JPH03284674A - インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なインドール誘導体、およびその薬理学的
に許容されうる酸との塩、さらにそれらを有効成分とし
て含有する抗癌及び抗癌活性増強剤に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）最近、
白血病、悪性リンパ腫などの制癌剤あるいは抗癌剤が種
々開発されている。しかしながら、いずれの薬剤も癌を
完全に治療させるものではない。

例えば、アドリアマイシンはその抗癌スペクトルの広い
ことが特徴であり、乳癌、膀胱癌、肺癌、卑丸腫瘍、悪
性リンパ腫そして急性白血病などに対する抗Ｍ瘍効果が
知られてし・る。しかしながら、これらの薬剤にも限界
がおり、また薬剤耐性の問題、すなわち使用したアドリ
アマイシンに対して耐性を示す癌細胞が発現し始め、し
かも厄介なことには、このアドリアマイシン耐性癌細胞
は、他の薬剤に対しても耐性を示す（多剤耐性）という
様な問題も生じてくる。

かかる問題は、アドリアマイシンに限った事ではなく、
他の薬剤に対しても同様である。

（問題を解決するための手段） 前述の通り、既知の薬剤には薬効の限界および薬剤耐性
の問題等のために使用方法が制限されるなどの欠点があ
った。そこで本発明者はこれらの知見の上にたって鋭意
研究の結果、下記式（１）のインドール誘導体が著しい
抗癌及び抗癌活性増強剤効果を有することを見いだして
本発明を完成させるに至った。

本発明は次の式（Ｉ）で示される新規なインドール誘導
体、およびその薬学的に許容されうる酸との付加塩に関
するものである。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬理学
的に許容されうる酸との塩は、抗癌及び抗癌活性増強作
用を示すことが後述の試験において示される。従ってこ
の式（１）で示される化合物は、抗癌及び抗癌活性増強
剤として有用である。生理活性についての詳細は後北の
実施例に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、下記スキームｌに示した方法によ
り、式（ＩＩＩ）の化合物と２−ピリドンとの縮合反応
で合成することが出来る。すなわち式（Ｉ［Ｉ）におい
て、Ｘはメタンスルフォニル基、ベンゼンスルフォニル
基、またはブロムの様なハロゲンを意味し、また塩基と
してはンジウムハイドライド、ボタカラムハイドライド
のような金属水素化物を用いることができる。反応溶媒
はベンゼン、ジメチルフォルムアミドのようなアブロテ
ィツク溶媒を使用することが出来、さらに場合によって
は１８−クラウン−６などのクラウンエーテルを加えて
反応を活性化することもできる。

原料の式（Ｉ［Ｉ）の化合物は下記スキーム２に示され
たルートで合成されるが、これらはすでに報告されてい
る公知の方法（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　９４６１９０（１９
７２）、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１３６（１９７９）　
、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、１６５　（１９
７６））　ｌ：：準じた方法ヲ用イテ合成することも出
来る。すなわちトリプトフォールを出発原料として０−
シリル化、Ｎ−ベンゼンスルフォニル化、インドールと
ピルビン酸メチルとの縮合反応、０−メチルチオメチル
化、脱シリル化を順次行なった後に、得られた式（Ｉ［
）の化合物のスルフォニル化、またはハロゲン化によっ
て式（ＤＩ）の化合物が得られる。

本発明の式（１）で示される化合物は所望によって薬理
学的に許容されうる酸との付加塩に変換することができ
、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含されるもので
ある。そして、酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩類、酢酸、コハク
酸、酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマール酸、マレイン
酸、ステアリン酸、くえん酸、酒石酸、乳酸などの有機
酸の塩類が挙げられる。

この−線式（１）で表わされる化合物を医薬としての用
途に使用する場合には種々の投与形態の製剤とすること
か出来る。すなわちこの製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、
硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジョン
または懸濁液の形の液剤の形で投与することが出来る。

また非経口的投与の場合ｌこは注射溶液の形で投与され
る。これらの製剤の調製に当たっては、製剤化のだめの
周知の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤
、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、
張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化
することが出来る。

