 1c (mg) 7.5 buffering agent Na 2 HPO 4 ⁇ 7H 2 O (mg) 23.235 23.235 23.235 NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O (mg) 9.885 9.885 9.885
  • compositions 9A, 9B, and 9C are shown in Table 24.
  • Composition 9 (Compositions 9A, 9B, and 9C) was confirmed to be suitable for all items for preclinical irritation testing.
  • composition 10 concentration: 0.2 mg/mL
  • Table 25 a formulation of Composition 10 (concentration: 0.2 mg/mL) was prepared as shown in Table 25.
  • composition 10 As shown in Table 26 above, the formulation of Composition 10 was confirmed to be suitable in all items for preclinical irritation testing.
  • composition 11 Preparation of composition 11 and evaluation of stability under accelerated conditions and evaluation of LDPE container suitability
  • composition 11 (11A to 11C)
  • compositions 11A to 11C were prepared with the compositions in Table 27.
  • ingredient substance name composition 11A 11B 11C API Compounds of Formula 1a 25 25 25 25 Buffering agent (mg) Sodium Citrate Dihydrate 24.1 24.1 24.1 citric acid 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
  • LDPE room temperature
  • RRT STDs 19 weeks at room temperature 27 weeks at room temperature One 100 ⁇ 0.0 100 ⁇ 0.0 100 ⁇ 0.0 Total of related substances 0.0 ⁇ 0.0 0.0 ⁇ 0.0 0.0 ⁇ 0.0 0.0 ⁇ 0.0
  • the manufactured eye drops had physical and chemical stability in both LDPE containers and glass containers. Additionally, the physicochemical stability of the eye drop could be improved by reducing the amount of thickener.
  • Composition 12 As shown in Table 35, the compounds of Formulas 1b and 1c were prepared into an eye drop formulation of Composition 12 (Compositions 12A to 12H).
  • Composition of Composition 12 (Compositions 12A to 12H)
  • the 60°C stress stability evaluation results are shown in Table 36 for compositions 12 to 12D and in Table 37 for compositions 12E to 12H.
  • composition 12A 12B (glycerin) 12C (propylene glycol) 12D (PEG 400) API concentration (mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 Appearance
  • composition 12E 12F (glycerin) 12G (propylene glycol) 12H (PEG 400) API concentration (mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 Appearance
  • commencement fitness fitness fitness fitness 5 days refrigerated fitness fitness fitness fitness 60°C 10 days fitness fitness fitness fitness content (%)

Abstract

본 발명은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 활성제를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 용해도가 개선되고, 우수한 보관안정성 및 안정한 성상을 갖는 조성물에 관한 것이다.

Description

CFTR 활성제를 포함하는 조성물
본 발명은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)의 활성을 증가시키는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 용해도와 물리화학적 안정성이 개선된 약학적 조성물에 관한 것이다.
낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(CFTR)는 CFTR 유전자에 의해 암호화되는 막 단백질 및 염소 이온(Cl-) 채널을 지칭한다. 세포막에 존재하는 CFTR을 활성화하면 CFTR 기능 소실 또는 저하로 인해 매개되는 다수의 질환을 치료할 수 있다. 예컨대 CFTR을 활성화시키는 물질은 염소 이온(Cl-) 채널을 활발하게 하여 눈물량을 높임으로써 안구 건조증(Dry eye syndrome)에서 나타나는 비정상 눈물막을 교정할 수 있을 것으로 기대된다.
그런데 안구는 여러가지 복잡한 조직으로 구성되어 있고 다양한 장애 요인으로 조직 간에 약물 전달이 방해되므로 약리 성분을 점안하는 것만으로는 안구 조직 내로 유효성분을 효과적으로 전달할 수 없다. 또한 눈은 체내에서 가장 예민한 기관 중 하나이므로 안구로 약물을 전달하기 위해서는 점안제가 물리화학적으로 안정해야 하고 삼투압이나 pH가 눈물과 비슷해야 하고 미생물에 의한 오염이나 부패가 없어야 하며 무엇보다 유효성분의 용해도가 확보되어야 하기에 개발에 어려움이 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 조성물 중에 유효성분으로 포함되는 CFTR 활성제의 본래 용해도가 낮아 안구로 전달용 점안제로 개발하기 위해서는 많은 제제 연구가 필요하다.
본 발명자들은 CFTR을 활성화하는 물질을 개발하고 나아가 이를 향상된 용해도와 물리화학적 안정성을 갖는 점안제형으로 개발하기 위해 노력한 끝에 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
한국 공개특허 제10-2018-0102590호
일 양상은 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 용해도와 물리화학적 안정성이 개선된 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 용해도와 물리화학적 안정성이 개선된 안구용 조성물을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 약학적 조성물 또는 안구용 조성물을 이용한 안구 관련 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 안구용 조성물을 제공한다.
다른 일 양상은 상기 조성물을 포함하는 안구 관련 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료용 점안제를 제공한다.
본 발명은 향상된 용해도와 물리화학적 안정성을 확보하고 생리학적 등장성을 확보한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 난용성인 CFTR 활성제의 용해도를 개선하고 안정성이 양호하여 경시적 변화에 따른 품질의 변화가 거의 없다. 또한, 안질환 치료를 위한 점안제를 제공할 수 있어 환자의 복약 순응도가 높아 CFRT 활성과 관련된 안질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 제조 공정이 간소화되고 산업적 생산이 가능한 규모로 스케일업이 가능하여 경제적인 의약품 생산이 가능하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "CFTR 활성제"또는 "CFTR 활성을 증가시키는 화합물"은 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자(CFTR)의 활성을 증가시키는 역할을 하는 화합물을 의미한다. 달리 설명하면 CFTR 유전자에 의해 암호화되는 막 단백질의 생성 및 이동을 촉진하거나 CFTR을 표적하여 세포막의 염소 이온(Cl-) 채널을 활성화하는 효과를 갖는 화합물을 의미한다. 일 예로, 상기 "CFTR 활성제"는 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 일 수 있다. 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물, 결정다형, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 화학식 1a, 화학식 1b, 및 화학식 1c로 나타내어지는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 양상은 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물, 결정다형, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023005379-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 H, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 및 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 1a, 화학식 1b, 및 화학식 1c로 나타내어지는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2023005379-appb-img-000002
상기 화학식 1a의 화합물은 "(S)-(4-벤조일-3-메틸피페라진-1-일)(7-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄온"으로도 지칭된다.
[화학식 1b]
Figure PCTKR2023005379-appb-img-000003
상기 화학식 1b의 화합물은 "7-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-히드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드"로도 지칭된다.
[화학식 1c]
Figure PCTKR2023005379-appb-img-000004
상기 화학식 1c의 화합물은 "7-(3,4-디메톡시페닐)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드 염산염"으로도 지칭된다.
본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 유효성분(API)은 화학식 1의 화합물, 또는 이에 포함되는 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c의 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 의미한다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 또한, 거울상 이성질체의 50:50 혼합물을 "라세미체" 또는 라세미 혼합물이라 한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 제약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 말하며, 이러한 예로는 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루 타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 (S)-(4-벤조일-3-메틸피페라진-1-일)(7-(3,4-디메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄온을 유효성분으로 포함하고, 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함한다.
다른 일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 7-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-히드록시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드를 유효성분으로 포함하고, 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함한다.
또 다른 일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 7-(3,4-디메톡시페닐)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복스아미드 염산염을 유효성분으로 포함하고, 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함한다.
일 구체 예에 따른 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 CFTR 활성제를 전체 조성물에 대하여 1%(w/v) 이하로 포함할 수 있다. 예를 들어, 0.00001%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하, 0.00005%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하, 0.0001%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하, 0.0005%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하, 또는 0.001%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하일 수 있다.
일 예로, 화학식 1의 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물인 CFTR 활성제를 전체 조성에 대하여 1%(w/v) 이하, 0.001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.8(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.7(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.6(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 또는 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물은 난용성 성질을 가지나 본 발명 조성물에 상기 함량 범위로 포함되는 경우 유효성분의 석출 또는 성상의 변화 없이 안정성 및 보관성이 개선된 약제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기한 범위 내에서 부작용 없이 CFTR 조절 효과, 일 예로 안구 건조, 결막염 예방, 개선 또는 치료 효과를 제공할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "계면활성제(surfactant)"는 물 또는 수용액에 녹였을 때 계면장력 또는 표면장력을 낮추기 위해 사용되는 물질을 말한다.
일 구체 예에 따른 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제는 화학식 1로 나타내어지는 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물이 갖는 용해도(인산염 완충 식염수에서 용해도: 34.1 ㎍/mL)를 더욱 개선하고, 경시 보관 시 성상 변화를 보이지 않아 유효성분의 물리화학적 안정성을 개선할 수 있음을 확인하였다.
본 명세서에서"폴리소르베이트 80"은 소르비탄올리에이트의 유리수산기에 산화에틸렌을 부가중합하여 얻은 비이온 계면활성제를 의미하는 것으로, 통상적으로 상품명 "트윈 80(Tween 80)"(제조사: Croda)으로 시판되고 있는 제품을 함께 포함하나, 해당 제품의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "폴리옥실-35 피마자유"는 주로 폴리에틸렌글리콜리시놀레에이트 및 유리글리콜과 에톡시화글리세롤의 트리리시놀레산에스테르를 함유하는 것으로, 일 예로, 에틸렌산화물과 글리세롤리시놀레에이트의 반응으로 얻을 수 있다. 통상적으로 상품명 "콜리포르 EL(Kolliphor EL)"(제조사: BASF) 또는 "콜리포르 ELP(Kolliphor ELP)"(제조사: BASF) 으로 시판되고 있으나, 해당 제품의 종류에 제한되는 것은 아니다.
일 구체 예에서 상기 계면활성제는 폴리옥실-35 피마자유일 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 계면활성제는 수용액에서 유효성분의 계면장력을 낮추고 유효성분의 용해상태를 안정적으로 유지하는데 충분한 양, 즉, 유효성분의 용해도를 개선하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 특히, 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 및/또는 폴리옥실-35 피마자유는 적은 양으로도 본 발명의 유효성분이 약리적 효과를 발휘하기 충분한 정도로 용해도를 개선할 수 있다.
일 구체예에 따른 본 발명의 약학적 조성물은 전체 조성물에 대하여 계면활성제를 9%(w/v) 이하, 또는 7%(w/v) 이하로 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 1%(w/v) 내지 9%(w/v), 2%(w/v) 내지 9%(w/v), 4%(w/v) 내지 9%(w/v), 1%(w/v) 내지 7%(w/v), 또는 2%(w/v) 내지 7%(w/v)로 포함할 수 있다. 상기한 범위로 계면활성제를 포함하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 액상에서도 유효성분의 용해도를 충분히 유지하면서, 안정한 성상을 유지할 할 수 있어, 점안제를 위한 제형으로서 효과적으로 사용될 수 있다.
