RU2278116C2 - Способ и промежуточные продукты для получения пиридазиноновых антидиабетических средств - Google Patents
Способ и промежуточные продукты для получения пиридазиноновых антидиабетических средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2278116C2 RU2278116C2 RU2004121026/04A RU2004121026A RU2278116C2 RU 2278116 C2 RU2278116 C2 RU 2278116C2 RU 2004121026/04 A RU2004121026/04 A RU 2004121026/04A RU 2004121026 A RU2004121026 A RU 2004121026A RU 2278116 C2 RU2278116 C2 RU 2278116C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- independently
- alkyl
- fluorine atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 28
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 pyridazinone compound Chemical class 0.000 abstract description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPIGLKGJAHQBS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[(5-chloro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfanyl]pyridazine Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1SC1=CC=C(Cl)N=N1 DKPIGLKGJAHQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGOLLMYWJZAGJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfanyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1SC1=CC=C(O)N=N1 SGOLLMYWJZAGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAVJCDYOHIIQW-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N=NC=CC1=S(=O)=O UUAVJCDYOHIIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBSSYXMLLXIOCV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=COC2=C1 GBSSYXMLLXIOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXFPQPNUMWQRAO-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-chloro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]pyridazin-3(2h)-one Chemical compound O1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)C=1C=CC(=O)NN=1 FXFPQPNUMWQRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 2
- 0 **C(C(*)=C1I)=NNC1=O Chemical compound **C(C(*)=C1I)=NNC1=O 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXNLUKXQVTYHT-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-chloro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)sulfanyl]-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=C(C)C2=CC(Cl)=CC=C2O1 CYXNLUKXQVTYHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000132519 Galactites Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила. Предложенный способ включает последовательные стадии: а) взаимодействие соединения формулы II, где R3, R4, R5 и R6 независимо определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения IIa; b) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы III с образованием соединения формулы IV; с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С1-С2)алкоксидом в (C1-С2)алканоле с образованием производного простого эфира формулы V, где Alk является (C1-С2)алкилом; d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы VI; и е) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I. Полученные пиридазиноновые соединения являются ингибиторами альдозоредуктазы и применимы при профилактике и/или лечении осложнений диабета, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия у млекопитающих. Изобретение относится также и к новым промежуточным соединениям формулы IV, применимым при получении указанных ингибиторов альдозоредуктазы, к способу получения соединения формулы IV и способу получения предпочтительного пиридазинового соединения формулы IX. 4 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения сульфонилпиридазиноновых ингибиторов альдозоредуктазы. Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым в способе получения указанных ингибиторов альдозоредуктазы. Соответственно, соединения, полученные способом согласно изобретению, снижают уровни сорбита и, следовательно, снижают уровни фруктозы и находят применение при лечении и/или профилактике осложнений диабета, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия у млекопитающих.
Фермент альдозоредуктаза вовлечен в регуляцию снижения альдоз, таких как глюкоза и галактоза, и их соответствующих полиолов, таких как сорбит и галактит. Сульфонилпиридазиноновые соединения формулы I согласно изобретению, пролекарства таких соединений и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и пролекарств применимы в качестве ингибиторов альдозоредуктазы при лечении и профилактике осложнений диабета у людей и других млекопитающих, связанных с повышенными уровнями полиола в некоторых тканях (например, в нервной ткани, почках, хрусталиках глаза и ретинальной ткани).
Заявка на патент США № 60/280051, находящаяся на предварительном рассмотрении и включенная в данное описание в качестве ссылки, раскрывает соединения формулы
где: А, R1, R2 и R3 являются такими, как они определены в данном описании.
Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила.
включающему последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
где: каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо определен, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы
с образованием соединения формулы
с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С1-С2)алкоксидом в (С1-С2)алканоле с образованием производного простого эфира формулы
где Alk является (С1-С2)алкилом;
d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы
е) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I.
