JPS5913780A - フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤 - Google Patents
フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS5913780A JPS5913780A JP57122535A JP12253582A JPS5913780A JP S5913780 A JPS5913780 A JP S5913780A JP 57122535 A JP57122535 A JP 57122535A JP 12253582 A JP12253582 A JP 12253582A JP S5913780 A JPS5913780 A JP S5913780A
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- JP
- Japan
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- compound
- acetone
- fluoro
- pyridine
- formula
- Prior art date
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規フルオロウラシル誘導体およびこれを含有
する新規抗腫瘍剤に関するっ さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、ＢＪ は低級アρキ／Ｌ／基を、Ｒ２け水素原
子または低級アルキル基を示す〕で表わされるフルオロ
ウラシル誘導体および式（Ｔ）の化合物を含有してなる
抗腫瘍剤に関するものである。
する新規抗腫瘍剤に関するっ さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、ＢＪ は低級アρキ／Ｌ／基を、Ｒ２け水素原
子または低級アルキル基を示す〕で表わされるフルオロ
ウラシル誘導体および式（Ｔ）の化合物を含有してなる
抗腫瘍剤に関するものである。
６−（モノ−またはジー置換−メチレンアミノオキシ）
−５−フルオロ−５−アルコキシ力ルボニ／ｌ／−５，
６−ジヒドロウラシル類（以ドメチレンアミノオキシジ
ヒドロウヲシ／ｌ’類と略ｆＮｒ−ｊ−ル＞は特開昭５
４−４６７９１号公報に記乾された化合物であるが、本
発明者はこれらの化合物について鋭意検討を重ねた結果
、該公報に具体的に開示されていない上記式ＣＩ）で示
される６−（フルフリリデンアミノオキシ）−５−フル
オロ−５−アρコキシカ〜ボニ／ｌ／−５，６−シヒド
ロウフシル類が、他のメチレンアミノオキシジヒドロウ
ラシル類と比較して極めて優れた抗腫瘍活性を有するこ
とを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
−５−フルオロ−５−アルコキシ力ルボニ／ｌ／−５，
６−ジヒドロウラシル類（以ドメチレンアミノオキシジ
ヒドロウヲシ／ｌ’類と略ｆＮｒ−ｊ−ル＞は特開昭５
４−４６７９１号公報に記乾された化合物であるが、本
発明者はこれらの化合物について鋭意検討を重ねた結果
、該公報に具体的に開示されていない上記式ＣＩ）で示
される６−（フルフリリデンアミノオキシ）−５−フル
オロ−５−アρコキシカ〜ボニ／ｌ／−５，６−シヒド
ロウフシル類が、他のメチレンアミノオキシジヒドロウ
ラシル類と比較して極めて優れた抗腫瘍活性を有するこ
とを見い出し、これに基づいて本発明を完成した。
上記式（［）に関し、Ｒ１，Ｒ２で示される低級アルキ
ル基は、互に同一でもあるいは異なっていてもよく、た
とえば炭素数１−６のアルキル基（例、メチル、エチル
、１０ピ／し、イソプロピル。
ル基は、互に同一でもあるいは異なっていてもよく、た
とえば炭素数１−６のアルキル基（例、メチル、エチル
、１０ピ／し、イソプロピル。
ブチ＃、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチｐ、ベ
ンチμ、イソペンチ／Ｉ／、ヘキシμ）がアケられる。
ンチμ、イソペンチ／Ｉ／、ヘキシμ）がアケられる。
式（Ｉ）において、Ｒ１がエチ／ｌ’基およびＲ２が水
素原子の化合物が本発明の目的−ヒ望ましい。
素原子の化合物が本発明の目的−ヒ望ましい。
化合物（Ｉ）には、６位のフルフリリデンアミノオキシ
基に関し、また５位のフッ素原子またはアルコキシカル
ボニル基と６位のフ）ｖ ７ ”） ’Ｉデンアミノオ
キシ基に関し、シス−およびトランス−の立体異性体が
存在するが、かかる個々の異性体およびそれらの混合物
も本発明の化合物（Ｉ）の範囲に包含されるものである
。
基に関し、また５位のフッ素原子またはアルコキシカル
ボニル基と６位のフ）ｖ ７ ”） ’Ｉデンアミノオ
キシ基に関し、シス−およびトランス−の立体異性体が
存在するが、かかる個々の異性体およびそれらの混合物
も本発明の化合物（Ｉ）の範囲に包含されるものである
。
本発明の化合物ＣＩ）は、たとえば式
〔式中、Ｒ〕−は前記と同意義を有し、Ｒ３は炭化水素
残基を示す〕の化合物と式 〔式中、Ｒ２は前記と同意義〕の化合物とを反応させる
ことにより製造し得る。また化合物（Ｉｌ、 ）と化合
物（ＩＩＩ）とから場合により生成する式〔式中、Ｒ１
およびＲ２は前記と同意義〕の中間体全単離もしくは単
離することなく、さらに相当する化合物（Ｉｌｌ）と反
応させるか、または化合物（ＴＶ）自体を転位させても
化合物（Ｉ）を製造し得る。
残基を示す〕の化合物と式 〔式中、Ｒ２は前記と同意義〕の化合物とを反応させる
ことにより製造し得る。また化合物（Ｉｌ、 ）と化合
物（ＩＩＩ）とから場合により生成する式〔式中、Ｒ１
およびＲ２は前記と同意義〕の中間体全単離もしくは単
離することなく、さらに相当する化合物（Ｉｌｌ）と反
応させるか、または化合物（ＴＶ）自体を転位させても
化合物（Ｉ）を製造し得る。
Ｒ３で示される炭化水素残基としては、たとえば低級（
ｃｌ４ ）アルキル基（例、メチル、エチ＃）、モノ−
、ジーあるいはトリハロゲノ低級（ｃｌ−、’Ｉアルキ
ｐ基（例、モノ−、ジーあるいはトリクロロメチル、ト
リフルオロメチ／Ｌ’）、フェニル基などがあげられる
。
ｃｌ４ ）アルキル基（例、メチル、エチ＃）、モノ−
、ジーあるいはトリハロゲノ低級（ｃｌ−、’Ｉアルキ