일 구체예에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 전체 조성물에 대하여 계면활성제를 9%(w/v) 이하, 7%(w/v) 이하, 1%(w/v) 내지 9%(w/v), 2%(w/v) 내지 9%(w/v), 4%(w/v) 내지 9%(w/v), 1%(w/v) 내지 7%(w/v), 또는 2%(w/v) 내지 7%(w/v); 및 화학식 1에 따른 CFTR 활성제 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물을 1%(w/v) 이하, 0.001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.8(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.7(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.6(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 또는 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함하는 것 일 수 있다.
일 구체 예에 따른 본 발명의 약학적 조성물에서 계면활성제는 나노미셀을 형성하는 구성성분으로서 각막 투과를 도와 나노화된 약물의 안구 내 흡수를 증가시킬 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 약학적 조성물은 CFTR 활성제와 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하여 형성된 나노미셀 제형일 수 있다.
본 발명은 나노미셀 제형화 기술에 기반하여 CFTR 활성제 화합물 및 계면활성제를 포함하는 난용성이 개선된 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "나노미셀"은 계면활성제를 수용매 매질 내에 임계미셀농도(Critical micelle concentration) 이상으로 적가, 교반하여 발생하는 자발적인 나노입자를 지칭하며, 통상 200 nm 이하의 크기를 가진다.
일 구체 예에서, 본 발명의 나노미셀 입자는 평균 입도가 100 nm 이하; 90 nm 이하; 80 nm 이하; 70 nm 이하; 60 nm 이하; 50 nm 이하; 40 nm 이하; 30 nm 이하; 또는 20 nm 이하 인 것 일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 나노미셀 입자는 평균 입도가 0.1 내지 100 nm, 1 내지 100 nm, 5 내지 50 nm, 10 nm 내지 30 nm, 10 nm 내지 20 nm, 10 nm 내지 15 nm, 12 nm 내지 14 nm, 11 nm 내지 14 nm, 10.5 nm 내지 13 nm, 또는 11 nm 내지 13 nm 일 수 있다. 일 구체 예에 따른 본 발명 조성물 내 나노미셀 입자는 제조 시는 물론 가혹 보관 조건(냉장 5 일, 60℃ 5 일, 60℃ 10일)에서도 입도 크기 변화를 ±10% 내로 유지할 수 있다.
일 구체 예에 따른 본 발명의 나노미셀을 포함하는 약학적 조성물은 점안제 형태로 투여되는 경우 각막 투과가 우수하고, 나노화된 약물의 안구 내 흡수가 증가되는 장점을 갖는다. 이러한 측면에서, 본 발명은 CFTR 활성제; 및 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 함께 포함하는 안구용 조성물을 제공한다.
일 구체 예에서 상기 조성물은 완충화제, 등장화제, 증점제, pH 조절제, 보존제, 및 항산화제 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "완충화제(buffering agent)"는 일정한 범위 내에서 pH를 안정화시키기 위해 사용되는 물질을 말한다.
일 구체 예에서 상기 완충화제는 인산염(phosphate), 트로메타민(tromethamine), 구연산염(citrate), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
예를 들어 상기 인산염은 제이인산나트륨(인산수소이나트륨, Na2HPO4)과 제일인산나트륨(인산일나트륨, NaH2PO4)의 완충용액으로 제공될 수 있다. 상기 인산염은 무수물 또는 수화물로 제공될 수 있다. 일 구체 예에서 상기 완충화제는 Na2HPO4·7H2O 과 NaH2PO4·2H2O의 혼합물일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 완충화제는 구연산염일 수 있다. 예를 들어, 상기 완충화제는 구연산(citric acid)과 구연산염(citrate)의 혼합물로 제공될 수 있다. 예를 들어 상기 구연산염은 구연산염 나트륨(sodium citrate)일 수 있다. 상기 구연산염은 무수물 또는 수화물로 제공될 수 있다(예: 구연산 나트륨 이수화물(sodium citrate dihydrate)). 예를 들어, 상기 구연산염은 구연산염 나트륨 2H2O과 구연산(Sodium citrate 2H2O, Citric acid)의 혼합물로 제공될 수 있다. 일 구체 예에서 구연산을 완충화제로 포함하는 조성물은 경시 보관 시 pH 변화가 현저하게 감소되고 유연물질 발생이 감소하여 물리화학적 안정성이 개선될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 완충화제는 유효성분을 포함하는 조성물의 pH를 안정화시키기 위해 충분한 양으로 포함될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 조성물 중에 완충화제를 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.15%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.2%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.2%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.25%(w/v) 내지 0.28%(w/v), 0.27%(w/v) 내지 0.28%(w/v), 0.1%(w/v), 0.2%(w/v), 0.25%(w/v), 0.3%(w/v), 또는 0.35%(w/v) 로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "등장화제(isotonic agent)"는 점안제, 주사제, 점비제 등으로 투여 시 고통이나 불편함을 완화시키고 적혈구의 세포수축(crenation)이나 용혈(hemolysis)을 방지하기 위해 사용되는 물질을 말한다.
일 구체 예에서 상기 등장화제는 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 염화나트륨(NaCl), 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "글리세롤"은 "글리세린"으로도 지칭된다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 비교적 안정하고, 비독성 물질로 분자량에 따라 상온에서 형태와 성질이 달라진다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 200 (PEG 200), 폴리에틸렌글리콜 300 (PEG 300), 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400), 및 폴리에틸렌글리콜 600 (PEG 600)은 상온에서 투명한 액체 형태이다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 1000 (PEG 1000)은 상온에서 불투명한 흰색 고체의 반죽 형태이다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 4000 (PEG 4000)은 상온에서 불투명한 흰색 고체의 플레이크(flake)나 과립 또는 분말 형태이다.
본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있는 폴리에틸렌글리콜은 다른 약학적 성분과 균일하게 혼합이 가능하고 점안제로 사용이 가능하도록 투명한 액상 형태를 띠고, 평균 분자량 190 내지 630의 것이 사용될 수 있으며, 일 예로 폴리에틸렌글리콜 200 (PEG 200), 폴리에틸렌글리콜 300 (PEG 300), 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400), 또는 폴리에틸렌글리콜 600 (PEG 600)의 것을 사용할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 등장화제는 염화나트륨, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체 예에서 염화나트륨을 등장화제로 포함하는 조성물은 경시 보관 시 pH 변화가 현저하게 감소되고 유연물질 발생이 감소하여 물리화학적 안정성이 개선될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 등장화제는 유효성분을 포함하는 조성물을 점안제로 투여 시 고통이나 불편함을 완화하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 등장화제를 0%(w/v) 내지 10%(w/v) 일 예로, 0%(w/v) 내지 5.0%(w/v) 또는 0%(w/v) 내지 1.0%(w/v)로 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 약학적 조성물 중 등장화제는 0%(w/v) 내지 9%(w/v), 0%(w/v) 내지 7%(w/v), 0%(w/v) 내지 5%(w/v), 0%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 9%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 8%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.2%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.3%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.5%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.5%(w/v) 내지 0.75%(w/v), 0.7%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.75%(w/v), 0.2%(w/v), 0.3%(w/v), 또는 0.75%(w/v)일 수 있다. 일 구체 예에 따른 조성물에는 등장화제를 포함하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "증점제(thickener 또는 viscosity-increasing agent)"는 액상 의약품의 점도를 증가시키기 위해 사용되는 물질을 말한다.
일 구체 예에서 상기 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose, Na. CMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체 예에 따른 증점제를 사용함에 따라 유효성분의 물리화학적 안정성이 개선될 수 있고, 예컨대 상기 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "하이드록시프로필 메틸셀룰로오스"로 지칭되는 물질은 "하이프로멜로스(Hypromellose)"로도 지칭될 수 있으며, 상품명 "파마코트(Pharmacoat)" 로도 지칭된다. 그러나, 본 발명의 증점제가 상기에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "폴리비닐피롤리돈"으로 지칭되는 물질은 상품명 "콜리돈 25(Kollidon 25)"로도 지칭된다. 그러나, 본 발명의 증점제가 상기에 한정되는 것은 아니다.
일 구체 예에서 상기 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨일 수 있다.
다른 일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 증점제를 포함하지 않을 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 증점제는 유효성분을 포함하는 조성물의 점도를 점안제로 투여하기에 적절하게 하고/하거나 의약품의 성상을 유지하고 물리화학적 안정성을 유지하기에 적절한 양으로 포함될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 증점제를 0%(w/v) 내지 2.0%(w/v)로 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 약학적 조성물 중 증점제는 0.00001%(w/v) 내지 2.0%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 2.0%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 2.0%(w/v), 0.05%(w/v) 내지 1.0%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 1.0%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.1%(w/v), 0.6%(w/v), 또는 0.015%(w/v)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항산화제(antioxidants)"는 산화에 의한 의약품의 품질 저하를 방지하기 위해 사용하는 물질을 말한다.
일 구체 예에서 상기 항산화제는 에틸렌다이아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulphite, Na. bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite, Na. metabisulfite), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체 예에서 상기 항산화제는 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨일 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 항산화제는 의약품의 산화를 방지하기에 적절한 성분으로 선택될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물에서 항산화제는 의약품의 산화를 방지하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 항산화제를 0%(w/v) 내지 0.3%(w/v) 또는 0%(w/v) 내지 0.2%(w/v)로 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 조성물 중 항산화제는 0.1%(w/v)로 포함될 수 있다. 일 구체 예에 따른 조성물에는 항산화제를 포함하지 않을 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 항산화제를 포함하지 않을 수 있다. 일 구체 예에 따른 항산화제를 미포함하는 조성물은 pH 변화 감소, 유연물질 감소 면에서 개선된 효과를 나타낼 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 점안제형으로 제조하기 위한 최적화된 성분과 조성을 제공한다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 유효성분과의 배합 적합성(compatibility)이 우수하며, 성상, 함량, pH, 입도, 유연물질 평가 결과에서 물리화학적 안정성을 향상시키고, 향상된 용해도와 생리학적 등장성(isotonic)을 나타내어 화학식 1의 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물을 유효성분으로 포함하는 점안제 의약품으로 활용될 수 있다.
일 구체 예에서 약학적 조성물은 유효성분을 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 조성물 중 유효성분은 0.2%(w/v) 내지 0.3%(w/v) 또는 0.25%(w/v)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "%(w/v)" 함량은 조성물의 총량을 기준으로 한 함량이며, 조성물 총 부피를 100 mL로 할 때 포함된 성분의 중량(g)으로 나타내어 질 수 있다.
