TWI250980B - Process and intermediates for pyridazinone antidiabetic agents - Google Patents

Description

1250980 ⑴ 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種製備磺醯基嗒啡醛糖還原酶抑制劑 的方法。本發明也有關可用於製備此等醛糖還原酶抑制劑 的方法中之新穎中間產物。因此，本發明方法所製化合物 可降低山梨醇水平因而降低果糖水平且可用來治療及/或 預防哺乳動物的糖尿病倂發症例如糖尿病性神經病、糖尿 病性視網膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、糖尿病 性毛細血管病和糖尿病性巨血管病。 【先前技術】 酵素醛糖還原醛涉及醛糖，例如葡萄糖和半乳糖，變 成彼等對應的多元醇，例如山梨醇和半乳糖醇的還原反應 之調節。本發明式I磺醯基嗒畊酮化合物，此等化合物的 前體藥物（prodrugs )和此等化合物和前體藥物的藥學可 接受鹽，可用爲醛糖還原酶抑制劑以治療和預防人類和其 他哺乳動物體內與該罹患病人和其他哺乳動物的某些組織 (如，神經、腎、眼球和視網膜組織）中增加的多元醇水 平相關聯的糖尿病倂發症。 共同讓渡的美國臨時專利申請案第60 /280,05 1號（其 以引用方式倂於本文）揭示出具有下面式子的化合物

-5- (2) 1250980 其中A，R ，R2和R3皆爲其中所定義者。 【發明內容】 本:發明係有關一種製備式I化合物之方法

其中Rl和R2獨立地爲氫或甲基；且R3、R4，R5和R6各獨立 地爲Η ’鹵基，甲醯基，視情況有多達3個氟取代基的（Cl 一 C6 )院基’視情況有多達3個氟取代基的（Ci 一匕）烷 氧基’ （Cl —C6)烷氧鑛基，（Cl 一 C6)稀氧幾基，（Cl —C4)烷氧基—（Cl — c4)烷基，（Ci — c4)烷基羰醯胺 基’ （C3- c〇環烷基羰醯胺基，苯基羰醯胺基，苄基， 本基或奈基’其中該节基’本基或萘基視情況獨立地具有 多達2個獨立地選自下列之中的取代基：鹵基，視情況有 多達3個氟取代基的（C! - C6)烷基，視情況有多達3個氟 取代基的（C! 一 C6 )烷氧基和（C! 一 C4 )烷氧基一 （Ci 一 C4 )院基； 該方法包括下列連續步驟： (a)將式11化合物

-6 - (3) 1250980 其中R3、R4，R5和R6各獨立地爲上面所定義者； 與有機鋰化合物在硫源存在中於第一反應惰性溶劑內反應 形成下面的式Ila反應性中間產物

