ES2231681T3 - Inhibidores de piridazinona de la aldosa reductasa. - Google Patents
Inhibidores de piridazinona de la aldosa reductasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula** uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, en la que: A es S, SO o SO2; R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno o metilo; R3 es Het1, -CHR4Het1 ó NR6R7; R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R6 es alquilo (C1-C6), arilo o Het2; R7 es Het3; Het1 es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo, en la definición de sustituyentes para Het2 y Het3, están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de sustituyentes para Het2 y Het3, están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, hidroxi-alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y alcoxi(C1-C4) opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro.
Description
Inhibidores de aldosa reductasa del grupo de las
piridazinonas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de sulfonil-piridazinona, a composiciones
farmacéuticas que comprenden esos compuestos y a métodos de
utilización de tales compuestos y composiciones para inhibir la
aldosa reductasa, hacer descender los niveles de sorbitol y, por
tanto, disminuir los niveles de fructosa, y/o tratar o prevenir
complicaciones diabéticas tales como neuropatía diabética,
retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía
diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética, en
los mamíferos. Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas y a kits que comprenden una combinación de un
inhibidor de la aldosa reductasa (ARI) de Fórmula I de esta
invención y un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, y a métodos
de utilización de tales composiciones o kits para tratar o prevenir
las complicaciones diabéticas anteriores en los mamíferos. Esta
invención se refiere también a otras combinaciones con los ARIs de
Fórmula I, incluyendo combinaciones con inhibidores de
NHE-1; agonistas de la adenosina; inhibidores de la
glicógeno fosforilasa (GPIs); inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina (SSRIs); agonistas del ácido
\gamma-aminobutírico (GABA); agentes
antihipertensivos; inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa (vastatinas); inhibidores de la
fosfodiesterasa-5 (PDE5); y a compuestos que hacen
disminuir la glucosa. Esta invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas y a kits que comprenden tales
combinaciones y a métodos de utilización de tales composiciones y
kits para tratar o prevenir las complicaciones diabéticas
anteriores. Esta invención se refiere también a nuevos compuestos
que son útiles como intermedios para preparar los compuestos de
sulfonil-piridazinona de esta
invención.
invención.
La enzima aldosa reductasa esta implicada en la
regulación de la reducción de aldosas tales como la glucosa y la
galactosa, a sus polioles correspondientes, tales como el sorbitol y
el galactitol. Los compuestos de
sulfonil-piridazinona de Fórmula I de esta
invención, profármacos de tales compuestos y sales farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos y profármacos, son útiles como
inhibidores de la aldosa reductasa para el tratamiento y prevención
de complicaciones diabéticas de los seres humanos y otros
mamíferos, asociadas con niveles de polioles aumentados en ciertos
tejidos (tejido nervioso, renal, del cristalino y de la retina) de
seres humanos y otros mamíferos afectados.
La publicación de la patente francesa No. 2647676
describe derivados de piridazinona que tienen cadenas laterales de
bencilo sustituido y cadenas laterales de benzotiazol, indicando que
son inhibidores de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. No. 4.251.528 describe
diversos compuestos carbocíclicos aromáticos del ácido
oxoftalazinil-acético, indicando que poseen
propiedades inhibidoras de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. No. 4.939.140 cedida en
común, describe compuestos heterocíclicos del ácido oxoftalazinil
acético, útiles como inhibidores de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. No. 4.996.204, cedida en
común, describe compuestos del ácido
piridopiridazinona-acético útiles como inhibidores
de la aldosa reductasa.
El documento WO/15523 describe compuestos
representados por las fórmulas:
en las
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo,
arilalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alquiloxi, COR_{10},
CONR_{10}
R_{11}, OR_{10}, S(O)_{m}R_{10}, NR_{10}COR_{11} ó NR_{10}R_{11}, en cuyas fórmulas R_{10} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi o hidroxi, y R_{11} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxi o acilo, o en el caso de X sea NR_{11}, puede R_{1} ser carboxialquilo,
R_{11}, OR_{10}, S(O)_{m}R_{10}, NR_{10}COR_{11} ó NR_{10}R_{11}, en cuyas fórmulas R_{10} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi o hidroxi, y R_{11} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxi o acilo, o en el caso de X sea NR_{11}, puede R_{1} ser carboxialquilo,
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo o
arilalquilo,
R_{2} y R_{7} significan hidrógeno, alquilo,
arilo, arilalquilo, alquenilo, COR_{10}, CONR_{10}R_{11},
halógeno, trifluorometilo, nitro o ciano, en cuyas fórmulas R_{10}
y R_{11} son como se ha definido anteriormente,
R_{3} es hidrógeno, alquilo, arilo o
arilalquilo,
A significa alquilo o alquilo sustituido,
m es 0-2 y n es
1-3,
Y significa O, NR_{11} ó S cuando R_{11} es
el mismo que anteriormente, X significa O, NR_{11} o S, siendo
R_{11} el mismo que anteriormente,
R_{4}, R_{5}, R_{8} y R_{9} significan,
independientemente, uno de los grupos siguientes:
o en el caso en que X sea NR_{11}
también, independientemente, R_{4}, R_{5}, R_{8} y R_{9}
pueden significar HOOC-, R_{12}OOC-, H_{2}NCO- ó HOHNCO-, en
cuyas fórmulas R_{12} significa alquilo, arilalquilo o
arilo,
y en las que cada resto arilo anteriormente
definido, por sí mismo o como parte de otro grupo puede estar
sustituido, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
El documento US 5675023 describe un inhibidor de
la aldosa reductasa que compr4ende, como componentes activos,
derivados de cromona o sus sales farmacológicamente aceptables, que
están representados por la fórmula:
en cuya fórmula R_{1} y R_{2}
son iguales o diferentes, y cada uno de ellos representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, o
un grupo acilo; R_{3} representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre, -SO-, -SO_{2}-, o -NH-; R- representa un grupo fenilo,
aralquilo o heterocíclico sustituido o sin sustituir; y R_{4}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi inferior,
excluyendo dichos derivados compuestos representados por la fórmula
siguiente:
en la que R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo
metilo.
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula I,
sus profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en la
que:
A es S, SO o SO_{2};
R^{1} y R^{2} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{3} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1} ó
NR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o Het^{2};
R^{7} es Het^{3};
Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo,
ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo,
pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo,
piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo,
oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo,
isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo,
furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo,
oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo,
isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo,
furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo,
oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo,
isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo,
furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo,
oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo,
isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está
opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes
cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halo,
formilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{12}R^{13},
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo,
triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo,
piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi,
tiofenoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con hasta
tres sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo,
fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de
sustituyentes para Het^{1} están opcionalmente sustituidos con
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de
sustituyentes para Het^{1} están opcionalmente sustituidos con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo
opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe,
Me o SO_{2}-fenilo en el que dicho
SO_{2}-fenilo está opcionalmente sustituido en la
parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me,
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4});
Het^{2} y Het^{3} son, cada uno
independientemente, imidazolilo, piridilo, triazolilo,
bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo,
piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi y tiofenoxi;
Het^{2} y Het^{3} están, cada uno independientemente,
opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente cada uno de ellos entre halo,
formilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{18}R^{19},
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo,
triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo,
piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi,
tiofenoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo,
naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de
sustituyentes para Het^{2} y Het^{3} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de
sustituyentes para Het^{2} y Het^{3} están opcionalmente
sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; y R^{18} y
R^{19} son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}), con tal que cuando
R^{3} es NR^{6}R^{7}, entonces A es SO_{2}.
Un grupo preferido de compuestos, designado Grupo
A, son aquellos compuestos de Fórmula I, sus profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que A es SO_{2}: R^{1} y R^{2} son cada
uno hidrógeno; R^{3} es Het^{1} opcionalmente sustituido con
hasta un total de cuatro sustituyentes.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo
A, designado Grupo B, son esos compuestos, sus profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en los que
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo o fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo
B, designado Grupo C, son aquellos compuestos, sus profármacos y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo
o
imidazo[1,2a]piridin-4-ilo,
en el que dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente
sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo y
fenilo; estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro
y alquilo(C_{1}-C_{6}).
Un grupo preferido de compuestos dentro del Grupo
C, designado Grupo D, son aquellos compuestos, sus profármacos y
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
indol-2-ilo o
indol-3-ilo, estando,
opcionalmente, dichos indol-2-ilo o
indol-3-ilo independientemente
sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados cada uno
independientemente entre fluoro, cloro y metilo.
Un compuesto preferido dentro del Grupo D, es el
compuestos en el que Het^{1} es
5-cloroindol-2-ilo,
uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo D, es
el compuesto en el que Het^{1} es
5-fluoroindol-2-ilo,
uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo D, es
el compuesto en el que Het^{1} es
indol-2-ilo sin sustituir, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo D, es
el compuestos en el que Het^{1} es
indol-3-ilo sin sustituir, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuesto o profármaco.
Otro grupo de compuesto preferidos dentro del
Grupo C, designado Grupo E, son aquellos compuestos, sus profármacos
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
benzofuran-2-ilo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo, fenilo
e hidroxi.
Un grupo de compuestos preferidos dentro del
Grupo E, son aquellos compuestos, sus profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
5-clorobenzofuran-2-ilo,
5,7-dicloro-benzofuran-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo,
5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-ilo,
3-metil-5-trifluorometilbenzofuran-2-ilo,
5-cloro-3-fenilbenzofuran-2-ilo,
3-fenilbenzofuran-2-ilo,
3-(4-fluorofenil)benzofuran-2-ilo,
5-clorobenzofuran-2-ilo
y
3-etil-5-metilbenzofuran-2-ilo
ó
3-metilbenzofuran-2-ilo.
Otro grupo de compuestos preferidos dentro del
Grupo E, designados Grupo F, son aquellos compuestos, sus
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos y dichos profármacos, en los que Het^{1} es
3-metilbenzofuran-2-ilo,
opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente adicional
seleccionado independientemente, entre metilo, metoxi, cloro,
fluoro, etilo, 4-fluorofenilo, trifluorometilo,
isopropilo, fenilo e hidroxi.
Un compuesto preferido dentro del Grupo F, es el
compuesto en el que dicho sustituyente adicional es
5-cloro, uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. La sal
potásica de este compuesto es particularmente preferida.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo F, es
el compuestos en el que dicho sustituyente adicional es
5-fluoro, uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo F, es
el compuesto en el que dicho sustituyente adicional es
5-trifluorometilo, uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
Otro grupo de compuestos preferidos dentro del
Grupo C, designado Grupo G, son aquellos compuestos, sus profármacos
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en los que Het^{1} es
benzotien-2-ilo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre metilo y cloro.
Un compuesto preferido dentro del Grupo G, es el
compuesto en el que Het^{1} es
benzotien-2-ilo, uno de sus
profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o profármaco.
Otro compuesto preferido dentro del Grupo G, es
el compuesto en el que Het^{1} es
5-cloro-3-metilbenzotien-2-ilo,
uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto o profármaco.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I
son aquellos compuestos, sus profármacos y sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en los que A
es SO_{2} y R^{3} es CHR^{4}Het^{1}, estando dicho Het^{1}
opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes
seleccionados, cada uno independientemente, entre halo, formilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquenilo(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{12}R^{13},
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo,
triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo,
piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi,
tiofenoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo,
fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de
sustituyentes para Het^{1} están opcionalmente sustituidos con
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de
sustituyentes para Het^{1} están opcionalmente sustituidos con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4})
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo
opcionalmente sustituido en la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe,
Me o SO_{2}-fenilo en el que dicho
SO_{2}-fenilo está opcionalmente sustituido en la
parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me,
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}).
La invención se refiere también a compuestos de
Fórmula I, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y dichos profármacos, en los que:
A es SO_{2};
R^{1} y R^{2} están seleccionados, cada uno
independientemente, entre hidrógeno y metilo;
R^{3} es Het^{1};
Het^{1} es
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzofuran-3-ilo,
benzotien-2-ilo,
benzotien-3-ilo,
imidazo[1,2a]piridinilo, pirrolilo, imidazolilo,
indazolilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidroindolilo, en los que
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre cloro, metilo, bencilo, metoxi, fluoro,
4-fluorofenilo, isopropilo, fenilo, trifluorometilo,
etilo e hidroxi.
Esta invención se refiere también a compuestos de
Fórmula I, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y dichos profármacos, en los que:
A es SO_{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre hidrógeno y metilo;
R^{3} Het^{1};
Het^{1} es
indol-2-ilo o
indol-3-ilo, estando opcionalmente
dichos indol-2-ilo o
indol-3-ilo, sustituidos
independientemente con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente cada uno entre metilo, metoxi y cloro.
Esta invención se refiere también a compuestos de
Fórmula I, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos compuestos y dichos profármacos, en los que:
A es SO_{2};
R^{1} y R^{2} se seleccionan, cada uno
independientemente, entre hidrógeno y metilo;
R^{3} es Het^{1};
Het^{1} es
benzofuran-2-ilo, estando
opcionalmente dicho benzofuran-2-ilo
sustituido independientemente con hasta dos sustituyentes
seleccionados independientemente cada uno entre metilo, metoxi,
cloro, fluoro, etilo, 4-fluorofenilo,
trifluorometilo, isopropilo, fenilo e hidroxi.
Esta invención se refiere también a compuestos
seleccionados entre
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-metoxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3,5-dimetilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5,7-diclorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-clorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-isopropilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(6-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-
2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-fenilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-
metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imida-
zo[1.2a]piridina-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metoxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-fluoroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,6-metilendioxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(7-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-metilindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(pirrol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilindol-1-sulfonil)-2H-pirida-zin-3-ona; 6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piri-dazin-3-ona; 6-(imidazol[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona y 6-(2,3-tetrahidroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-fenilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-
metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-sulfonil)-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imida-
zo[1.2a]piridina-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metoxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-fluoroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,6-metilendioxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(7-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-metilindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(pirrol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilindol-1-sulfonil)-2H-pirida-zin-3-ona; 6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piri-dazin-3-ona; 6-(imidazol[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona y 6-(2,3-tetrahidroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Un grupo preferido de compuestos del párrafo
anterior son
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(benzofura-
no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,7-diclorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-clorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofu-rano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-hidroxibenzofura-no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzo-furano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofura-no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(in-
dol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(furano[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridin-3-ona; 6-(5-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y 6-(imidazo[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,7-diclorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-clorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofu-rano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-hidroxibenzofura-no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzo-furano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metil-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofura-no-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(in-
dol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(furano[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridin-3-ona; 6-(5-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y 6-(imidazo[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Un grupo preferido de compuestos del párrafo
anterior son
6-(benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5,7-diclorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-clorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-trifluoro-metil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-
ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y 6-(5-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y 6-(5-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Un grupo preferido de compuestos del párrafo
anterior son
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
y
6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sul-fonil)-2H-piridazin-3-ona.
Otro grupo preferido de compuestos de Fórmula I
incluye
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(indol-3-sulfonil)-2H-piriridazin-3-ona,
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
y
6-(benzotiofeno-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
6-(benzotiofeno-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
Esta invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, uno de sus
profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto
o dicho profármaco. Se prefiere que dichas composiciones
farmacéuticas comprendan adicionalmente un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también al uso de un
compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la isquemia del tejido cardiaco en un
mamífero. Dicho mamífero puede estar aquejado de isquemia del tejido
cardiaco o puede estar en riesgo de padecer isquemia del tejido
cardiaco. Por ejemplo, un mamífero en tal riesgo puede estar
esperando o soportando cirugía cardiaca, cardiovascular u otro tipo
de cirugía mayor.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de Fórmula I, uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o
más complicaciones diabéticas en un mamífero. Las complicaciones
diabéticas que pueden ser tratadas mediante el uso de esta
invención incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, neuropatía
diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética,
retinopatía diabética, cataratas, úlceras del pie, macroangiopatía
diabética y microangiopatía diabética.
La invención objeto de esta memoria, incluye
también compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los
citados en la Fórmula I y en la Fórmula II, excepto por el hecho de
que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que posee una
masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el
número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de
isótopos que pueden ser incorporados a compuestos de la invención
incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos de Fórmula I y Fórmula II de la presente invención, sus
profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos antes
citados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance
de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención
isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que están
incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H o ^{14}C, son
útiles en ensayos de fármacos y/o ensayos de distribución en tejidos
sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H, y de
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y aptitud de detección.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como
deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar determinadas
ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o
requisitos de dosificación disminuidos y, por tanto, pueden ser
preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos, isotópicamente
marcados, de Fórmula I y de Fórmula II de esta invención, y sus
profármacos pueden prepararse, en general, llevando a cabo los
procedimientos operatorios descritos en los Esquemas y/o en los
Ejemplos y Preparaciones que figuran más adelante, sustituyendo un
reactivo sin marcar isotópicamente por un reactivo marcado
isotópicamente, de fácil adquisición.
El término "reducción" se entiende que
incluye la prevención parcial o la prevención que, aun cuando mayor
que la que resultaría de no tomar compuesto o de tomar un placebo,
es menor que el 100% de adición a una prevención sustancialmente
total.
El término "tratar", "trato" o
"tratamiento", tal como se emplean en esta memoria, incluye el
tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal han de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no
perjudiciales para el receptor de la misma.
El término "profármaco" hace referencia a un
compuesto que es un precursor de un fármaco, que después de
administrar, libera el fármaco in vivo por medio de algún
proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que al ser
llevado al pH fisiológico o mediante la acción de una enzima, se
convierte en la forma medicamentosa deseada).