ｐ基（例、モノ−、ジーあるいはトリクロロメチル、ト
リフルオロメチ／Ｌ’）、フェニル基などがあげられる
。
化合物（ＩＩ）には、シス（Ｚ）およびトヲンヌ（Ｅ）
の立体異性体が存在するが、上記式（’ｌ１１）はそれ
らの各異性体またはその混合物を包含するものである。
の立体異性体が存在するが、上記式（’ｌ１１）はそれ
らの各異性体またはその混合物を包含するものである。
化合物（ｍ）は、モル比で化合物（ＩＩ）に対して１〜
２倍量の範囲から、また化合物（ＩＶ ）に対して触媒
斂〜２倍量の範囲から１吏用するのが好都合である。
２倍量の範囲から、また化合物（ＩＶ ）に対して触媒
斂〜２倍量の範囲から１吏用するのが好都合である。
本反応は冷却ｒから約１００ ’Ｃの範囲の適宜の温度
で実施してもよい。
で実施してもよい。
本反応は適宜の溶媒、たとえばケトン（例、アセトン、
メチルエチルケトン）、エステＩＶ（例、酢酸エチル、
酢酸ブチ／Ｌ’）、エーテ／Ｉ／（例、テトヲヒドロフ
ヲン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）、ジメ
チルホルムアミドあるいけそれらの適宜の混合溶媒の存
在下に実施され、とりわけケトン類、望ましくけアセト
ンを使用すると好結果を与える。また丁記触媒を溶媒を
兼ねて（費用するか、または上記溶媒と混合して（史用
すること本出来る。
メチルエチルケトン）、エステＩＶ（例、酢酸エチル、
酢酸ブチ／Ｌ’）、エーテ／Ｉ／（例、テトヲヒドロフ
ヲン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）、ジメ
チルホルムアミドあるいけそれらの適宜の混合溶媒の存
在下に実施され、とりわけケトン類、望ましくけアセト
ンを使用すると好結果を与える。また丁記触媒を溶媒を
兼ねて（費用するか、または上記溶媒と混合して（史用
すること本出来る。
本反応は触媒として、たとえば第３級アミン（例、ピリ
ジン、ピコリン、トリエチルアミン。
ジン、ピコリン、トリエチルアミン。
ジメチルアニリン）全１吏用することにより有利に突施
し得る場合があるっ 本反応をさらに詳しく説明すると、化合物（ＪＴ）と化
合物（Ｉｌｌ）で示される（Ｅ）−フルフルアルドキン
ム類とをピリジン−アセトン中、トリエチルアミンの存
在Ｆに０〜４０℃、望ましくは室温にて反応させると化
合物（Ｉ）で示される６−〔（Ｅ）−フμフリリデンア
ミノオキシ１−５−フルオロ−５−アルコキシカルボニ
ア１’−５，６−ジヒＦロウヲシル類（以下（Ｅ）−フ
μフリリデンアミノオキシジヒドロウッジ／Ｉ／類と略
称する）を９０％以上の純度で製造し得るが、６−Ｃ（
Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ）−５−フルメーロ
ー５−アルコキシカルボニ／Ｉ／−５，６−シヒドロウ
ラシｌｖ類（以下（Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ
ジヒドロウヲシル類と略称する）・も通常僅かに副生ず
る。、また化合物（ＩＩ）と化合物（ＪＴＩ）で示され
る（Ｚ）−フルフルアルドキシ１２類とをピリジン−ア
セトン中、５０〜７０℃で反応させると化合物（Ｉ）で
示される５ −（（Ｚ ）−フルフリリデンアミノオキ
シジヒドロウラン＃類が９０％以上の純度で製造し得る
が、化合物（Ｉ）で示される（Ｅ）−フｐフリリデンア
ミノオキシジヒドロウラシμ類も通常僅かに副生ずる。
し得る場合があるっ 本反応をさらに詳しく説明すると、化合物（ＪＴ）と化
合物（Ｉｌｌ）で示される（Ｅ）−フルフルアルドキン
ム類とをピリジン−アセトン中、トリエチルアミンの存
在Ｆに０〜４０℃、望ましくは室温にて反応させると化
合物（Ｉ）で示される６−〔（Ｅ）−フμフリリデンア
ミノオキシ１−５−フルオロ−５−アルコキシカルボニ
ア１’−５，６−ジヒＦロウヲシル類（以下（Ｅ）−フ
μフリリデンアミノオキシジヒドロウッジ／Ｉ／類と略
称する）を９０％以上の純度で製造し得るが、６−Ｃ（
Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ）−５−フルメーロ
ー５−アルコキシカルボニ／Ｉ／−５，６−シヒドロウ
ラシｌｖ類（以下（Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ
ジヒドロウヲシル類と略称する）・も通常僅かに副生ず
る。、また化合物（ＩＩ）と化合物（ＪＴＩ）で示され
る（Ｚ）−フルフルアルドキシ１２類とをピリジン−ア
セトン中、５０〜７０℃で反応させると化合物（Ｉ）で
示される５ −（（Ｚ ）−フルフリリデンアミノオキ
シジヒドロウラン＃類が９０％以上の純度で製造し得る
が、化合物（Ｉ）で示される（Ｅ）−フｐフリリデンア
ミノオキシジヒドロウラシμ類も通常僅かに副生ずる。
さらに化合物（ＩＩ）と化合物（１１１）で示される（
Ｚ）−フルフルアルドキシム類とをピリジン−アセトン
中、冷却「〜４０℃、望ましくは室温ないしそれ以下で
反応させると化合物（ＴＶ）で示されるニトロン類が主
生成物として得られ、化合物（■）ｆ、ピリジン−アセ
トン中、５０〜７０℃で加温するか、または同じ反応条
件下に化合物（］Ｔ［）で示される（Ｚ）−フルフルア
ルドキシム類と反応させると純度９０％以上で化合物（
Ｉ）で示される（Ｚ）−フρフリリデンアミノオキシジ
ヒドロウラシル類を製造し得る。また化合物（ＴＶ）と
化合物（ＩＩＩ）で示される（Ｅ）−フルフルアルドキ
シム類とをピリジン−アセトン中、０〜４０℃、望まし
くけ室温またはそれ以「で反応させると、化合物（Ｉ）
で示される（Ｅ）−フルフリリデンアミノオキシジヒＦ
ロウランル類を９０％以上の純度で製造し得る。
Ｚ）−フルフルアルドキシム類とをピリジン−アセトン
中、冷却「〜４０℃、望ましくは室温ないしそれ以下で
反応させると化合物（ＴＶ）で示されるニトロン類が主
生成物として得られ、化合物（■）ｆ、ピリジン−アセ
トン中、５０〜７０℃で加温するか、または同じ反応条
件下に化合物（］Ｔ［）で示される（Ｚ）−フルフルア
ルドキシム類と反応させると純度９０％以上で化合物（
Ｉ）で示される（Ｚ）−フρフリリデンアミノオキシジ
ヒドロウラシル類を製造し得る。また化合物（ＴＶ）と
化合物（ＩＩＩ）で示される（Ｅ）−フルフルアルドキ
シム類とをピリジン−アセトン中、０〜４０℃、望まし