本発明の抗癌及び抗癌活性増強剤の投与方法、投与量に
特に制限はなく、各種製剤形態、患者の性別、疾患の程
度により適宜選択されるが、有効成分の一口あたりの投
与量は好ましくは１７ｇ〜２０００＋１１９である。

なお、この化合物のＫＢ−Ｃ−２細胞に対する細胞毒性
は＋ｃ、ｏｉ５２μ９７ｍ＋２である。

以下に本発明を実施例によってさらに訂細に説明するが
、これは本発明を単ｌこ説明するだけのものであって、
実施例の記載は何等本発明を限定するものではない。

実施例　） 式（１）の化合物の合成ａ 式（Ｉｌ）の化合物１５３１ｍ９、およびトリエチルア
ミン０．５８ｍ（＋を含むジクロロメタンの溶液に、氷
水冷却下メタンスルホニルクロライド０．３２ｍＱを滴
下して加えて、そのまま１時間撹拌を続けた。

反応液を埋塩酸で洗った後に芒硝で乾燥し２てエバボレ
ートし、酢酸エチル−〇−ヘキザンから結晶化して、１
５１５ｍｇの式（ＩＩＩ）の化合物（Ｘ　メタンスルフ
ォニル）を得た。

ＮＭＲ（δ、　ＣＤＩＩ、）　２゜１０（３１１，ｓ）
、　２，２０（３）］。・−１）２．８１（３Ｈ，Ｓ）
、　３．５２（３Ｈ，ｔ）、　３．７５（３Ｈ，ｔ）、
４．５７（３Ｈ，ｔ）、４．６５（］Ｈ，ｄ）、　　４
．７２（））ｌ、ｄ）、　　７．０７−７．８１（９Ｈ
、ｍ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ、％）　３２６（１００）、　１．
８５（９３）次に、ソジウムハイドライド２５ｍｇ（５
０％油性）を含むＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）溶液
に２−ピリドン５２１１１９を加えて、３０分室温で撹
拌した溶液に、上述の式（ＩＩＩ）の化合物９０ｍ９の
１．Ｉ　Ｍ　Ｆ溶液を加え、５０°Ｃで１２時間撹拌を
した。反応液に酢酸エチルを加えて水洗後、芒硝で乾燥
しでエバボレートし、シリカゲルカラムで精製すると、
３７ｍｇの式（Ｉ）の化合物が得られた。

エタノールから結晶化 ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｆｆ５）　２−１８（３Ｈ，ｓ）、
　２−１９（３Ｈ，ｓ）。

３．４４（ＩＨ，ｍ）、　３．７０（ＩＨ，ｍ）、　３
．７８（３Ｈ，ｓ）、　４．５６４．６２（２Ｈ，ｎ）
、　４．６０（ＩＨ，ｍ）、　４−７０（ＩＨ，ｍ）、
　６．６４（］Ｈ，ｃｌ）、６．８５（ＩＨ，ｔ）、　
７．１４−７．７４（ＩＯＨ，ｍ）、　８．１５（ＩＨ
ｄｄ） ＩＲ（ｃ＋ｎ−’、ＫＢｒ）　１７３０．１３７０．１
１７０ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ（％乃３９［Ｍ”、　１００
）、　６１（７４）実施例　２ 式（Ｉ）の化合物の合成り ボタカラムハイドライド（３０％、油性）　５６０ｍｇ
を含むベンゼン溶液に、室温で２−ピリドン４０６ＩＩ
１ｇを加えて３０分撹拌をした。これに１８−クラウン
−６を４０Ｉｌ１ｇ、次いで実施例１で得た式（ＩＩ［
）の化合物７３５１１１ｇを加えた後に、５０°Ｃで４
５．５時間加熱撹拌を続けた。反応液にクロロホルムを
加えて水洗し、芒硝で乾燥後にエバポレートし、シリカ
ゲルカラムで精製して、２９７ｍ９の式（Ｉ）の化合物
を得た。