Por "alquileno" se entiende un hidrocarburo
saturado (de cadena lineal o ramificada) en el que un átomo de
hidrógeno ha sido separado de cada uno de los carbonos terminales.
Son ejemplos de tales grupos (suponiendo que la longitud designada
encierra al ejemplo particular) metileno, etileno, propileno,
butileno, pentileno, hexileno, hepti-
leno.
leno.
Por "sulfenilo" se entiende S, por
"sulfinilo" se entiende SO y por "sulfonilo" se entiende
SO_{2}.
Por "halo" se entiende cloro, bromo, yodo o
fluoro.
Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo
saturado de cadena lineal o ramificada o un hidrocarburo saturado
ramificado. Son ejemplos de tales grupos alquilo (suponiendo que la
longitud designada incluya el ejemplo particular) metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
hexilo, isohexilo, heptilo y octilo.
Por "alcoxi" se entiende un alquilo saturado
de cadena lineal o un alquilo saturado ramificado enlazado por medio
de un oxígeno. Son ejemplos de tales grupos alcoxi (suponiendo que
la longitud designada incluya el ejemplo particular) metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi,
isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi,
heptoxi y octoxi.
Por "arilo" se entiende un anillo aromático
que contiene carbono. Ejemplos de tales grupos arilo incluyen fenilo
y naftilo.
Ha de entenderse que si un resto carbocíclico o
heterocíclico puede unirse o fijarse de otro modo a un sustrato
designado a través de átomos del anillo que difieren sin denotar un
punto de fijación específico, entonces se entienden todos los puntos
posibles, tanto si es a través de un átomo de carbono o, por
ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término
"piridilo" significa 2-, 3- ó 4-piridilo, el
término "tienilo" significa 2-, ó 3-tienilo, y
así sucesivamente.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye tanto sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables como sales catiónicas farmacéuticamente
aceptables, cuando es apropiado. La expresión "sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye, aun cuando
no se limita a ellas, sales tales como las sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio,
sales de amonio, y sales con aminas orgánicas tales como benzatina
(N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina,
etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina),
benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina,
piperazina, trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
y procaína. La expresión "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye, aun cuando
no se limita a ellas, sales tales como las sales hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato,
dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato
(mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). Una sal
particularmente preferida es la sal de sodio.
Las sales catiónicas de los compuestos de esta
invención, farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse
fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido libre de dichos
compuestos con una base apropiada, habitualmente un equivalente, en
un co-disolvente. Las bases típicas son el hidróxido
de sodio, el metóxido de sodio, el etóxido de sodio, el hidruro de
sodio, el metóxido de potasio, el carbonato de potasio, el carbonato
de sodio, el hidróxido de magnesio, el hidróxido de calcio, la
benzatina, la colina, la dietanolamina, la piperazina y la
trometamina. La sal se aísla por concentración a sequedad o por
adición de un no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan
preferiblemente mezclando una solución del ácido con una solución
de una sal diferente del catión (etilhexanonato de sodio o potasio,
oleato de magnesio), y empleando un disolvente (por ejemplo, acetato
de etilo) desde la que precipita la sal catiónica deseada, o, de
otro modo, puede aislarse por concentración y/o adición de un no
disolvente. Las sales pueden purificarse adicionalmente por
cristalización en disolventes alcohólicos de
C_{1}-C_{6} tales como metanol, etanol o
isopropanol, o en disolventes cetónicos tales como acetona,
metiletilcetona o metilisobutilcetona.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de esta invención pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar
la forma de base libre de dichos compuestos con el ácido apropiado.
Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el
hidrocloruro, el hidrobromuro, el p-toluenosulfonato
o el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por
ejemplo, el hidrogenosulfato, el succinato), o la forma dihidrógeno
de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrogenofosfato, el
citrato), se emplea al menos un equivalente molar y habitualmente un
exceso molar del ácido. No obstante, cuando se desean sales tales
como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrogenofosfato o el fosfato
se emplearán, en general, los equivalentes químicos de ácido
apropiados y exactos. La base y el ácido libres se combinan
habitualmente en el seno de un disolvente común desde el que
precipita la sal deseada, o, de otro modo, puede aislarse por
concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales pueden
purificarse, además, por cristalización en disolventes alcohólicos
de C_{1}-C_{6} tales como metanol, etanol o
isopropanol, o en disolventes cetónicos tales como acetona,
metiletilcetona o metilisobutilcetona.
Pueden formarse profármacos de esta invención
sustituyendo un compuesto de Fórmula I en la posición del nitrógeno
2 del anillo de la piridazin-3-ona
como se indica seguidamente:
en cuya fórmula Pr es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o bencilo. Estos profármacos
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con
un compuesto de la fórmula Pr-X, en cuya fórmula Pr
es como se ha definido anteriormente y X es bromo, cloro o yodo, en
presencia de una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio o
n-butil-litio en el seno de un
disolvente de reacción inerte, tal como, por ejemplo,
dimetilformamida, tetrahidrofurano o éter. La reacción se lleva a
cabo a temperaturas que varían desde aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente, cuando se emplea como la
base hidruro de sodio. Cuando se utiliza
n-butil-litio o una base similar,
la reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas que varían
desde aproximadamente -60ºC a aproximadamente 0ºC. Otros
procedimientos de preparación de tales profármacos serán evidentes
con facilidad para los expertos en la
materia.
Tal como se emplean en esta memoria, las
expresiones "disolvente de reacción inerte" y "disolvente
inerte", aluden a un disolvente o una mezcla de disolventes que
no reacciona con los materiales de partida, los reactivos, los
intermedios o los productos de un modo que afecte adversamente al
rendimiento del producto deseado.
Los químicos de habilidad ordinaria reconocerán
que ciertos compuestos de Fórmula I de esta invención pueden
contener uno o más átomos que pueden estar en una configuración
estereoquímica o geométrica particular, dando lugar a
estereoisómeros e isómeros configuracionales. Todos tales isómeros y
sus mezclas están incluidos en esta invención. Los compuestos de
Fórmula I pueden ser quirales. En tales casos, se prefiere el
isómero en el que R1 tiene la configuración R. También están
incluidos los hidratos y solvatos de los compuestos de Fórmula
I.
El químico de habilidad ordinaria en la técnica
podrá reconocer también que ciertos compuestos de Fórmula I de esta
invención pueden existir en forma tautómera, es decir, que existe un
equilibrio entre dos isómeros que están en equilibrio rápido uno con
otro. Un ejemplo común de tautomería es la tautomería
ceto-enólica, es decir:
Ejemplos de compuestos que pueden existir como
tautómeros, incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas e
hidroxiquinolinas. En particular los expertos en la técnica podrán
reconocer que las piridazinonas de la presente invención pueden
existir en forma de dos tautómeros separados, por ejemplo:
Otros ejemplos serán reconocidos por los expertos
en la técnica. Todos tales tautómeros y sus mezclas están incluidos
en esta invención.
DMF significa
N,N-dimetilformamida. DMSO significa sulfóxido de
dimetilo. THF significa tetrahidrofurano.
Siempre y cuando la estructura de un radical
cíclico se muestre con un enlace que va desde fuera del anillo al
interior del anillo, ha de considerarse por los expertos en la
técnica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo del anillo
con un lugar de unión que esté disponible. Si el radical cíclico es
un radical bicíclico o tricíclico, entonces el enlace puede estar
unido a cualquier átomo de cualquiera de los anillos con un lugar de
unión que esté disponible. Por ejemplo:
representa cualquiera o todos de
los radicales
siguientes:
Otras características y ventajas serán evidentes
desde la memoria descriptiva y las reivindicaciones que describen la
invención.
En general los compuestos de Fórmula I de esta
invención pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen
procedimientos análogos a los que se conocen en la técnica química,
en particular a la luz de la descripción contenida en esta memoria.
Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de
Fórmula I de esta invención se proporcionan como características
adicionales de la invención y están ilustrados mediante los esquemas
de reacción que figuran a continuación. Otros procedimientos se
describen en la sección experimental.
Esquema
1
Según el Esquema 1, los compuestos de Fórmula I,
en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente y
R^{3} es Het^{1}, pueden prepararse a partir de la
correspondiente piridazina de fórmula 1-2 y un tiol
heterocíclico de fórmula 1-1. Un tiol
1-1, en el que R^{3} de los compuestos de Fórmula
I es Het^{1}, se hace reaccionar con una base tal como un
alcóxido(C_{1}-C_{6})de metal
alcalino en un alcanol(C_{1}-C_{6}), para
obtener la sal de metal alcalino de dicho tiol. Los
alcóxidos(C_{1}-C_{6})de metal
alcalino preferidos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos,
metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de
potasio. Después de evaporar el disolvente en exceso, la sal de
metal alcalino de dicho tiol que resulta se calienta a reflujo con
un compuesto de fórmula 1-2 en el que Z^{1} y
Z^{2} se seleccionan, cada uno independientemente, entre cloro,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o
benciloxi, estando dichos benciloxi o feniloxi sustituidos
opcionalmente con uno o dos grupos cloro o metilo, en el seno de un
disolvente o sistema disolvente de la clase de los hidrocarburos
aromáticos, por ejemplo, tolueno, benceno o xileno. La mezcla de
reacción se deja agitar durante la noche obteniendo un compuesto de
fórmula 1-3. La reacción se lleva a cabo a presión
ambiente y a la temperatura de reflujo del disolvente empleado. Los
compuestos de fórmula 1-3 pueden prepararse también
haciendo reaccionar los compuestos 1-2, en los que
R^{1}, R^{2}, Z^{1} y Z^{2} son como se ha definido
anteriormente, con un compuesto de fórmula 1-1, en
el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un disolvente
no acuoso polar que contiene un hidruro de metal alcalino o
alcalinotérreo o un
alcóxido(C_{1}-C_{4})alcalino o
alcalinotérreo. Tales disolventes preferidos incluyen, aun cuando no
se limitan a ellos, acetonitrilo y disolventes de tipo éter tales
como diglime, tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF). Tales
hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo preferidos incluyen, aun
cuando no se limitan a él, hidruro de sodio. Los
alcóxidos(C_{1}-C_{4}) de metal alcalino
o alcalinotérreo preferidos, incluyen, aun cuando no se limitan a
él, el t-butóxido de potasio. El hidruro metálico
preferido es el hidruro de sodio. Un disolvente particularmente
preferido es la DMF. Los compuestos de fórmula 1-3
pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula 1-1 con un compuesto de fórmula
1-2, en las que las variables son como se ha
definido anteriormente, en el seno de un disolvente de reacción
inerte tal como DMF, THF, diglime o dioxano conteniendo carbonato de
sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de
potasio. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a presión
ambiente y a temperaturas entre aproximadamente 60ºC y
aproximadamente 120ºC. Un compuesto de fórmula 1-3
puede oxidarse proporcionando un sulfóxido o un compuesto sulfonilo
de fórmula 1-4a y/o 1-4b,
respectivamente. Un procedimiento operatorio preferido es la
oxidación de un compuesto de fórmula 1-3 con
peróxido de hidrógeno del 30% en presencia o ausencia de un ácido
orgánico tal como el ácido fórmico o el ácido acético. Otro
procedimiento de oxidación preferido lleva consigo el uso de un
perácido en el seno, como disolvente, del correspondiente ácido
orgánico. Todavía otro procedimiento operatorio es la oxidación de
un compuesto de fórmula 1-3 con un perácido, por
ejemplo el ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA), en
el seno de un disolvente del tipo de un hidrocarburo halogenado, por
ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o cloruro de etileno. En
cualquier caso, la reacción se lleva a cabo a presión ambiente y a
temperaturas entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente -40ºC,
con verificación cuidadosa de la reacción para evitar la formación
de N-óxidos por sobreoxidación en el átomo de nitrógeno. La reacción
de oxidación es habitualmente completa dentro de tres a seis horas y
prosigue a través del sulfóxido 1-4a, pero
ocasionalmente puede ser completa antes del transcurso de tres
horas, como determina un experto en la técnica. Si la reacción se
lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y aproximadamente 30ºC y
se detiene entre una a tres horas, el sulfóxido 1-4a
puede aislarse utilizando procedimientos de separación bien
conocidos por los expertos en la técnica. La sulfona de fórmula
1-4b resultante puede hidrolizarse luego con un
ácido mineral tal como, aun cuando no se limita a él, ácido
clorhídrico concentrado sin disolvente o en el seno de un disolvente
de reacción inerte tal como un disolvente de tipo éter, por ejemplo,
dioxano, tetrahidrofurano o éter dietílico, para obtener un
compuesto de Fórmula I. La reacción de hidrólisis se lleva a cabo
generalmente a presión ambiente y a la temperatura de reflujo del
disolvente empleado.
Esquema
1A
Según el Esquema 1A, pueden prepararse también
compuestos de Fórmula I invirtiendo el orden de las dos últimas
etapas del Esquema 1, es decir, por formación del compuesto oxo de
Fórmula I antes de la oxidación del sulfuro de fórmula
1-5 a la sulfona de Fórmula I a través del sulfóxido
de fórmula 1-6. Así, un compuesto de fórmula
1-3 se hidroliza del modo anteriormente descrito
obteniendo un compuesto de piridazinona de fórmula
1-5, que luego se oxida del modo anteriormente
descrito obteniendo un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de
fórmula 1-6 pueden prepararse también hidrolizando
compuestos de fórmula 1-4a según se ha descrito para
el Esquema 1.
\newpage
Esquema
2
Según el Esquema 2, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I haciendo reaccionar compuestos de la fórmula
Het^{1}-Z^{3} en la que Z^{3} es bromuro,
yoduro o un hidrógeno de un ácido, con una base organometálica
adecuada para formar compuestos de la fórmula
Het^{1}-Z^{4} en la que Z^{4} es el catión
correspondiente a la base organometálica.
Het^{1}-Z^{4} puede hacerse reaccionar, a su
vez, con un compuesto de fluorosulfonilpiridazina de la fórmula
2-3 para formar una sulfonilpiridazina de la fórmula
2-4 que puede hidrolizarse formando un compuesto de
Fórmula I. En el caso de que Z^{3} sea un hidrógeno de un ácido,
el hidrógeno ha de ser lo suficientemente ácido de tal modo que
dicho hidrógeno sea separable por reacción con una base tal como,
pero no limitada a ellas,
alquil(C_{1}-C_{6})litio,
diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio. Por
tanto, un compuesto de fórmula 2-1 en el que Z^{3}
es bromuro, yoduro o un hidrógeno de suficiente acidez, se hace
reaccionar con una base tal como, aun cuando no limitado a ellas,
alquil(C_{1}-C_{6})litio,
diisopropilamida lítica (LDA) o fenil-litio para
preparar un compuesto de fórmula 2-2, en la que
Z^{4} es litio. Un hidrógeno de suficiente acidez es un hidrógeno
que puede ser separado de Het^{1}-Z^{3} mediante
las bases citadas en el párrafo anterior. La reacción se lleva a
cabo en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como un éter
o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una mezcla de tales
disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se
limitan a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno
y tolueno o sus mezclas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas
desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC y a presión
ambiente. Un compuesto de fórmula 2-2 se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula 2-3 en el
que Z^{2} es cloro,
alcoxi(C_{1}-C_{6}), feniloxi o
benciloxi, estando opcionalmente sustituidos dichos feniloxi o
benciloxi con uno o dos grupos cloro o metilo, formando compuestos
de fórmula 2-4 en la que Z^{2} es como se ha
definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente de reacción inerte tal como un éter o un disolvente del
tipo de los hidrocarburos o una mezcla de tales disolventes. Los
disolventes preferidos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos,
éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime, benceno y tolueno o sus
mezclas. La reacción se lleva a cabo a temperaturas que varían desde
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, y a presión ambiente.
Los compuestos 2-4 se hidrolizan formando compuestos
de Fórmula I según se ha descrito anteriormente.
También, según el Esquema 2, pueden prepararse
compuestos de fórmula 2-4 haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula 2-2 en la que Z^{4} es MgBr o
MgI, utilizando condiciones estándar de las reacciones de Grignard,
por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
2-1 en la que Z^{3} es bromuro o yoduro, con
magnesio, para formar el compuesto de fórmula 2-2
que se hace reaccionar, preferiblemente in situ, con un
compuesto de fórmula 2-3 en la que Z^{2} es como
se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo
generalmente en el seno de un disolvente de reacción inerte tal como
un éter o un disolvente del tipo de un hidrocarburo o una mezcla de
tales disolventes. Los disolventes preferidos incluyen, aun cuando
no se limitan a ellos, éter dietílico, tetrahidrofurano, diglime,
benceno y tolueno o sus mezclas. La temperatura de reacción varía
desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 40ºC. La formación
del reactivo de Grignard de fórmula 2-2 puede
llevarse a cabo fácilmente según métodos bien conocidos por los
expertos en la técnica.