くけ室温またはそれ以「で反応させると、化合物（Ｉ）
で示される（Ｅ）−フルフリリデンアミノオキシジヒＦ
ロウランル類を９０％以上の純度で製造し得る。
上記の如く製造された化合物（Ｉ）は自体公知の処理手
段（例、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィー）を
適宜使用して賽易に単離、精製することができる。
段（例、抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィー）を
適宜使用して賽易に単離、精製することができる。
上記反応で使用する化合物（ＩＩ）は、たとえば特開昭
５４−４６７９１号公報で開示されている方法で製造し
うるが、本反応に際しても化合物（］ＩＩＩを分離せず
、反応混合物のまま化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合
物（Ｉ）を製造してもよく、また化合物（ＩＶ）を経由
して化合物（Ｉ）を製造してもよい。
５４−４６７９１号公報で開示されている方法で製造し
うるが、本反応に際しても化合物（］ＩＩＩを分離せず
、反応混合物のまま化合物（ＩＩＩ）と反応させて化合
物（Ｉ）を製造してもよく、また化合物（ＩＶ）を経由
して化合物（Ｉ）を製造してもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は、他のメチレンアミノオキシジ
ヒＦロウラシμ類と比較して極めて優れた抗腫瘍効果を
有し、腫瘍細胞の増殖阻止また担癌温血動物に対し顕著
な延命効果を示す。従って化合物（Ｉ）は種々の固形ｌ
Ｉ？＋（例、消化器癌、肺癌、乳癌、泌尿器痛）に対す
る抗腫瘍剤として有用である。
ヒＦロウラシμ類と比較して極めて優れた抗腫瘍効果を
有し、腫瘍細胞の増殖阻止また担癌温血動物に対し顕著
な延命効果を示す。従って化合物（Ｉ）は種々の固形ｌ
Ｉ？＋（例、消化器癌、肺癌、乳癌、泌尿器痛）に対す
る抗腫瘍剤として有用である。
化合物（Ｉ）は比較的毒性も低く、上記の抗腫瘍剤とし
て用いる場合、それ自体または薬学的に許容される担体
、賦形剤、希＊尺剤と混合＋、、自体公知の製剤方法に
よって散剤、顆粒剤２錠剤、カプセル剤、ドライシロッ
プ剤、液剤、坐剤、注射剤などの医薬組成物として経口
的または神経（］的に安全に投与することができる。化
合物（Ｉ）は経口投与でも吸収性がよく、また体内にお
ける５−フルオロウフシ／Ｌ／（５−ＦＵ）への変換率
も優れている。
て用いる場合、それ自体または薬学的に許容される担体
、賦形剤、希＊尺剤と混合＋、、自体公知の製剤方法に
よって散剤、顆粒剤２錠剤、カプセル剤、ドライシロッ
プ剤、液剤、坐剤、注射剤などの医薬組成物として経口
的または神経（］的に安全に投与することができる。化
合物（Ｉ）は経口投与でも吸収性がよく、また体内にお
ける５−フルオロウフシ／Ｌ／（５−ＦＵ）への変換率
も優れている。
投与量は疾患、症状、化合物の種類、投与経路などによ
って適宜決定し得るが、たとえば消化器癌の患者に経口
投与する場合、その投与量は化合物（Ｉ’）として１同
量約２〜２０〜／ｋｑ体重程度、通常１日１〜３回程度
が望ましい。
って適宜決定し得るが、たとえば消化器癌の患者に経口
投与する場合、その投与量は化合物（Ｉ’）として１同
量約２〜２０〜／ｋｑ体重程度、通常１日１〜３回程度
が望ましい。
なお、本発明化合物ＣＩ）を抗腫瘍剤として用いる場合
、必要に応じて他の抗腫瘍剤と組み合せて使用してもよ
く、また抗腫瘍増強剤（例、ウヲシル、ピリミジン）な
どと組み合せて使用してもよい。
、必要に応じて他の抗腫瘍剤と組み合せて使用してもよ
く、また抗腫瘍増強剤（例、ウヲシル、ピリミジン）な
どと組み合せて使用してもよい。
以下に本発明を実施例、実験例、製剤例によりさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの例に限定さ
れる本のではない。
体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの例に限定さ
れる本のではない。
実施例１
エチ／ｌ１５−フルオロ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート１３１ｆ （０，５ｍｏｌ
、 ）と（Ｚ ） −フルフッ１／フＭｔ’ドキシム６
６．５１ （０，６ｍｏｌ ）とをピリジン−アセトン
（ピリジン：アセトン＝２：ｌ）４５０ｍ！に溶解し、
６０℃で１５時間かきまぜる。反応液からアセトンを減
圧下に留去し、残留油状物を氷水３１に投入し析出した
結晶１５取する。このものを水５００ ｌＩｌで２回洗
浄し、減圧乾燥後エタノール次いで酢酸エチル−ヘキサ
ンＣ７：３）から再結晶し６３．５ ｆのエチ／Ｌ１５
−フルオロ−６−（Ｚ）−フμフリリデンアミノオキシ
ー＋ 、２．３，４゜５．６〜へキサヒドロ−２，４−
ジオキソピリミジン−５−力μポキシレートを得る。融
点１５２〜１５３°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）ＮＭＦ
Ｉスペクト／’（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６６）δ：１
．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ１）、４．３２（’２Ｈ，
ｑ 、Ｊ＝７Ｈ７）、５．６７（ＩＨ，ｃｉｘａ 、Ｊ
＝５Ｈ７およびＩＨｚ ） 。
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート１３１ｆ （０，５ｍｏｌ
、 ）と（Ｚ ） −フルフッ１／フＭｔ’ドキシム６
６．５１ （０，６ｍｏｌ ）とをピリジン−アセトン
（ピリジン：アセトン＝２：ｌ）４５０ｍ！に溶解し、
６０℃で１５時間かきまぜる。反応液からアセトンを減
圧下に留去し、残留油状物を氷水３１に投入し析出した
結晶１５取する。このものを水５００ ｌＩｌで２回洗
浄し、減圧乾燥後エタノール次いで酢酸エチル−ヘキサ
ンＣ７：３）から再結晶し６３．５ ｆのエチ／Ｌ１５
−フルオロ−６−（Ｚ）−フμフリリデンアミノオキシ
ー＋ 、２．３，４゜５．６〜へキサヒドロ−２，４−
ジオキソピリミジン−５−力μポキシレートを得る。融