(b)將該反應性中間產物Ila與式III化合物反應

III 形成式IV化合物

(C)將該式IV化合物與一鹼性（C!— CO烷氧化物在（C! — C2)烷醇內反應形成式V醚化合物

N —N AlkO

其中Aik爲（C! 一 c2 )烷基； (d)將該式V化合物與一礦酸反應形成式VI彳匕#物 -7- (4) 1250980

N—N

VI (e)將該式VI化合物於第二反應惰性溶劑內氧化形成式I化 合物。 於本發明一較佳方法中，步驟（c )和步驟（d )係一 起在原處（in situ )實施。於本發明另一較佳方法中’在 步驟（a )中，該有機鋰化合物爲正丁基鋰、該反應惰性 溶劑爲四氫呋喃且該硫源爲S8 ;於該步驟（c )中該鹼性 (C! 一 C2 )烷氧化物爲甲氧化鈉且該（C! 一 C2 )烷醇爲甲 醇；且於該步驟（d )中，該式VI化合物係使用尿素-過 氧化氫在三氟乙酸酐存在中予以氧化且該第二反應惰性溶 劑爲四氫呋喃。 於本發明又另一較佳方法中，R3、R4，R5和R6各獨立 地爲氫、甲基、甲氧基、氯基、氟基、乙基、4一氟苯基 、三氟甲基、異丙基或苯基。於本發明又另一較佳方法中 ，R1、R2，R4和R5各皆爲氫；R3爲3 -甲基且R6爲5—氯基 本發明也有關式Iv化合物 (5) 1250980 及其樂學可接受的鹽， 其中R1和R2獨立地爲氫或甲基；且反3、r4，r^r6各獨立 地爲Η，豳基，甲醯基，視情況有多達3個氟取代基的（匕 - CO烷基，視情況有多達3個氟取代基的（匕一 烷 氧基，（匕―C6)烷氧羰基，（Cl〜C6)烯氧羰基，（Ci 一 C4)院氧基—（Cl — C4)院基，（Ci_ c4)烷基羰醯胺 基，（已- C7)環烷基羰醯胺基，苯基羰醯胺基，苄基， 苯基或萘基，其中該苄基，苯基或萘基視情況獨立地具有 多達2個獨立地選自下列之中的取代基：鹵基，視情況有 多達3個氟取代基的（c! 一 c6)烷基，視情況有多達3個氟 取代基的（c!— C6)烷氧基和（C!— c4)烷氧基一（Cl — 匕）烷基。 一較佳的本發明式；[V化合物爲經指稱爲A組的彼等化 合物，及其藥學可接受的鹽，其中R3、，以和r6各獨立 地爲氫、甲基、甲氧基、氯基、氟基、乙基、4一氟苯基 、三氟甲基、異丙基或苯基。 本發明一較佳化合物爲其中R1、R2，R4和R5各皆爲氫 ’ R爲3 —甲基且R6爲5 —氯基，具有下式之化合物

N—N

本發明也有關一種製備上述式IV化合物之方法，其中 (6) (6) C6 )烷 _ C6 )烯氧羰基，（C!- G - c4 )烷基羰醯胺盡 1250980 R1和R2獨立地爲氫或甲基；R3 K 、R ，R5和Μ各獨立地 鹵基，甲醯基，視情況有多途Q~ 夕選3個氟取代基的（Cl 烷基，視情況有多達3個氟取代基的彳^ (C! 一 C6 )烷氧羰基，（C! 院氧基一（Ci 一 C〇院基 G - C7)環烷基羰醯胺基，苯基羰醯胺基，苄基，： 萘基，其中該苄基，苯基或萘基視情況獨立地具有 個獨立地選自下列之中的取代基：鹵基，視情況有 個氟取代基的（C! - C6 )烷基，視情況有多達3個 基的（C! — C6 )烷氧基和（c! 一 C% )烷氧基—（C! 烷基； 該方法包括下列諸步驟： (a) 將式Π中R3、R ’ R5和R6各獨立地爲上文所定_ 化合物，與有機鋰化合物在硫源存在中，於一 β 性溶劑內反應形成式Ila反應性中間產物；及 (b) 將該反應性中間產物Ila與式III化合物反應形拭 化合物。 於該方法中，較佳者該有機鋰化合物爲正丁基_ 反應惰性溶劑爲四氫呋喃且該硫源爲S 8 °特別較佳1 、R4，R5和R6各獨立地爲氫、甲基、曱氧基、氯基、 、乙基、4一氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。夕 者，R]、R2，R4和R5各皆爲氫；R3爲3 —甲基且R6爲 本發明也有關一種製備上述式XI化合物之方法， 爲Η， ' C6 ) i ^， C4 ) 1，（ E基或 多毚2 多達3 I取代 -C〇 者之 應惰 式IV 、該 ，R3 氟基 更佳 一氣 -10- (7) 1250980