\newpage
Esquema
3
Según el Esquema 3, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, Z^{2} y Het^{1} se
definen como se ha descrito anteriormente y R^{3} es
CHR^{4}-Het^{1}, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula 3-1 con un compuesto de la
fórmula 3-2 seguido de modificación posterior. Así,
un compuesto de la fórmula 3-1 en la que L es un
grupo lábil tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi,
fenilsulfoniloxi en el que dicho fenilo de dicho fenilsulfoniloxi
puede estar sustituido opcionalmente con un grupo nitro, cloro,
bromo o metilo, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
3-2, en la que Z^{2} es como se ha descrito
anteriormente, formando un compuesto de la fórmula
3-3. La reacción se lleva a cabo en el seno de un
disolvente de reacción inerte tal como cloruro de metileno,
cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo
o dimetilformamida a una temperatura que varía desde aproximadamente
temperatura ambiente a aproximadamente 90ºC. La reacción se lleva a
cabo a presión ambiente. El compuesto de la fórmula
3-3 se oxida luego formando un compuesto sulfóxido o
sulfonilo de la fórmula 3-4a y/o
3-4b, respectivamente, haciendo reaccionar dicho
compuesto de fórmula 3-3 con un agente oxidante tal
como el ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en el seno de un
disolvente de reacción inerte o peróxido de hidrógeno en ácido
acético. El sulfóxido de fórmula 3-4a puede aislarse
deteniendo la reacción de oxidación según se describe en el Esquema
1 anterior. Cuando se usa MCPBA, los disolventes de reacción
inertes, preferidos, incluyen disolventes tales como cloruro de
metileno y cloroformo. La reacción se lleva a cabo habitualmente a
temperatura ambiente. Cuando se emplea peróxido de hidrógeno como el
agente oxidante, la reacción se lleva a cabo como se ha descrito
anteriormente. Los compuestos de fórmula 3-4b
preparados de este modo pueden hidrolizarse para formar compuestos
de Fórmula I según las condiciones descritas en el Esquema 1
anterior.
Esquema
4
Según el Esquema 4, pueden prepararse compuestos
de Fórmula I en la que R^{1}, R^{2} y Z se definen como se ha
expuesto anteriormente y R^{3} es -NR^{6}R^{7}, a partir de
compuestos de fórmula 2-3. Así, un compuesto de
fórmula 2-3 se hace reaccionar con una amina de la
fórmula HNR^{6}R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} se definen
como se ha expuesto anteriormente, en presencia de HNR^{6}R^{7}
en exceso o una amina terciaria tal como, aun cuando no limitado a
ellas, trietilamina o diisopropil-etillamina, en el
seno de un disolvente de reacción inerte, para formar un compuesto
de la fórmula 3-1. Los disolventes de reacción
inertes preferidos para esta reacción incluyen, aun cuando no se
limitan a ellos, cloruro de metileno, cloroformo, éter dietílico,
tetrahidrofurano y dioxano. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura que varía desde aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Los compuestos de fórmula
3-1 preparados de este modo pueden ser hidrolizados
para formar compuestos de Fórmula I según se ha descrito
anteriormente.
Los materiales de partida y los reactivos para
los compuestos anteriormente descritos pueden adquirirse con
facilidad o pueden sintetizarse fácilmente por los expertos en la
técnica empleando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por
ejemplo, muchos de los compuestos empleados en esta memoria están
relacionados con compuestos encontrados en la naturaleza, o que se
derivan de ellos, en los que hay un gran interés científico y
necesidad comercial, y, por consiguiente, muchos de tales compuestos
están comercialmente disponibles o figuran descritos en la
bibliografía científica o se preparan con facilidad a partir de
otras sustancias de que se dispone corrientemente por métodos que
están descritos en la bibliografía científica.
Los compuestos de Fórmula I de la presente
invención inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizada
por la enzima aldosa reductasa y por tanto poseen utilidad en el
tratamiento de complicaciones diabéticas que incluyen, aun cuando no
se limitan a ellas, complicaciones tales como neuropatía diabética,
retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía
diabética, cataratas diabéticas, isquemia de tejidos,
microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética. Tal
inhibición de la aldosa reductasa es determinada fácilmente por los
expertos en la técnica según ensayos estándar conocidos por los
expertos en la técnica (por ejemplo, B.L. Mylari et al., J.
Med. Chem, 34, 108-122, 1991) y de conformidad con
el protocolo descrito en el Ejemplo 51.
La protección cardiaca, indicada por una
reducción de miocardio infartado, puede ser inducida
farmacológicamente utilizando agonistas de receptores de adenosina
en corazones de conejo aislados, perfundidos retrógradamente, como
modelo in vitro de preacondicionamiento de isquemia
miocárdica (Liu et al., Cardiovasc. Res.,
28:1057-1061, 1994). El ensayo in vitro que
se describe seguidamente demuestra que un compuesto de ensayo (es
decir, compuestos según se reivindica en esta memoria) pueden
inducir también farmacológicamente protección cardiaca, es decir,
tamaño reducido del infarto de miocardio, cuando se administra al
corazón de conejo aislado. Los efectos del compuesto de ensayo se
comparan con el preacondicionamiento isquémico y el agonista de
adenosina A1/A3, APNEA
2-(4-aminofenil)etiladenosina), que se ha
indicado que induce farmacológicamente protección cardiaca en el
corazón de conejo aislado (Liu et al., Cardiovasc. Res.,
28:1057-1061, 1994). La metodología exacta se
describe seguidamente.
El protocolo utilizado para estos experimentos
sigue ajustadamente el descrito por Liu et al., Cardiovasc.
Res., 28:1057-1061, 1994. Conejos blancos, machos,
Nueva Zelanda, (3-4 kg) son anestesiados con
pentobarbital sódico (30 mg/kg, i,v,). Una vez conseguida anestesia
profunda (lo que se determina por la ausencia de un reflejo de
parpadeo ocular) el animal es intubado y ventilado con O_{2} de
100% utilizando un ventilador de presión positiva. Se lleva a cabo
una toracotomía izquierda, se deja al descubierto el corazón y se
coloca un lazo (seda 2-0) flojamente en torno a una
rama de la arteria coronaria descendente anterior izquierda,
aproximadamente a 2/3 de la distancia hacia el ápex del corazón. Se
retira el corazón del pecho y rápidamente (<30 cc) se monta sobre
un aparato de Langendorff. El corazón se usa retrógradamente a
través de la aorta de un modo sin recirculación con una solución de
Krebs modificada (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 24,8 mM, CaCl_{2} 2,5 mM y
glucosa 10 mM), a una presión constante de 80 mm de Hg y una
temperatura de 37ºC. El pH del líquido de perfusión se mantiene en
7,4-7,5 por burbujeo con 95% de O_{2}/5% de
CO_{2}. La temperatura del corazón se controla estrechamente
usando depósitos calentados para la solución fisiológica y una
camisa de agua en torno tanto al tubo de perfusión como al corazón
aislado. El ritmo del corazón y las presiones del ventrículo
izquierdo se determinan por medio de un globo de látex que está
insertado en el ventrículo izquierdo y está conectado por medio de
un tubo de acero inoxidable a un transductor de presión. El globo
intraventricular se infla para proporcionar una presión sistólica de
80-100 mm de Hg y una presión diastólica \leq 10
mm de Hg. El flujo coronario total es comprobado continuamente
también utilizando una sonda de flujo en línea y que está
normalizada para el peso del corazón.
El corazón se deja equilibrar durante 30 minutos,
a lo largo de cuyo tiempo el corazón debe mostrar presiones
ventriculares izquierdas estables dentro de los parámetros expuestos
en líneas generales anteriormente. Si el ritmo cardiaco cae por
debajo de 180 latidos por minuto (bpm) en algún momento antes del
período de 30 minutos de isquemia regional, el corazón se hace latir
a aproximadamente 200 bpm durante el resto del experimento. Se
induce preacondicionamiento isquémico mediante el cese total de
perfusión cardiaca (isquemia global) durante 5 min, seguido de
reperfusión durante 10 min. La isquemia global/reperfusión se repite
un tiempo adicional, seguido de una isquemia regional de 30 min. La
isquemia regional se proporciona apretando el lazo en torno a la
rama de la arteria coronaria. Después de la isquemia regional de 30
minutos, el lazo se afloja y el corazón se somete a reperfusión
durante un período de tiempo adicional de 120 min.
Se induce cardioprotección farmacológica
infundiendo el compuesto de ensayo en concentraciones previamente
determinadas, comenzando 30 min antes de la isquemia regional de 30
min, y continuando hasta el final del período de reperfusión de 120
min. Los corazones que reciben compuestos de ensayo no son sometidos
a los dos períodos de preacondicionamiento isquémico. El compuesto
de referencia, APNEA (500 nM) es perfundido a través de corazones
(que no reciben el compuesto de ensayo) durante un período de 5 min
que termina 10 min antes de la isquemia regional de 30 min.
Al final del período de reperfusión de 120 min,
el lazo de la arteria coronaria se aprieta y una suspensión al 0,5%
de partículas fluorescentes de sulfato de cinc y cadmio
(1-10 \muM) es perfundida a través del corazón;
esto tiñe la totalidad del miocardio, excepto la zona en riesgo de
desarrollo de infarto (zona de riesgo). Se retira el corazón del
aparato de Langendorff, se seca con papel secante, se pesa, se
envuelve en hoja de aluminio y se guarda durante la noche a -20ºC.
El día siguiente, el corazón se corta en rodajas en secciones
transversales de 2 mm desde el ápex hasta inmediatamente por encima
del lazo de la arteria coronaria. Las rodajas son teñidas con
cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) al 1% en solución salina
tamponada con fosfato, durante 20 min, a 37ºC. Dado que el TTC
reacciona con el tejido vivo (que contienen deshidrogenasas
dependientes de NAD) esta tinción diferencia entre tejido vivo
(teñido de rojo) y tejido muerto (tejido infartado sin teñir). La
zona infartada (sin teñir) y la zona de riesgo (sin partículas
fluorescentes) son calculadas para cada rodaja de ventrículo
izquierdo usando una analizador de imágenes calibrado previamente.
Para normalizar la lesión isquémica para establecer diferencia de la
zona de riesgo entre corazones, los resultados se expresan como la
relación de zona de infarto frente a la zona de riesgo (%
IA/AAR).
La actividad y, por tanto, la utilidad de los
compuestos de la presente invención como agentes medicinales para
proporcionar protección frente a lesiones isquémicas al tejido de un
mamífero, puede demostrase adicionalmente por la actividad de los
compuestos en el ensayo in vitro que se describe seguidamente
en esta memoria. El ensayo proporciona también medios mediante los
que las actividades de los compuestos de esta invención pueden
compararse con las actividades de otros compuestos conocidos. Los
resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los
niveles de dosis en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para
inducir protección frente a la isquemia.
La actividad de un inhibidor de la aldosa
reductasa en un tejido puede determinarse ensayando la cantidad de
inhibidor de aldosa reductasa que se requiere para inhibir el
sorbitol del tejido o hacer disminuir la fructosa del tejido
(inhibiendo su producción a partir del sorbitol consiguiente al
bloqueo de la aldosa reductasa). Aun cuando no se desea quedar
obligados por teoría o mecanismo particular alguno, se opina que un
inhibidor de la aldosa reductasa, al inhibir la aldosa reductasa,
evita o reduce la lesión isquémica descrita después, en esta
memoria, en el párrafo y esquema que sigue.
Cuando el aporte de sangre oxigenada a un tejido
se interrumpe o se hace más lenta (isquemia) las células existentes
en el tejido con deficiencia de oxígeno derivan su energía (ATP)
desde la glucosa vía glicolisis (que no requiere la presencia de
oxígeno). La glicolisis requiere también un aporte de NAD^{+} y en
un tejido isquémico la longitud de glicolisis temporal que puede
mantenerse se hace sensible al suministro de NAD^{+}. Por tanto,
se deduce que economizando el uso de NAD^{+} por los ARIs mejorara
o se prolongará la capacidad del tejido isquémico para llevar a cabo
la glicolisis, es decir, producir energía en ausencia de oxígeno, y
a su vez mejorará la supervivencia de las células del tejido. Dado
que la inhibición de la AR retarda el agotamiento del NAD^{+} del
tejido, un inhibidor de la aldosa reductasa es un agente
anti-isquémico eficaz.
La invención se refiere también a métodos
terapéuticos de tratamiento o prevención de complicaciones
diabéticas en los que un compuesto de Fórmula I de esta invención es
administrado como parte de un régimen de dosificación apropiado,
designado para obtener los beneficios de la terapia. El régimen de
dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y el
intervalo entre dosis del compuesto, dependerán del compuesto de
Fórmula I de esta invención que se está utilizando, el tipo
formulación farmacéutica que se está empleando, las características
del sujeto tratado y la gravedad de las condiciones. En general, al
llevar a cabo los métodos de esta invención, una dosis eficaz para
los compuestos de Fórmula I de esta invención, está en el intervalo
de aproximadamente 0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente 500
mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis fraccionadas. El intervalo
de dosis de los compuestos de Fórmula I de esta invención es
aproximadamente 0,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día en
una sola dosis o en dosis fraccionadas. Sin embargo, alguna
variación en la dosificación ocurrirá necesariamente dependiendo del
estado del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de
establecer la dosificación, determinará, en todo caso, la dosis
apropiada para el sujeto individual.
Los ensayos estándar utilizados para determinar
la actividad de inhibición de la aldosa reductasa, como se ha
referenciado anteriormente, pueden ser usados para determinar los
niveles de dosis de los compuestos de Fórmula I de esta invención en
los seres humanos y otros mamíferos. Tales ensayos proporcionan
medios para comparar las actividades de los compuestos de Fórmula I
de esta invención y de otros compuestos conocidos que son
inhibidores de la aldosa reductasa. Los resultados de estas
comparaciones son útiles para determinar tales niveles de dosis.
La expresión "Segundos Agentes" que se
emplea más adelante en esta memoria, alude colectivamente a
compuestos farmacéuticos o agentes que son inhibidores de
NHE-1, agonistas de la adenosina, inhibidores de la
sorbitol deshidrogenasa, inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina, inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa, inhibidores de la enzima de conversión de la
angiotensina, agentes antidiabéticos de tiazolidinadiona,
inhibidores de la glicógeno fosforilasa, antagonistas del receptor
de la angiotensina II, agonista del ácido
\gamma-aminobutírico, inhibidores de la
fosfodiesterasa de tipo 5, profármacos de dichos compuestos o
agentes, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos,
agentes y profármacos. El uso de la expresión en forma singular, tal
como en "un Segundo Agente" más adelante en esta memoria, se
refiere a un agente farmacéutico seleccionado entre dichos Segundos
Agentes. Un Segundo Agente puede ser un agente farmacéutico que
participa de más de una de las características anteriores.
Un aspecto adicional de esta invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula
I de esta invención, y un Segundo Agente. A tales composiciones se
alude colectivamente más adelante en esta memoria como "las
composiciones de combinación".
Esta invención se refiere también a métodos
terapéuticos para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un
mamífero, en los que un compuesto de Fórmula I de esta invención y
una Segundo Agente, se administran juntos como parte de la misma
composición farmacéutica o separadamente. A tales métodos se alude
colectivamente más adelante en esta memoria como las "terapias de
combinación" de esta invención. Las terapias de combinación
incluyen métodos terapéuticos en los que un compuesto de Fórmula I
de esta invención y un Segundo Agente se administran juntos como
parte de la misma composición farmacéutica, y a métodos en los que
estos dos agentes se administran por separado, o bien
simultáneamente, o sucesivamente, en cualquier orden.
La invención proporciona, además, kits
farmacéuticos que comprenden un compuesto de Fórmula I de esta
invención y un Segundo Agente. A tales kits puede aludirse más
adelante en esta memoria como los "kits" de esta invención.
Cualquier inhibidor selectivo de la reabsorción
de serotonina (SSRI) puede ser utilizado como el Segundo Agente en
las composiciones de combinación, terapias de combinación y kits de
esta invención. La expresión inhibidor de la reabsorción de
serotonina se refiere a un agente que inhibe la reabsorción de la
serotonina por neuronas aferentes. Tal inhibición se determina
fácilmente por los expertos en la técnica de conformidad con ensayos
estándar tales como los descritos en la patente de EE.UU. No.
4.536.518 y otras patente de EE.UU. citadas en el párrafo
siguiente.
Los SSRIs preferidos que pueden emplearse según
esta invención incluyen femoxetina que puede prepararse como se
describe en la patente de EE.UU. No. 3.912.743; fluoxetina, que
puede prepararse según se describe en la patente de EE.UU. No.
4.314.081; fluvoxamina, que puede prepararse como se describe en la
patente de EE.UU. No. 4.085.225; indalpina, que puede prepararse
como se describe en la patente de EE.UU. No. 4.064.255;
indeloxazina, que puede prepararse como se describe en la patente de
EE.UU. No. 4.109.088; milnaciprán, que puede prepararse como se
describe en la patente de EE.UU. No. 4.478.836; paroxetina, que
puede prepararse como se describe en la patente de EE.UU. No.
3.912.743 o la patente de EE.UU. No. 4.007.196; sertralina, que
puede prepararse según se describe en la patente de EE.UU. No.
4.536.518; sibutramina, que puede prepararse como se describe en la
patente de EE.UU. No. 4.929.629; y zilmedina, que puede prepararse
como se describe en la patente de EE.UU. No. 3.928.369. La
fluoxetina es conocida también como Prozac®. La sertralina,
hidrocloruro, conocida también como Zoloft® puede prepararse como se
establece en la patente de EE.UU. No. 4.536.518. La sibutramina se
conoce también como Meridia®.
Los SSRIs se administran preferiblemente en
cantidades que varían desde aproximadamente 0,01 mg/kg/día hasta
aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis únicas o en dosis
fraccionadas, de preferencia aproximadamente 10 mg a aproximadamente
300 mg por día para un sujeto medio, dependiendo del SSRI y de la
vía de administración. Sin embargo, alguna variación en la dosis
ocurrirá necesariamente dependiendo del estado del sujeto que está
siendo tratado. El responsable de la dosificación determinará, en
todo caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Cualquier inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa (vastatina) puede ser
empleado como el Segundo Agente en las composiciones de combinación,
terapias de combinación y kits de esta invención. La expresión
inhibidor de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa se refiere a un
agente farmacéutico que inhibe la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima está implicada
en la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, que es
una de las etapas de la biosíntesis del colesterol. Tal inhibición
se determina fácilmente según ensayos estándar bien conocidos por
los expertos en la técnica.