点１５２〜１５３°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）ＮＭＦ
Ｉスペクト／’（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−６６）δ：１
．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ１）、４．３２（’２Ｈ，
ｑ 、Ｊ＝７Ｈ７）、５．６７（ＩＨ，ｃｉｘａ 、Ｊ
＝５Ｈ７およびＩＨｚ ） 。
６．６８（ＩＨ，ｄＸ’ｄ、、Ｔ＝４Ｈｚおよび２Ｈｚ
）。
）。
７．０３（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８３（ＩＨ
，ｓ）。
，ｓ）。
７．８７（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝２Ｈｚ ）、９．２０（Ｉ
Ｈ。
Ｈ。
ｂｒｏｓ、ｄ ）、１１．２０（ＩＨ，ｓ）元素分析
Ｃｌ２Ｈ１，２Ｆ Ｎ３ ｏ５ として計算値 ｃ
４６．０１； Ｈ３，８６； Ｎ １３．４２実測値
ｃ ４６．０６； Ｈ３，８６； Ｎ １３．４６実施
例 エチル ５−フルオロ−６−アセトキシ−１゜２．３，
４，５．６−ヘキサヒドロ−２，４〜ジオキソピリミジ
ン−５−カルボキシレート５２４ｆ （２０ｍｍｏ１．
）と（Ｅ ）−７／７７７Ｌ’７／Ｌ’ｌｌ’／ム
２．６２ｆ （２３，６ｍｍｏｌ ）とをピリジ７２０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．０２Ｆ（２０ｍ
ｍｏ１． ）を加え、室温で１５時間かきまぜる。反応
液を氷水２００ｇ／に投入し、析出した結晶をｐ取水法
する。このものを減圧乾燥後エタノールから再結晶し３
．２８９のエチ＃ ５−フルオロ−６−（Ｅ）−フルプ
リリデンアミノオキシー＋、２゜３．４，５．６−ヘキ
サヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボキ
シレートを得る。
Ｃｌ２Ｈ１，２Ｆ Ｎ３ ｏ５ として計算値 ｃ
４６．０１； Ｈ３，８６； Ｎ １３．４２実測値
ｃ ４６．０６； Ｈ３，８６； Ｎ １３．４６実施
例 エチル ５−フルオロ−６−アセトキシ−１゜２．３，
４，５．６−ヘキサヒドロ−２，４〜ジオキソピリミジ
ン−５−カルボキシレート５２４ｆ （２０ｍｍｏ１．
）と（Ｅ ）−７／７７７Ｌ’７／Ｌ’ｌｌ’／ム
２．６２ｆ （２３，６ｍｍｏｌ ）とをピリジ７２０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．０２Ｆ（２０ｍ
ｍｏ１． ）を加え、室温で１５時間かきまぜる。反応
液を氷水２００ｇ／に投入し、析出した結晶をｐ取水法
する。このものを減圧乾燥後エタノールから再結晶し３
．２８９のエチ＃ ５−フルオロ−６−（Ｅ）−フルプ
リリデンアミノオキシー＋、２゜３．４，５．６−ヘキ
サヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボキ
シレートを得る。
融点１８９〜１９０℃（エタノ−／ｌ／）。
Ｎ Ｍ Ｒスペクト７’ （９０ＭＨｚ 、 Ｉ）Ｍｓ
Ｏ％ ） ’ ：１、２３ （３Ｈ、ｔ 、Ｊ ＝７
Ｈｚ ） ＋ ４．３０ （２Ｈ２ｑ 。
Ｏ％ ） ’ ：１、２３ （３Ｈ、ｔ 、Ｊ ＝７
Ｈｚ ） ＋ ４．３０ （２Ｈ２ｑ 。
Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５７（ＩＨ，ｄＸｄ、Ｊ＝５Ｈｚお
よびＩＨ２）、６．６０（ＩＨ，ｄＸｄ、、Ｔ＝４Ｈｚ
および２Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
乙８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２７（ＩＨ，ｐ
）、９．１０（ＩＨ，ｍ）、１１．１７（ＩＨ，ｅ）元
素分析 Ｃ１２”１２ＦＮ３ ｏ６ として計算値
ｃ ４６．０１； Ｒ３，８６； Ｎ １３．４２実測
値 Ｃ４６，Ｉ７ｉ Ｈ３，６９； Ｎ ＋３．５５実
施例３ エチ／Ｌ１５−フルオロ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート２０ｆ（７６ｍｍｏ４）と
（Ｚ）−５−メチルフルフルアルドキシム１１．４ｆ
（９１ｍｍｏｌ、 ）とをピリジン−アセトン（ピリジ
ン：アセトン−２： ＋ ）７５ｍｌに溶解し、室温で
４日間か＠まぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を
加え析出した結晶をｐ取、水洗する。このものを減圧乾
燥後アセトンに溶解させ不溶物を枦去する。ｐ液を濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 クロロホルム：アセトン＝ ７ ： Ｉ （Ｖ
／Ｖ））に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し４．６１のエチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（（Ｚ
）−（５−メチ／Ｌ／）フμプリリデンアミノオキシ〕
−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２゜４−ジ
オキソピリミジン−５−カルボキシレートを得る。
よびＩＨ２）、６．６０（ＩＨ，ｄＸｄ、、Ｔ＝４Ｈｚ
および２Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
乙８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２７（ＩＨ，ｐ
）、９．１０（ＩＨ，ｍ）、１１．１７（ＩＨ，ｅ）元
素分析 Ｃ１２”１２ＦＮ３ ｏ６ として計算値
ｃ ４６．０１； Ｒ３，８６； Ｎ １３．４２実測
値 Ｃ４６，Ｉ７ｉ Ｈ３，６９； Ｎ ＋３．５５実
施例３ エチ／Ｌ１５−フルオロ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート２０ｆ（７６ｍｍｏ４）と
（Ｚ）−５−メチルフルフルアルドキシム１１．４ｆ
（９１ｍｍｏｌ、 ）とをピリジン−アセトン（ピリジ
ン：アセトン−２： ＋ ）７５ｍｌに溶解し、室温で