該方法包括下列連續步驟： (a) 將式XII化合物

XII

與正丁基鋰在S8存在中於四氫呋喃內反應形成反應性中間 產物Xlla

(b ) 將該反應性中間產物Xlla與式XIII化合物反應

-11 - (8) 1250980 (c ) 將該式XIV化合物與甲氧化鈉在甲醇內反應形成 式X V化合物

(d ) 將該式XV化合物與濃鹽酸反應形成式XVI化合物

XVI (e) 使用過氧化氫-尿素錯合物在三氟乙酸酐存在中 於四氫呋喃內將式XVI化合物予以氧化形成式XI 化合物。特別較佳者步驟（c )和步驟（d )係在 原處（i n s i t u )實施。 本發明也包括經同位素標記的化合物，彼等相同於在 式1v中所引述者，差別在於有一或更多個原子被具有與天 然中常存在的原子量或質量的不同之原子量或質量數的原 所取代。可以摻加到本發明化合物中的同位素之例子包 括氣 S、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分別 '、、、 H、 3C、“C、15N、]8〇、"〇、31p、32p、35§、up和 -12- (9) 1250980 36C1。含有上述諸同位素及/或其他原子的同位素之本發明 式IV化合物，其前體藥物，及該等化合物或該等前體藥 物的藥學可接受鹽都在本發明範圍之內。某些本發明經同 位素標記的化合物’例如於其中慘加入放射性同位素例如 或"C者，可用於藥物及/或受質的組織分布檢定中。氣 化，亦即3H，和碳一 14，亦即14C，等同位素以彼等的製 備容易性和可偵檢性而爲特別較佳者。另外，使用較重的 同位素例如氚，2H來取代時可提供來自其較大的代謝穩定 性之治療優點，例如可增加活體內半生期或減低劑量要求 ，因而，於某些情勢中爲較佳者。經同位素標記的本發明 式I V化合物和其前體藥物的通常可經由進行下面諸流程 及/或實施例中所揭示的程序，使用可順利取得的同位素 標記藥劑取代未經同位素標記的藥劑，而製得。本發明也 包括其中使用經同位素標記的化合物之本發明方法。 、、鹵基〃意指氯、溴、碘或氟等基。 、、烷基"意指直鏈型或支鏈型飽和烴或支鏈型飽和烴 。此等烷基的例子（假設所指稱的長度涵蓋特別的例子） 爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁 基、戊基、異戊基、新戊基、第二戊基、1 一甲基丁基、2 一甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基 〇 、、烷氧基〃意指透過氧鍵結的直鏈型飽和院基或支鏈 型飽和烷基。此等烷氧基的例子（假設所指稱的長度涵蓋 特別例子）爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 -13- (10) 1250980 基、異丁氧基和第三丁氧基。、烷氧化物〃意指 有負電荷之直鏈型飽和烷基或支鏈型飽和烷基。 化物的例子（假設所指稱的長度涵蓋特別例子） 物、乙氧化物、丙氧化物、異丙氧化物、丁氧化 氧化物和第三丁氧化物。 ''藥學可接受的鹽〃之表示指的是藥學可接 成鹽。A藥學可接受的酸加成鹽〃意欲包括，但 下列諸鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽 鹽、甲烷磺酸鹽（mesylate)和對一甲苯磺酸鹽 )。特別較佳的鹽爲鈉鹽。 本發明化合物的藥學可接受的酸加成鹽可以 化合物的游離鹼形式與恰當的酸反應而順利地製 鹽爲單質子酸者（例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對 酸鹽、乙酸鹽，要用到至少一莫耳當量且常爲莫 酸。不過，在此等鹽依所需爲硫酸鹽、半丁二酸 氫鹽或磷酸鹽之時，通常要使用恰當且正確的化 酸。該游離驗和酸常在共溶劑中組合，由是沈灑 鹽，或另外以濃縮及或添加非溶劑之方式離析出 可進一步從（C 1 — C 6 )醇系溶劑例如甲醇、乙 醇或從酮系溶劑例如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮 晶而純化出。 如本文所用者， '"反應惰性溶劑〃和、、惰性 表不指的是不會與起始物，藥劑，中間產物或產 在氧上具 此等院氧 爲甲氧化 物、異丁 受的酸加 不限於， 鹽、磷酸 、檸檬酸 (tosylate 經由將該 得。當該 一甲苯磺 耳超量的 鹽、磷酸 學當量之 出合意的 來。彼等 醇或異丙 ，進行結 溶劑〃的 物以不利 -14- (11) 1250980 地影響合意產物的產率之方式交互作用的溶劑或溶劑混合 物。 如本文所用者， '"反應性中間產物〃指的是在反應過 程中形成而未離析出之化合物。反應性中間產物通常爲在 一般條件下不可離析的化合物且其可經由添加另一種可與 該反應性中間產物所具反應性部份相反應的藥劑予以 '驟 it ( quenched) 〇