Las vastatinas preferidas que pueden usarse según
esta invención, incluyen atorvastatina, descrita en la patente de
EE.UU. No. 4.681.893, atorvastatina cálcica, descrita en la patente
de EE.UU. No. 5.273.995, cerivastatina, descrita en la patente de
EE.UU. No. 5.502.199, dalvastatina, descrita en la publicación de la
solicitud de patente europea No. 738.510 A2, fluindostatina,
descrita en la publicación de la solicitud de patente europea No.
363.934 A1, fluvastatina, descrita en la patente de EE.UU.
4.739.073, lovastatina, descrita en la patente de EE.UU. 4.231.938,
mevastatina, descrita en la patente de EE.UU. No. 3.983.140,
pravastatina, descrita en la patente de EE.UU. 4.346.227,
simvastatina, descrita en la patente de EE.UU. No. 4.444.784, y
velostatina, descrita en la patente de EE.UU. No. 4.448.784 y
patente de EE.UU. No. 4.450.171. Los inhibidores especialmente
preferidos de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa incluyen la atorvastatina, la atorvastatina
cálcica, conocida también como Liptor®, la lovastatina, conocida
también como Mevacor®, la pravastatina, conocida también como
Pravachol®, y la simvastatina, conocida también como Zocor®.
Las vastatinas se administran preferiblemente en
cantidades que varían desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta
aproximadamente 1000 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis
fraccionadas, de preferencia aproximadamente 1 mg/kg/día hasta
aproximadamente 200 mg/kg/día para un sujeto medio, dependiendo de
la vastatina y de la vía de administración. Sin embargo, ocurrirá
necesariamente alguna variación en la dosis dependiendo del estado
del sujeto que está siendo tratada, El responsable de la
dosificación determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el
sujeto individual.
Un agente antidiabético del grupo de las
tiazolidinadionas puede ser usado en las composiciones de
combinación, terapias de combinación y kits de esta invención. La
expresión agente antidiabético del grupo de las tiazolidinadionas
se refiere a un agente farmacéutico que aumenta la sensibilidad de
la insulina en tejidos importantes para la acción de la insulina,
tal como el tejido adiposo, los músculos esqueléticos y el
hígado.
Las patentes que siguen ponen de ejemplo agentes
antidiabéticos del grupo de las tiazolidinadionas que pueden usarse
en las composiciones de combinación, métodos y kits de esta
invención: patente de EE.UU. No. 4.340.605; patente de EE.UU. No.
4.342.771; patente de EE.UU. No. 4.367.234; patente de EE.UU. No.
4.617.312; patente de EE.UU. No. 4.687.777 y patente de EE.UU. No.
4.703.052. Los agentes antidiabéticos preferidos del grupo de las
tiazolidinadionas incluyen darglitazona, ciglitazona, pioglitazona,
conocida también como Actos®, y rosiglitazona, conocida también como
Avandia®.
Los agentes antidiabéticos del grupo de la
tiazolidinadionas se administran preferiblemente en cantidades que
varían desde aproximadamente 0,1 mg/día hasta aproximadamente 100
mg/día, en una sola dosis o en dosis fraccionadas, de preferencia
aproximadamente 0,1 mg/día hasta aproximadamente 50 mg/día para un
sujeto medio, dependiendo del agente antiabético del grupo de las
tiazolinadionas y de la vía de administración. Sin embargo, ocurrirá
necesariamente alguna variación en la dosis dependiendo del estado
del sujeto que está siendo tratado. El responsable de la
dosificación determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el
sujeto individual.
Cualquier inhibidor de la enzima de conversión de
la angiotensina (ACE) puede ser usado como el Segundo Agente en las
composiciones de combinación, terapias de combinación y kits de esta
invención. La expresión inhibidor de la enzima de conversión de la
angiotensina se refiere a un agente farmacéutico que inhibe la
actividad de la enzima de conversión de la angiotensina. La ACE
está implicada en la conversión de la angiotensina I en el
vasoconstrictor, angiotensina II. La actividad de inhibidores de la
ACE puede determinarse con facilidad por métodos conocidos por los
expertos en la técnica, incluyendo cualquiera de los ensayos
estándar descritos en las patentes que se indican a
continuación.
Los inhibidores de la ACE preferidos incluyen:
alacepril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.248.883;
benazepril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.410.520;
captopril, descrito en las patentes de EE.UU. Nos. 4.046.889 y
4.105.776; ceronapril, descrito en la patente de EE.UU. No.
4.452.790; delapril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.385.051;
enalapril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.374.829;
fosinorpil, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.337.201;
imadapril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.508.727;
lisinorpil, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.555.502;
moexipril, descrito en la patente de EE.UU. No. 4.344.949;
moveltopril, descrito en la patente belga No. 893.553; perindopril,
descrito en la patente de EE.UU. No. 4.508.729; quinapril, descrito
en la patente de EE.UU. No. 4.344.949; ramipril, descrito en la
patente de EE.UU. No. 4.587.258; spirapril, descrito en la patente
de EE.UU. No. 4.470.972; temocapril, descrito en la patente de
EE.UU. No. 4.699.905; y trandolapril, descrito en la patente de
EE.UU. No. 4.933.361.
Los inhibidores de la ACE se administran
preferiblemente en cantidades que varían desde aproximadamente 0,01
mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, en una sola dosis o en
dosis fraccionadas, de preferencia aproximadamente 10 mg hasta
aproximadamente 300 mg/día para un sujeto medio, dependiendo del
inhibidor de la ACE y de la vía de administración. Sin embargo,
ocurrirá necesariamente alguna variación en la dosis dependiendo del
estado del sujeto que está siendo tratado. El responsable de la
dosificación determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el
sujeto individual.
Cualquier antagonista del receptor de la
angiotensina-II (A-II) puede ser
usado como el Segundo Agente en las composiciones de combinación,
terapias de combinación y kits de esta invención. La expresión
antagonista del receptor de la angiotensina-II se
refiere a un agente farmacéutico que bloquea los efectos
vasoconstrictores de la angiotensina II por bloqueo de la unión de
la angiotensina II al receptor de AT1 encontrado en muchos tejidos
(por ejemplo, la musculatura lisa vascular, las glándulas
suprarrenales). La actividad de un antagonista de la
A-II puede determinarse con facilidad mediante
métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo
cualquiera de los ensayos estándar descritos en las patentes
indicadas a continuación.
Los antagonistas de la A-II
preferidos incluyen: candesartán, que puede prepararse según se
describe en la patente de EE.UU. No. 5.196.444; eprosartán, que
puede prepararse según se describe en la patente de EE.UU. No.
5.185.351; irbesartán, que puede prepararse según se describe en la
patente de EE.UU. No. 5.270.317; losartán, que puede prepararse
según se describe en la patente de EE.UU. No. 5.138.069; y
valsartán, que puede prepararse según se describe en la patente de
EE.UU. No. 5.399.578. Los antagonistas del receptor de la
angiotensina-II más preferidos son el losartán, el
irbesartán y el valsartán.
Los antagonistas de la A-II se
administran preferiblemente en cantidades que varían desde
aproximadamente 0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente 500 mg/kg/día,
en una sola dosis o en dosis fraccionadas, de preferencia
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg por día para un
sujeto medio, dependiendo del antagonista de la A-II
y de la vía de administración. Sin embargo, ocurrirá necesariamente
alguna variación en la dosis dependiendo del estado del sujeto que
está siendo tratado. El responsable de la dosificación determinará,
en todo caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Cualquier agonista del ácido
\gamma-aminobutírico (GABA) puede ser empleado
como el Segundo Agente en las composiciones de combinación,
terapias de combinación y kits de esta invención. La expresión
agonista del ácido \gamma-aminobutírico se refiere
a un agente farmacéutico que se une a los receptores del GABA del
sistema nervioso central de un mamífero. El GABA es el
neurotransmisor inhibitorio principal existente en el sistema
nervioso central de los mamíferos. La actividad de un agonista del
GABA puede determinarse con facilidad mediante métodos conocidos por
los expertos en la técnica, incluyendo los procedimientos descritos
por Janssens de Verebeke, P et al., en Biochem. Pharmacol.,
31, 2257-2261 (1982); Loscher, W., Biochem.
Pharmacol., 31, 837-842 (1982) y/o Phillips, N.
et al., Biochem. Pharmacol., 31,
2257-2261.
Los agonistas del GABA preferidos incluyen:
muscimol, que puede prepararse según se describe en el documento
U.S. No. 3.242.190; progabida, que puede prepararse según se
describe en el documento U.S. 4.094.992; riluzol, que puede
prepararse según se describe en el documento U.S. 4.370.338;
baclofeno que puede prepararse según se describe en el documento
U.S. 3.471.548; gabapentina (Neurontin®), que puede prepararse según
se describe en el documento U.S. 4.024.175; vigabatrina, que puede
prepararse según se describe en el documento U.S. 3.960.927; ácido
valproico, que puede prepararse según ha sido descrito por Carraz
et al., en Therapie, 20, 419, 1965; tiagabina (Gabitril®),
que puede prepararse según se describe en el documento U.S.
5.010.090; lamotrigina (Lamictal®), que puede prepararse según se
describe en el documento U.S. 4.602.017; pregabalina, que puede
prepararse según se describe en el documento U.S. 6.028.214;
fenitoína (Dilantin®), que puede prepararse según se describe en el
documento U.S. 2.409,754; carbamazepina (Tegretol®), que puede
prepararse según se describe en el documento U.S. 2.948.718; y
topiramato (Topamax®) que puede prepararse según se describe en el
documento U.S. 4.513.006; y análogos, derivados profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de estos agonistas del GABA.
En general, según esta invención, los agonistas
del GABA utilizados en las combinaciones, composiciones
farmacéuticas, métodos y kits de esta invención se administrarán
preferiblemente en una dosis de aproximadamente 4 mg/kg de peso del
sujeto a tratar, por día, hasta aproximadamente 60 mg/kg de peso del
sujeto a tratar, por día, en una sola dosis o en dosis fraccionadas.
Sin embargo, ocurrirá necesariamente alguna variación en la dosis
dependiendo del estado del sujeto que está siendo tratado. El
responsable de la dosificación determinará, en todo caso, la dosis
apropiada para el sujeto individual. En particular, cuando se emplea
como el agonista del GABA en esta invención, la pregabalina se
administrará a la dosis de aproximadamente 300 mg hasta
aproximadamente 1200 mg por día, y la gabapentina se administrará a
la dosis de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 3600 mg por
día.
Cualquier inhibidor de la glicógeno fosforilasa
(GPI) puede emplearse como el Segundo Agente en las composiciones de
combinación, terapias de combinación y kits de esta invención. La
expresión inhibidor de la glicógeno fosforilasa se refiere a
cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias
y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la
glicógeno fosforilasa. Tales acciones se determinan con facilidad
por los expertos en la técnica según ensayos estándar como se
describe en la patente de EE.UU. No. 5.988.463.
La patente de EE.UU. No. 5.988.463, la
publicación de la solicitud PCT WO 96/39384 y la publicación de la
solicitud PCT WO 96/39385 ponen de ejemplo GPIs que pueden
utilizarse en las composiciones de combinación, métodos y kits de
esta invención, y se refieren a métodos de preparación de estos
GPIs.
Los GPIs se administran preferiblemente en
cantidades que varían desde aproximadamente 0,005 mg/kg/día hasta
aproximadamente 50 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis
fraccionadas, de preferencia aproximadamente 0,1 mg/kg hasta
aproximadamente 15 mg/kg por día para un sujeto medio, dependiendo
del GPI y de la vía de administración. Sin embargo, ocurrirá
necesariamente alguna variación en la dosis dependiendo del estado
del sujeto que está siendo tratado. El responsable de la
dosificación determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el
sujeto
individual.
individual.
Cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa
(SDI) puede emplearse como el Segundo Agente en las composiciones de
combinación, terapias de combinación y kits de esta invención. La
expresión inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a
cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias
y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción enzimática de la
sorbitol deshidrogenasa. La sorbitol deshidrogenasa cataliza la
oxidación de sorbitol a fructosa.
Los SDIs se describen en la patente de EE.UU. No.
5.728.704 cedida en común, la patente de EE.UU. No. 5.866.578 y la
publicación de la solicitud PCT documento WO 00/59510.
La actividad de los SDIs puede evaluarse
utilizando los ensayos y métodos descritos en la publicación de la
solicitud PCT, cedida en común, documento WO 00/59510 y otros
ensayos y métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los SDIs se administran preferiblemente en
cantidades que varían desde aproximadamente 0,001 mg/kg/día hasta
aproximadamente 100 mg/kg/día en una sola dosis o en dosis
fraccionadas, de preferencia aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 10 mg/kg por día para un sujeto medio, dependiendo
del SDI y de la vía de administración. Sin embargo, ocurrirá
necesariamente alguna variación en la dosis dependiendo del estado
del sujeto que está siendo tratada. El responsable de la
dosificación determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el
sujeto individual.
Cualquier inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo
5 (PDE-5) puede utilizarse como el Segundo Agente en
las composiciones de combinación, terapias de combinación y kits de
esta invención. La expresión de inhibidor de fosfodiesterasa de tipo
5 se refiere a cualquier sustancia o agente o cualquier combinación
de sustancias y/o agentes que reduce, retarda o elimina la acción
enzimática de la PDE-5 específica de monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP). Tales acciones se determinan con facilidad
por los expertos en la técnica según ensayos tales como los
descritos en la publicación de la solicitud PCT, documento WO
00/24745.
Las publicaciones de patentes que siguen ponen de
ejemplo inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5 que pueden
emplearse en las composiciones de combinación, métodos y kits de
esta invención, y se refieren a métodos de preparación de esos
inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5):
publicación de la solicitud PCT, WO 00/24745; publicación de la
solicitud PCT, WO 94/28902; publicación de la solicitud de patente
europea 0463756A1; publicación de la solicitud de patente europea
0526004A1 y publicación de la solicitud de patente europea
0201188A2. Un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 preferido es
el sildenafilo, que puede prepararse como se establece en la patente
de EE.UU. No. 5.250.534. La sal citrato del sildenafilo, conocida
también como Viagra®, que puede prepararse según se describe en la
patente de EE.UU. No. 5.955.611, es todavía más preferida.
Los inhibidores de la PDE-5 se
administran preferiblemente en cantidades que varían desde
aproximadamente 5 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día en una
sola dosis o en dosis fraccionadas, de preferencia aproximadamente
10 mg/día hasta aproximadamente 250 mg/día para un sujeto medio,
dependiendo del inhibidor de la PDE-5 y de la vía de
administración. Sin embargo, ocurrirá necesariamente alguna
variación en la dosis dependiendo del estado del sujeto que está
siendo tratada. El responsable de la dosificación determinará, en
todo caso, la dosis apropiada para el sujeto individual.
Cualquier agonista de adenosina puede ser
utilizado como el Segundo Agente en las composiciones de
combinación, terapias de combinación y kits de la invención. La
expresión agonista de adenosina se refiere a cualesquiera sustancias
y/o agentes que afectan farmacológicamente a los efectos
cardioprotectores de preacondicionamiento isquémico por activación
de los receptores A-3 de la adenosina.
La utilidad de los agonistas de adenosina como
agentes medicinales en el tratamiento de la isquemia del tejido
cardiaco se demuestra mediante la actividad de dichos agonistas en
ensayos preclínicos convencionales de cardioprotección [véase el
ensayo in vivo de Klein, H et al., en Circulation
92:912-917 (1995); el ensayo en corazón aislado de
Tracey, W.R. et al., en Cardiovascular Research
33:410-415 (1997); el ensayo antiarrítmico de
Yasutake M. et al., en Am. J. Physiol.,
36:H2430-H2440 (1994); el ensayo de NMR de Kolke
et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg.
112:765-775 (1996)* y los ensayos adicionales in
vitro e in vivo descritos a continuación. Tales ensayos
proporcionan también medios mediante los que las actividades de los
agonistas de adenosina pueden compararse con las actividades de
otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones
son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo
los seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.
cDNAs de los receptores A_{1} y A_{3} humanos
completos de la adenosina, subclonados en el vector de expresión
eucariótico pRcCMV (Invitrogen), fueron adquiridos de The Garvan
Institute, Sydney, Australia. Células ováricas de hámster chino
(CHO-K1) se obtuvieron de American Type Tissue
Culture Collection (Rockville, MD, EE.UU.). Los medios de cultivo
DMEM y DMEM/F12 y el suero fetal de ternera se obtuvieron de
Gibco-BRL (Grand Island, NY. EE.UU.). El agonista de
los receptores A1/A3 de la adenosina,
N6-(4-amino-3-[125]yodobencil)adenosina
(^{125}I-ABA) fue preparado por New England
Nuclear (Boston, MA, EE.UU.). La adenosina desaminasa (ADA) se
obtuvo de Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN, EE.UU.). El
inhibidor de la fosfodiesterasa
RO-20-1724 se obtuvo de Research
Biochemicals International (Natick. MA, EE.UU).