４日間か＠まぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を
加え析出した結晶をｐ取、水洗する。このものを減圧乾
燥後アセトンに溶解させ不溶物を枦去する。ｐ液を濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 クロロホルム：アセトン＝ ７ ： Ｉ （Ｖ
／Ｖ））に付し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し４．６１のエチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（（Ｚ
）−（５−メチ／Ｌ／）フμプリリデンアミノオキシ〕
−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２゜４−ジ
オキソピリミジン−５−カルボキシレートを得る。
ＦＭ点１６３〜１６４℃（酢酸エチル−ヘキサン）ＮＭ
Ｒスペクト＃ （９０ＭＨｚ 、ＤＭ Ｓ Ｏ−ｄ ６
）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｙ）、２．３０
（３Ｈ，ｓ）。
Ｒスペクト＃ （９０ＭＨｚ 、ＤＭ Ｓ Ｏ−ｄ ６
）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｙ）、２．３０
（３Ｈ，ｓ）。
４．３０（２Ｈ，（１，Ｊ＝γＨｙ、）、５．６０（Ｉ
Ｈ，ｄＸｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび１．５Ｈ７）、６．．３
０（ＩＴ（、ｄ。
Ｈ，ｄＸｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび１．５Ｈ７）、６．．３
０（ＩＴ（、ｄ。
Ｊ−４Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）、７
．７０（ＩＨ，Ｒ）、９．１３（ＩＨ，ｍ）、１１．１
３（ＩＨ。
．７０（ＩＨ，Ｒ）、９．１３（ＩＨ，ｍ）、１１．１
３（ＩＨ。
Ｓ）
元素分析 Ｃ］３Ｈユ４ＦＮ３０６ として計算値 ｃ
４７．７１； Ｈ４，３１； Ｎ １２．８４実測値
ｃ ４７．８１； Ｈ４，２７＋ Ｎ １２．８５実
施例４ イソブチ／１１５−フルオロ−６−７セトキシー＋、２
，３，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−シオキソビ
リミジン−５−カルボキシレート１１゜６ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）と（Ｚ ）−７Ｖ７ｆＶアルドキシム６、１ ｆ
（５４，９ｍｍｏｌ、 ）とをピリジン−アセトン（
ピリジン：アセトン−２＋１）４５ｍ？に溶解し６０℃
で１６時間かきまぜる。減圧下に溶媒を留去し、残留物
を酢エチｌ ５０ ｍｌに溶解、水容５（］＋ｔで３回
洗浄する。酢エチ層を乾燥後、減圧ＦＫ酢エチを留去す
る。残留物を酢エチーヘキサンから３回再結晶し５．５
ｆのイソブチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（Ｚ）−フルフ
リリデンアミノオキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボキ
シレートを得る。
４７．７１； Ｈ４，３１； Ｎ １２．８４実測値
ｃ ４７．８１； Ｈ４，２７＋ Ｎ １２．８５実
施例４ イソブチ／１１５−フルオロ−６−７セトキシー＋、２
，３，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−シオキソビ
リミジン−５−カルボキシレート１１゜６ｇ（４０ｍｍ
ｏｌ）と（Ｚ ）−７Ｖ７ｆＶアルドキシム６、１ ｆ
（５４，９ｍｍｏｌ、 ）とをピリジン−アセトン（
ピリジン：アセトン−２＋１）４５ｍ？に溶解し６０℃
で１６時間かきまぜる。減圧下に溶媒を留去し、残留物
を酢エチｌ ５０ ｍｌに溶解、水容５（］＋ｔで３回
洗浄する。酢エチ層を乾燥後、減圧ＦＫ酢エチを留去す
る。残留物を酢エチーヘキサンから３回再結晶し５．５
ｆのイソブチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（Ｚ）−フルフ
リリデンアミノオキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボキ
シレートを得る。
融点１５９〜１６０℃
ＮＭＲスペクト／Ｌ／（９０ＭＨ３，ＤＭＳＯｄ６）δ
：０．８９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０−２．
１５（ＩＨ。
：０．８９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７０−２．
１５（ＩＨ。
ｍ ）、４．０９（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６
６（ＩＨ。
６（ＩＨ。
ｄＸｄ、、Ｊ＝５Ｈｚおよび２Ｈｚ ） 、 ６．７０
（ＩＨ、ｄｘｄ、Ｊ＝４Ｈｚおよび２Ｈｚ）、７．０
５（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８３（ＩＨ，Ｆｌ
）、７．８８（ｌ）（、ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ） 、９．２
２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ） 、 ｌ １．２２（ＩＨ
。
（ＩＨ、ｄｘｄ、Ｊ＝４Ｈｚおよび２Ｈｚ）、７．０
５（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８３（ＩＨ，Ｆｌ
）、７．８８（ｌ）（、ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ） 、９．２
２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ ） 、 ｌ １．２２（ＩＨ
。
８ ）
元素分析 Ｃ１４Ｆｌ６ Ｆｌ３ ｏ６ として計算
値 ｃ ４９．２７； Ｈ４，７３； Ｎ １２．３１