'v在原處〃（in situ ) —詞於本文中係用以指示兩步 驟係在一反應容器內進行，其中沒有將若有需要時可離析 出的中間產物化合物予以離析出。 本發明也包括本發明化合物的水合物和溶劑合物。 諳於此技的化學家也可察覺某些本發明的式I化合物 可用互變異構形式存在，亦即一種在兩種彼此處於快速平 衡中的異構物之間存在的平衡。常見的互變異構性例子爲 酮-烯醇互變異構性，亦即，

可呈互變異構物形式存在的化合物之例子包括羥基吡 啶、羥基嘧啶和羥基喹啉。特別者，諳於此技者都知道本 發明嗒畊酮類可用兩種不同的互變異構物形式存在，如’

-15- (12) 1250980 通常，在本申請案中，此等化合物的互變異構形式係 繪成且稱爲嗒哄酮。不過，熟諳者都可辨識出此等化合物 也可繪成及/或命名爲羥基嗒啡。其他例子都可由諳於此 技者明察出。所有此等互變異構物和彼等的混合物都包括 在可由本發明方法製得之化合物中。 於一 ϊ哀狀基的構造經顯示成有一從該環外面畫到該运 內面的鍵時，諳於此技者都了解其係意指該鍵可接到該環 中可用來鍵結的部位上之任何原子。若該環狀基爲雙環或 三環基時，該鍵可接到其具有可用來鍵結的部位之任何環 上所含任何原子。例如，

即代表任何或所有下列基：

其他特點和優點可由描述本發明的說明書和申請專利 範圍獲得明白。 【實施方式】 -16- (13) 1250980 (發明之詳細說明） 本發明式IV化合物（流程I中1 一 4)爲在式I強力酸 糖還原酶化合物合成中的中間產物。式I化合物係已知可 用來治療糖尿病倂發症者。本發明方法爲流程1中所列 出者。一般而言，本發明式1- 4化合物都是胺基中所述 而製得者。 流程1

如流程1中所列出者，式1 - 4化合物的製備爲如下所 述者。將一有機鋰鹼例如正丁鋰加到式1 - 1化合物在反 應惰性溶劑中的溶液內。適當的反應惰性溶劑包括醚溶劑 例如二氧雜環己烷、乙醚和四氫呋喃。其他適當的有機鋰 -17- (14) 1250980 鹼包括甲基鋰、第三丁鋰、等。將反應混合物在約- 7 8 °C到約0 °C的溫度下攪拌5分鐘到約5小時。較佳者爲 在四氫呋喃內於約- 40 t的溫度下進行反應約1小時。 然後經由添加硫源例如硫粉（S8 )形成有機鋰中間產物1 - 2。在約- 7 8 °C到約0 t下攪拌反應混合物約1分鐘 到約5小時且較佳者在約- 40 °C下攪拌約5分鐘。將反 應混合物熱到- 20 °C到約室溫且較佳者到約〇 °C約5分 鐘到約一小時且較佳者約30分鐘。加入式1 - 3化合物 在上述反應惰性溶劑且較佳者四氫呋喃內的溶液並在-20 °C到約室溫且較佳者在〇 °C下攪拌所得混合物。於約1 小時到約5小時且較佳者約2小時期間將反應混合物熱 至室溫。然後在室溫下攪拌反應混合物一段時間，較佳者 1至5小時且最佳者1小時。從反應混合物中按下面實施 例1中所述或根據諳於此技者所熟知的其他方法離析出合 意化合物。 如流程1中所示者，按下述製備式1 - 6化合物。將式 1 一 4化合物溶解在反應惰性溶劑例如（C! - C2 )烷醇例 如甲醇或乙醇內並用（C! - C2 )烷氧化物例如甲氧化鈉或 乙氧化鈉在約4 0 °C到約該溶液的回流溫度下處理約3小 時到約12小時。較佳者爲使用甲氧化鈉在甲醇內於約5 0 °C下處理約5小時。如此形成式1 - 5中間化合物，其中 八1]^爲（〇-匕）烷基，隨後使用磺酸，較佳者濃11(：1，在 約40 t到約回流之下處理約8小時到約20小時。較佳 者爲將反應混合物回流約1 5小時。按下面實施例2或根據 -18- (15) 1250980 諳於此技者所熟知的其他方法從反應混合物離析出合意的 式1 一 6化合物。 如流程1中所示者，按下述製備式1 - 7化合物。將式 1 - 6化合物溶解在反應惰性溶劑內，較佳者在一醚溶劑 如四氫D夫喃、乙醚或一氧雜環己院內且用氧化劑處理。該 氧化劑可爲能夠將硫院基氧化成磺醯基的任何藥齊[J，彳列如 過氧化氫、間-氯過苯甲酸及詣於此技者所熟知的其他此 等藥劑。較佳者爲使用尿素-過氧化氫複合物，於此情況 中，諳於此技者皆知曉宜於在反應中使用活化劑例如三氟 乙酸酐。該反應係在反應惰性溶劑例如四氫呋喃、二氧雜 環己烷或乙醚且較佳者爲四氫呋喃之內進行。該反應係在 約〇°C到約ot到約35 °c的溫度下進行並熱到約室溫約30 分鐘到約5小時。較佳者爲在0 °C到約2 5 °C的溫度下進 行反應並加熱到室溫約2小時。按下面實施例3所述或根 據諳於此技者所熟知的其他方法從反應混合物離析出合意 的式1 一 7化合物。 上述諸化合物所用的起始物和藥劑也都是可順利取得 或可用習用的有機合成方法由諳於此技者容易地合成者。 例如，本發明所用的許多化合物皆爲有關出現於自然界的 化合物或由彼等所衍生者，其中存在著大幅科學關注與商 業需求，且因此之故許多此等化合物爲市售物質或在文獻 中有報導或可用其他一般可取得的物質以文獻中報導的方 法容易地製得者。於一特殊例子中，可根據諳於此技者所 熟知的方法製得或可從Amrutanjan ( 42 — 45，Luz Church -19- (16) 1250980