В предпочтительном способе данного изобретения стадию (с) и стадию (d) осуществляют вместе in situ. В дополнительном предпочтительном способе данного изобретения на стадии (а) указанное литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, первый реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и дополнительным источником серы является S8; на стадии (с) указанный щелочной (С1-С2)алкоксид представляет собой метоксид натрия и указанный (С1-С2)алканол представляет собой метанол; и на стадии (d) соединение формулы VI окисляется комплексом мочевина - пероксид водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида и второй реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
В еще одном предпочтительном способе данного изобретения R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил. В другом предпочтительном способе данного изобретения R1, R2, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород; R3 является 3-метилом и R6 является 5-хлором.
Изобретение относится также к соединениям формулы
и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (C1-C6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C1-C6) алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C1-С6)алкоксикарбонил, (C1-C6)алкиленилоксикарбонил, (C1-C4)алкокси-(C1-C4) алкил, (C1-C4) алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (C1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (C1-C4)алкокси-(С1-С4)алкила.
Предпочтительная группа соединений формулы IV данного изобретения представляет собой соединения, обозначенные как группа А, и их фармацевтически приемлемые соли, где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.
Предпочтительное соединение данного изобретения представляет собой соединение, где R1, R2, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород; R3 представляет собой 3-метил и R6 представляет собой 5-хлор, со структурной формулой
Данное изобретение относится также к способу получения соединения вышеуказанной формулы IV, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C1-C6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (C1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (C1-C6) алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (C1-C4) алкокси-(C1-С4)алкила;
включающему последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы II, где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения формулы IIa; и
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы III с образованием соединения формулы IV.
В данном способе предпочтительно литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, указанный реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источник серы является S8. В особенности предпочтительно R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил. Еще более предпочтительно R1, R2, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой водород; R3 представляет собой 3-метил и R6 представляет собой 5-хлор.
Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы
включающему последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
с н-бутиллитием в присутствии S8 в тетрагидрофуране с образованием реакционноспособного промежуточного соединения
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения XIIa с соединением формулы
с образованием соединения формулы
с) взаимодействие соединения формулы XIV c метоксидом натрия в метаноле с образованием соединения формулы
d) взаимодействие указанного соединения формулы XV с концентрированной хлористо-водородной кислотой с образованием соединения формулы
е) окисление указанного соединения формулы XVI комплексом пероксид водорода - мочевина в присутствии трифторуксусного ангидрида в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XI. В особенности предпочтительно, чтобы стадия (с) и стадия (d) осуществлялись in situ.
Предложенное изобретение включает также меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, соответствующим формуле IV, но в действительности один или более атомов водорода замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения формулы IV настоящего изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, которые содержат вышеназванные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем притязаний данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в анализах распределения лекарственного вещества и/или субстрата в ткани. Тритированные, т. е. 3Н и углерод-14, т.е. 14С, изотопы являются в особенности предпочтительны вследствие простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической устойчивости, например за счет увеличения периода полураспада in vivo, или вследствие уменьшения требований к схеме приема лекарственного средства, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения формулы IV данного изобретения и их пролекарства могут быть обычно получены согласно приведенным схемам реакции и/или представленным ниже примерам, путем замещения легкодоступного меченого изотопом реагента на реагент, не меченый изотопом. Данное изобретение включает также способы данного изобретения, в которых используются меченые изотопами соединения, раскрытые в данном описании.
Термин «галоген» означает хлор, бром, иод или фтор.
Термин «алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примеры таких алкильных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет.-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Термин «алкокси» означает насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, связанный посредством атома кислорода. Примеры таких алкоксильных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную и трет.-бутоксильную группу. Термин «алкоксид» означает насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, имеющий отрицательный заряд в кислороде. Примеры таких алкоксидных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метоксид, этоксид, пропоксид, изопропоксид, бутоксид, изобутоксид и трет.-бутоксид.