実測値 Ｃ４９，００茶Ｈ４，７４ｉ Ｎ １２．２４
実施例５ イソブチ＃ ５−フルオロ−６−アセトキシ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリ
ミジン−５−力°ルボキシレート２．９ ｆ （１０ｍ
ｍｏｌ−）と（Ｅ）−フルフルアルドキシム２．２２Ｆ
（２０ｍｍｏｌ）とをピリジン１０ｍ１に溶解し、乾
燥トリブチルアミン１．０１１（１（］＋／）を加え、
室温に２１時間かきまぜる。
値 ｃ ４９．２７； Ｈ４，７３； Ｎ １２．３１
実測値 Ｃ４９，００茶Ｈ４，７４ｉ Ｎ １２．２４
実施例５ イソブチ＃ ５−フルオロ−６−アセトキシ−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリ
ミジン−５−力°ルボキシレート２．９ ｆ （１０ｍ
ｍｏｌ−）と（Ｅ）−フルフルアルドキシム２．２２Ｆ
（２０ｍｍｏｌ）とをピリジン１０ｍ１に溶解し、乾
燥トリブチルアミン１．０１１（１（］＋／）を加え、
室温に２１時間かきまぜる。
反応液を減圧下に濃縮し７、残留物に酢エチ５０ｍ１を
加え、水容１０茸／で３回洗浄する。酢エチ層を乾燥後
、減圧Ｆに酢エチを留去する。残留物を酢エチーヘキサ
ンから２回再結晶し２３９１のイソグチＩＬ１５−フル
オロ−６−（Ｅ）−フルフリリデンアミノオキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ
ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。
加え、水容１０茸／で３回洗浄する。酢エチ層を乾燥後
、減圧Ｆに酢エチを留去する。残留物を酢エチーヘキサ
ンから２回再結晶し２３９１のイソグチＩＬ１５−フル
オロ−６−（Ｅ）−フルフリリデンアミノオキシ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソ
ピリミジン−５−カルボキシレートを得る。
融点１６７〜１６８℃
ＮＭＲ７，ペクト／’ （９０ＭＨｚ 、 ＤＭＳ ０
−６６）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１７
０−２．０７（ＩＨ。
−６６）δ：０．８９（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１７
０−２．０７（ＩＨ。
ｍ）、４゜０７ （２Ｈ、ｄ、 Ｊ ＝５ Ｈ７） 、
５．６０ （Ｉ Ｈ２ｄＸｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび１）Ｊ
ｚ）、６．６１（ＩＨ，ｄｘｄ 、Ｊ−３Ｈｚおよび２
Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８３
（ＩＨ，ｄ、、、Ｔ＝２Ｈｚ）、８．２３（ＩＨ，Ｒ）
、９．１３（ＩＨ，ｂｒＯａｄ）、Ｉｉ、１９（ＩＨ２
日） 元素分析 ｃｌ４ Ｔ（３５Ｆｌ３ ｏ６として計算値
ｃ ４９．２７； Ｈ４，７３； Ｎ １２．３１実
測値 ｃ ４９．３６； Ｈ４，９４； Ｎ １２．４
２実施例６ ブチ／１１５−）μオワ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート１８．３ｆ （７０ｍｍｏ
ｌ ）と（Ｅ）−５−メチルフルフルアルドキシム（１
３％の２体を含有）１３．１（１０５ｍｍｏｉ ）とを
ピリジン７０ｙｘｌに溶解し、トリエチルアミン７、０
７１ （７０ｍｍｏｌ ）を加え、室温で１５時間かき
まぜる。反応液を氷水５００ｍ１に投入し、析出した結
晶を枦取水洗する。このものを減圧乾燥（Ｐ２Ｏ３）後
ｘｐ ７−ｙｖ Ｉ ７０ｍｌから再結晶しＮ、８Ｆの
ブチ／ｌ１５−フルオロ−６−Ｃ（Ｅ）−（５−メチ＃
）フルフリリデンアミノオキシ）−１，２，３，４，５
，６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５
−カルボキシレートを得る。
５．６０ （Ｉ Ｈ２ｄＸｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび１）Ｊ
ｚ）、６．６１（ＩＨ，ｄｘｄ 、Ｊ−３Ｈｚおよび２
Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８３
（ＩＨ，ｄ、、、Ｔ＝２Ｈｚ）、８．２３（ＩＨ，Ｒ）
、９．１３（ＩＨ，ｂｒＯａｄ）、Ｉｉ、１９（ＩＨ２
日） 元素分析 ｃｌ４ Ｔ（３５Ｆｌ３ ｏ６として計算値
ｃ ４９．２７； Ｈ４，７３； Ｎ １２．３１実
測値 ｃ ４９．３６； Ｈ４，９４； Ｎ １２．４
２実施例６ ブチ／１１５−）μオワ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルボキシレート１８．３ｆ （７０ｍｍｏ
ｌ ）と（Ｅ）−５−メチルフルフルアルドキシム（１
３％の２体を含有）１３．１（１０５ｍｍｏｉ ）とを
ピリジン７０ｙｘｌに溶解し、トリエチルアミン７、０
７１ （７０ｍｍｏｌ ）を加え、室温で１５時間かき
まぜる。反応液を氷水５００ｍ１に投入し、析出した結
晶を枦取水洗する。このものを減圧乾燥（Ｐ２Ｏ３）後
ｘｐ ７−ｙｖ Ｉ ７０ｍｌから再結晶しＮ、８Ｆの
ブチ／ｌ１５−フルオロ−６−Ｃ（Ｅ）−（５−メチ＃
）フルフリリデンアミノオキシ）−１，２，３，４，５
，６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５
−カルボキシレートを得る。
融点１８１〜１８２℃（エタノール）
ｔＪ Ｍ Ｒヌヘク）／’ （９０ＭＨ１，ＤＭｓＯ−
ｄ６ ） Ｊ ：１．２３（３Ｈ，ｔ、；ｒ＝７Ｈ１）
、２．３０（３Ｈ，Ｆｌ）。
ｄ６ ） Ｊ ：１．２３（３Ｈ，ｔ、；ｒ＝７Ｈ１）
、２．３０（３Ｈ，Ｆｌ）。
４．３０（２Ｈ，ｑ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５２（ＩＨ
，（（Ｘｃｌ、。
，（（Ｘｃｌ、。
Ｊ＝５ａ、、および１．５Ｈ３）、６．２２（ＩＨ，ｄ
、；ｒ＝４Ｈｚ）、６，７２（ＩＨ，（］ 、Ｊ＝４
Ｈ７）、８．１３（ＩＨ，ｓ）、９．０７（ＩＨ，１Ｔ
ｌ）、１１．１０（ＩＨ，ｐ＋）元素分析 ｃｌ、３
Ｈ１４ＦＮ３ ｏ６として計算値 ｃ ４７．７１；
Ｈ４，３１； Ｎ １２．８４実測値 ｃ ４７．７