일 구체 예에서 상기 약학적 조성물은 유효성분을 10 mg/mL 이하의 농도로 포함할 수 있다. 보다 구체적인 예로, 본 발명의 조성물은 유효성분을 2.7 mg/mL 이하의 농도로 포함할 수 있다. 일 구체 예에서 본 발명의 조성물은 유효성분을 0.001 mg/mL 내지 10mg/mL; 또는 0.001 mg/mL 내지 2.7 mg/mL의 농도로 포함할 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 맑고 투명한 성상을 갖는다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 형성된 나노미셀이 그대로 유지되어 경시변화 없이 성상이 그대로 유지될 수 있다.
일 구체 예에 따른 약학적 조성물은 150 내지 450 mOsm/kg, 200 내지 400 mOsm/kg, 일 예로 250 내지 343 mOsm/kg, 또는 260 내지 360 mOsm/kg의 삼투압을 갖는다.
다른 일 구체 예에서 상기 약학적 조성물은 필요에 따라 희석제, 용제, 차광제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 물을 용매(기제)로 하는 수성의 조성물일 수 있고, 예컨대 수성 점안제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 유효성분 및 첨가제 이외에도 당업자는 본 발명에 목적에 따라 적절한 첨가제를 선택하여 조성물 중에 더 포함할 수 있다.
다른 일 양상은 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 안구용 조성물을 제공한다. 상기 안구용 조성물은 안구를 통해서 국부적으로 물질을 투여할 수 있는 조성물을 모두 포함하는 의미이다. 상기 안구용 조성물은 안과용 조성물로도 지칭될 수 있고, 일 예로 점안 조성물일 수 있다. 일 예로, 상기 안구용 조성물은 안질환, 안구의 건조, 작열감, 가려움증, 이물감 또는 거친 느낌의 예방, 개선 또는 치료용 일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 안구용 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물인 CFTR 활성제를 유효성분으로 포함하고 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함할 수 있다.
일 구체 예에서 약학적 조성물은 유효성분을 1%(w/v) 이하, 0.00001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.2%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.2%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.8(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.7(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.6(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 또는 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함할 수 있다. 세포 기반 활성 시험에서 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 0.00001%(w/v) 농도에서 활성을 나타냄을 확인하였다. 일 예로, 상기 조성물 중 유효성분은 0.2%(w/v) 내지 0.3%(w/v) 또는 0.25%(w/v)일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 안구용 조성물은 본 발명의 유효성분을 1%(w/v) 이하, 0.00001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.00001%(w/v) 내지 0.2%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.00005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.0001%(w/v) 내지 0.2%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.0005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.001%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 1%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.4%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.005%(w/v) 내지 0,2%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.8(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.7(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.6(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.3%(w/v), 0.01%(w/v) 내지 0.2%(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.03%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.9(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.5(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.4(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.3(w/v), 0.05%(w/v) 내지 0.2(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.9%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.8%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.7%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.6%(w/v), 0.1%(w/v) 내지 0.5%(w/v), 또는 0.1%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함할 수 있다. 세포 기반 활성 시험에서 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 0.00001%(w/v) 농도에서 활성을 나타냄을 확인하였다.
일 구체 예에서 상기 안구용 조성물은 나노미셀 기술에 기반한 제형일 수 있다. 본 발명의 안구용 조성물은 나노미셀을 포함할 수 있다.
일 구체 예에서 상기 나노미셀의 평균 입도는 100 nm 이하의 크기를 갖을 수 있으며, 예를 들어 90 nm 이하; 80 nm 이하; 70 nm 이하; 60 nm 이하; 50 nm 이하; 40 nm 이하; 30 nm 이하; 또는 20 nm 이하의 크기를 가질 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 나노미셀 입자는 평균 입도가 0.1 내지 100 nm, 1 내지 100 nm, 5 내지 50 nm, 10 nm 내지 30 nm, 10 nm 내지 20 nm, 10 nm 내지 15 nm, 12 nm 내지 14 nm, 11 nm 내지 14 nm, 10.5 nm 내지 13 nm, 또는 11 nm 내지 13 nm 일 수 있다. 일 구체 예에 따른 본 발명 조성물 내 나노미셀 입자는 제조 시는 물론 가혹 보관 조건(냉장 5 일, 60℃ 5일, 60℃ 10일)에서도 입도 크기 변화를 ±10% 내로 유지할 수 있다.
일 구체 예에서 상기 안구용 조성물의 pH는 pH 6.0 내지 8.0일 수 있다.
상기 안구용 조성물은 안구 투여 경로에 사용하기 위한 조성물이다. 상기 안구용 조성물은 약학적 또는 수의학적 투여 목적으로 사용될 수 있으며, 의약품은 물론 의약외품으로도 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 안구용 조성물은 국소 흡수 또는 전신 흡수 목적의 안구용 조성물일 수 있다. 일 예로, 국소 안구용 조성물일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 안구용 조성물은 안과에서 의사의 처방전에 의해 사용되거나 또는 의사의 처방전 없이 사용될 수 있는 모든 형태의 제형일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 안구용 조성물은 액체 조성물 또는 반고체 조성물일 수 있다. 일 구체 예에서, 상기 안구용 조성물은 점안 용액, 연고, 겔, 크림, 로션, 에멀젼, 현탁액, 또는 스프레이 형태일 수 있다. 상기 안구용 조성물은 예를 들어 점안제 또는 안연고 형태일 수 있다. 일 구체 예에 따른 점안액은 피험자에게 사용하기에 용이하고 편리하다는 큰 이점이 있다. 상기 점안제는 용해형 점안제 또는 현탁형 점안제일 수 있다. 일 구체 예에 따른 안연고는 안구 내에 오래 머무를 수 있는 장점이 있다. 또한, 상기 안구용 조성물은 인공눈물 또는 안구 세척액 형태로도 제공될 수 있다.
일 구체 예에 따른 안구용 조성물은 당분야에 잘 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 적절한 부형제 및/또는 담체와 그의 양은 제조되는 제형의 타입에 따라 당분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 안구용 조성물은 여러 가지 소재로 제조된 용기에 수용되어 보존할 수 있다. 예컨대, 저밀도 폴리에틸렌(Low Density Polyethylene, LDPE) 등을 포함하는 폴리에틸렌제, 폴리프로필렌제 등의 용기 또는 유리 용기일 수 있으며, 본 조성물이 점안제인 경우 점안 용기에 수용되고, 보다 자세하게는 멀티도즈형 점안 용기 또는 유닛도즈형 점안 용기에 수용될 수 있다.
멀티도즈형 점안 용기는 용기 본체와 그 용기 본체에 장착 가능한 캡을 구비한 점안 용기로서, 캡의 개봉, 재봉(reseal)을 자유롭게 행할 수 있는 점안 용기를 말한다. 상기 멀티도즈형 점안 용기에는, 통상 일정 기간 사용하기 위해 복수회분의 점안액이 수용되어 있다. 유닛도즈형 점안 용기는 병 입구부에 캡이 융착 봉지되어, 사용 시에 그 캡과 병형 본체의 융착부를 파단 개봉하여 사용하는 것을 목적으로 한 점안 용기를 말한다. 상기 유닛도즈형 점안 용기에는, 1회 또는 수회 사용분의 점안액이 수용되어 있다. 또한, 유닛도즈형 점안 용기에 수용되는 점안액은 염화벤잘코늄 등의 보존제를 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않는 것이 일반적이다.
일 구체 예에 따른 안구용 조성물은 다음과 같은 특성을 가질 수 있다. 일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 육안으로 직접 관찰 시, 무색 내지 미황색의 투명한 액체를 띌 수 있다.
일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 HPLC-PDA 및 HPLC를 이용하여 함량시험법에 따라 시험할 때 적합하다.
일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 미국약전 일반시험법 중 pH 측정법에 따라 측정된 pH가 6.0 내지 8.0 일 수 있다.
일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 미국약전 일반시험법 중 삼투압측정법에 따라 측정된 삼투압이 260 내지 360 mOsm/kg일 수 있다.
일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 미국약전 일반시험법 중 점안제의 불용성미립자시험법에 따라 시험 시, 미립자의 크기가 10 ㎛ 이상은 50개/mL 이하, 25 ㎛ 이상은 5개/mL 이하, 50 ㎛ 이상은 2개/mL 이하일 수 있다.
일 구예체에 따른 본 발명의 안구용 조성물은 미국약전 일반시험법 중 삼투압측정법에 따라 시험하였을 때 시 미생물 증식이 관찰되지 않았다.
또한, 본 명세서에서 약학적 조성물에서의 설명은 본 명세서에서 명확히 달리 정의하지 않는 한 안구용 조성물에도 적용될 수 있으며, 반대로 안구용 조성물에서의 설명은 약학적 조성물에도 적용될 수 있다.
다른 일 양상은 상기 약학적 조성물 또는 안구용 조성물을 이용한 안구 관련 질환 또는 증상의 예방, 개선 또는 치료를 위한 용도를 제공한다. 일 구체 예에서 상기 안구 관련 질환 또는 증상은 안구 건조증, 각결막염, 안구의 건조, 작열감, 가려움증, 이물감 또는 거친 느낌을 모두 포함한다. 상기 약학적 조성물 또는 안구용 조성물은 화학식 1의 화합물, 예컨대 화학식 1a, 화학식 1b, 또는 화학식 1c 화합물인 CFTR 활성제를 상기 용도에 따른 목적에 맞는 양으로, 예컨대 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
상기 조성물의 용량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 바꿀 수 있지만, 예컨대, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적을 점안 투여할 수 있다. 또한, 상기 조성물의 용법은 1일 1회 내지 수회 적용되는 것일 수 있으며, 일 예로 1일 1~4회, 1일 1~3회, 1일 1~2회, 1일 1회, 또는 필요에 따라 수시로 또는 비정기적으로 적용되는 것일 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시 적인 것이며 한정적이 아닌 것이다. 본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다. 예를 들면, 하나의 구조가 도시되면, 달리 기재되지 않는 한, 모든 임의의 입체이성질체 및 토토머 형태가 포함되는 것으로 이해된다.
또한, 본 명세서에 기재된 범위는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 그들의 종점을 포함한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 평가 기준
(1) 기기 정보
사용한 기기의 정보는 다음과 같다.
HPLC: Shimadzu HPLC / serial NO. L20204908166 CD
Zeta sizer: Malvern Zeta sizer NS / serial NO. MAL1045766
삼투압 측정기: Fiske Model 210 Micro-Osmometer / serial NO. 1402195D
pH 미터기: Mettler Toledo pH meter / serial NO. DLCCCL0411C
(2)-1 분석 조건
조성물 1, 2, 8, 9, 10, 및 12는 하기 분석 조건에 따라 분석되었다.