Road，Mylapore，Chennai 600 004 )或 EMS Dottikon ( CH —5606 Dottikon，Switzerland)購得 5 —氯一3 -甲基苯并 呋喃。3,6 -二氯嗒啡可用已知程序製得或購自Aldricll ( Ρ.〇· Box 3 5 5，Milwaukee，WI，5320 1 )。 本文所引述的所有期刊文章，科學參考文獻，專利及 專利申請公報都以全文以引用方式倂於本文。

通用實驗程序

熔點係在Thomas — Hoover毛細管熔點裝置上測定，且 未校正過。低解析度質譜係在熱噴（thermospray) (TS) 條件下於Fison (如今的Micromass) Trio 1000質譜儀上 (Micro mass Inc·，Beverly，Massachusetts);於化學離子 化（CI)條件下在 Hew lett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer上(Hewlett Packard 5 Co.，Palo Alto， California);或在大氣壓化學離子化（APCI )條件下於 Fi s οns (如今的 Micr〇mas s ) P1 a tf orm II光譜計上測得。 實施例1 3-氯一 6 — （5 —氯一 3 —甲基—苯并呋喃—2 —基硫烷某 )一嗒啡

將n — BuLi ( 47.7 毫升，1 19 毫莫耳，1·1當量） -20- (17) 1250980 於40 °C下透過加液漏斗加到5 -氯- 3 -曱基苯并呋喃（ 18克，108 毫莫耳，1當量）/四氫呋喃（125毫升）。 在- 40 °C下攪拌反應混合物1小時，接著加入硫粉（ 3.46克，108毫莫耳，1當量）。在一 40 °C下攪拌5分 鐘之後，將反應混合物熱到0 t 30分鐘，加入3,6-二 氯嗒畊（48.3克，3 24毫莫耳，3當量）/四氫呋喃（50 毫升）溶液並在0 °C下攪拌所得混合物並熱到室溫2小 時。然後在室溫下再攪拌反應混合物一小時。將反應混合 物濃縮到小體積後於剩餘物中加入乙醇（1 〇〇毫升，約三 體積）和水（100毫升，約三體積）。經由攪拌整夜將混 合物造粒。過濾收集固體並再攪和於乙醇（270毫升，約 8體積）中以得到蒼白色粉末實施例1標題化合物（29.1 克，8 7 % )。 實施例2