Para realizar estudios estables de expresión,
plásmidos de expresión de los receptores A_{1} y A_{3} de la
adenosina (20 \mug) son transfectados en células
CHO-K1 o células HEK 293s, respectivamente,
cultivadas en DMEM/F12 (CHO) o DMEM (HEK 293s), con medios de suero
de fetal de ternera al 10%, utilizando un kit de transfección en
células de mamífero con fosfato de calcio (5 Prime-3
Prime). Se obtuvieron transfectantes estables por selección en
medios completos que contenían 500 \mug/ml (CHO) o 700 \mug/ml
(HEK 293s) de neomicina activa (G418) y fueron rastreados para
determinar la expresión por unión de
[^{125}I]-ABA.
Células que expresan de modo estable o bien
receptor A_{1} humano o bien receptor A_{3} humano, se recogen
mediante centrifugación a 300 x g durante 5 minutos, se desecha el
sobrenadante y el glóbulo de células se vuelve a suspender en tampón
de células constituido por (mmol/l): HEPES (10), MgCl_{2} (5),
PMSF (0,1), bacitracina (100 \mug/ml), leupeptina (10 \mug/ml),
DNAsa I (100 \mug/ml), ADA (2 U/ml), pH 7,4. Se preparan membranas
celulares crudas por aspiración repetida a través de una aguja de
calibre 21, se recogen por centrifugación a 60.000 x g y se guardan
en tampón de células a -80ºC.
Membranas de receptor se resuspenden en tampón de
incubación constituido por (mmol/l) : HEPES (10), EDTA (1),
MgCl_{2} (5), pH 7,4. Reacciones de unión (10-20
\mug de proteína de membranas) se llevan a cabo durante una hora,
a temperatura ambiente, en 250 \mul de tampón de incubación que
contenía 0,1 nM de ^{125}I-ABA (2200 Ci/mmol) y
concentraciones crecientes de compuesto (0,1 nM-30
\muM). La reacción se detiene mediante filtración rápida con PBS
enfriada con hielo, a través de filtros de fibra de vidrio
(previamente humedecidos con polietilenimina al 0,6%) utilizando un
recolector de 96 pocillos Tomtec (Orange, CT, EE.UU.).Los filtros se
someten a recuento en un contador de centelleo líquido Wallac
Microbeta (Gaithersberg, MD, EE.UU.). Se determina la unión
inespecífica en presencia de 5 \muM de I-ABA. Se
calculan las constantes inhibitorias (Ki) de los compuestos
ajustando los datos de unión, por medio de análisis de regresión de
mínimos cuadrados, a la ecuación:
% \ de \
inhibición =
100/[1+(10^{C}/10^{X})^{D}]
en la que X = log [concentración de
compuesto], C (IC_{50}) = log [concentración de compuesto a
inhibición de 50%], y D = la pendiente de Hill. A la concentración
de radioligando usada en el presente estudio (10 veces <
K_{D}), IC_{50} =
K_{i}.
La actividad agonística del receptor A_{3} de
la adenosina es evaluada por inhibición de compuesto de niveles de
cAMP estimulados por isoproterenol. Células HEK293s transfectadas de
modo estable con receptores A_{3} humanos (como se ha descrito
anteriormente) se lavan con solución salina tamponada con fosfato
(PBS) (exenta de Ca/Mg) y se separan con EDTA 1,0 mM/PBS. Las
células se recogen por centrifugación a 300 x g durante 5 minutos y
se desecha el sobrenadante. El glóbulo de células se dispersa y se
resuspende en tampón de células (DMEM/F12, conteniendo HEPES 10 mM,
Ro-20-1724 20 \muM y ADA 1 U/ml).
Después de preincubación de células (100.000/pocillo) durante 10
min a 37ºC, 1 \muM de isoproterenol, con o sin concentraciones
crecientes (0,1 nM-300 nM) de compuesto de ensayo,
y la incubación se continúa durante 10 min. Las reacciones se
terminan por adición de HCl 1,0 N seguida de centrifugación a 2000 x
g durante 10 minutos. Se retiran los sobrenadantes de las muestras
(10 \mul) y se determinan los niveles de cAMP mediante
radioinmunoensayo (New England Nuclear, Boston, MA, EE.UU.). La
acumulación de cAMP estimulada por isoproterenol, basal y testigo
(pmol/ml(100.000 células) son, rutinariamente, 3 y 80,
respectivamente. Curvas lisas se ajustan a los datos mediante
análisis de regresión no lineal por mínimos cuadrados, a la
ecuación
% cAMP estimulado por isoproterenol =
100/[1+(10^{x}/10^{C})^{D}], en la que X =
log[concentración de compuesto], C (IC_{50}) =
log[concentración de compuesto a una inhibición de 50%], y D
= la pendiente de Hill.
Los efectos terapéuticos de los compuestos de
esta invención para prevenir lesiones del tejido cardiaco que
resultan de una ofensa isquémica, pueden demostrarse in vitro
junto con líneas presentadas por Tracey et al., en
Cardiovasc. Res., 33:410-415, 1997).
Las siguientes publicaciones de patentes ponen de
ejemplo agonistas de adenosina que pueden ser utilizados en las
composiciones de combinación, métodos y kits de esta invención, y se
refieren a métodos de preparación de esos agonistas de adenosina:
Patente de EE.UU. No. 5.604.210; patente de EE.UU. No. 5.688.774;
patente de EE.UU. No. 5.773.423; J. Med.Chem. 37,
636-646, 1994; J. Med. Chem. 38,
1174-1188, 1995; J. Med. Chem 38,
1720-1735, 1995.
La patente de EE.UU. No. 5.817.760, describe
receptores A1, A2a, A2b y A3 de adenosina, humanos, recombinantes,
que fueron preparados mediante técnicas de clonación de cDNA y de
reacción en cadena de la polimerasa. Los receptores de adenosina
recombinantes pueden ser utilizados en un ensayo para identificar y
evaluar entidades que se unen o que mejoran la unión a receptores de
adenosina.
Los agonistas de adenosina se administran
preferiblemente en cantidades que varían desde aproximadamente
0,001 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, para un sujeto
medio, dependiendo del agonista de adenosina y de la vía de
administración. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente
0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente 50 mg/kg/día de un agonista de
adenosina. No obstante, alguna variación en la dosis ocurrirá
necesariamente dependiendo del estado del sujeto que está siendo
tratado. El responsable de la dosis determinará, en todo caso, la
dosis apropiada para el sujeto individual.
Cualquier inhibidor de NHE-1
puede ser empleado como el Segundo Agente en las composiciones de
combinación, terapias de combinación y kits de esta invención. La
expresión inhibidor de NHE-1 se refiere a compuestos
que inhiben el sistema de transporte de intercambio sodio/protón
(Na^{+}/H^{+}) y por tanto son útiles como agentes terapéuticos
o profilácticos para enfermedades causadas o agravadas por la
aceleración del sistema de transporte de intercambio sodio/protón
(Na^{+}/H^{+}), por ejemplo, enfermedades cardiovasculares [por
ejemplo, arteriosclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo,
arritmia isquémica, arritmia debida a infarto de miocardio, síncope
cardiaco, disfunción miocárdica, arritmia después de PTCA o después
de trombolisis, etc.), angina de pecho, hipertrofia cardiaca,
infarto de miocardio, fallo cardiaco (por ejemplo, fallo cardiaco
congestivo, fallo cardiaco agudo, hipertrofia cardiaca, etc.),
restenosis después de PTCA, PTCI, choque (por ejemplo, choque
hemorrágico, choque por endotoxinas, etc.)], enfermedades renales
(por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, fallo renal
isquémico agudo, etc.) trastornos orgánicos asociados con isquemia o
reperfusión isquémica [por ejemplo, trastornos asociados con
reperfusión isquémica del músculo cardiaco, fallo renal agudo, o
trastornos inducidos por tratamientos quirúrgicos tales como
cirugías de injerto de derivaciones (bypass) en las arterias
coronarias (CABG), cirugías vasculares, trasplante de órganos,
cirugías no cardiacas o angioplastia coronaria transluminal
percutánea (PTCA)], enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo,
apoplejía isquémica, apoplejía hemorrágica, etc.), trastornos
isquémicos cerebrales (por ejemplo, trastornos asociados con
infarto cerebral, trastornos causados después de apoplejía cerebral
como secuelas, o edema cerebral. Los inhibidores de
NHE-1 pueden ser utilizados también como agentes de
protección miocárdica durante cirugías de injerto de bypass en las
arterias coronarias (CABG), cirugías vasculares, angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA), PTCI, trasplante de
órganos, o cirugías no cardiacas.
La utilidad de la combinación de compuestos de la
presente invención con inhibidores de NHE-1 como
agentes medicinales en el tratamiento de enfermedades, tales como se
detallan en esta memoria, en mamíferos (por ejemplo seres humanos),
por ejemplo, protección miocárdica durante la cirugía o protección
miocárdica en pacientes que presentan acontecimientos isquémicos
cardiacos o cerebrales en curso o cardioprotección crónica en
pacientes con enfermedad cardiaca coronaria diagnosticada, o en
riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, disfunción cardiaca o
síncope miocárdico, se demuestra mediante la actividad de dicha
combinación en ensayos preclínicos convencionales de protección
cardiaca [véase el ensayo in vivo de Klein, H. et al.,
en Circulation 92:912-917 (1995); el ensayo en
corazón aislado de Scholz, W. et al., en Cardiovascular
Research 29:260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico
de Yasutake M. et al., Am. J. Physiol.,
36:H2430-H2440 (1944); el ensayo de NMR de Kolke
et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg.
112:765-775 (1996)], y los ensayos adicionales in
vitro e in vivo descritos a continuación. Tales ensayos
proporcionan también medios mediante los que las actividades de los
componentes de fórmula I de esta invención pueden compararse con
las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de
estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en
mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de
tales enfermedades.
Las publicaciones de patentes que siguen ponen de
ejemplo inhibidores de NHE-1 que pueden ser
utilizados en las composiciones de combinación, métodos y kits de
esta invención, y se refieren a métodos de preparación de esos
inhibidores de NHE-1: patente de EE.UU. No.
5.698.581, publicación de la solicitud de patente europea No. EP 803
501 A1, publicación de las solicitudes de patentes internacionales
Nos. WO 94/26709 y PCT/JP97/04650.
Los inhibidores de NHE-1
preferidos incluyen compuestos de la fórmula NHE,
uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco, en los
que
Z, en el compuesto de fórmula NHE, está conectado
a carbono y es un anillo diinsaturado, diaza, de cinco miembros, que
tiene dos nitrógenos contiguos, estando dicho anillo,
opcionalmente, mono-, di- o tri-sustituido con hasta
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{1},
R^{2} y R^{3};
o
Z, en el compuesto de fórmula NHE, está conectado
a carbono y es un anillo diinsaturado, triaza, de cinco miembros,
estando dicho anillo, opcionalmente, mono- o
di-sustituido con hasta dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{4} y R^{5};
en cuyo compuesto de fórmula NHE, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son, cada uno
independientemente, hidrógeno,
hidroxialquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
cicloalquilo(C_{3}-C_{4}),
cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo(C_{1}-C_{4}),
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
M o M(alquilo(C_{1}-C_{4}),
teniendo opcionalmente cualquiera de dichos restos alquilo de
C_{1}-C_{4} anteriores de uno a nueve átomos de
flúor; estando dicho alquilo(C_{1}-C_{4})
o cicloalquilo(C_{3}-C_{4}),
opcionalmente, mono- o di-sustituido
independientemente con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo
o mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfonilo;
y teniendo dicho
cicloalquilo(C_{3}-C_{4}), opcionalmente,
de uno a siete átomos de flúor;
en el que M, en el compuesto de fórmula NHE, es
un anillo de cinco a ocho miembros parcialmente saturado, totalmente
saturado o totalmente insaturado, que tiene, opcionalmente, uno a
tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno,
azufre y nitrógeno, o, un anillo bicíclico que consta de dos anillos
de tres a seis miembros fusionados, parcialmente saturados,
totalmente saturados o totalmente insaturados, tomados
independientemente, que tienen uno a cuatro heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y
oxígeno;
dicho M, en el compuesto de fórmula NHE está,
opcionalmente, sustituido sobre un anillo si el resto es
monocíclico, o uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, sobre
carbono o nitrógeno, con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{6}, R^{7} y R^{8}, en el que uno
de R^{6}, R^{7} y R^{8} es, opcionalmente, un anillo de tres
a siete miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado, que tiene opcionalmente uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno, opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{4}) y adicionalmente
R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente, hidroxi, nitro, halo,
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
alquilo(C_{1}-C_{4}), formilo,
alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})oxi,
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-(alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol,
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})aminosulfonilo,
alquenilo(C_{2}-C_{4}),
alquinilo(C_{2}-C_{4}) o ciclo
alquenilo(C_{5}-C_{7}),
en el que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} de alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoilo(C_{1}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino
o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), están
opcionalmente monosustituidos independientemente con hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alcanoilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoil(C_{1}-C_{4})amino,
alcanoil(C_{1}-C_{4})oxi,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
sulfonamido,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamido,
amino, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
carbamoilo, mono-N- o
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo,
ciano, tiol, nitro,
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-(alquil)C_{1}-C_{4})aminosulfonilo,
u opcionalmente sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
Los inhibidores de NHE-1
especialmente preferidos incluyen:
[1-(8-Bromoquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(6-cloroquinolin-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(indazol-7-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(bencimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1-isoquinolil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidi-
na; [5-ciclopropil-1-(4-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-
carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(bencimidazol)-5-il)-5-etil-
1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(1-metilbencimidazol)-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1-(5-quinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(5-quinolinil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-metilbencimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]
guanidina; [1-(1,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(5-quinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-isopropil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-bromofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2,5-diclorofenil)-5-ciclo-
propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2,3-diclorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-
cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-
ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-
pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
na; [5-ciclopropil-1-(4-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-
carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(quinolin-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(bencimidazol)-5-il)-5-etil-
1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(1-metilbencimidazol)-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1-(5-quinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(5-quinolinil)-5-isopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-metilbencimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]
guanidina; [1-(1,4-benzodioxan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(3-cloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(5-quinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-propil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-isopropil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-bromofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2,5-diclorofenil)-5-ciclo-
propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2,3-diclorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-
cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-
ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-
pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-etil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los inhibidores de NHE-1
preferidos y especialmente preferidos descritos en los dos párrafos
anteriores, pueden ser preparados según métodos expuestos en la
solicitud de patente internacional No. PCT/IB99/00206.
Los inhibidores de NHE-1 se
administran preferiblemente en cantidades que varían desde
aproximadamente 0,001 mg/día hasta aproximadamente 100 mg/día, para
un sujeto medio, dependiendo del inhibidor de NHE-1
y de la vía de administración. No obstante, necesariamente ocurrirá
alguna variación en la dosis, dependiendo del estado del sujeto que
está siendo tratado, Una dosis especialmente preferida contiene
aproximadamente 0,01 a 50 mg/día de dicho inhibidor de
NHE-1. El responsable individual de la dosificación,
determinará, en todo caso, la dosis apropiada para el sujeto
individual.
Tal como se emplea en esta memoria, la expresión
"cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto o
compuestos de la presente invención que es capaz de inhibir o evitar
las complicaciones diabéticas y/o la isquemia del tejido cardiaco,
descritas en esta memoria. Los términos "inhibir" o
"inhibición" se refieren a prohibir, tratar, aliviar, mejorar,
detener, restringir, retardar o invertir la progresión, o reducir la
gravedad de una complicación resultante de diabetes en pacientes que
están en peligro de padecer tales complicaciones. Como tales, estos
métodos incluyen administración médica terapéutica (aguda) y/o
administración profiláctica (prevención), según sea apropiado. La
cantidad y cadencia de los compuestos administrados dependerá, como
es lógico, del sujeto que está siendo tratado, de la gravedad de la
afección, del modo de administración y del juicio del médico que
prescribe el tratamiento. Así, debido a la variabilidad de un
paciente a otro, las dosis indicadas anteriormente son una pauta y
el médico puede recetar las dosis del fármaco necesarias para
conseguir el tratamiento que considere apropiado para el paciente.
Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe
equilibrar una diversidad de factores tales como la edad del
paciente, la presencia de una enfermedad previamente existente, así
como la presencia de otras enfermedades.
En los aspectos de esta invención relacionados
con métodos terapéuticos de tratamiento o prevención de
complicaciones diabéticas en los que se administran juntos un
compuesto de Fórmula I de esta invención y un Segundo Agente como
parte de la misma composición farmacéutica, y con métodos en los que
estos dos agentes se administran por separado, el régimen de dosis
apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos
entre dosis de los agentes activos, dependen otra vez del compuesto
de Fórmula I de esta invención y del Segundo Agente que se están
utilizando, el tipo de composiciones farmacéuticas en uso, las
características del sujeto tratado, y la gravedad del estado o
estados.
La administración de los compuestos y
composiciones farmacéuticas de esta invención puede llevarse cabo
mediante cualquier método que distribuya un compuesto o composición
de esta invención, preferentemente al tejido deseado (por ejemplo,
tejido nervioso, renal, cristalino, de la retina y/o tejido
cardiaco). Estos métodos incluyen la vía oral, parenteral, la vía
intraduodenal, etc. y pueden administrarse en una dosis única (por
ejemplo, una vez al día) o en varias dosis o mediante infusión
constante.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse a un sujeto necesitado de tratamiento mediante
una variedad de vías de administración convencionales, incluyendo
administración oral, tópica, parenteral, por ejemplo, intravenosa,
rectal, subcutánea o intramedular. Además, las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden administrarse
intranasalmente, en forma de supositorio o usando una formulación
"flash", es decir, permitiendo que la medicación se disuelva en
la boca sin necesidad de emplear agua.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse solos o en combinación con excipientes, vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una dosis única o en
varias dosis. Los excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticos
adecuados incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, soluciones
acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las
composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de
esta invención y los excipientes, vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, se administran luego fácilmente en una
diversidad de formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos,
trociscos, jarabes, soluciones inyectables y semejantes. Estas
composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea,
ingredientes adicionales tales como sustancias aromatizantes,
aglutinantes, excipientes y semejantes. Así pues, para los fines de
administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen
excipientes diversos tales como citrato de sodio, carbonato de
calcio y/o fosfato de calcio, junto con diversos agentes de
desintegración tales como almidón, ácido algínico y/o ciertos
silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y/o goma arábiga.