Понятие «фармацевтически приемлемые соли» относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Понятие «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» включает, но без ограничения, такие соли, как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфатная, гидросульфатная, фосфатная, гидрофосфатная, дигидрофосфатная, ацетатная, сукцинатная, цитратная, метансульфонатная (мезилатная) и п-толуолсульфонатная (тозилатная) соли. В особенности предпочтительно соль представляет собой натриевую соль.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений данного изобретения могут быть легко получены взаимодействием свободной основной формы указанных соединений с соответствующей кислотой. Если соль является солью одноосновной кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), водородной формой двухосновной кислоты (например, гидросульфат, сукцинат) или диводородной формой трехосновной кислоты (например, дигидрофосфат, цитрат), используется по меньшей мере один молярный эквивалент и обычно молярный избыток кислоты. Однако если требуются такие соли, как сульфат, полусукцинат, гидрофосфат или фосфат, будут обычно использоваться соответствующие точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого осаждается желаемая соль, или она может быть выделена концентрированием и/или добавлением осадителя. Они могут быть дополнительно очищены кристаллизацией из (С1-С6)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропанол, или из кетоновых растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон.
Использованные в описании понятия «реакционный инертный растворитель» и «инертный растворитель» относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными соединениями, регентами, промежуточными соединениями или продуктами и таким образом не оказывают неблагоприятного действия на выход целевого продукта.
Использованное в данном описании понятие «реакционноспособное промежуточное соединение» относится к соединению, которое образуется и не выделяется во время хода реакции. Реакционноспособное промежуточное соединение обычно представляет собой соединение, которое обычно не выделяется и которое «гасится» добавлением другого реагента, взаимодействующего с реакционноспособной частью реакционноспособного промежуточного соединения.
Термин «in situ», использованный в данном описании, указывает, что две стадии осуществляются в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного соединения, которое, в случае необходимости, может быть выделено.
Гидраты и сольваты соединений также охватываются данным изобретением.
Специалистам в области химии также понятно, что некоторые соединения формулы I согласно изобретению могут находиться в таутомерной форме, т.е. два изомера находятся в быстроустанавливаемом равновесии друг с другом. Обычным примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, т.е.
Примеры соединений, которые могут существовать в виде таутомеров, включают гидроксипиридины, гидроксипиримидины и гидроксихинолины. Специалистам в данной области, в частности, понятно, что пиридазиноны настоящего изобретения могут существовать в виде двух отдельных таутомеров, например:
В данной заявке таутомерные формы таких соединений обычно изображают и называют как пиридазинон. Однако специалистам в данной области понятно, что такие соединения могут быть также изображены и/или названы гидроксипиридазин. Специалистам понятны также другие примеры. Все такие таутомеры и их смеси включены в соединения, полученные способом данного изобретения.
Всякий раз, когда показана структура циклического радикала со связью, находящейся за пределами кольца и направленной внутрь кольца, специалистам в данной области понятно, что связь может быть присоединена к любому атому в кольце в доступном для связывания месте. Если циклический радикал представляет собой бициклический или трициклический радикал, связь может быть присоединена к любому атому в любом из колец в доступном для связывания месте. Так например,
охватывает любой или все из следующих радикалов:
Другие особенности и преимущества раскрываются в описании и формуле изобретения предлагаемого изобретения.
Соединения формулы IV (1-4 на схеме I) данного изобретения представляют собой промежуточные продукты синтеза сильнодействующих в отношении альдодозоредуктазы соединений формулы I. Известно, что соединение формулы I применимы при лечении осложнений диабета. Способ данного изобретения показан на схеме 1. Соединения формулы 1-4 данного изобретения обычно получают, как показано на схеме.
Схема 1
Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-4 получают следующим образом.