製造例 式（ＩＩ）の化合物の合成 トリプトフォール４００４Ｉ＋１ｇのＤＭＦ溶液に、イ
ミダゾール４２２５Ｉ＋１ｇ、およびｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド４５０１ｍｙ’ｒ順次加えた後、ア
ルゴン雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。反応液にエ
ーテルを加えて水洗し、芒硝で乾燥してエバポレートし
て、粗３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）インドール（化合物■）を７１７９１Ｒｇ得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ（ｊ２．）　０．０３（６Ｈ，ｓ）、
　０．９０（９Ｈ，ｓ）。

２．９９（２Ｈ，ｄ）、　３−８８（２Ｈ，ｄ）、　７
．０２−７．６２（５）ｉ、ｍ）。

７．９４（ＩＨ，ｂｒｓ） ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ、％）　２７５（ｒ、　４　）　、
　２］、８（１００）この化合物■７１７９ｍｇのベン
ゼン溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液１３ｎ１２．硫酸水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８８６Ｉ！！９を加
えた。この溶液を激しく　ｆｆｆｆ下に、さらにベンゼ
ンスルフォニルクロライドを加えた後、室温で３０分間
撹拌を続けた。

ベンゼン層は水洗後、芒硝で乾燥してエバポレートした
。残渣をエタノールから結晶化して、９６７５ｍｇの１
−ベンゼンスルフォニル３−（２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）インドール（化合物Ｖ）を得た。

融点　６２〜６４°Ｃ ＮＭＲＣδ、ＣＤＣｆｆ、）　０．００（６Ｈ，ｓ）、
　０．８９（９Ｈ，ｓ）。

２．８８（２Ｌｄ）、　３．８８（２Ｈ，ｄ）、　７．
２１−８．０１（９Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ、％）
　３５８（４２）、　１９９（１００）アルゴン雰囲気
下に、化合物Ｖ　２０８４＋ｘｙを、リチウムジイソズ
Ｃピルアミド７　ｍｍｏρを含む乾燥テトラヒドロ７ラ
ン溶液に一７３°Ｃで滴下して加え１時間撹拌した。別
にピルビン酸メチル３．９ｍＱを含む乾燥テトラヒドロ
フラン溶液ヲ−７３℃に冷却した溶液に、先の溶液を滴
下して加え、１時間後に室温に戻してさらに３０分間撹
拌した。

反応液を飽和塩化アンモニウム溶液にそそぎ入れ、酢酸
エチルで抽出した。精製はシリカゲルカラムで行なって
、２２３３Ｔｎｇの化合物■を得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ２ｚ）　０．０１（６Ｈ，ｓ）、
　０．８４（９Ｂ、ｓ）。

２．０６（３Ｈ，ｓ）、　３．２７（ｌＨ，ｍ）、　３
．４８（ＩＨ，ｍ）、　３．７４（３Ｂ、ｓ）、３．９
２（２Ｈ，ｍ）、　５．６６（ＬＨ，ｓ）、　７．１７
−７．７４（９Ｈ，ｍ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ、％）３０９（１００）、　２１４（
６２）２２３３ｈ９の化合物■のジメチルスルホキサイ
ド溶液に、無水酢酸２６１を加えて、アルゴン雰囲気下
に４１時間室温で撹拌した。反応液に３０％炭酸カリウ
ム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。精
製は／す力ゲルカラムで行なって２３２０＋Ｈの化合物
■を得た。

ＮＭＲＣδ、ＣＤＣｌｌ５）０．１２（３Ｈ，ｓ）、　
０．１３（３Ｈ，ｓ）。

０．９９（９Ｈ，ｓ）、　２．２７（３Ｈ，ｓ）、　２
．３４（３Ｈ，ｓ）、　３．３５３．５０（２Ｈ，ｍ）
、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．９９−４．０６（２＋１
．ｍ）。