6 — （5-氯一 3-甲基—苯并呋喃—2-基硫烷基）—2H 嗒啡一 3 -酮

於3-氯一 6 - （5-氯—3-甲基—苯并呋喃—2 —基 硫烷基）一嗒啡（實施例1標題化合物）/甲醇（500毫 升，6.1體積）漿液中加入甲氧化鈉（299毫升，1.31莫 耳，5當量）。在50 °C下加熱所得混合物5小時以得3 -21 - (18) 1250980 一 （5—氯一 3 —甲基—苯并咲喃一 2 —基硫院基）一 6 —甲 氧基-嗒畊，其不離析出。將反應混合物冷卻到室溫並加 入濃鹽酸（12N，329毫升，3.95莫耳，15當量）。將反 應混合物回流加熱1 5小時後冷卻到室溫。於漿液中加入 水（400毫升）並將混合物冷卻到〇 °C 30分鐘。過濾 收集固體’真空乾燥，並再攪和於二氯甲烷（600毫升’ 8體積）和異丙醚（150毫升，2體積）中以得到蒼白色固 體實施例2標題化合物（7 1克，9 2 % )。 —氯—3 —甲某—茉并呋喃—2-碏醯基）一 2Η-嗒

CI 於6-（5 -氯一 3 -甲基一苯并咲喃一 2 —基硫院基） 一嗒哄一 3 —醇（實施例2標題化合物，1 0克，3 4. 1毫莫 耳，1當量）和尿素一過氧化氫錯合物（UHP，19.3克， 205毫莫耳’6當量）在四氫呋喃（150毫升，15體積 )中的漿液內在0 °C下加入三氟乙酸酐（TFAA，31.4毫 升，222毫莫耳，6.5當量）。TFAA的添加速率爲使溫度 保持在低於25 °C下。於添加完畢後’將反應混合物熱到 室溫2小時。加入水（200毫升’ 20體積）並將漿液冷 卻到0 °c。過濾收集固體並真空乾燥而得兩批的淡黃色 -22- (19) 1250980 79% )。 固體實施例3標題化合物（8·78克 -23-

Claims (1)

1250980

拾、申請專利範圍 1 · 一種製備式I化合物之方法

其中R1和R2各自獨立地爲氫或甲基； 且R 、R4，R5和R6各自獨立地爲H，鹵基，甲醯 況至多有3個氟取代基的（Cl· - C6 )烷基，視情名 個氯取代基的（Cl 一 C6 )烷氧基，（Cl 一 c6 )烷 (C6)烯氧羰基，（Cl — C4)烷氧基一（Cl 基’ （Cl — C4)烷基羰醯胺基，（c3 — C7)環烷 基，苯基羰醯胺基，苄基，苯基或萘基，其中該 基及萘基視情況各自獨立地具有至多2個獨立地 之中的取代基：鹵基，視情況至多有3個氟取代 - C6 )烷基，視情況至多有3個氟取代基的（e 氧基和（C! — C4 )烷氧基—（Ci — C4 )烷基； 該方法包含下列連續步驟： (a ) 將式II化合物 基，視情 ΐ至少有3 氧羰基， 一 C4 )烷 基羰醯胺 苄基，苯 選自下列 基的（C, 、C6 )烷

其中R3、R4，R5和R6各自獨立地如上面所定義者 -24 - (2) 1250980 與一有機鋰化合物在一硫來源存在下於第一反應惰性溶劑 中相反應，以形成下面的式Ila反應性中間產物

(b ) 將該反應性中間產物Ila與式III化合物反應 J = N

Cl Cl

R· R III 以形成式IV化合物 N—N

(c) 將該式IV化合物與一鹼性（Cl 一 C2 )烷氧化物在 (C! 一 C2 )烷醇中反應，以形成式V醚化合物

其中Aik爲（Cl 一 C2 )烷基； (d) 將該式V化合物與一礦酸反應’以形成式VI化合物 -25- 1250980 Η Ν—Ν

(e ) 將該式VI化合物於第二反應惰性溶劑中氧化，以 形成式I化合物。 2 ·如申§靑專利fe圍弟1項之方法’其中在步驟（a )中 ，該有機鋰化合物爲正丁基鋰，該第一反應情性溶劑爲四 氫呋喃且該硫來源爲S8 ;於該步驟（c )中該鹼性（Cl 一 C2 )烷氧化物爲甲氧化鈉且該（Cl — C2)院醇爲曱醇；且於 該步驟（d )中，該式VI化合物係使用尿素一過氧化氫在 Ξ氟乙酸酐存在下予以氧化且該第二反應惰性溶劑爲四氫 呋喃；且其中該步驟（c )和步驟（d )係在原處（i n s i t u )實施。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中R3、R4，R5和R6 各獨立地爲氫、甲基、甲氧基、氯基、氟基、乙基、4-麵苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。 4. 一種式IV化合物