К раствору соединения формулы 1-1 в реакционном инертном растворителе добавляют литийорганическое основание, такое как н-бутиллитий. Подходящие реакционные инертные растворители включают эфирные растворители, такие как диоксан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Другие подходящие литийорганические основания включают метиллитий, трет-бутиллитий и т.д. Реакционная смесь перемешивается при температуре от около -78°С до около 0°С в течение периода времени от около пяти минут до около пяти часов. Реакцию предпочтительно следует осуществлять в тетрагидрофуране при температуре около -40°С в течение одного часа. Затем образуют литийорганический промежуточный продукт 1-2 добавлением источника серы, такого как порошок серы (S8). Реакционная смесь перемешивается при температуре от около -78°С до около 0°С в течение периода времени от около одной минуты до около пяти часов и предпочтительно при температуре около -40°С в течение около пяти минут. Реакционная смесь нагревается до температуры от около -20°С примерно до комнатной температуры и предпочтительно до около 0°С в течение периода времени от около пяти минут до около одного часа и предпочтительно в течение около 30 минут. Добавляют раствор соединения формулы 1-3 в реакционном инертном растворителе, указанном выше, предпочтительно в тетрагидрофуране, и образовавшуюся смесь перемешивают при температуре от -20°С примерно до комнатной температуры и предпочтительно при 0°С. Реакционная смесь нагревается до комнатной температуры в течение периода времени от около одного часа до около пяти часов и предпочтительно в течение около двух часов. Затем реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре предпочтительно в течение периода времени от одного до пяти часов и наиболее предпочтительно в течение одного часа. Желаемое соединение выделяют из реакционной смеси, следуя методике, описанной ниже в примере 1, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.
Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-6 получают следующим образом. Соединение 1-4 растворяют в реакционном инертном растворителе, таком как (С1-С2)алканол, такой как метанол или этанол, и обрабатывают (С1-С1)алкоксидом, таким как метоксид натрия или этоксид натрия при температуре от около 40°С примерно до температуры перегонки раствора в течение периода времени от около трех часов до около двенадцати часов. Предпочтительно используют метоксид натрия в метаноле при температуре от около 50°С в течение около пяти часов. При указанных условиях образуется промежуточное соединение формулы 1-5, где Alk представляет собой (С1-С2)алкил, которое затем обрабатывают минеральной кислотой, предпочтительно концентрированной HCl, при температуре от около 40°С примерно до температуры перегонки в течение периода времени от около 8 часов до около 20 часов. Предпочтительно осуществляют кипячение с обратным холодильником реакционной смеси в течение около пятнадцати часов. Соединение формулы 1-6 выделяют из реакционной смеси, следуя методике, представленной ниже в примере 2, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.
Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-7 получают следующим образом. Соединение формулы 1-6 растворяют в реакционной инертном растворителе, предпочтительно эфирном растворителе, таком так тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, и обрабатывают окислителем. Окислитель может представлять собой любой реагент, который способен окислять сульфанильную группу до сульфонильной группы, такой как пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота и другие реагенты такого рода, хорошо известные специалистам в данной области. Предпочтительно используют комплекс мочевина - пероксид водорода, причем специалистам в данной области понятно, что в данном случае желательно использовать в реакции активирующий агент, такой как трифторуксусный ангидрид. Реакцию осуществляют в реакционном инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, и предпочтительно в тетрагидрофуране. Реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 35°С при нагревании примерно до комнатной температуры в течение периода времени от около тридцати минут до около пяти часов. Предпочтительно осуществляют реакцию при температуре от около 0°С до около 25°С и нагревании до комнатной температуры в течение около двух часов. Соединение формулы 1-7 выделяют из реакционной смеси, следуя методике, представленной ниже в примере 3, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.
Исходные соединения и реагенты для получения вышеуказанных соединений являются легкодоступными или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области с использованием традиционных методов органического синтеза. Так, например, многие из соединений, использованных в данном описании, относятся к соединениям, встречающимся в природе, или получены из таких соединений, и представляют большой научный интерес и в таких соединениях имеется коммерческая потребность, многие такие соединения коммерчески доступны, или о них известно из литературы, или легко могут быть получены из других обычно доступных веществ методами, о которых сообщалось в литературе. В конкретном примере 5-хлор-3-метилбензофуран может быть получен в соответствии с методами, хорошо известными специалистами в данной области, или может быть приобретен у фирмы Amrutanjan (42-45, Luz Church Road, Mylapore, Chennai 600 004) или EMS Dottikon (CH-5606 Dottikon, Switzerland). 3,6-Дихлорпиридазин может быть получен известными методами или приобретен у фирмы Aldrich (P.O.Box 355, Milwauree, WI, 53201).