４．７２（ＩＬｄ）、４．８０（ｌＨ，ｃｌ）、７−１
７−７．７４（９Ｈ，Ｉ＋＋）ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ、　　
％）５２０（６）、４４２（５４）、６１（１００）化
合物■ｌ　９０３ｖｅを酢酸１３．５ｍ６に溶かし、こ
れに水４．５ｍρを加え室温で１２時間撹拌した。反応
液を減圧で留去した後、クロロホルムを加えてこれを炭
酸ソーダ水溶液で洗浄した。精製はンリカゲルカラムで
行い１３４３Ｔｎｇの油状の化合物■を　得　プこ　。

ＮＭＲ（δ　、　　ＣＤ（Ｊｌｓ）　　　２．１３（３
Ｊ（、ｓ）、　　　２−２４（３Ｂ、ｓ）。

２−４２（ＩＨ，ｓ）、　　　３．８０（３Ｈ，ｓ）、
　　　３．８５−３．９２（２Ｈ，ｍ）。

４−６０（ＩＨ，ｄ）、　　　４．７１（ＩＨ，＋ｊ）
、　　　７．１３−７．７６（９Ｈ，ｍ）ＭＡ、ＳＳ　
　（ｍ／ｚ、　　％　）　　　４６３（Ｍ”、　　　　
２　　）　　　、　　　３２２（３２）、　　　６１（
１００） 次に本発明の抗癌及び抗癌活性増強剤薬としての効果に
関して、本発明の化合物の抗癌及び抗癌活性増強剤効果
を以下の方法により評価しｔこ。

実施例　３ 抗癌及び抗癌活性増強作用 ヒト鼻腔表皮由来腫瘍細胞（ＸＢ）の薬剤耐性株（ＬＢ
−Ｃ−２）細胞ｌＸｌ０’個を６０ｍｍ径のシャーレの
中でイーグル培地にて１８時間培養後、式（Ｉ）で表わ
されるインドール誘導体を種々の濃度で添加してさらに
２日間培養した。容器底面に接着して増殖した細胞を０
．２５％トリプシンで処理して細胞懸濁液とした後、細
胞数を血球計算板で算出し、細胞増殖を５０％抑制する
濃度（ＩＣ１゜）を算出した。その結果、式（Ｉ）で示
されるインドール誘導体に癌細胞の増殖抑制効果が認め
られた。

表　　１ 式（１）で表わされるインドール誘導体の抗癌作用＜ｅ
　ｈ　ＩＩ　　ＫＢ−Ｃ−２に対するＩＣ５ｏ値（μｇ
／ｍＱ）（Ｉ）　　　　　　　　　　５２ さらにまたＫＢ−Ｃ−２細胞ｌＸｌ０’個を６０＋ｎ＋
ｂ径のシャーレ中でイーグル培地にて１８時間＠養後、
アドリアマイシン、ビンクリスチンおよび式（Ｉ）で示
されるインドール誘導体を、それぞれ２　ｕｐ／ｖｏ、
、０．５μ９／ｒｎＱ、１０μｇ　／　ｍ　Ｑの濃度で
単独または組み合わせて添加し、さらに２０間培養した
。容器底面に接着して増殖した細胞を０．２５％トリブ
ノンで処理して細胞懸濁液とした後、細胞数を血球計算
板で算出した。その結果、アドリアマイシン、ビンクリ
スチンおよび式（Ｉ　）で示されるインドール誘導体単
独では細胞の増殖抑制は認められなかった。これｌこ対
し、式（１）で表わされるインドール誘導体とアドリア
マイシンまたはビンクリスチンとを組み合わせたもので
は薬剤耐性細胞に対するこれらの化合物の細胞増殖抑制
効果が増強されることが認められた。以上の結果は表ｎ
ｔこ示される。

表Ｂ インドール誘導体の癌多剤耐性克服作用化合物（濃度μ
ｇ／ｍＱ） 対照 アドリアマイシン（２） ビンクリスチン（０，５） 式（Ｉ）の化合物（１０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ）で表わされるインドール誘導体、お
   よびその薬理学的に許容されうる酸との付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ２）式（ I ）で表わされるインドール誘導体、または
   その薬理学的に許容されうる酸との付加塩を有効成分と
   して含有する抗癌剤。