４； Ｈ４，３３； Ｎ １２．８７実施例７ ブチｌｖ ５−７μオロ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルホキシレー）２６，２ｆ （０，１ｍｏ
ｌ ）と（Ｚ）−フルフルアルドキシム１３．３３Ｆ（
０，１２ｍｏｌ）とをピリジンーアセトン（ピリジン：
アセトン−２：Ｉ）６（１＋ｌＫ溶解し、室温で７３時
間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留物に水１５
０ 譚ｔを加えてかき混ぜる。
、；ｒ＝４Ｈｚ）、６，７２（ＩＨ，（］ 、Ｊ＝４
Ｈ７）、８．１３（ＩＨ，ｓ）、９．０７（ＩＨ，１Ｔ
ｌ）、１１．１０（ＩＨ，ｐ＋）元素分析 ｃｌ、３
Ｈ１４ＦＮ３ ｏ６として計算値 ｃ ４７．７１；
Ｈ４，３１； Ｎ １２．８４実測値 ｃ ４７．７
４； Ｈ４，３３； Ｎ １２．８７実施例７ ブチｌｖ ５−７μオロ−６−アセトキシ−１゜２．３
，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミ
ジン−５−カルホキシレー）２６，２ｆ （０，１ｍｏ
ｌ ）と（Ｚ）−フルフルアルドキシム１３．３３Ｆ（
０，１２ｍｏｌ）とをピリジンーアセトン（ピリジン：
アセトン−２：Ｉ）６（１＋ｌＫ溶解し、室温で７３時
間かき混ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留物に水１５
０ 譚ｔを加えてかき混ぜる。
沈殿する粘稠な固形物をろ触、水洗する。固形物を酢エ
チ５０ｖｔｌに加え、析出する結晶をろ取するとＮ−（
フルフリリデン）−（５−フルオロ−５−エトキシカ〜
ポニ／Ｌ’−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロピ
リミジン−６−イ／Ｌ／）アミンＮ−オキシド１１．２
７Ｆを得る。
チ５０ｖｔｌに加え、析出する結晶をろ取するとＮ−（
フルフリリデン）−（５−フルオロ−５−エトキシカ〜
ポニ／Ｌ’−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロピ
リミジン−６−イ／Ｌ／）アミンＮ−オキシド１１．２
７Ｆを得る。
融点１３６〜１３７℃
ＮＭＲＸベクトル（９０ＭＨｚ、Ｔ）ＭＳＯｄ６）
δ：１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３１（２
Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０２（ＩＨ，ｄＸｄ 、
Ｊ＝ｌＨｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｂｒ、）
、７．６０（１）Ｔ、ｄ 、Ｊ−４Ｈｚ）、７．８８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３０（ＩＨ，ｂｒ、）、
１１．０１（ＩＨ，ｑ）元素分析 Ｃ１２Ｔ（１２Ｎ３
０６ Ｆとして計算値 ｃ ４６．ＯＩＨＩ（３，８６
； ｘ １３．４２実測値 ｃ ４６．００； Ｈ３，
８２＋ Ｎ １３．２２ろ液を減圧Ｆに留去し、残留物
をシリカゲルカヲトクロマトグヲフイー（展開溶媒、ヘ
キサン：酢エチ＝１・１）で精製するＪ＝５９のエチ／
Ｉ１５−フルオロ−６−（Ｚ）−フルフリリデンアミノ
オキシ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２，
４−ジオキソピリミジン−５−力μポキシレートを得る
。
δ：１．２３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３１（２
Ｈ，ｑ 、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０２（ＩＨ，ｄＸｄ 、
Ｊ＝ｌＨｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｂｒ、）
、７．６０（１）Ｔ、ｄ 、Ｊ−４Ｈｚ）、７．８８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３０（ＩＨ，ｂｒ、）、
１１．０１（ＩＨ，ｑ）元素分析 Ｃ１２Ｔ（１２Ｎ３
０６ Ｆとして計算値 ｃ ４６．ＯＩＨＩ（３，８６
； ｘ １３．４２実測値 ｃ ４６．００； Ｈ３，
８２＋ Ｎ １３．２２ろ液を減圧Ｆに留去し、残留物
をシリカゲルカヲトクロマトグヲフイー（展開溶媒、ヘ
キサン：酢エチ＝１・１）で精製するＪ＝５９のエチ／
Ｉ１５−フルオロ−６−（Ｚ）−フルフリリデンアミノ
オキシ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２，
４−ジオキソピリミジン−５−力μポキシレートを得る
。
実施例８
イソブチ／１１５−フルオロ−６−アセトキシ−＋、２
，３，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピ
リミジン−５−カルボキシレートｌ Ｂ、６４ ｔ （
６’ ４．２ ｍｍｏｌ ）と（Ｚ）−フルフルアル
ドキシム８．５６Ｆ （７７，１ｍｍ○］、）とをピリ
ジン−アセトン（ピリジン：アセトン＝９・１０）５７
譚／に加え、室温にて７２時間かき混ぜる、溶媒を減圧
Ｆに留去し、残留物にアセトンを加える。
，３，４，５．６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピ
リミジン−５−カルボキシレートｌ Ｂ、６４ ｔ （
６’ ４．２ ｍｍｏｌ ）と（Ｚ）−フルフルアル
ドキシム８．５６Ｆ （７７，１ｍｍ○］、）とをピリ
ジン−アセトン（ピリジン：アセトン＝９・１０）５７
譚／に加え、室温にて７２時間かき混ぜる、溶媒を減圧
Ｆに留去し、残留物にアセトンを加える。
析出する結晶をろ取、アセトンで洗う。酢エチから再結
晶すると６５４１０Ｍ−Ｃフルフリリデン）−（５−フ
ルオロ−５−イソブトキシカルボニル−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロビリミジン−６−イ／Ｌ’）ア
ミン Ｎ−オキシドが得られる。
晶すると６５４１０Ｍ−Ｃフルフリリデン）−（５−フ