Все журнальные статьи, научные ссылки, патенты и опубликованные заявки на патенты, цитированные в данном описании, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
ОБЩИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ
Температуру плавления определяли на приборе Thomas-Hoover капиллярным методом и не корректировали. Масс-спектр низкого разрешения получали при условиях термораспыления (TS) на масс-спектрометре Trio 1000 Fizons (в настоящее время Micromass), (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), при условиях химической ионизации (CI) на лучевом масс-спектрометре частиц Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) или при условиях химической ионизации, включающих атмосферное давление (APCI), на спектрометре Platform II Fisons (в настоящее время Micromass).
Пример 1
3-Хлор-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)пиридазин
К раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (18 г, 108 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (125 мл) при -40°С добавляли через делительную воронку Н-BuLi (47,7 мл, 119 ммоль, 1,1 экв). Реакционная смесь перемешивалась при -40°С в течение 1 часа и затем добавляли порошок серы (3,46 г, 108 ммоль, 1 экв). После перемешивания при -40°С в течение 5 минут реакционная смесь нагревалась до 0°С в течение 30 минут. Добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (48,3 г, 324 ммоль, 3 экв) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученная смесь перемешивалась при 0°С и нагревании до комнатной температуры в течение 2 часов. Затем реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение еще одного часа. Реакционную смесь концентрировали до минимального объема и к остатку добавляли этанол (100 мл, примерно три объема) и воду (100 мл, примерно три объема). Смесь гранулировали перемешиванием в течение ночи. Твердые частицы собирали фильтрацией и повторно репульпировали в этаноле (270 мл, примерно восемь объемов) с получением целевого соединения, указанного в заголовке примера 1, в виде не совсем белого порошка (29,1 г, 87%).
Пример 2
6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-2Н-пиридазин-3-он
К суспензии 3-хлор-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил) пиридазина (соединение, указанное в заголовке примера 1) в метаноле (500 мл, 6,1 об.) добавляли метоксид натрия (299 мл, 1,31 моль, 5 экв). Полученная смесь нагревалась при 50°С в течение пяти часов с получением 3-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-6-метоксипиридазина, который не выделяли.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (12 н, 329 мл, 3,95 моль, 15 экв). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. К суспензии добавляли воду (400 мл) и смесь охлаждали до 0°С в течение 30 минут.
Твердые частицы собирали фильтрацией, сушили в вакууме и повторно репульпировали в дихлорметане (600 мл, 8 об.) и изопропиловом эфире (150 мл, 2 об.) с получением целевого соединения примера 2 (71 г, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Пример 3
6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он
К суспензии 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-пиридазин-3-ола (соединение, указанное в заголовке примера 2, 10 г, 34,1 ммоль, 1 экв.) и комплексу мочевина - пероксид водорода (UHP, 19,3 г, 205 ммоль, 6 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл, 15 об.) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (TFAA, 31,4 мл, 222 ммоль, 6,5 экв). TFAA добавляли со скоростью, поддерживающей температуру ниже 25°С. После завершения добавления реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры в течение 2 часов. Добавляли воду (200 мл, 20 об.) и суспензия охлаждалась до 0°С. Твердые частицы собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением за два сбора целевого соединения примера 3 (8,78 г, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Claims (10)
1. Способ получения соединения формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (C1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)никлоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила,
включающий последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
где R3, R4, R5 и R6 независимо определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы
с образованием соединения формулы
с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С1-С2)алкоксидом в (С1-С2)алканоле с образованием производного простого эфира формулы
где Alk является (С1-С2)алкилом;
d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы
e) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, первый реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источником серы является S8; на стадии (с) щелочной (С1-С2)алкоксид представляет собой метоксид натрия и (С1-С2)алканол представляет собой метанол; и на стадии (d) указанное соединение формулы VI окисляют комплексом мочевина-пероксид водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида и второй реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, и где стадию (с) и стадию (d) осуществляют in situ.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.
4. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R1, R2, R4 и R5 представляет собой водород; R3 представляет собой 3-метил и R6 представляет собой 5-хлор, имеет структуру
6. Способ получения соединения формулы
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R3, R5, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкоксикарбонил, (C1-С6)алкиленилоксикарбонил, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкилкарбониламидо, (С3-С7)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С1-С6)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкила,
включающий последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
где R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения формулы
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы
с образованием соединения формулы IV.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что литийорганичесское соединение представляет собой н-бутиллитий, указанный реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источником серы является S8.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.
9. Способ получения соединения формулы
включающий последовательные стадии:
а) взаимодействие соединения формулы
с н-бутиллитием в присутствии S8 в тетрагидрофуране с образованием реакционноспособного промежуточного соединения
в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения XIIa с соединением формулы
с образованием соединения формулы
c) взаимодействие соединения формулы XIV с метоксидом натрия в метаноле с образованием соединения формулы
d) взаимодействие указанного соединения формулы XV с концентрированной хлористоводородной кислотой с образованием соединения формулы
e) окисление указанного соединения формулы XVI комплексом пероксид водорода-мочевина в присутствии трифторуксусного ангидрида в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XI.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадию (с) и стадию (d) осуществляют in situ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34767902P | 2002-01-09 | 2002-01-09 | |
| US60/347,679 | 2002-01-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004121026A RU2004121026A (ru) | 2006-01-10 |
| RU2278116C2 true RU2278116C2 (ru) | 2006-06-20 |
Family
ID=23364775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004121026/04A RU2278116C2 (ru) | 2002-01-09 | 2003-01-03 | Способ и промежуточные продукты для получения пиридазиноновых антидиабетических средств |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6759534B2 (ru) |
| EP (1) | EP1463725B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005514421A (ru) |
| KR (1) | KR100604502B1 (ru) |
| CN (1) | CN1269814C (ru) |
| AR (1) | AR038267A1 (ru) |
| AT (1) | ATE302201T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003200847A1 (ru) |
| BR (1) | BR0306730A (ru) |
| CA (1) | CA2472331A1 (ru) |
| DE (1) | DE60301324T2 (ru) |
| DK (1) | DK1463725T3 (ru) |
| ES (1) | ES2246464T3 (ru) |
| HK (1) | HK1072598A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0500031A2 (ru) |
| IL (1) | IL162594A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005646A (ru) |
| PL (1) | PL371258A1 (ru) |
| PT (1) | PT1463725E (ru) |
| RU (1) | RU2278116C2 (ru) |
| TW (1) | TWI250980B (ru) |
| WO (1) | WO2003057691A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404798B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60216823T2 (de) * | 2001-03-30 | 2007-10-04 | Pfizer Products Inc., Groton | Zwischenprodukten für die Herstellung von Pyridazinon Aldose Reductase Inhibitoren. |
| CN103333144B (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-10 | 温州大学 | 一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法和用途 |
| CN105732552B (zh) * | 2016-04-12 | 2017-12-01 | 天津师范大学 | 2位或3‑位硫代苯并呋喃化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3328770A1 (de) * | 1983-08-10 | 1985-02-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE60216823T2 (de) * | 2001-03-30 | 2007-10-04 | Pfizer Products Inc., Groton | Zwischenprodukten für die Herstellung von Pyridazinon Aldose Reductase Inhibitoren. |
-
2003
- 2003-01-03 PT PT03700018T patent/PT1463725E/pt unknown
- 2003-01-03 KR KR1020047010669A patent/KR100604502B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 CN CNB038020114A patent/CN1269814C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 PL PL03371258A patent/PL371258A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-03 BR BR0306730-0A patent/BR0306730A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 WO PCT/IB2003/000013 patent/WO2003057691A1/en active IP Right Grant