① HPLC 분석 조건
API 화합물에 따라 아래와 같은 조건에서 분석되었다.
A. 화합물 1a
컬럼: Shiseido C18 4.6 x 150 nm, 5 ㎛
온도 (℃): 40
이동상: isocratic (ACN:D.W:TFA=40:60:0.05)
유속 (ml/min): 1.0
주입 부피(Inj. Volume) (㎕): 20
파장 (nm): 240
RT (min): 5.0
B. 화합물 1b
컬럼: Shiseido C18 4.6 x 150 nm, 5 ㎛
온도 (℃): 40
이동상: isocratic (ACN:D.W:TFA=40:60:0.05)
유속 (ml/min): 1.0
주입 부피(Inj. Volume) (㎕): 20
파장 (nm): 240
RT (min): 4.1
C. 화합물 1c
컬럼: Shiseido C18 4.6 x 150 nm, 5 ㎛
온도 (℃): 40
이동상: isocratic (ACN:D.W:TFA=25:75:0.05)
유속 (ml/min): 1.0
주입 부피(Inj. Volume) (㎕): 20
파장 (nm): 240
RT (min): 4.6
② 스톡 용액(Stock solution) 제조
시료 25 mg을 100 ml 메스플라스크 (volumetric flask)에 칭량하여 가했다. D.W:MeOH = 2:8 희석 용매를 제조하여 약 50 ml 가하고 10분간 볼텍싱(vortexing)하여 용해시켰다. 추가 희석 용매를 가하여 100 ml 표선에 정확히 맞췄다. (농도: 250 ㎍/ml)
③ 표준 용액(Standard solution) 제조
스톡 용액(Stock solution)을 아세토니트릴(ACN) 혹은 DW+MeOH 혼합액(D.W:MeOH = 2:8)으로 희석 후 각 이동상으로 2-10배 최종 희석하여 0 - 50 ㎍/ml의 농도로 분석하였다.
④ 검체 제조
각 샘플을 아세토니트릴(ACN) 혹은 DW+MeOH 혼합액(D.W:MeOH = 2:8)으로 희석 후 각 이동상으로 2-10배 최종 희석하여 0 - 50 ㎍/ml의 농도로 분석하였다.
(2)-2 분석 조건
조성물 3, 4, 5, 6, 7, 및 11은 하기 분석 조건에 따라 분석되었다.
① HPLC 분석 조건
10분 이내의 분석시간을 가지는 HPLC분석 조건을 다음과 같이 확립하였다.
컬럼: Shiseido C18 4.6 x 150 nm, 5 ㎛
온도 (℃): 40
이동상: isocratic (ACN:D.W:TFA=33:67:0.05)
유속 (mL/min): 1.0
주입 부피(Inj. Volume) (㎕): 20
파장 (nm): 240
RT (min): 8.7
② 스톡 용액(Stock solution) 제조
시료 10 mg을 10 mL 메스플라스크(volumetric flask)에 칭량하여 가했다. D.W:MeOH = 2:8 희석 용매를 제조하여 약 5 mL 가하고 10분간 볼텍싱(vortexing)하여 용해시켰다. 추가 희석 용매를 가하여 10 mL 표선에 정확히 맞췄다. (농도: 1.0 mg/mL)
③ 표준 용액(Standard solution) 제조
스톡 용액을 D.W. 및 아세토니트릴(ACN) (D.W:ACN = 67:33 (0.05% TFA))으로 희석하여 100 ㎍/mL의 농도로 분석하였다.
④ 검체 제조
각 샘플을 각 이동상으로 희석하여 100 ㎍/mL의 농도로 분석하였다.
⑤ 유연물질의 계산
RRT별 유연물질을 주성분 대비 %로 나타내어 비교하였다. 주성분 피크(peak) 외의 피크들을 모두 유연물질로 간주하였으며, 각 피크 면적당 가중치를 부여하지 않았다.
(3) 물리화학적 특성 평가
① 함량: 상기 기술한 HPLC 조건을 바탕으로 각 제형 중 함량을 측정하였다.
② 삼투압: 빙점 강하 원리를 이용한 삼투압 측정기로 삼투압을 측정하였다.
③ 입자도: 각 샘플을 셀(cell)에 담고 Zeta sizer NS 장비를 이용하여 입자도를 측정하였다.
④ pH: pH 측정기로 각 제형의 pH를 측정하였다.
(4) 60℃ 안정성평가
약물의 화학적 안정성을 단기간 평가하기 위하여 60℃ 오븐에서 3일 이상 보관한 후 성상, pH, 함량을 평가하였다.
(5) 원심분리/냉해동 조건 안정성 평가
하기와 같이 화학적으로 안정성이 확보된 제제의 물리적 안정성 (침전, 뭉침, 이물 형성 등)을 단기간 평가하였다.
① 원심분리: 13,000 rpm에서 5분간 원심분리 한 후 Zetasizer로 입자도의 변화를 평가하였다.
② 냉해동(Freezing-thaw): 4시간 간격으로 냉해동을 5회 반복한 후 Zetasizer로 입자도를 측정하였다.
(6) LDPE 재질 적합성 평가
LDPE 점안 용기에 충전하고 약물의 안정성을 가혹조건 (60℃에서 성상, 함량, 유연물질, 입자도, pH, 삼투압, 불용성 이물을 평가하였다.
(7) 평가 항목
각 시험별 평가 기준은 하기 표 1과 같다.
시험별 평가 기준
평가 항목 적합 기준
개시시 직후 성상 미셀(micelle): 맑고 투명한 성상
에멀젼(Emulsion): 균일한 우유빛 성상
함량 표시량의 80 - 120%
pH 7.0 ± 0.5
삼투압 250 - 343 mOsm/kg
입자도 < 100 nm
60℃ 보관 후 성상 개시시와 동일
함량 개시시 대비 90% 이상
pH 개시시 대비 pH ± 1.0 이내
원심분리/냉해동 후 성상 개시시와 동일
입자도 개시시 대비 2 배 이하
멸균필터 후 함량 개시시 대비 ± 5%
입자도 개시시 대비 2 배 이하
2. 점안제형 (조성물 2 내지 12)의 제조
1) 증점제를 포함하는 경우 (조성물 6 및 조성물 11)
(1) 용액 A 제조 (약물 용액)
A. 유리 신틸레이션 바이알(scintillation vial)에 자석막대(magnetic bar)를 넣고 멸균증류수 6 mL 가한 후, 수조(water bath)에서 60℃로 가온하였다.
B. A의 용액에 각 조성물의 조성표에 맞춰 가용화제, 증점제를 제외한 부형제(완충화제, 등장화제, 항산화제 등)를 조성표의 양에 맞춰 가하고, 60℃ 조건에서 300 rpm으로 30분간 교반하였다. 이 때, 완충화제는 각 조성표에 기재된 양 중 절반만 A 용액에 가하고, 나머지 절반은 (2)의 용액 B에서 B의 용액에 가하였다.
C. B의 용액에 점도피펫을 이용하여 각 조성물의 조성표에 맞춰 가용화제를 적가하고 수조에서 60℃로 가온하며 300 rpm으로 90분간 교반하였다.
D. C의 용액에 API (화학식 1a, 1b, 또는 1c의 화합물)를 각 조성표의 양에 맞춰 가하고 수조에서 60℃로 유지하며 400 rpm으로 180분 교반하였다.
(2) 용액 B 제조 (증점제 용액)
A. 유리 신틸레이션 바이알에 자석막대를 넣고 멸균증류수 6 mL 가한 후, 수조에서 60℃로 가온하였다.
B. A의 용액에 각 조성물의 조성표에 기재된 완충화제의 양 중 나머지 절반을 가하고 수조에서 60℃로 유지하며 300 rpm으로 30분간 교반하였다.
C. B의 용액에 증점제를 조성물의 각 조성표에 맞춰 가하고 수조 60℃ 유지조건에서 300 rpm으로 5분간 교반한 후 이후, 실온에서 멀티복텍서(multivortexer)로 충분히 교반하여 용해시켰다.
(3) 용액 A와 B의 혼합 및 멸균 여과
A. 용액 A와 B 용액 각각 5 mL을 취하여 혼합한 후 멀티복텍서를 이용하여 실온에서 2시간 이상 충분히 교반하였다.
B. 용액의 pH가 7.0 내외가 되도록 1N HCl과 1N NaOH를 적가하였다.
C. 클린벤치 안에서 B의 용액을 시린지로 취한 후, 0.20 ㎛ MCE (mixed cellulose ester) 재질의 시린지 필터를 천천히 통과시켜 오토클레이브된 바이알에 소분하여 보관하였다.
2) 증점제를 포함하지 않는 경우 (조성물 2 내지 5, 및 조성물 7 내지 10)
A. 유리 신틸레이션 바이알에 자석막대를 넣고 멸균증류수 10 mL 가한 후, 수조에서 60℃로 가온하였다.
B. A의 용액에 각 조성물의 조성표에 맞춰 가용화제를 제외한 부형제(완충화제, 등장화제, 항산화제 등)를 조성표의 양에 맞춰 가하고 60℃ 조건에서 300 rpm으로 30분간 교반하였다.
C. B의 용액에 점도피펫을 이용하여 각 조성물의 조성표에 맞춰 가용화제를 적가하고 수조에서 60℃로 가온하며 300 rpm으로 90분간 교반하였다.
D. C의 용액에 각 조성물의 조성표의 양에 맞춰 API (화학식 1a, 1b, 또는 1c의 화합물)를 가하고 수조에서 60℃로 유지하며 400 rpm으로 180분 교반하였다.
E. 용액의 pH가 7.0 내외가 되도록 1N HCl과 1N NaOH를 적가하였다.
F. 클린벤치 안에서 E의 용액을 시린지로 취한 후, 0.20 ㎛ MCE (mixed cellulose ester) 재질의 시린지 필터를 천천히 통과시켜 오토클레이브된 바이알에 소분하여 보관하였다.
3. 조성물 1 내지 11의 제조 및 평가
1) 계면활성제별 조성물 1의 제조 및 용해도 평가
(1) 10 mM 인산염 완충 용액 (10 mM Phosphate buffer) 제조
증류수 1 L에 Na2HPO4·7H2O 1.549 g과 NaH2PO4·2H2O 0.659 g을 칭량하여 넣고 자석교반기(magnetic stirrer)로 4시간동안 교반하였다.
1N NaOH와 1N HCl을 적가하여 pH를 7.0으로 조정하였다.