Adicionalmente, se usan frecuentemente, con fines de compresión,
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato
sódico y talco. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden
emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina blandas y
duras. Los materiales preferidos en este caso incluyen lactosa o
azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral,
el agente farmacéutico activo existente en ellos puede combinarse
con diversos agentes edulcorante o aromatizantes, materias
colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de
suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y/o sus combinaciones.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de los compuestos de esta invención en aceite de sésamo o
de cacahuete, soluciones acuosas de propilenglicol, o en soluciones
acuosas estériles. Tales soluciones acuosas deben ser tamponadas
adecuadamente, si es necesario, y hacerse isotónico primeramente el
diluyente líquido con suficiente solución salina o glucosa. Estas
soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles
empleados son todos fácilmente accesibles mediante técnicas
estándar conocidas por los expertos en la técnica.
En general, una composición de esta invención se
administra oralmente, o parenteralmente (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intramedularmente). También puede estar
indicada la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente
está aquejado de trastornos gastrointestinales o siempre que la
medicación se aplique del mejor modo a la superficie de un tejido u
órgano, según determine el médico que atiende el caso.
La administración bucal de una composición de
esta invención puede tomar la forma de comprimidos o trociscos,
formulados de un modo convencional.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos de la invención se distribuyen
convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un
recipiente de pulverización por bomba que es comprimido o se hace
bombear por el paciente o como una presentación de pulverización en
aerosol a partir de un recipiente puesto bajo presión o un
nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, por
ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol puesto bajo presión, la unidad de dosis puede
determinarse proporcionando una válvula para distribuir una
cantidad medida. El recipiente puesto bajo presión o nebulizador
puede contener una solución o suspensión de un compuesto de esta
invención. Cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina)
para usar en un inhalador o insuflador, pueden formularse
conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto o compuestos de la
invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Con fines de administración transdérmica (por
ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas, estériles, diluidas (habitualmente en una concentración de
0,1% a 5% aproximadamente), por otra parte similares a las
soluciones parenterales anteriores.
Se conocen métodos de preparación de diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo, o serán evidentes a la luz de esta descripción, a los
expertos en la técnica. Para ejemplos de métodos de preparación de
composiciones farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª Edición
(1995).
En los aspectos de esta invención que se refieren
a las composiciones de combinación, en las que las composiciones
contienen una cantidad de un compuesto de Fórmula I de esta
invención y un Segundo Agente, la cantidad de cada uno de tales
ingredientes puede ser, independientemente, 0,0001%-95% de la
cantidad total de la composición, con tal que, como es lógico, la
cantidad total no exceda del 100%. En cualquier caso, la composición
de formulación que ha de ser administrada contendrá una cantidad de
cada uno de los componentes de la composición según la invención, en
una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/complicaciones del
sujeto que está siendo tratado.
Dado que la presente invención tiene un aspecto
que se refiere al tratamiento de la enfermedad/complicaciones
descritas en esta memoria con una combinación de ingredientes
activos que pueden administrarse por separado, la invención se
refiere también a combinar composiciones farmacéuticas separadas en
forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas
separadas: un compuesto de Fórmula I uno de sus profármacos o una
sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o profármaco, y un
Segundo Agente, según se ha descrito anteriormente. El kit comprende
un recipiente para contener las composiciones separadas tal como un
frasco dividido o un envase de lámina metálica dividido.
Típicamente, el kit comprende instrucciones para la administración
de los componentes separados. La forma de kit es particularmente
ventajosa cuando los componentes separados se administran
preferiblemente en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo,
oral y parenteral), se administran a intervalos de dosis diferentes,
o cuando se desea la titulación de los componentes individuales de
la combinación por el médico que prescribe la administración.
Un ejemplo de un kit tal es el que constituyen
los llamados "blister pack". Los blister packs son bien
conocidos en la industria del envasado y se emplean ampliamente para
el acondicionamiento de formas farmacéuticas unitarias (comprimidos,
cápsulas y semejantes). Los blister packs constan, en general, de
una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja
de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el
proceso de acondicionamiento se forman cavidades en la hoja de
plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los
comprimidos o cápsulas que han de envasarse. Seguidamente, los
comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de
material relativamente rígido se cierra herméticamente contra la
hoja de plástico en la cara de la hoja opuesta a la dirección en que
se forman las cavidades. Como resultado de ello, los comprimidos o
cápsulas se encierran herméticamente en las cavidades existentes
entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la
resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas
pueden retirarse del blister pack aplicando presión manualmente
sobre las cavidades con lo que se forma una abertura en la lámina en
el lugar de la cavidad. El comprimido o cápsula puede retirarse
entonces a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio
sobre el kit, por ejemplo, en forma de números, cerca de los
comprimidos o cápsulas, de modo que los números se correspondan con
los días del régimen en que los comprimidos o cápsulas así
especificados deben ser ingeridos. Otro ejemplo de un recordatorio
tal es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, tal como
sigue "Primera semana, Lunes, Martes, etc..., Segunda semana,
Lunes, Martes,.." etc. Otras variaciones de recordatorios
resultarán evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único
comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que hay que tomar
en un día dado. Asimismo, una dosis diaria de un compuesto de
Fórmula I de esta invención puede consistir en un comprimido o
cápsula, al tiempo que una dosis diaria del Segundo Agente puede
constar de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El
recordatorio debe reflejar esto.
En otra realización específica de la invención,
se proporciona un distribuidor designado para dispensar las dosis
diarias, una cada vez, en el orden de su uso pretendido.
Preferiblemente, el dispensador está provisto de un recordatorio,
para facilitar adicionalmente el cumplimiento con el régimen. Un
ejemplo de un recordatorio tal es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que ha sido dispensado. Otro ejemplo de un
recordatorio tal es una memoria de micro-chip,
accionada por una pila, acoplada con una señal de lectura de cristal
líquido o una señal recordatoria audible que, por ejemplo lee la
fecha en que ha sido tomada la última dosis diaria y/o recuerda
cuando ha de tomarse la siguiente dosis.
Los artículos de revistas y referencias
bibliográficas científicas, patentes, y publicaciones de solicitudes
de patentes que se citan anteriormente se incorporan totalmente en
esta memoria por referencia.
Los puntos de fusión fueron determinados en un
aparato de Thomas-Hoover de determinación de puntos
de fusión en capilar, y están sin corregir. Los espectros de masas
de baja resolución se obtuvieron bajo condiciones de
termo-pulverización (thermospray) (TS) en un
Espectrómetro de masas Trio 1000 de Fisons (ahora Micromass)
(Micromass Inc. Beverly, Massachusetts), bajo condiciones de
ionización química (CI) en un Espectrómetro de masas Particle Beam
de Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto,
California), o bajo ionización química a presión atmosférica (APCI)
en un espectrómetro Platform II de Fisons (ahora Micromass).
Etapa
A
A una solución de 2-mercaptoindol
(6,7 mmol, 1,0 g) en acetona (20 ml) se añadió
2-cloro-6-metoxipiridazina
(144 mmol, 1,52 g) y carbonato de potasio (70 mmol, 0,98 g) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se separó
la acetona en exceso y el residuo se sometió a reparto entre
CHCl_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3}, se secó, se filtró, y el filtrado se evaporó hasta
obtener un residuo, que se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo la
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(31%, 534 mg).
\newpage
Etapa
B
A una solución de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(1,9 mmol, 488 mg) en CHCl_{3} (20 ml) se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 4,1 mmol, 1,0 g) y la
mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y H_{2}O (20 ml). Se
recogió la capa clorofórmica, se filtró, se secó y el filtrado se
evaporó hasta obtener un residuo, que se purificó por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo el
producto deseado,
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(33%, 180 mg).
Etapa
C
Una mezcla de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(0,58 mmol, 290 mg), HCl conc. (0,5 ml), y dioxano (3 ml), se
calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y el sólido
resultante,
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
se recogió y se secó (83%, 133 mg); p.f.
248-249ºC.
Etapa
A
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 0,09
mol, 33 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una solución
de
5-cloro-3-metilbenzofurano
(que se preparó según se describe en J. Chem. Soc.,
744-777, 1965, 0,09 mol, 369 mg) en tetrahidrofurano
(THF, 160 ml), enfriada a -78ºC. A esta solución se añadió polvo de
azufre (0,09 mol, 2,7 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
y luego se apagó con éter (200 ml) y H_{2}O (500 ml). Se añadió
HCl al 10% suficiente para ajustar el pH a 7. Se recogió la capa
etérea, se secó se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad
obteniendo un sólido de color amarillo pálido, el
5-cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano
(90%, 15,1 g).
Etapa
B
A una solución que contenía
5-cloro-2-mercapto-3-metilbenzofurano
(10 mmol, 1,98 g) y
3-cloro-6-metoxipiridazina
(10 mmol, 1,44 g) en dimetilformamida (DMF, 10 ml) se añadió
carbonato de potasio (20 mmol, 2,76 g) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción
se apagó con H_{2}O (200 ml), se recogió el sólido amarillo que
precipitó y el sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: hexanos:EtOAc, 9:1) obteniendo
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)piridazina
(93%, 2,87 g); p.f. 131ºC-134ºC.
Etapa
C
Una mezcla de
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)piridazina
(1,6 mmol, 500 mg), HCl conc. (1 ml) y dioxano (5 ml), se calentó a
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó
a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y el precipitado
blanco resultante se recogió y se recristalizó en etanol obteniendo
el producto deseado,
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona
(73%, 113 mg); p.f.>240ºC.
Etapa
D
A una mezcla de
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona,
y ácido acético (30 ml), se añadió ácido peracético (33 mmol, 7,8
ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche y el
sólido precipitado se recogió y se lavó con agua. El sólido se secó
al aire y se recristalizó en metanol, obteniendo
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
(37%, 1,81 g). p.f. 247ºC-248ºC.
Etapa
A
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,2
mmol, 0,48 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a una
solución de
5-cloro-2-metilbenzofurano
(preparado según se describe en J. Chem. Soc.
744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (6 ml),
enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,92 mmol, 320 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:2)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(22%, 166 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(0,5 mmol, 162 mg), HCl conc. (1 ml) y dioxano (3 ml) se calentó a
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó
a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo. El precipitado
amarillo resultante se recogió y se recristalizó en etanol,
obteniendo el producto deseado :
6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(73%, 113 mg); p.f. 247ºC-248ºC.
Etapa
A
Se añadió
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 33
mmol, 13,2 ml), gota a gota, a lo largo de 15 minutos, a
unasolución de
5-cloro-2-metilbenzofurano
(preparado según se describe en J. Chem. Soc.
744-777, 1965, 1,92 mmol, 369 mg) en THF (30 ml),
enfriada a una temperatura entre -50ºC a 35ºC. Esta solución se hizo
pasar a un embudo de adición con una camisa de enfriamiento y se
añadió gota a gota a una solución de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(30 mmol, 5,76 g) en THF (30 ml) a lo largo de 10 minutos. La mezcla
de reacción se dejo llegar a la temperatura ambiente, se separó el
disolvente en exceso, y el residuo se apagó con H_{2}O (500 ml).
El sólido granulado se filtró y se secó al aire obteniendo la
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(75%, 7,62 g).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(22,2 mmol, 7,5 g), HCl conc (5 ml) y dioxano (50 ml) se calentó a
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó
a sequedad. Se añadió agua (20 ml) al residuo. Se recogió el
precipitado resultante y se recristalizó en etanol obteniendo el
producto deseado:
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-2H-piridazin-3-ona
(89%, 6,42 g).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 5 se
preparó a partir de benzofurano de un modo análogo al método del
Ejemplo 3. (10%): p.f. 210ºC-211ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 6 se
preparó a partir de 5-metoxibenzofurano de un modo
análogo al método del Ejemplo 3. (28%): p.f.
222ºC-223ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 7 se
preparó a partir de 3,5-dimetilbenzofurano de un
modo análogo al método del Ejemplo 3. (68%): p.f.
246ºC-247ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 8 se
preparó a partir de 5,7-diclorobenzofurano de un
modo análogo al método del Ejemplo 3. p.f.
240ºC-245ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 9 se
preparó a partir de 5-clorobenzofurano de un modo
análogo al método del Ejemplo 5. (68%); p.f.
246ºC-247ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 10 se
preparó a partir de
4-cloro--3-metilbenzofurano de un
modo análogo al método del Ejemplo 5. (25%); p.f.
232ºC-233ºC.
Etapa
A
Una solución de
2-bromo-3-metilbenzofurano
(Helv. Chim. Acta, 31, 78, 1948)(1,34 mmol, 283 mg) en THF (5
ml) se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5 M en hexano, 1,47
mmol, 0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y
se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,34 mmol, 257 mg). La mezcla de reacción se dejó llegar a la
temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con EtOAc (20 ml)
y H_{2}O (10 ml). La parte orgánica se recogió, se secó, se filtró
y el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un aceite de color
pardo,
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(52%, 212 mg).
Etapa
B
Una mezcla del producto anterior (0,73 mmol, 212
mg), HCl conc. (2 ml) y dioxano (3 ml) se calentó a 100ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad
obteniendo un producto crudo, que se purificó por cromatografía en
gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexanos, 1:1), obteniendo
6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(31%, 65 mg); p.f. 182ºC-183ºC.
Etapa
A
Una mezcla de yodo (91,6 mmol, 23,2 g) y
bicarbonato de sodio (91,6 mmol, 7,7 g) se añadió a una solución de
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol
(83,3 mmol, 13,5 g) en THF (90 ml) y H_{2}O (90 ml) y la mezcla
de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió suficiente tiourea (solución al 5%) para retirar el
yodo en exceso, como indica el cambio de color de la reacción desde
violeta intenso a pardo.. La mezcla de reacción se extrajo con éter
(3 x 100 ml), se secó el extracto, se filtró y el filtrado se
concentró obteniendo un aceite de color pardo. Se destiló este
aceite (p.e. 105ºC a 44 mm de Hg) obteniendo
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol
(4,1 g, 75% de pureza, mezclado con el
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-cresol
de partida.
Etapa
B
A una mezcla del
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-o-yodo-p-cresol
anterior de 75% de pureza (4,1 g, 17 mmol), carbonato de potasio
(7,7 g) y DMF (120 ml) se añadió bromuro de alilo (6,8 g). Al cabo
de 3 horas la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (100 ml) y se
extrajo con éter ( 2 x 100 ml). Se recogió la capa etérea, se secó,
se filtró y se concentró el filtrado obteniendo un aceite de color
pardo. Se destiló este aceite (p.e. 95-100ºC, a 20
mm de Hg) obteniendo una mezcla (3:1) de compuestos alílicos.
Etapa
C
A una mezcla de los compuestos alílicos
anteriores (3,9 g, 8,83 mmol del isómero deseado), carbonato de
sodio (22,1 mmol, 2,3 g), formiato de sodio (8,83 mmol, 0,81 g),
cloruro de n-butil-amonio (9,72
mmol, 2,7 g) y DMF (15 ml), se añadió diacetato de paladio (0,44
mmol, 0,1 g). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo
en tal temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se secó y se
evaporó obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo
3-metil-5-trifluorometilbenzofurano
al estado de un aceite claro (44%, 780 mg).
Etapa
D
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 4,2 mmol, 1,7 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una soluciónde
3-metil-5- trifluorometilbenzofurano
(3,82 mmol, 765 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A esta solución
se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(3,82 mmol, 734 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y se
apagó luego con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1)
obteniendo el producto deseado,
3-metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-
2-sulfonil)piridazina (35%, 501 mg).
Etapa
E
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(1,34 mmol, 500 mg), HCl conc, (2 ml) y dioxano (4 ml), se calentó
a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo. Se recogió el
sólido blanco resultante y se secó al aire obteniendo el producto
deseado:
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(56%, 270 mg): p.f. 244ºC-245ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 4,04 mmol, 1,62 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-isopropilbenzofurano
(que se preparó según se describe en J. Am. Chem. Soc., 72, 5308
1950. 3,67 mmol, 715 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A
esta solución se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(3,67 mmol, 706 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10
ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-isopropilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(21%, 283 mg).
Etapa
B
Una mezcla del producto anterior (0,77 mmol, 283
mg), HCl conc. (1,5 ml) y dioxano (3 ml), se calentó a 100ºC durante
2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. El
residuo seco se trituró con agua (10 ml) y se filtró obteniendo el
producto deseado, 6-(5-cloro-3-
isopropilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
(79%, 215 mg); p.f. 211ºC-212ºC.