- 2003-01-03 DE DE60301324T patent/DE60301324T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-03 DK DK03700018T patent/DK1463725T3/da active
- 2003-01-03 CA CA002472331A patent/CA2472331A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-03 IL IL16259403A patent/IL162594A0/xx unknown
- 2003-01-03 AT AT03700018T patent/ATE302201T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 JP JP2003558006A patent/JP2005514421A/ja not_active Withdrawn
- 2003-01-03 HU HU0500031A patent/HUP0500031A2/hu unknown
- 2003-01-03 TW TW092100108A patent/TWI250980B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 MX MXPA04005646A patent/MXPA04005646A/es active IP Right Grant
- 2003-01-03 ES ES03700018T patent/ES2246464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-03 RU RU2004121026/04A patent/RU2278116C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-03 AU AU2003200847A patent/AU2003200847A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-03 EP EP03700018A patent/EP1463725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-07 US US10/337,635 patent/US6759534B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-07 AR ARP030100032A patent/AR038267A1/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-17 ZA ZA200404798A patent/ZA200404798B/en unknown
-
2005
- 2005-06-22 HK HK05105183A patent/HK1072598A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| схемы 1-3, примеры 2-17, 25, 38. * |
| формула изобретения. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA04005646A (es) | 2004-12-06 |
| BR0306730A (pt) | 2004-12-21 |
| DE60301324D1 (de) | 2005-09-22 |
| DK1463725T3 (da) | 2005-11-21 |
| CA2472331A1 (en) | 2003-07-17 |
| DE60301324T2 (de) | 2006-05-24 |
| IL162594A0 (en) | 2005-11-20 |
| JP2005514421A (ja) | 2005-05-19 |
| EP1463725A1 (en) | 2004-10-06 |
| HUP0500031A2 (hu) | 2005-04-28 |
| ZA200404798B (en) | 2006-02-22 |
| CN1269814C (zh) | 2006-08-16 |
| CN1615307A (zh) | 2005-05-11 |
| TW200302098A (en) | 2003-08-01 |
| AR038267A1 (es) | 2005-01-12 |
| ATE302201T1 (de) | 2005-09-15 |
| PT1463725E (pt) | 2005-10-31 |
| EP1463725B1 (en) | 2005-08-17 |
| US20030162969A1 (en) | 2003-08-28 |
| WO2003057691A1 (en) | 2003-07-17 |
| KR20040072710A (ko) | 2004-08-18 |
| ES2246464T3 (es) | 2006-02-16 |
| US6759534B2 (en) | 2004-07-06 |
| AU2003200847A1 (en) | 2003-07-24 |
| TWI250980B (en) | 2006-03-11 |
| RU2004121026A (ru) | 2006-01-10 |
| HK1072598A1 (en) | 2005-09-02 |
| PL371258A1 (en) | 2005-06-13 |
| KR100604502B1 (ko) | 2006-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2727915B1 (en) | Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3]dioxoles and derivatives thereof | |
| EP0094159A1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| CA2164119A1 (en) | 1-substituted isatin and oxindole derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase | |
| TWI485147B (zh) | 製備苯并咪唑-２-基嘧啶衍生物之方法 | |
| EP0784055B1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| SK283461B6 (sk) | Deriváty oxadiazolu a tiadiazolu, ich použitie, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické kompozície na ich báze | |
| RU2278116C2 (ru) | Способ и промежуточные продукты для получения пиридазиноновых антидиабетических средств | |
| SK161499A3 (en) | Process for producing isooxazolidinedione compound | |
| WO2023154309A1 (en) | 4',5'-dihydrospiro[piperidine-4,7'-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same | |
| EP0511031B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4622326A (en) | 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| JPS5944365A (ja) | ２−フエニルアルキルチオ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体 | |
| JPH02289563A (ja) | ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法 | |
| KR970006471B1 (ko) | 아미노부텐 유도체의 제조 방법 | |
| Yamato et al. | Synthesis of 3-substituted benzoxazoline-2-thiones | |
| IE61136B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| JPS6321674B2 (ru) | ||
| US20040034235A1 (en) | Cyclization method for the synthesis of pyrrolidine derivative compounds | |
| JP3002978B2 (ja) | プロポキシニトロベンゼン類の製造法 | |
| JP2021095367A (ja) | Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法 | |
| JPH01104041A (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 | |
| KR20190013555A (ko) | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JPS60146852A (ja) | プロパノ−ルアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 17-2006 FOR TAG: (57) |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080104 |