(2) 조성물 1 (조성물 1A 내지 1E)의 제조 및 계면활성제별 용해도 평가
계면활성제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물(인산염 완충 식염수에서 용해도: 34.1 ㎍/mL)을 포함하는 조성물을 제조하였다. 표 2의 기재된 각 계면활성제의 함량에 따라 조성물을 제조하여 용해도를 평가하였다.
구체적으로, 20 mL 신틸레이션 바이알에 PBS 5 mL를 담고 트윈 80(Tween 80)의 계면활성제를 1%의 농도로 용해시켰다(조성물 1A). 또한, 20 mL 신틸레이션 바이알에 미리 제조한 10 mM 인산염 완충 용액 5 mL를 담고 트윈 80, PEG 40-stearate, 콜리포르 EL (Kolliphor EL), 및 트윈 80 + 콜리포르 EL의 계면활성제를 각각 4%, 7%, 5%, 4+5%의 농도로 용해시켰다(조성물 1B 내지 1E). 여기에, 각각 화학식 1a의 화합물을 과량 적가하고 멀티복텍서로 6시간 이상 교반하였다. pH가 변경된 경우 1N NaOH/HCl을 적가하여 7.0 내외로 다시 조절하였다.
해당 시료를 냉장과 실온조건에서 12시간 이상 보관하였다. 그리고 EP튜브(EP tube)에 시료 1 mL을 취하여 13,000 rpm을 5분간 원심분리하였다. 원심분리한 맑은 상층액을 취하여 희석용매(ACN/DW+MeOH/이동상)로 0 ㎍/mL 부터 50 ㎍/mL 까지의 검량선 농도로 희석하였다. HPLC 바이알에 담고 HPLC 분석하였다. (n=2)
각 계면활성제별 조성물에 대한 용해도를 평가하여 하기 표 2에 나타내었다.
용해도 평가 결과
조성물 1A 1B 1C 1D 1E
계면활성제 트윈 80 트윈 80 PEG 40- 스테아레이트 콜리포르 EL 트윈 80 + 콜리포르 EL
1%(w/v) 4%(w/v) 7%(w/v) 5%(w/v) 4%(w/v) + 5%(w/v)
용해도
(mg/mL)		 1.478 3.320 ± 0.16 4.780 ± 0.24 3.041 ± 0.03 5.813 ± 0.005
상기 표 2에서와 같이 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유(Kolliphor EL), 또는 이들의 조합에 따른 계면활성제를 사용함에 따라 화학식 1a의 화합물의 용해도가 개선됨을 확인하였다. 또한, 하기 표 4의 내용을 종합할 때 계면활성제로 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 폴리옥실-35 피마자유(Kolliphor EL)을 사용하는 경우 성상 변화 감소에서 확인되는 개선된 물리화학적 안정성을 보인다.
2) 계면활성제별 조성물 2의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 2 (조성물 2A 내지 2D)의 제조
하기 표 3과 같이 계면활성제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 상기에서 기재한 2. 점안제형의 제조방법에 따라 제조하였다. 각 조성물의 API 양(mg)은 상기 표 2의 각 계면활성제별 용해도를 고려하여 설정하였다.
계면활성제 스크린 연구 조성표 (1)
배합 목적 물질명 조성물
2A 2B 2C 2D
API 화학식 1a의 화합물
(mg)		 10.0 15.0 10.0 20.0
완충화제 Na2HPO4·7H2O (mg) 7.745 7.745 7.745 7.745
NaH2PO4·2H2O (mg) 3.295 3.295 3.295 3.295
계면활성제 폴리소르베이트 80 (%)(w/v) 4
PEG 40-스테아레이트 (%)(w/v) 7
폴리옥실-35 피마자유 (%)(w/v) 5
폴리소르베이트 (%)(w/v) + 폴리옥실-35 피마자유 (%)(w/v) 4+5
pH조절제 NaOH / HCl (pH 7.0) q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피 (mL) 5 5 5 5
(2) 적합성 평가 결과
각 계면활성제별 조성물에 대한 적합성(compatibility)을 평가하여 하기 표 4에 나타내었다. 조성물 2A 내지 2C의 성상은 맑고 투명할 때 적합으로 판정한다. 조성물 2D의 성상은 균일한 우유 빛 성상일 때 적합으로 판정한다(표 1 참조). 화학식 1a의 화합물은 조성물 2A, 2B, 및 2C에서 적합성이 확보되었다.
적합성 평가 결과
조성물 2A 2B 2C 2D
계면활성제 트윈 80(폴리소르베이트 80) PEG 40-스테아레이트 콜리포르 EL (폴리옥실-35 피마자유) 트윈 80 + 콜리포르 EL (폴리소르베이트 80 + 폴리옥실-35 피마자유)
API (화학식 1a의 화합물) 농도(mg/mL) 2.0 3.0 2.0 4.0
성상 개시시 적합 적합 적합 적합
냉장 1일 적합 적합 적합 적합
60℃ 3일 적합 적합 적합 부적합(색상 변화)
함량
(%)		 개시시 89.0 97.7 89.5 77.7
냉장 1일 88.5 89.0 93.0 79.3
60℃ 3일 100.5 99.3 114.0 120
pH 개시시 6.8 6.9 6.9 6.9
냉장 1일 7.0 7.0 7.0 7.2
60℃ 3일 6.6 6.7 6.5 7.15
상기 표 4에서와 같이 계면활성제로 폴리소르베이트 80 및 폴리옥실-35 피마자유의 조합(Polysorbate 80 + Polyoxyl 35 castor oil)을 사용한 조성물 D는 색상 변화를 보여 성상 부적합 판정을 받았다.
이로부터 계면활성제로 폴리소르베이트 80, PEG 40-스테아레이트, 또는 폴리옥실-35 피마자유(Kolliphor EL)를 사용하였을 때(조성물 2A, 2B, 및 2C) 화학식 1a의 화합물의 적합성이 확보됨을 확인하였다.
3) 계면활성제별 조성물 3의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 3 (조성물 3A 내지 3C)의 제조
하기 표 5와 같이 계면활성제의 농도는 동일하되 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다.
계면활성제 스크린 연구 조성표 (2)
성분 물질명 조성물
3A 3B 3C
API (mg) 화학식 1a의 화합물 25 25 25
완충화제 (mg) 구연산 나트륨 이수화물 24.1 24.1 24.1
구연산 3.47 3.47 3.47
계면활성제 (%)(w/v) 콜리포르 ELP 5.0
트윈 80 5.0
PEG 40-스테아레이트 5.0
등장화제 (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s.
총 부피 (mL) 10 10 10
(2) 적합성 평가 결과
각 계면활성제별 조성물에 대한 적합성을 평가하여 하기 표 6에 나타내었다.
적합성 평가 결과 (60℃ 10일 보관 후)
조성물 3A 3B 3C
성상 적합 적합 소량 이물 증가
함량 (%) 개시시 97.55 ± 0.52 93.52 ± 2.46 88.84 ± 3.60
60℃ 10일 95.93 ± 0.76 93.07 ± 0.22 90.98 ± 0.80
pH 개시시 6.97 7.00 6.98
60℃ 10일 6.92 6.55 6.68
상기 표 6에서와 같이 계면활성제로 트윈 80을 사용한 조성물(3B)에서는 pH 변화를 보였다. 또한, 계면활성제로 PEG 40-스테아레이트를 사용한 조성물(3C)에서는 성상에서 이물이 발생하고 pH 변화가 나타났다. 계면활성제로 콜리포르 ELP을 사용한 조성물(3A)은 성상, 함량, pH 면에서 모두 적합하였다.
(3) 유연물질 평가 결과
표 5의 각 계면활성제별 조성물에 대한 유연물질을 평가하여 하기 표 7에 나타내었다.
유연물질 평가 결과 (60℃ 10일)
RRT API 조성물
3A 3B 3C
0.22 0±0 0±0 0±0 0±0
0.24 0±0 0.01±0 0.03±0 0±0
0.26 0±0 0±0 0±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.01±0.01
0.31 0±0 0±0 0±0 0±0
0.41 0±0 0.1±0 0.07±0 0.07±0
0.51 0±0 0±0 0±0 0±0
0.6 0±0 0±0 0±0 0±0
0.63 0±0 0±0 0±0 0±0
0.66 0±0 0±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0±0 0±0 0±0
0.79 0±0 0±0 0±0 0±0
0.87 0.03±0.01 0.04±0 0.04±0.02 0.03±0.02
1 100±0 100±0 100±0 100±0
1.26 0±0 0±0 0±0 0±0
1.38 0.03±0.02 0.03±0.01 0.03±0 0±0
유연물질 합 0.06±0.02 0.18±0.01 0.18±0.02 0.11±0.04
계면활성제별 가혹 안정성을 평가하고 성상, 함량, pH, 유연물질 평가 결과를 종합하여 계면활성제로 콜리포르 ELP을 사용한 조성물에서 적합성이 가장 우수함을 확인하였다.
4) 완충화제별 조성물 4의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 4 (조성물 4A 내지 4D)의 제조
하기 표 8과 같이 완충화제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다. pH는 7.0, 약물 농도는 2.5 mg/mL, 완충화제 농도는 10 mM가 되도록 각 완충화제의 함량을 표 8과 같이 설정하여 비교평가를 진행하였다.
완충화제 스크린 연구 조성표
성분 물질명 조성물
4A 4B 4C 4D
API (mg) 화학식 1a의 화합물 17.5 17.5 17.5 17.5
완충화제 (mg) Na2HPO4·7H2O (mg) 10.84
NaH2PO4·2H2O (mg) 4.61
트로메타민 8.49
구연산염 나트륨 2H2O 20.24
구연산 2.91
계면활성제 (mg) 콜리포르 ELP 350 350 350 350
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피(mL) 7.0 7.0 7.0 7.0
(2) 적합성 평가 결과
60℃ 조건에서 10일 보관 후 각 완충화제별 조성물에 대한 적합성을 평가하여 하기 표 9에 나타내었다.
조성물 4A 4B 4C 4D
완충화제 D.W 인산염 (Na2HPO4·7H2O NaH2PO4·2H2O 트리스(Tris)(트로메타민) 구연산염 (구연산염 나트륨 2H2O, 구연산)
목표 농도(mg/mL) 2.5 2.5 2.5 2.5
성상 적합 적합 적합 적합
함량 (%) 개시시 96.2 97.3 101.3 94.4
60℃
10일		 95.4 95.1 99.9 93.9
pH 개시시 7.01 7.21 7.14 7.09
60℃ 10일 3.55 6.47 4.62 6.98
입도 (nm, PDI) 개시시 11.98 (0.062) 12.07 (0.037) 12.05 (0.055) 12.12 (0.044)
60℃
10일		 12.03 (0.023) 12.1 (0.027) 11.92 (0.024) 11.95 (0.024)
상기 표 9에서와 같이 완충화제의 종류와 관계없이 성상 등에서 적합함을 확인하였다. 특히, 완충화제로 구연산을 사용한 조성물(4D)에서 pH 변화가 현저하게 감소하였다.