Etapa
A
Ácido cloroacético (99,3 mmol, 9,4 g) se añadió a
una suspensión de
5-fluoro-2-hidroxiacetofenona
(33,1 mmol, 5,1 g) en agua (60 ml) que contenía hidróxido de sodio
(165,4 mmol, 6,6 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió en un embudo de separación y el líquido oleoso
que quedaba en el fondo del embudo se desechó. La capa superior,
acuosa, se recogió, se enfrió a 0ºC y se acidificó con HCl conc. Se
recogió el precipitado blanco y se secó al aire. El sólido seco se
recristalizó en tolueno obteniendo el ácido
(2-acetil-4-fluorofenoxi)acético
(57%, 4,3 g).
Etapa
B
Acetato sódico anhidro (139,3 mmol, 11,4 g), se
añadió a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 14,
Etapa A (3,24 mmol, 1,6 g) en anhídrido acético (70 ml) y se calentó
durante 3 horas a 110ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se vertió en agua (100 ml) y se agitó durante 1 hora. La solución
acuosa se extrajo con éter (2 x 100 ml), se lavó con solución acuosa
al 3% de KOH (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La capa etérea lavada
se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta
obtener un residuo de color pardo, que se purificó por cromatografía
en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el producto deseado,
5-fluoro-3-metilbenzofurano
(59%, 1,77 mg).
Etapa
C
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 11 mmol, 4,83 ml) se añadió gota a gota a lo largo
de 15 minutos a una solución de
5-fluoro-3-metilbenzofurano
(11 mmol, 1,65 mg) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(11 mmol, 2,11 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (40 ml) y H_{2}O (10 ml). La parte
orgánica se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(22%, 781 mg).
Etapa
D
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(2,4 mmol, 775 mg), HCl conc. (1,5 ml), y dioxano (3 ml), se
calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se evaporó a sequedad. El residuo seco se trituró con agua (10 ml) y
se filtró, obteniendo el producto deseado,
6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(84%, 620 mg); p.f. 232ºC-233ºC.
Se preparó el compuesto del epígrafe del Ejemplo
15 a partir de
4-cloro-2-hidroxiacetofenona
de un modo análogo al método del Ejemplo 14, p.f.>240ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio (12
mmol, 4,7 ml) se añadió, gota a gota, a una solución de
diisopropilamina (12 mmol, 1,7 ml) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de
10 minutos, se añadió una solución de 3-cumaranona
(10 mmol, 1,92 g) en THF (10 ml). La temperatura se mantuvo en -78ºC
y se agitó durante 10 minutos. A esta solución se añadió una
solución de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina.
La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente a lo largo de
una hora, se apagó con cloruro de amonio (1 g) y se extrajo con
EtOAc (2 x 25 ml). El extracto de EtOAc se lavó con agua, se recogió
la capa orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta
obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 9:1) obteniendo
3-metoxi-6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(17%, 622 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(2,7 mmol, 820 mg), HCl conc. (2 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a
100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó
a sequedad. El residuo seco se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). El
extracto se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener
un residuo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: EtOAc:n.hexanos, 3:1), se trituró con agua (10 ml) y se
filtró, obteniendo el producto deseado:
6-(3-hidroxibenzofurano-2-
sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(35%, 284 mg); p.f. 186ºC-189ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 17 se
preparó a partir de
5-cloro-3-cumaranona
en lugar de 3-cumaranona de un modo análogo al
método del Ejemplo 16. (22%); p.f. > 240ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 2,1 mmol, 0,84 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-metilbenzotiofeno
(1,91 mmol, 348 mg, preparado como se describe en J. Chem. Soc.
774-777, 1965), en THF (6 ml) enfriada a -78ºC. A la
solución obtenida se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(1,91 mmol, 366 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 4:1)
obteniendo el producto deseado,
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)piridazina
(29%, 197 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)piridazina,
(0,55 mmol, 197 mg), HCl conc. (1 ml) y dioxano (3 ml), se calentó
a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se recogió
el precipitado de color amarillo resultante,
6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
(29%, 55 mg); p.f. 258ºC-259ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 19 se
preparó a partir de 5-metilbenzotiofeno de un modo
análogo al método del Ejemplo 18 (p.f.
240ºC-242ºC).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 20 se
preparó a partir de benzotiofeno de un modo análogo al método del
Ejemplo 18. p.f. 209ºC-210ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 21 se
preparó a partir de 3-fenilbenzofurano de un modo
análogo al método del Ejemplo 3; (65%); p.f.>220ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 22 se
preparó a partir de 4-fluorofenilbenzofurano de un
modo análogo al método del Ejemplo 3; p.f.>240ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 2,44 mmol, 0,97 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
tieno[2,3b]piridina (2,22 mmol, 300 mg, que se preparó
según la publicación de la solicitud de patente internacional número
WO 005910), en THF (6 ml), enfriada a -78ºC. A la solución obtenida
se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(2,22 mmol, 426 mg) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). La parte
orgánica se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad, obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente, EtOAc) obteniendo el
producto deseado,
3-metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)piridazina
(24%, 166 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)piridazina,
sin purificación adicional (0,54 mmol, 166 mg), HCl conc. (1 ml) y
dioxano (3 ml), se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml)
al residuo y se añadió suficiente NaHCO_{3} sólido para ajustar el
pH a 6. Luego se extrajo con CHCl_{3} (2 x 20 ml) y la capa de
CHCl_{3} se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó
hasta obtener un residuo que se purificó por cromatografía en gel de
sílice (eluyente: EtOAc:MeOH, 9:1) obteniendo
6-(tieno[2.3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona:
(29%, 30 mg); p.f. 225ºC-230ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 23a se
preparó a partir de furano[2,3b]piridina de un modo
análogo al método del Ejemplo 23.
Etapa
A
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 24, Etapa
A, se preparó a partir de
4-clorotieno[2,3b]piridina (que se
preparó según el método descrito en la publicación de la solicitud
de patente internacional número WO 00/59510) de un modo análogo al
método del Ejemplo 23.
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(tieno[2.3b]piridina-4-cloro-2-sulfonil)piridazina
(0,51 mmol, 157 mg), HCl conc. (5 ml) y dioxano (3 ml), se calentó
a 100ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y el sólido
que precipitó se recogió, obteniendo 53 mg del compuesto del
epígrafe del Ejemplo 24. (35%); p.f. >275ºC.
\newpage
Etapa
A
A una solución de 4-clorofenol en
THF (75 ml) y H_{2}O (75 ml) se añadió una mezcla de yodo
triturado (78,7 mmol, 20 g) y bicarbonato de sodio (78,7 mmol, 6,6
g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche, luego se apagó con suficiente solución de tiosulfato de sodio
al 5% para cambiar el color de la mezcla de reacción desde violeta
intenso a amarillo claro y se extrajo con éter (2 x 200 ml). Se
recogió la capa etérea, se lavó con agua, y la capa etérea se secó,
se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un producto crudo,
que se purificó por destilación obteniendo
4-cloro-2-yodofenol
(7%, 1,3 g); p.f. 79ºC-82ºC.
Etapa
B
A una mezcla de
4-cloro-2-yodofenol
(5,11 mmol, 1,3 g) en DMF (40 ml) y carbonato de potasio (10 mmol,
1,4 g) se añadió bromuro de crotilo (10,2 mmol, 1,6 g) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La
mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con
EtOAc (2 x 50 ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y
el filtrado se evaporó obteniendo
4-cloro-2-yodo-O-crotilfenol
(94%, 1,5 g)
Etapa
C
A una mezcla de
4-cloro-2-yodo-O-crotilfenol
(1,5 g, 4,86 mmol), carbonato de sodio (12,2 mmol, 1,3 g), formiato
de sodio (4,86 mmol, 330 mg), cloruro de
n-butil-amonio (5,34 mmol, 1,5 g) y
DMF (10 ml), se añadió di-acetato de paladio (0,24
mmol, 55 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo
en esta temperatura durante la noche. Después de llevar la reacción
a temperatura ambiente, se filtró la mezcla. El filtrado se secó y
se evaporó obteniendo un producto crudo, que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo
5-cloro-3-etilbenzofurano
en forma de un aceite claro (60%, 530 mg).
Etapa
D
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 3,2 mmol, 1,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-etilbenzofurano
(2,88 mmol, 520 mg) en THF (8 ml), enfriada a -78ºC. A esta solución
se añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(2,88 mmol, 553 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura
ambiente durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y
H_{2}O (10 ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y
el filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que
se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
hexanos:EtOAc, 4:1) obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
(35%, 352 mg).
Etapa
E
Una mezcla de
3-metoxi-6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina,
sin purificación adicional, (1,04 mmol, 352 mg), HCl conc. (1,5 ml)
y dioxano (3 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml)
al residuo y el se recogió el sólido resultante,
6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
(46%, 155 mg); p.f. 209ºC-210ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 5 mmol, 2 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo
de 15 minutos, a una solución de [1,2a]imidazopiridina (5
mmol, 590 mg) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(5 mmol, 960 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10
ml). Se recogió la parte orgánica, se secó se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc) obteniendo el
producto deseado:
6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-3-metoxipiridazina
(8%, 121 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-3-metoxipiridazina
(0,341 mmol, 100 mg), HCl conc. (0,5 ml) y dioxano (5 ml), se
calentó a 100ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo, se ajustó
el pH a 7 y se recogió el sólido resultante
6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(72%, 67 mg); p.f. >240ºC.
Etapa
A
t-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 6,5 mmol, 4,3 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
N-sulfonilfenilindol (2,88 mmol, 520 mg) en
tetrahidrofurano (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución obtenida se
añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(5,2 mmol, 1,0 g) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche y
luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se recogió la
parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a
sequedad obteniendo un producto crudo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 7:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(N-fenilsulfo-nilindol-2-sulfonil)piridazina
(39%, 867 mg).
Etapa
B
A una solución de sodio metálico (18,6 mmol, 428
mg) disuelto en metanol (8 ml) se añadió una solución de
3-metoxi-6-(N-fenilsulfonilindol-2-sulfonil)piridazina
(1,86 mmol, 850 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se apagó con H_{2}O (10 ml) y
CHCl_{3} (25 ml). Se recogió la capa de CHCl_{3}, se secó, se
filtró y el filtrado se evaporó obteniendo
2-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(82%, 440 mg).
Etapa
C
Una mezcla de
2-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(1,03 mmol, 300 mg), HCl conc. (1 ml) y dioxano (6 ml), se calentó a
100ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y el sólido
resultante se trituró con metanol (2 ml) obteniendo
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(37%, 106 mg); p.f. 248ºC-249ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 28 se
preparó a partir de
6-cloro-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27 (95%); p.f. >
250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 29 se
preparó a partir de
5-metoxi-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27 (63%); p.f. >
250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 30 se
preparó a partir de
5-cloro-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. (64%); p.f. >
250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 31 se
preparó a partir de
6-fluoro-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. (90%); p.f. >
250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 32 se
preparó a partir de
5,6-metilendioxi-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. (67%).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 33 se
preparó a partir de
5,7-dicloro-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. (80%); p.f. >
250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 34 se
preparó a partir de
7-cloro-N-p-tolilsulfonilindol
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. (76%); p.f.
248-250ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 35 se
preparó a partir de
5-cloro-3-fenilbenzofurano
de un modo análogo al método del Ejemplo 27. p.f. > 240ºC.
Etapa
A
Una mezcla de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfenil)piridazina
(2,92 mmol, 750 mg), N-clorosuccinimida (2,92 mmol,
390 mg) y metanol (15 ml), se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se separó el metanol en exceso y el residuo se extrajo con
EtOAc (3 x 10 ml). Se recogió el extracto de EtOAc, se secó, se
filtró y se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexanos:EtOAc, 19:5)
obteniendo
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina
(40%, 338 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfenil)piridazina
(0,72 mmol, 210 mg), MCPBA (1,58 mmol, 385 mg) y CHCl_{3} (20 ml)
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con CHCl_{3} (20 ml), se recogió la capa de
CHCl_{3} y se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3} lavada, se secó, se filtró, se evaporó a sequedad y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(eluyente, CHCl_{3}) obteniendo
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfonil)piridazina.
Etapa
C
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-cloroindol-2-sulfonil)piridazina
(0,34 mmol, 110 mg), HCl conc. (1 ml), y dioxano (3 ml), se calentó
a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. El residuo seco se trituró con agua (10 ml) y se
filtró, obteniendo
6-(3-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(99%, 108 mg); p.f. 250ºC.
Etapa
A
sec-Butil-litio
(1,3 M en hexano, 5,25 mmol, 4 ml) se añadió, gota a gota, a una
solución de
N-bencil-5-bromoindol
(3,5 mmol, 1,0 g) en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se
añadió
2-fluorosulfonil-4-metoxipiridazina
(4,2 mmol, 808 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10
ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad obteniendo un producto crudo, que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente:hexanos:EtOAc, 7:1)
obteniendo el producto deseado:
3-metoxi-6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazina
(19%, 258 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazina
(0,64 mmol, 245 mg), HCl conc. (0,5 ml), y dioxano (3 ml) se calentó
a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se recogió
el sólido resultante,
6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(55%,
\hbox{102 mg).}
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 6,6 mmol, 2,6 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano
(6,0 mmol, 1 g) en THF (8 ml) enfriada a -78ºC. A la solución
obtenida se añadió DMF (12 mmol, 0,6 ml) y se agitó durante una
hora. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente
durante la noche y luego se apagó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (10
ml). Se recogió la parte orgánica, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó a sequedad obteniendo
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído
(96%, 1,12 g) que se empleó sin purificación adicional.
Etapa
B
A una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-carboxaldehído
(5,55 mmol, 1,08 g) en etanol (25 ml) se añadió por porciones
borohidruro de sodio (16,6 mmol, 630 mg). Al cabo de una hora se
evaporó el etanol y el residuo se sometió a reparto entre CHCl_{3}
y H_{2}O. Se recogió la capa de CHCl_{3}, se filtró, se secó y
se evaporó a sequedad obteniendo
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol
(88%, 965 mg); p.f. 112ºC-113ºC.
Etapa
C
Una solución de
5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metanol
(18,3 mmol, 3,6 g) en éter (200 ml) se enfrió a 0ºC. A ésta solución
se añadió, gota a gota, tribromuro de fósforo (29,3 mmol, 7,9 g) y
luego DMF (2 ml). Después de dejar que la mezcla de reacción llegara
a temperatura ambiente a lo largo de tres horas, la mezcla de
reacción se apagó con agua helada (100 ml). Se recogió la capa
etérea, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó hasta obtener un
sólido amarillo:
2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano
(88%, 4,2 g); p.f. 81ºC-82ºC.
Etapa
D
Una solución de
2-mercapto-5-metoxipiridazina
(4,33 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión de hidruro de sodio (60%, 4,7 mmol, 191 mg) en DMF (5 ml)
enfriada a 0ºC. Después de 10 minutos se añadió a la mezcla de
reacción una solución de
2-bromometil-5-cloro-3-metilbenzofurano
(2,9 mmol, 750 mg) en DMF (5 ml). Al cabo de dos horas la mezcla de
reacción se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50
ml). Se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó obteniendo un sólido amarillo:
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina
(97%, 906 mg).
Etapa
E
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfenil)piridazina
(2,5 mmol, 800 mg), MCPBA (75%, 1,7 g) y CHCl_{3} (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla
de reacción y el filtrado se lavó con H_{2}O (50 ml) y solución
saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se recogió la capa de
CHCl_{3}, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad obteniendo
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)piridazina
(96%, 850 mg).
Etapa
F
Una mezcla de
3-metoxi-6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)piridazina
(2,4 mmol, 850 mg), HCl conc. (1,5 ml) y dioxano (3 ml), se calentó
a 100ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo, se recogió el
sólido resultante y se trituró con éter isopropílico caliente (55%,
102 mg). Se recogió el sólido blanco que precipitó,
6-(3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
(41%, 336 mg); p.f. 240ºC-241ºC.
Etapa
A
Se añadió bromuro de etilmagnesio (1 M en THF,
1,8 mmol, 1,8 ml) a una solución enfriada con hielo de
3-yodo-N-sulfonilfenilindol
(1,5 mmol, 5,75 mg, que se preparó según Tetrahedron Letters,
6849-6852, 1998) en THF (10 ml) y la mezcla de
reacción se dejó llegar a temperatura ambiente a lo largo de 30
minutos. A esta mezclase añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(2,25 mmol, 192 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con
H_{2}O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). El extracto de
EtOAc se secó, se filtró y el filtrado se evaporó obteniendo un
líquido espeso, que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: hexanos:EtOAc, 3:1) obteniendo
3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina
(22%, 142 mg).
Etapa
B
A una solución de sodio metálico (3 mmol, 70 mg)
en metanol (1 ml) se añadió una solución de
3-metoxi-6-(N-sulfonilfenilindol-3-sulfonil)piridazina
(0,3 mmol, 130 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió a la mezcla de reacción agua fría (5 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml). El extracto se secó, se filtró y el
filtrado se evaporó a sequedad obteniendo un residuo que se purificó
por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo:hexanos, 1:1) obteniendo
3-metoxi-6-(indol-3-sulfonil)piridazina
(90%); espectro de masas, m+, 289.
Etapa
C
Se preparó el compuesto del epígrafe del Ejemplo
39 a partir de
3-metoxi-6-(indol-3-sulfonil)piridazina
de un modo análogo al método del Ejemplo 1. (76%); p.f.
248ºC-250ºC.