茸藥學可接受的鹽， \中R1和R2各自獨立地爲氫或甲基 -26- (4) 1250980 且R3、R4，R5和R1各獨立地爲Η，鹵基，甲醯基，視情況 至多有3個氟取代基的（C: - C6)烷基，視情況至多有3個 氟取代基的（C: 一 C6 )烷氧基，（C! 一 C6 )烷氧羰基，（ C! 一 C6)烯氧羰基，（C! 一 C4)烷氧基一 （CpC%)烷基 ，（C! 一 C4 )烷基羰醯胺基，（C3 - C7 )環烷基羰醯胺基 ，苯基羰醯胺基，苄基，苯基或萘基，其中該苄基，苯基 及萘基視情況獨立地具有至多2個獨立地選自下列之中的 取代基：鹵基，視情況至多有3個氟取代基的（C! - C6 ) 烷基，視情況至多有3個氟取代基的（C! 一 C6 )烷氧基和 (Ci— CO院氧基一（Ci 一 C4)院基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其藥學可接 受的鹽，其中R1、R2，R4和R5各皆爲氫；R3爲3 —甲基且R1 爲5-氯基，且具有下式

N—N CI

IV 其中R1和R2各自獨立地爲氫或甲基； R3、R4，R5和R1各獨立地爲Η，鹵基，甲醯基，視情況至 多有3個氟取代基的（C: - C6)烷基，視情況至多有3個氟 -27- 1 一種製備式IV化合物之方法 (5) 1250980 取代基的- C6)院氧基’ （Cl〜c6)烷氧羰基，（C! —c6 )烯氧羰基，（Cl 一 C4 )院氧基〜（C! 一 c4 )烷基，

(G - C4 )烷基鑛醯胺基’ （C3 一 C7 )環烷基羰醯胺基， 苯基羰醯胺基’节基’苯基或萘基’其中該苄基，苯基及 萘基視情況獨立地具有至多2個獨立地選自下列之中的取 代基：鹵基，視情況至多有3個氟取代基的（匕-C6)烷 基，視情況至多有3個氟取代基的（c - c6 )烷氧基和（ C】一 C%)烷氧基一（Cl—C4)烷基； 該方法包含下列連續步驟： (a)將式II化合物

其中R3、R4，R5和R6各獨立地如上文所定義者， 與一有機鋰化合物在一硫來源存在下，於一反應惰性溶劑

中反應，以形成式Π a反應性中間產物；及

(b) 將該反應性中間產物Ila與式III化合物 n=n

-28- (6) 1250980 相反應，以形成式IV化合物。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該有機鋰化合 物爲正丁基鋰、該反應惰性溶劑爲四氫呋喃且該硫來源爲 S 8。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中R3、R4，R5和 R6各獨立地爲氫、甲基、甲氧基、氯基、氟/基、乙基、4 -氟苯基、三氟甲基、異丙基或苯基。 9. 一種製備式XI化合物之方法，

該方法包括下列連續步驟： (a) 將式XII化合物

與正丁基鋰在S8存在下，於四氫呋喃中反應，以形成反應 性中間產物Xlla

將該反應性中間產物Xlla與式XIII化合物反應 -29 - (7) (7)1250980

以形成式XIV化合物

XIV (C ) 將該式XI v化合物與甲氧化鈉在甲醇中反應，以

(d) 將該式XV化合物與濃鹽酸反應，以形成式χνικ

XVI (e ) 使用過氧化氫尿素錯合物在三氟乙酸酐存在下於四 氫呋喃中將式XVI化合物予以氧化，以形成式XI化合 物。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該步驟（C ) -30- (8)1250980 和步驟 (d )係在原處（i n s i t u )實施。

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