(3) 유연물질 평가 결과
각 완충화제별 조성물에 대한 유연물질을 평가하여 하기 표 10에 나타내었다.
유연물질 평가결과 (60℃, 10일)
RRT API 조성물
4A 4B 4C 4D
0.22 0±0 0.04±0 0.03±0 0.02±0 0.01±0
0.24 0.08±0 0.06±0 0.07±0 0.03±0 0.01±0
0.26 0±0 0.05±0 0.05±0 0.03±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.02±0 0±0
0.31 0±0 0.07±0 0.07±0 0.03±0 0±0
0.33 0±0 0.05±0 0.02±0 0.03±0.01 0±0
0.34 0±0 0±0 0.04±0 0.03±0.01 0±0
0.40 0.52±0 0.67±0 0.69±0 0.57±0 0.57±0
0.50 0±0 0.08±0.08 0.02±0 0.01±0 0±0
0.54 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.57 0±0 0.02±0 0±0 0±0 0±0
0.60 0±0 0.02±0.01 0±0 0±0 0±0
0.63 0±0 0.06±0.01 0.07±0 0.05±0 0.08±0
0.66 0±0 0.07±0.01 0.09±0 0.06±0.01 0.08±0
0.70 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0.08±0 0.1±0 0.05±0 0±0
0.79 0±0 0.05±0 0.06±0 0.03±0 0±0
0.85 0.01±0 0.01±0 0.02±0 0±0 0.03±0
0.95 0±0 0.05±0 0.13±0 0.03±0 0±0
1 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.25 0.11±0 0.1±0.01 0.09±0 0.1±0 0.1±0
1.36 0.09±0.01 0.22±0.16 0.06±0 0.09±0.02 0.05±0.01
유연물질 합 0.77±0.04 1.75±0.24 1.65±0.05 1.25±0.03 0.86±0.03
상기 표 10에서와 같이 완충화제로 구연산을 사용한 조성물(4D)에서 유연물질 발생이 현저하게 감소하였다.
완충화제별 가혹 안정성을 평가하고 성상, 함량, pH, 입도, 유연물질 평가 결과를 종합하여 완충화제로 구연산을 사용한 조성물에서 적합성이 가장 우수함을 확인하였다.
5) 등장화제별 조성물 5의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 5 (조성물 5A 내지 5F)의 제조
하기 표 11과 같이 등장화제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다. pH는 7.0, 약물 농도는 2.5 mg/mL, 완충화제는 인산염 완충 용액(phosphate buffer) 10mM 로 고정하고 비교 평가를 진행하였다.
등장화제 스크린 연구 조성표
성분 물질명 조성물
5A 5B 5C 5D 5E 5F
API (mg) 화학식 1a의 화합물 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5
완충화제 (mg) Na2HPO4·7H2O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843
NaH2PO4·2H2O 4.613 4.613 4.613 4.613 4.613 4.613
계면활성제
(%)(w/v)		 콜리포르 ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
등장화제
(%)(w/v)		 NaCl 0.75 - - - - -
글리세린 2 - - - -
PG - - 2 - - -
PEG 400 - - - 7 - -
만니톨 - - - - 5 -
소르비톨 - - - - 5
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피 (mL) 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
(2) 적합성 평가 결과
60℃ 조건에서 10일 보관 후 각 등장화제별 조성물에 대한 적합성을 평가하여 하기 표 12에 나타내었다.
조성물 5A 5B 5C 5D 5E 5F
등장화제 NaCl 글리세린 PG PEG 400 만니톨 소르비톨
성상 적합 적합 적합 적합 적합 적합
함량 (%) 개시시 99.6 96.1 98.8 95.2 100.5 99.8
60℃
10일		 95.6 92.4 94.8 92.1 94.5 96.2
pH 개시시 6.92 7.18 7.23 7.05 7.07 7.10
60℃
10일		 6.75 6.62 6.62 5.84 6.46 6.32
입도 (nm, PDI) 개시시 12.12 (0.036) 12.67 (0.024) 12.7 (0.025) 16.49 (0.046) 13.79 (0.047) 13.80 (0.046)
60℃
10일		 12.07 (0.016) 12.67 (0.037) 12.73 (0.029) 16.27 (0.046) 13.62 (0.041) 13.58 (0.034)
상기 표 12에서와 같이 등장화제의 종류와 상관없이 성상, 임도 등에서 적합함을 확인하였다. 특히, 등장화제로 NaCl을 사용한 조성물(5A)에서 pH 변화가 현저하게 감소하였다.
(3) 유연물질 평가 결과
각 등장화제별 조성물에 대한 유연물질을 평가하여 하기 표 13에 나타내었다.
유연물질 평가 결과 (60℃ 10일)
RRT API 조성물
5A 5B 5C 5D 5E 5F
0.22 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.03±0 0.03±0 0.04±0
0.24 0.08±0 0.01±0 0.06±0 0.03±0.04 0.06±0 0.06±0.01 0.08±0
0.26 0±0 0±0 0.04±0 0.04±0 0.03±0 0.04±0.01 0.05±0
0.28 0±0 0±0 0.01±0.02 0±0 0±0 0±0 0±0
0.31 0±0 0±0 0.05±0.01 0.06±0 0.05±0 0.06±0.01 0.07±0
0.33 0±0 0±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0
0.34 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.02±0 0.03±0.01 0.03±0
0.40 0.52±0 0.58±0 0.63±0 0.71±0 0.63±0 0.7±0 0.67±0
0.50 0±0 0±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0 0.02±0
0.54 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0
0.57 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0±0 0±0
0.60 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0.01±0 0±0 0.01±0
0.63 0±0 0±0 0.03±0.01 0.06±0 0.07±0 0.05±0 0.08±0
0.66 0±0 0±0 0.06±0.01 0.1±0.03 0.11±0.03 0.09±0.02 0.11±0
0.70 0±0 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0±0 0±0
0.74 0±0 0.01±0 0.07±0 0.09±0 0.07±0 0.08±0 0.1±0
0.79 0±0 0.02±0 0.05±0 0.06±0 0.03±0 0.05±0 0.05±0
0.85 0.01±0 0.02±0.01 0.01±0 0.01±0 0.01±0.01 0.01±0 0.01±0
0.95 0±0 0±0 0.09±0 0.11±0 0.09±0 0.1±0 0.12±0
1.00 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.25 0.11±0 0.1±0 0.08±0.01 0.1±0 0.09±0.02 0.1±0.01 0.09±0.01
1.36 0.09±0.01 0.07±0.01 0.05±0 0.07±0.02 0.25±0.03 0.16±0.2 0.19±0.08
유연
물질 합		 0.77±0.04 0.85±0.04 1.43±0.01 1.62±0.01 1.68±0.07 1.68±0.18 1.83±0.09
상기 표 13에서와 같이 등장화제로 NaCl을 사용한 조성물(5A)에서 유연물질 발생이 현저하게 감소하였다.
등장화제별 가혹 안정성을 평가하고 성상, 함량, pH, 입도, 유연물질 평가 결과를 종합하여 등장화제로 NaCl을 사용한 조성물에서 적합성이 가장 우수함을 확인하였다.
6) 증점제별 조성물 6의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 6 (6A 내지 6F)의 제조
하기 표 14와 같이 증점제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다. pH는 7.0, 약물 농도는 2.5 mg/mL, 완충 용액은 인산염 완충 용액 10mM 로 고정하고 비교 평가를 진행하였다.
증점제 스크린 연구 조성표
성분 물질명 조성물
6A 6B 6C 6D 6E 6F
API (mg) 화학식 1a의 화합물 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5
완충화제 (mg) Na2HPO4·7H2O 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843 10.843
NaH2PO4·2H2O 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61 4.61
계면활성제 (%)(w/v) 콜리포르 ELP 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
등장화제 (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
증점제 (%) EG-30P(폴리비닐알코올) 1.4
파마코트 606(HPMC) 0.6
Na. CMC 0.2
Natrosol 250L Pharm
(하이드록시에틸셀룰로오스)		 0.35
콜리돈 25(Kollidon 25) 2
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피 (mL) 7 7 7 7 7 7
상기 표에서 사용한 증점제는 다음과 같다: 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)[GOHSENOL EG-30P, Mitsubishi Chemical], 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)[파마코트 606(Pharmacoat 606), Shin-Etsu], 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose, Na. CMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose)[Natrosol 250L Pharm, Ashland), 및 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP)[콜리돈 25(Kollidon 25), BASF].
(2) 적합성 평가 결과
60℃ 조건에서 10일 보관 후 각 증점제별 조성물에 대한 적합성을 평가하여 하기 표 15에 나타내었다.
조성물 6A 6B 6C 6D 6E 6F
성상 적합 적합 적합 적합 이물 이물
함량 (%) 개시시 89.80 ± 1.30 93.22 ± 6.62 86.70 ± 0.33 86.17 ± 0.41 94.96 ± 2.89 93.59 ± 2.30
60℃
10일		 89.63 ± 1.59 97.45 ± 2.02 89.21 ± 1.43 88.86 ± 1.92 93.75 ± 0.62 91.62 ± 0.88
pH 개시시 6.95 6.99 7.07 7.03 7.00 6.94
60℃
10일		 7.06 6.01 7.13 6.89 7.04 6.90
입도 (nm, PDI) 개시시 12.01 (0.026) 29.37 (0.488) 20.33 (0.261) 19 (0.369) 16.91 (0.237) 14.66 (0.151)
60℃
10일		 - 31.59 (0.513) 20.61 (0.255) 19.99 (0.387) 16.54 (0.228) 14.96 (0.152)
상기 표 15에서와 같이 6A 내지 6D의 조성물이 적합함을 확인하였고, 특히 증점제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)을 사용한 조성물(6C) 또는 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨(Na. CMC)을 사용한 조성물(6D)에서 보다 우수한 안정성을 보였다.
7) 항산화제별 조성물 7의 제조 및 적합성 평가
(1) 조성물 7 (7A 내지 7B)의 제조
하기 표 16과 같이 항산화제의 성분을 달리하여 화학식 1a의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하였다. pH는 7.0, 약물 농도는 2.5 mg/mL, buffer 농도는 10 mM로 고정하여 비교평가를 실시하였다.