Etapa
A
n-Butil-litio
(2,5 M en hexano, 0,83 mmol, 0,52 ml) se añadió, gota a gota, a lo
largo de 15 minutos, a una solución de
3-metoxi-6-(indol-2-sulfonil)piridazina
(0,69 mmol, 200 mg) en DMF (5 ml) enfriada a -30ºC. Se añadió a la
solución obtenida yoduro de metilo (1,38 mmol, 0,1 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción
se apagó con H_{2}O y EtOAc (20 ml) y se recogió la capa de EtOAc,
se secó y se evaporó a sequedad obteniendo
6-(indol-N-metil-2-sulfonil)-3-metoxipiridazina
en forma de un sólido de color amarillo pálido (97%, 203 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
6-(indol-N-metil-2-sulfonil)-3-metoxipiridazina
(6,6 mmol, 303 mg), HCl concentrado (0,5 ml), y dioxano (5 ml) se
calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y el sólido
resultante se recogió, obteniendo
6-(N-metilindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(87%, 166 mg); p.f. 233ºC-235ºC.
Etapa
A
A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de
sodio (1,86 mmol, 74 mg) en DMF (1 ml) se añadió una solución de
pirrol (1,86 mmol, 125 mg en DMF (2 ml). A la mezcla obtenida se
añadió
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(1,55 mmol, 298 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con
H_{2}O (20 ml) y EtOAc (20 ml), se recogió la capa de EtOAc, se
secó, se filtró y se evaporó hasta obtener un residuo. El residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
hexanos:EtOAc, 9:1) obteniendo
3-metoxi-6-(pirrol-1-sulfonil)piridazina
(30%, 112 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(pirrol-1-sulfonil)piridazina
(0,46 mmol, 112 mg), HCl conc. (1 ml) y dioxano (3 ml) se calentó a
100ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó
a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se recogió el sólido
resultante, obteniendo
6-(pirrol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(69%, 73 mg); p.f. 140ºC-145ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 42 se
preparó a partir de imidazol de un modo análogo al del Ejemplo 41.
(73%); p.f. 55ºC-60ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 43 se
preparó a partir de indol de un modo análogo al del Ejemplo 41.
(87%); p.f.169-170ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 44 se
preparó a partir de 3-cloroindol de un modo análogo
al del Ejemplo 41. (73%); p.f.>220ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 45 se
preparó a partir de 3-cloroindazol de un modo
análogo al del Ejemplo 41. (32%);
p.f.238ºC-239ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 46 se
preparó a partir de 3-metilindol de un modo análogo
al del Ejemplo 41. (32%); p.f.>220ºC.
Etapa
A
Una mezcla de
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(2 mmol, 384 mg) y tetrahidroquinolina (4 mmol. 532 mg) se calentó a
140ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se extrajo
con EtOAc (20 ml) y el extracto de EtOAc se secó, se filtró y se
evaporó, obteniendo
3-metoxi-6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)piridazina
(73%, 451 mg).
Etapa
B
Una mezcla de
3-metoxi-6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)piridazina
(1,14 mmol, 112 mg), HCl conc. (2 ml) y dioxano (45 ml) se calentó
a 100ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó a sequedad. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se extrajo
con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con agua, se recogió, se
secó, se filtró y se evaporó hasta obtener un residuo, que se
recristalizó en éter, obteniendo
6-(tetrahidroquinolina-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(33%, 11 mg); p.f. 200ºC.
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 48 se
preparó a partir de 2,3-tetrahidroindol de un modo
análogo al del Ejemplo 47. (44%); p.f. > 220ºC.
Una mezcla de
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)-2H-piridazin-3-ona
(preparada según el método del Ejemplo 2, Etapa B) (5,0 g, 17,0
mmol), ácido peracético (1,9 g, 25,0 mmol) y ácido acético (20 ml),
se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de
reacción se apagó con agua enfriada con hielo (30 ml) y se filtró el
sólido que precipitó. El residuo sólido se lavó con agua (2 x 10 ml)
y luego se secó, obteniendo el compuesto del epígrafe del Ejemplo 50
(3,55 g, 73%); p.f. 234ºC-236ºC.
A una solución de
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
(2 mmol, 696 mg) en acetona (200 ml) se añadió hidróxido de sodio
pulverizado (2 mmol, 80 mg). Después de que se formó un precipitado
en la solución clara, se filtró el sólido obteniendo el compuesto
del epígrafe del Ejemplo 50 (90%, 628 mg); p.f. >260ºC.
Se prepararon soluciones de los compuestos en
ensayo (TC) disolviendo los TC en 20 \mul de sulfóxido de dimetilo
(DMSO) al 20% y diluyendo con tampón de fosfato de potasio 100 mM,
pH 7,0, hasta obtener diversas concentraciones de TC, que variaban
típicamente desde 5 mM a 1 \muM. Se preparó una solución "cero
TC" que se inició con solamente 20 \mul de DMSO (sin TC).
El ensayo para determinar la actividad de aldosa
reductasa se llevó a cabo en una placa de 96 pocillos. La iniciación
de la reacción (con sustrato) fue precedida de una preincubación de
10 minutos a 24ºC, de 200 \mul de tampón de fosfato de potasio 100
mM, pH 7,0, que contenía 125 \muM de NADPH y 12,5 nM de Aldosa
Reductasa recombinante humana (Wako Chemicals, Inc., nº
547-00581) con 25 \mul de solución de TC. La
reacción se inició mediante la adición de 25 \mul de
D-gliceraldehído (Sigma, St. Louis) 20 mM. Se
determinó la velocidad de disminución de la DO_{340}, durante 15
minutos, a 24ºC, en un Lector de Placas 340 ATTC (SLT Lab
Instruments, Austria). Se midió la inhibición por los TC como la
disminución, en tanto por ciento, de la velocidad de oxidación de
NADPH, en comparación con una muestra que no contenía TC.
Preparación
1
Etapa
A
Una mezcla de
3-cloro-6-metoxipiridazina
(0,69 mol, 100 g), tiourea (1,38 mol, 105 g) y metiletilcetona (1,8
litros), se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla
de reacción, el sobrenadante se vertió en agua y se extrajo con
hidróxido de sodio 1M (4 x 100 ml). La solución de hidróxido de
sodio se lavó con EtOAc (2 x 50 ml), el extracto acuoso se acidificó
con suficiente HCl conc. para hacer descender el pH a 5, y el sólido
amarillo resultante se recogió y se secó al aire obteniendo la
3-mercapto-6-metoxipiridazina
(24%, 23 g); p.f. 198ºC-200ºC.
Etapa
B
Una mezcla de
3-mercapto-6-metoxipiridazina
(50 mmol, 7,1 g), metanol (100 ml), agua (100 ml) y fluoruro de
hidrógeno y potasio (500 mmol, 39 g) se enfrió a -10ºC y se agitó
durante 20 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la mezcla
de reacción a la velocidad necesaria para asegurar que la
temperatura de la mezcla de reacción no se elevaba por encima de
-10ºC. La mezcla de reacción, de color amarillo blancuzco, se vertió
en agua enfriada con hielo (50 ml). Se filtró el sólido blanco y se
secó, obteniendo la
3-fluorosulfonil-6-metoxipiridazina
(74%, 7,1 g); p.f. 87ºC-88ºC.
Preparación
2
Etapa
A
Sodio metálico (130 mmol, 3,1 g) se añadió a
alcohol bencílico (75 ml) y se calentó suavemente a 50ºC durante 30
minutos hasta que todo el sodio metálico se hubo disuelto. A la
solución se añadió una solución de
3,6-dicloropiridazina (135 mmol) en alcohol
bencílico (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante
24 horas, se evaporó el exceso de alcohol bencílico y el residuo se
extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto de EtOAc se lavó con
agua, se recogió la capa de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado
se evaporó obteniendo la
3-benciloxi-6-cloropiridazina
(90%, 26,7 g); p.f. 77ºC-78ºC.
Etapa
B
Una mezcla de
3-benciloxi-6-cloropiridazina
(18,2 mmol, 4 g), tiourea (36,3 mmol, 2,8 g) y metiletilcetona (75
ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el exceso de
metiletilcetona, el residuo se extrajo con hidróxido de sodio 2M (25
ml) y la solución de hidróxido de sodio se lavó con EtOAc (2 x 30
ml). Se recogió la capa acuosa, se añadió suficiente HCl conc. para
llevar el pH a 5, y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se recogió el
extracto de EtOAc, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó,
obteniendo la
3-benciloxi-6-mercaptopiridazina
(15%, 605 mg); p.f. 155ºC-157ºC.
Etapa
C
Una mezcla de
3-benciloxi-6-mercaptopiridazina
(2,34 mmol, 510 mg), metanol (10 ml), agua (10 ml) y fluoruro de
hidrógeno y potasio (23,4 mmol, 1,83 g), se enfrió a -10ºC y se
agitó durante 30 minutos. Se hizo burbujear cloro gaseoso por la
mezcla a una velocidad tal que asegurara que la temperatura de la
mezcla de reacción no subía por encima de -10ºC. La mezcla de
reacción de color amarillo blancuzco, se vertió en agua enfriada con
hielo (50 ml) y el sólido blanco resultante se filtró y se secó al
aire, obteniendo la
3-benciloxi-6-fluorosulfonilpiridazina
(89%, 560 mg); p.f. 85ºC-86ºC.
\newpage
Preparación
3
Se preparó el compuesto del epígrafe de la
Preparación 3 siguiendo el procedimiento operatorio descrito en
Tetrahedron Letters, 29, 4687-4690, 1988.
Preparación
4
A una solución enfriada con hielo de
3-cumaranona (10 mmol, 1,34 g) en éter (20 ml), se
añadió bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (2 M en
éter, 20 mmol, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5
horas. La reacción se apagó con H_{2}O (10 ml), se ajustó el pH a
7 con suficiente cantidad de HCl al 10% y se extrajo con éter (3 x
10 ml). Se recogió el extracto etéreo, se secó, se filtró y se
evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel
de sílice (eluyente: hexanos) obteniendo el
4-fluorofenilbenzofurano.
Claims (17)
1. Un compuesto de Fórmula I
uno de sus profármacos o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco,
en la
que:
A es S, SO o SO_{2};
R^{1} y R^{2} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o metilo;
R^{3} es Het^{1}, -CHR^{4}Het^{1} ó
NR^{6}R^{7};
R^{4} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3});
R^{6} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o Het^{2};
R^{7} es Het^{3};
Het^{1} es piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo,
ftalazinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo,
pirazinopirazinilo, pirazinopiridazinilo, pirimidopiridazinilo,
pirimidopirimidilo, piridopirimidilo, piridopirazinilo,
piridopiridazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
pirrolopiridilo, furopiridilo, tienopiridilo, imidazolopiridilo,
oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopiridilo,
isoxazolopiridilo, isotiazolopiridilo, pirrolopirimidilo,
furopirimidilo, tienopirimidilo, imidazolopirimidilo,
oxazolopirimidilo, tiazolopirimidilo, pirazolopirimidilo,
isoxazolopirimidilo, isotiazolopirimidilo, pirrolopirazinilo,
furopirazinilo, tienopirazinilo, imidazolopirazinilo,
oxazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, pirazolopirazinilo,
isoxazolopirazinilo, isotiazolopirazinilo, pirrolopiridazinilo,
furopiridazinilo, tienopiridazinilo, imidazolopiridazinilo,
oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo,
isoxazolopiridazinilo o isotiazolopiridazinilo; Het^{1} está
opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente, cada uno de ellos, entre halo,
formilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{12}R^{13},
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, bencilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo,
triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo,
piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi,
tiofenoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos bencilo,
fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de
sustituyentes para Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de
sustituyentes para Het^{1}, están opcionalmente sustituidos con
hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre
hidroxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})-fenilo
opcionalmente sustituidoen la parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me
o SO_{2}-fenilo en el que dicho
SO_{2}-fenilo está opcionalmente sustituido en la
parte de fenilo con un Cl, Br, OMe, Me,
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro, o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro;
R^{12} y R^{13} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4});
Het^{2} y Het^{3} son, cada uno
independientemente, imidazolilo, piridilo, triazolilo,
bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo,
piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi y tiofenoxi;
Het^{2} y Het^{3} están, cada uno independientemente,
opcionalmente sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente cada uno de ellos entre halo,
formilo,
alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo,
alquilenil(C_{1}-C_{6})oxicarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
C(OH)R^{18}R^{19},
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamido,
cicloalquil(C_{3}-C_{7})carbonilamido,
fenilcarbonilamido, fenilo, naftilo, imidazolilo, piridilo,
triazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo,
piridazinilo, piridiloxi, piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi,
tiofenoxi,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfenilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro o
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos fenilo,
naftilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, bencimidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tetrazolilo, tienilo, benzotiazolilo, pirrolilo, pirazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, piridiloxi,
piridilsulfonilo, furanilo, fenoxi, tiofenoxi, en la definición de
sustituyentes para Het^{2} y Het^{3}, están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro; dichos imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y pirazolilo en la definición de
sustituyentes para Het^{2} y Het^{3}, están opcionalmente
sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxi, halo,
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta cinco sustituyentes fluoro y
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes fluoro; y R^{18} y
R^{19} son, cada uno independientemente, hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{4}), con tal que cuando
R^{3} es NR^{6}R^{7}, entonces A es SO_{2}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que A es SO_{2}; R^{1} y
R^{2} son cada uno hidrógeno; y R^{3} es Het^{1} opcionalmente
sustituido con hasta un total de cuatro sustituyentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que Het^{1} es
5H-furo-[3,2c]piridin-4-ona-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotien-2-ilo,
imidazo[1,2a]piridin-3-ilo,
pirrol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
indazol-1-ilo,
tetrahidroquinol-1-ilo o
tetrahidroindol-1-ilo, en los que
dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente sustituido
con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo,
hidroxi, bencilo o fenilo; dichos bencilo y fenilo están cada uno,
opcionalmente, independientemente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{6})sulfenilo,
trifluorometilo o hidroxi.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que Het^{1} es
indol-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo,
furano[2,3b]piridin-2-ilo,
tieno[2,3b]piridin-2-ilo
o
imidazo[1,2a]piridin-4-ilo,
en el que dicho Het^{1} está, opcionalmente, independientemente
sustituido con hasta un total de dos sustituyentes seleccionados,
cada uno independientemente, entre fluoro, cloro, bromo,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), trifluorometilo o
fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro y
alquilo(C_{1}-C_{6}).
5. Un compuesto según la reivindicación 4, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
profármaco, en el que Het^{1} es
benzofuran-2-ilo opcionalmente
sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados, cada uno
independientemente, entre metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo, fenilo
e hidroxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que Het^{1} es
5-clorobenzofuran-2-ilo,
5,7-diclorobenzofuran-2-ilo,
benzofuran-2-ilo,
5-cloro-3-metilbenzofuran-2-ilo,
5-fluoro-3-metilbenzofuran-2-ilo,
3-metil-5-trifluorometilbenzofuran-2-ilo,
5-cloro-3-fenilbenzofuran-2-ilo,
3-fenilbenzofuran-2-ilo,
3-(4-fluorofenil)benzofuran-2-ilo,
5-clorobenzofuran-2-ilo
y
3-etil-5-metilbenzofuran-2-ilo
ó
3-metilbenzofuran-2-ilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que Het^{1} es
3-metilbenzofuran-2-ilo,opcionalmente
sustituido con hasta un sustituyente adicional seleccionado entre
metilo, metoxi, cloro, fluoro, etilo,
4-fluorofenilo, trifluorometilo, isopropilo, fenilo
e hidroxi.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, en el que dicho sustituyente adicional
es 5-cloro.
9. Un compuesto según la reivindicación 5, uno de
sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto o dicho profármaco, seleccionado entre
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
y
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
10. Un compuesto seleccionado entre
6-(indol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-metoxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piri-dazin-3-ona;
6-(3,5-dimetilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piri-dazin-3-ona;
6-(5,7-diclorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piri-dazin-3-ona;
6-(5-clorobenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-trifluorometil-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-isopropil-
benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-
cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-fenilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridiazin-3-ona; 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfonil)-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-
2H-piridazin-3-ona; 6-(6-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metoxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-fluoroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,6-metilendio-
xiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(7-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-
metilindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(pirrol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;6-(3-cloroindazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tetrahidroquinolina-1-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazo[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona y 6-(2,3-tetrahidroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-fluoro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-
cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(5-cloro-3-hidroxibenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metilbenzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-benzotiofeno-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-fenilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tieno[2,3b]piridina-2-sulfonil)-2H-piridiazin-3-ona; 2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfonil)-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona; 6-(5-cloro-3-etilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazo[1,2a]piridina-3-sulfonil)-
2H-piridazin-3-ona; 6-(6-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-metoxiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(6-fluoroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5,6-metilendio-
xiindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(7-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-fenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-bencilindol-5-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-metilsulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-3-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(N-
metilindol-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(pirrol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(indol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-cloroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;6-(3-cloroindazol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-metilindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(tetrahidroquinolina-1-sulfo-
nil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(3-[4-fluorofenil]benzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona; 6-(imidazo[1,2a]piridina-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona y 6-(2,3-tetrahidroindol-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, uno de sus profármacos o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho
profármaco, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, uno de sus profármacos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para tratar la isquemia del tejido cardiaco en un mamífero.
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, uno de sus profármacos o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para tratar una o más complicaciones diabéticas en un mamífero.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
las complicaciones diabéticas están seleccionadas entre neuropatía
diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética,
retinopatía diabética, cataratas, úlceras del pie, macroangiopatía
diabética y microangiopatía diabética.
15.
3-Metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfenil)piridazina,
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)piridazina
ó
3-metoxi-6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfinil)piridazina.
16. La sal sódica de
6-(5-cloro-3-metilbenzofurano-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, uno
de sus profármacos o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
para usar como un medicamento.
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