항산화제 스크린 연구 조성표
성분 물질명 조성물
7A 7B 7C 7D
API (mg) 화학식 1a의 화합물 25 25 25 25
완충화제 (mg) 구연산염 나트륨 2H2O 24.1 24.1 24.1 24.1
구연산 3.47 3.47 3.47 3.47
계면활성제 (%)(w/v) 콜리포르 ELP 5 5 5 5
등장화제 (%)(w/v) NaCl 0.75 0.75 0.75 0.75
항산화제
(%)(w/v)		 2Na EDTA 0.1
아황산나트륨(Sodium sulfite) 0.1
메타중아황산나트륨 0.1
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피(mL) 10 10 10 10
(2) 적합성 평가 결과(60℃일 보관 후)
조성물 7A 7B 7C 7D
성상 (개시시, 10일) 적합 적합 적합 적합
함량 (%) 개시시 89.57 ± 2.95 90.70 ± 0.20 89.56 ± 0.11 87.77 ± 1.31
60℃ 10일 92.66 ± 1.49 92.88 ± 3.47 93.60 ± 0.11 87.04 ± 2.94
pH 개시시 7.00 6.95 6.97 6.95
60℃ 10일 6.93 6.33 6.61 6.25
입도 (nm, PDI) 개시시 11.92 (0.015) 11.93 (0.025) 11.97 (0.036) 11.88 (0.027)
상기 표 17에서와 같이 항산화제를 포함하지 않는 조성물(7A)에서 pH 변화가 현저하게 감소하였다.
(3) 유연물질 평가 결과
각 항산화제별 조성물에 대한 유연물질을 평가하여 하기 표 18에 나타내었다.
유연물질 평가결과 (60℃ 10일)
RRT API 조성물
7A 7B 7C 7D
0.22 0±0 0±0 0.03±0 0.03±0 0.06±0
0.24 0±0 0.01±0 0.04±0 0.04±0 0.06±0
0.26 0±0 0±0 0.05±0.01 0±0 0±0
0.28 0±0 0±0 0±0 0.01±0 0.05±0
0.31 0±0 0±0 0.02±0.02 0.02±0 0.06±0
0.41 0±0 0.09±0 0.08±0 0.1±0 0.14±0
0.51 0±0 0±0 0.02±0 0±0 0.01±0
0.6 0±0 0±0 0.02±0 0.05±0.01 0.02±0.01
0.63 0±0 0±0 0.03±0.01 0.03±0 0.02±0.01
0.66 0±0 0±0 0.02±0 0.01±0.01 0.02±0
0.74 0±0 0±0 0.04±0 0.02±0 0.03±0
0.79 0±0 0±0 0.05±0 0.04±0 0.06±0
0.87 0.03±0.01 0.04±0.01 0.03±0.01 0.03±0.01 0.03±0.01
1 100±0 100±0 100±0 100±0 100±0
1.26 0±0 0±0 0±0 0±0 0.1±0.02
1.38 0.03±0.02 0.03±0 0.05±0.01 0.02±0.01 0.03±0.01
유연물질 합 0.06±0.02 0.18±0.01 0.48±0.05 0.40±0.03 0.68±0.02
상기 표 18에서와 같이 항산화제를 포함하지 않는 조성물(7A)에서 유연물질 발생이 현저하게 감소하였다.
완충화제별 가혹 안정성을 평가하고 성상, 함량, pH, 입도, 유연물질 평가 결과를 종합하여 항산화제를 포함하지 않는 조성물에서 적합성이 가장 우수함을 확인하였다.
8) 조성물 8 (조성물 8A 및 8B) 의 제조 및 안정성 평가 (1)
(1) 조성물 8(조성물 8A 및 8B)의 제조
화학식 1a 및 1b의 화합물을 하기 표 19와 같은 조성의 점안제로 제조하여 물리화학적 안정성을 보다 다양한 조건에서 평가하였다.
배합목적 물질명 조성물 8A 조성물 8B
API 화학식 1a의 화합물 (mg) 10
화학식 1b의 화합물 (mg) 0.5
완충화제 Na2HPO4·7H2O (mg) 15.49 15.49
NaH2PO4·2H2O (mg) 6.59 6.59
계면활성제 콜리포르 EL (㎕) 500 500
등장화제 NaCl (mg) 20 20
프로필렌글리콜 (㎕) 120 120
보존제 염화벤잘코늄) (mg) 1 1
pH 조절제 1N NaOH 또는 HCl (pH 7.0) q.s. q.s.
용제 주사용수 q.s. q.s.
총 부피 - 10 mL 10 mL
(2) 냉장, 60℃ 실험결과
조성물 8A 및 8B에 대한 냉장 및 60℃ 조건에서 보관 실험결과를 표 20에 나타내었다.
평가 항목/보관조건 조성물 8A 조성물 8B
성상 개시시 적합 적합
냉장 5 일 적합 적합
60℃ 5일 적합 적합
60℃ 10일 적합 적합
함량 (%) 개시시 95.3 96.5
냉장 5 일 96.9 97.2
60℃ 5일 98.8 96.0
60℃ 10일 94.9 95.0
pH 개시시 6.88 6.85
냉장 5 일 6.94 6.95
60℃ 5일 6.79 6.88
60℃ 10일 6.42 6.80
입도 (nm, PDI) 개시시 12.65 (0.083) 12.25 (0.014)
냉장 5 일 12.7 (0.103) 12.22 (0.028)
60℃ 5일 12.47 (0.048) 12.26 (0.028)
60℃ 10일 12.64 (0.052) 12.52 (0.037)
상기 표 20와 같이 냉장 및 60℃ 조건에서 물리화학적으로 안정함을 확인하였다.
(3) 원심분리 및 냉해동 조건 안정성 평가 결과
조성물 8A 및 8B에 대한 원심분리 및 냉해동 조건에서 안정성 평가 결과를 표 21에 나타내었다.
항목/보관조건 조성물 8A 조성물 8B
성상 개시시 적합 적합
원심분리 후 적합 적합
냉해동(Freezing-thaw) 후 적합 적합
입도 (nm, PDI) 개시시 12.65 (0.083) 12.25 (0.014)
원심분리 후 12.83 (0.081) 12.31 (0.026)
냉해동 후 12.83 (0.076) 12.49 (0.025)
상기 표 21과 같이 원심분리 및 냉해동 조건에서 물리화학적으로 안정함을 확인하였다.
(4) 멸균 필터 평가 결과
조성물 8A 및 8B에 대한 멸균 필터 평가 결과를 표 22에 나타내었다.
평가 항목/보관조건 조성물 8A 조성물 8B
성상 제조직후 적합 적합
MCE 필터 후 적합 적합
함량(%) 제조직후 95.5 100.95
MCE 필터 후 94.2 99.9
입도 (nm) (PDI) 제조직후 12.58 (0.048) 12.29 (0.025)
MCE 필터 후 12.29 (0.025) 12.37 (0.02)
상기 결과를 종합하여 제조된 조성물 8의 점안제가 60℃, 냉장, 원심분리, 냉해동 조건에서 모두 물리화학적으로 안정하고 이를 바탕으로 전임상 평가용 제형으로 적용 가능함을 확인하였다.
9) 조성물 9(조성물 9A, 9B, 및 9C)의 제조 및 안정성 평가 (2)
(1) 조성물 9(조성물 9A, 9B, 및 9C)의 제조
표 23과 같이 화학식 1a, 1b, 및 1c의 화합물을 조성물 9(조성물 9A(농도: 1.0 mg/mL), 9B(농도: 0.05 mg/mL), 및 9C(농도: 0.05 mg/mL))에 따른 점안제로 제조하였다.
배합목적 물질명 조성물 9A 조성물 9B 조성물 9C
API 화학식 1a의 화합물 (mg) 15
화학식 1b의 화합물 (mg) 0.75
화학식 1c의 화합물 (mg) 7.5
완충화제 Na2HPO4·7H2O (mg) 23.235 23.235 23.235
NaH2PO4·2H2O (mg) 9.885 9.885 9.885
계면활성제 콜리포르 EL (㎕) 750 750 750
등장화제 NaCl (mg) 30 30 30
프로필렌글리콜 (㎕) 165 165 165
보존제 염화벤잘코늄 (mg) 1.5 1.5 1.5
pH 조절제 1N NaOH 또는 HCl (pH 7.0) q.s. q.s. q.s.
용제 주사용수 q.s. q.s. q.s.
총 부피 - 15 mL 15 mL 15 mL
(2) QC 결과
조성물 9A, 9B, 및 9C의 QC 결과를 표 24에 나타내었다.
평가 항목 기준 조성물 9A 조성물 9B 조성물 9C
바이알 1 바이알 2 바이알 3 바이알 1 바이알 2 바이알 3 바이알 1 바이알 2 바이알 3
성상 맑고 투명한 성상 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
함량(%) 표시량의 80 - 120% 96.5 99.5 95.2 95.2 94.2 97.1 107.7 111.8 108.8
pH 7.0 ± 0.5 7.05 7.04 7.05 7.10 7.11 7.09 7.06 7.05 7.05
삼투압 (mOsm/kg) 250 - 343 mOsm/kg 266 265 265 281 271 271 269 267 265
입도(nm) (PDI) < 100 nm 12.49 (0.039) 12.62 (0.028) 12.44 (0.026) 12.73 (0.039) 12.58 (0.021) 12.47 (0.021) 12.49 (0.028) 12.74 (0.054) 12.69 (0.054)
상기 표 24와 같이, 조성물 9(조성물 9A, 9B, 및 9C)는 전임상 자극성 시험을 위해서 전 항목 적합함을 확인하였다.
10) 조성물 10의 제조 및 안정성 평가 (3)
(1) 조성물 10의 제조
전임상 자극성 시험을 위해 표 25와 같이 조성물 10의 제제(농도: 0.2 mg/mL)를 제조하였다.
배합목적 물질명 분량
API 화학식 1a의 화합물 (mg) 3
완충화제 Na2HPO4·7H2O (mg) 23.235
NaH2PO4·2H2O (mg) 9.885
계면활성제 콜리포르 EL (㎕) 750
등장화제 NaCl (mg) 30
프로필렌글리콜 (㎕) 165
보존제 염화벤잘코늄 (mg) 1.5
pH 조절제 1N NaOH 또는 HCl (pH 7.0) q.s.
용제 주사용수 q.s.
총 부피 - 15 mL
(2) QC 결과
조성물 10의 QC 결과를 표 26에 나타내었다.
평가 항목 기준 시험결과
바이알 1 바이알 2 바이알 3
성상 맑고 투명한 성상 적합 적합 적합
함량(%) 표시량의 80 - 120% 97.2 93.0 97.9
pH 7.0 ± 0.5 7.05 7.03 7.05
삼투압 (mOsm/kg) 250 - 343 mOsm/kg 264 264 265
입도(nm) (PDI) < 100 nm 12.49 (0.028) 12.44 (0.038) 12.62 (0.055)
상기 표 26과 같이, 조성물 10의 제제는 전임상 자극성 시험을 위한 전 항목에서 적합함을 확인하였다.
11) 조성물 11의 제조와 가속 조건 안정성 평가 및 LDPE 용기 적합성 평가
(1) 조성물 11 (11A 내지 11C)의 제조
표 27의 조성으로 조성물 11A 내지 11C를 제조하였다.
성분 물질명 조성물
11A 11B 11C
API (mg) 화학식 1a의 화합물 25 25 25
완충화제 (mg) 구연산 나트륨 이수화물 24.1 24.1 24.1
구연산 3.5 3.5 3.5
계면활성제 (mg) 콜리포르 ELP 500.0 500.0 500.0
등장화제 (mg) NaCl 75.0 75.0 75.0
증점제(mg) 파마코트 606 (HPMC) 60 10 0
pH조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s.
총 부피 (mL) 10 10 10
(2) 조성물 11A의 안정성 평가 결과
조성물 11A의 안정성 평가 및 유연물질 평가 결과를 표 28 내지 표 30에 나타내었다.
조성물 11A의 안정성 평가 결과
개시 시 실온 5주
(유리)		 40℃
3주(LDPE)		 가혹 안정성 평가
(60℃ 10일)
LDPE 유리
성상 작은 입자 관찰 작은 입자 관찰 작은 입자 관찰 작은 입자 관찰 작은 입자 관찰
함량(%) 101.85 ± 1.58 100.59 ± 1.85 102.47 ± 0.23 101.21 ± 1.06 98.21 ± 1.20
유연물질 0.0 ± 0.0 0.02 ± 0.00 0.1 ± 0.0 0.46 ± 0.00 0.3 ± 0.01
pH 7.01 - - - 6.75
삼투압
(mOsm/kg)		 304 - - 323 293
입도(nm) (PDI) 12.01 (0.026) - - 17.55 (0.181) 13.02 (0.073)
조성물 11A의 유연물질 평가 결과
RRT STD 실온 5 주 (유리) 40℃ 3주 (LDPE)
0.24 0.0±0.0 0.01±0.0 0.01±0.0
0.41 0.0±0.0 0.01±0.0 0.09±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
유연물질 합 0.0±0.0 0.02±0.0 0.1±0.0
조성물 11A의 유연물질 평가 결과 (가혹 안정성 평가 60℃ 10일)
RRT STD LDPE 유리
0.23 0.0±0.0 0.01±0.0 0.0±0.0
0.39 0.0±0.0 0.45±0.0 0.3±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
유연물질 합 0.0±0.0 0.46±0.0 0.3±0.0
(3) 조성물 11B의 안정성 평가 결과 (LDPE)
조성물 11B의 안정성 평가 및 유연물질 평가 결과를 표 31 내지 표 32에 나타내었다.
조성물 11B의 안정성 평가 결과
개시 시 실온 12주 40℃ 16주
성상 맑고 투명 맑고 투명 맑고 투명
함량(%) 98.99±0.93 101.20±0.76 112.37±0.47
유연물질 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
pH 7.06 6.80 6.93
삼투압(mOsm/kg) 288 289 325
입도(nm) (PDI) 12.01 (0.026) - -
조성물 11B의 유연물질 평가 결과
RRT STD 실온 12주 40℃ 16주
0.37 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
유연물질 합 0.0±0.0 0.0±0.0 0.07±0.0
(4) 조성물 11C의 안정성 평가 결과 (유리 바이알)
조성물 11C의 안정성 평가 및 유연물질 평가 결과를 표 33 내지 표 34에 나타내었다.
조성물 11C의 안정성 평가 결과
개시 시 실온 19주 실온 27주
성상 맑고 투명 맑고 투명 맑고 투명
함량(%) 89.63±1.59 90.50±0.94 86.86±0.28
유연물질 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
pH 6.95 7.01 7.1
삼투압(mOsm/kg) 288 295 296
입도(nm) (PDI) 12.01 (0.026) - -
조성물 11C의 유연물질 평가 결과
RRT STD 실온 19주 실온 27주
1 100±0.0 100±0.0 100±0.0
유연물질 합 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
상기 결과와 같이 제조된 점안제가 LDPE 용기 및 유리 용기 모두에서 물리화학적 안정성이 확보됨을 확인하였다. 또한, 증점제 양의 감소를 통해 점안제의 물리화학적 안정성을 개선할 수 있었다.
4. 점안제형 (조성물 12)의 제조 및 가혹 안정성 평가 평가
(1) 조성물 12의 제조표 35와 같이 화학식 1b 및 1c의 화합물을 조성물 12(조성물 12A 내지 12H)의 점안제형으로 제조하였다.
조성물 12(조성물 12A 내지 12H)의 조성
배합목적 물질명 조성물
12A 12B 12C 12D 12E 12F 12G 12H
API (mg) 화학식 1b의 화합물 3.5 3.5 3.5 3.5
화학식 1c의 화합물 3.5 3.5 3.5 3.5
계면활성제 (%)(w/v) 콜리포르 EL 5 5 5 5 5 5 5 5
등장화제 (%)(w/v) NaCl 0.7 0.2 0.2 0.2 0.7 0.2 0.2 0.2
공용매 (%)(w/v) 글리세린 1.5 1.5
프로필렌글리콜 1 1
PEG 400 7 7
보존제 (%)(w/v) 염화벤잘코늄 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
pH 조절제 NaOH 또는 HCl q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
총 부피 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL 7.0 mL
(2) 60℃ 가혹 안정성 평가
60℃ 가혹 안정성 평가 결과를 조성물 12 내지 12D에 대해 표 36에 나타내고, 조성물 12E 내지 12H에 대해 표 37에 나타내었다.
점안제형 가혹 안정성 평가결과(1): 조성물 12A 내지 12D (화학식 1b의 화합물)
조성물 12A 12B
(글리세린)		 12C (프로필렌글리콜) 12D (PEG 400)
API 농도 (mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05
성상 개시시 적합 적합 적합 적합
냉장 5 일 적합 적합 적합 적합
60℃ 10일 적합 적합 적합 적합
함량 (%) 개시시 95.9 97.5 96.5 104.4
냉장 5 일 95.6 96.5 97.2 102.4
60℃ 5일 94.8 94.1 96.0 99.7
pH 개시시 6.63 6.84 6.85 6.91
냉장 5 일 6.74 6.96 6.95 6.93
60℃ 5일 6.59 6.78 6.88 6.74
입도 (nm, PDI) 개시시 12.05 (0.017) 12.41 (0.023) 12.25 (0.014) 16.09 (0.031)
냉장 5 일 12.04 (0.022) 12.43 (0.02) 12.22 (0.028) 16.08 (0.039)
60℃ 5일 12.07 (0.03) 12.47 (0.024) 12.26 (0.028) 16.17 (0.041)
상기 결과, 화학식 1b의 화합물에 대해 함량, pH, 입도 안정성이 확보되었으며, 특히 조성물 12C(프로필렌글리콜) 제형이 가장 안정한 것으로 판단하였다.
점안제형 가혹 안정성 평가결과(2): 조성물 12E 내지 12H (화학식 1c의 화합물)
조성물 12E 12F (글리세린) 12G (프로필렌글리콜) 12H (PEG 400)
API 농도 (mg/mL) 0.05 0.05 0.05 0.05
성상 개시시 적합 적합 적합 적합
냉장 5 일 적합 적합 적합 적합
60℃ 10일 적합 적합 적합 적합
함량 (%) 개시시 107.9 104.7 112.4 93.2
냉장 5 일 102.2 100.9 110.7 91.3
60℃ 5일 74.9 69.9 76.7 63.5
pH 개시시 6.35 6.54 6.47 6.62
냉장 5 일 6.42 6.68 6.63 6.79
60℃ 5일 6.34 6.52 6.46 6.43
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000005
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 H, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 및 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 1a, 화학식 1b, 및 화학식 1c로 나타내어지는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000006
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000007
    [화학식 1c]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000008
    .
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥실-35 피마자유인 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 계면활성제를 9%(w/v) 이하로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 완충화제, 등장화제, 증점제, pH 조절제, 보존제, 및 항산화제 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 완충화제는 인산염(phosphate), 트로메타민(tromethamine), 구연산염(citrate), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 완충화제는 구연산염인 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 5에 있어서, 상기 등장화제는 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 염화나트륨(NaCl), 글리세롤(glycerol), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, 상기 등장화제는 염화나트륨, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 조합인 것인 약학적 조성물.
  10. 청구항 5에 있어서, 상기 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose, Na. CMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  11. 청구항 5에 있어서, 상기 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨인 것인 약학적 조성물.
  12. 청구항 5에 있어서, 상기 pH 조절제는 조성물의 pH를 pH 6.0 내지 8.0으로 조절하기 위한 산 또는 염기인 것인 약학적 조성물.
  13. 청구항 5에 있어서, 상기 보존제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 페닐파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  14. 청구항 5에 있어서, 상기 항산화제는 에틸렌다이아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), 아황산나트륨(sodium sulfite), 아황산수소나트륨(sodium bisulphite, Na. bisulfite), 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite, Na. metabisulfite), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 유효성분을 0.00001%(w/v) 이상 1%(w/v) 이하로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  16. 청구항 5에 있어서, 상기 완충화제를 0.2%(w/v) 내지 0.4%(w/v)로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  17. 청구항 5에 있어서, 상기 등장화제를 0%(w/v) 내지 1.0%(w/v)로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  18. 청구항 5에 있어서, 상기 증점제를 0%(w/v) 내지 2.0%(w/v)로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 안구 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위해 사용되는 것인 약학적 조성물.
  20. 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고,
    폴리소르베이트 80(polysorbate 80), PEG 40-스테아레이트(PEG 40-stearate), 폴리옥실-35 피마자유(polyoxyl-35 castor oil), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나의 계면활성제를 포함하는 안구용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000009
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 H, 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 치환된 (C1-C10)알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클, 및 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성한다.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 화학식 1로 나타내어지는 화합물은 하기 화학식 1a, 화학식 1b, 및 화학식 1c로 나타내어지는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것인 안구용 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000010
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000011
    [화학식 1c]
    Figure PCTKR2023005379-appb-img-000012
    .
  22. 청구항 20에 있어서, 점안 용액, 연고, 겔, 크림, 로션, 에멀젼, 현탁액, 또는 스프레이 형태인 것인 안구용 조성물.
PCT/KR2023/005379 2022-04-20 2023-04-20 Cftr 활성제를 포함하는 조성물 WO2023204630A1 (ko)

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