ルオロ−５−イソブトキシカルボニル−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロビリミジン−６−イ／Ｌ’）ア
ミン Ｎ−オキシドが得られる。
融点１６２〜１６４°Ｃ
ＮＭＲスペクト／’（９０ＭＨｚ、Ｉ）ＭＳＯ−ｄ６）
δ：０．９０（６Ｈ２ｄ２．■−７Ｈ２）、１．７３〜
２．１７（ＩＨ。
δ：０．９０（６Ｈ２ｄ２．■−７Ｈ２）、１．７３〜
２．１７（ＩＨ。
ｍ ）、４．１１（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．０
７（ＩＨ。
７（ＩＨ。
ｄ−Ｘｄ 、Ｊ’＝ＩＨ２，Ｊ＝５Ｈ７）、６．７１（
ＩＨ，（１）。
ＩＨ，（１）。
７．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．９０（ＩＩ、
ｄ、。
ｄ、。
Ｊ＝２Ｈｚ）、８．３５（ＩＨ，ｑ）、８．８７（ＩＨ
，ｂｒ）。
，ｂｒ）。
１１．０９（ＩＨ，＋ｑ）
元素分析 Ｃ工、Ｈ□６Ｎ３ （〕６Ｆとして計算値
ｃ ４９．２７＋ １（４，７３＋ Ｎ １２．３１夾
測値 ｃ ４８．８６； Ｈ４，７７； Ｎ １１．２
５実施例９ Ｎ−（フルフリリデン）−（５−）μオリ−５−イソブ
トキシカルボニｉｖ−ｔ 、 ２ 、３ 、４ 、５゜
６−ヘキサ上トロピリミジン−６−イμ）アミンＮ−オ
キシド ３４１ｑ（Ｉ ｍｍｏｌ ）と（Ｚ）−フルフ
ルアルドキシム １３３η（１，２ｍｍｏｌ ） ｅピ
リジン−アセトン（ピリジン：アセトン−２：１）３ｓ
／に溶解し、６０℃で１５時間かき混ぜる。減圧下に溶
媒を留去し７、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、ヘギサン：酢エチ＝４：Ｌ）で精製
、酢エチーヘキサン（２：Ｉ）から再結晶すると１９３
〜のイソグチ／１１５−フルオロ−６−４（Ｚ）−フル
フリリデンアミノオキシ〕−１，２，３，４，５，６−
へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カル
ボキンレートを得るっ 実施例１Ｏ Ｎ−（フルフリリデン）−（５−フルオロ−５−イソフ
トキシカルボ＝ｚｖ−１，２，３，４，５゜６−ヘキサ
上トロピリミジン−６−イＡ／）アミンＮ−オキシド
３４１＃（Ｉ ｍｒｒ＋ａｌ ）と（Ｅ ）−７μフ
μアμドキシム Ｉ ３３’％’（１，２ｍｍ○１）ヲ
ビリジンーアセトン（ピリジン−アセトン−２＝１）３
ｍｌに溶解し、室温で５１時間かきまぜる。反応ｇ！
全実施例９と同様に処理すると１８８ηのイソブチＡ１
５−７７１／オロー６−Ｃ（Ｅ）−フルフリリデンアミ
ノオキシ）−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−
２，４−ジオキソピリミジンー５−カルボキシレートを
得る。
ｃ ４９．２７＋ １（４，７３＋ Ｎ １２．３１夾
測値 ｃ ４８．８６； Ｈ４，７７； Ｎ １１．２
５実施例９ Ｎ−（フルフリリデン）−（５−）μオリ−５−イソブ
トキシカルボニｉｖ−ｔ 、 ２ 、３ 、４ 、５゜
６−ヘキサ上トロピリミジン−６−イμ）アミンＮ−オ
キシド ３４１ｑ（Ｉ ｍｍｏｌ ）と（Ｚ）−フルフ
ルアルドキシム １３３η（１，２ｍｍｏｌ ） ｅピ
リジン−アセトン（ピリジン：アセトン−２：１）３ｓ
／に溶解し、６０℃で１５時間かき混ぜる。減圧下に溶
媒を留去し７、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、ヘギサン：酢エチ＝４：Ｌ）で精製
、酢エチーヘキサン（２：Ｉ）から再結晶すると１９３
〜のイソグチ／１１５−フルオロ−６−４（Ｚ）−フル
フリリデンアミノオキシ〕−１，２，３，４，５，６−
へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カル
ボキンレートを得るっ 実施例１Ｏ Ｎ−（フルフリリデン）−（５−フルオロ−５−イソフ
トキシカルボ＝ｚｖ−１，２，３，４，５゜６−ヘキサ
上トロピリミジン−６−イＡ／）アミンＮ−オキシド
３４１＃（Ｉ ｍｒｒ＋ａｌ ）と（Ｅ ）−７μフ
μアμドキシム Ｉ ３３’％’（１，２ｍｍ○１）ヲ
ビリジンーアセトン（ピリジン−アセトン−２＝１）３
ｍｌに溶解し、室温で５１時間かきまぜる。反応ｇ！
全実施例９と同様に処理すると１８８ηのイソブチＡ１
５−７７１／オロー６−Ｃ（Ｅ）−フルフリリデンアミ
ノオキシ）−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−
２，４−ジオキソピリミジンー５−カルボキシレートを
得る。
実施例１１
Ｎ−（フルフリリデン）−（５−フルオロ−５−イソプ
トキシカルポニ／ｌ’−１，２，３，４，５゜６−へキ
サヒドロピリミジン−６−イ／１／）アミンＮ−オキシ
ド Ｉ ００＃（０，２９ｍｍｏｌ）ピリジン−アセト
ン（ピリジン：アセトン−２；１）に溶解し、６０°Ｃ
にて１５時間かき混ぜるう反応液を実施例９と同様に処
理すると２４”Ｗのイソグチル５−フルオロ−６−Ｃ（
Ｚ）−フμフリリデンアミノオキシ）−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン
−５−カルボキシレートを得る。
トキシカルポニ／ｌ’−１，２，３，４，５゜６−へキ
サヒドロピリミジン−６−イ／１／）アミンＮ−オキシ
ド Ｉ ００＃（０，２９ｍｍｏｌ）ピリジン−アセト
ン（ピリジン：アセトン−２；１）に溶解し、６０°Ｃ
にて１５時間かき混ぜるう反応液を実施例９と同様に処
理すると２４”Ｗのイソグチル５−フルオロ−６−Ｃ（
Ｚ）−フμフリリデンアミノオキシ）−１，２，３，４
，５，６−へキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン
−５−カルボキシレートを得る。
実施例１２
イソプロヒ／Ｌ１５−フｐオロー６−ヒドロキシ−１，
２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２゜４−ジオキソ
ピリミジン−５−カルボキシレート２０、Ｏｆ （８５
，４ｍｍｏｌ）をアセトン５０ ｗｒｌに溶解し、ピリ
ジン８．７８９ （１１１，０ｍｍｏｌ）と無水酢酸８
．６５ ｆ （９３，９ｍｍｏｌ ）を加え、氷’／９
ｉ Ｆに３時間かき混ぜた後、室温で１６時間かき混ぜ
る。溶媒を減圧Ｆに留去し、水を加えて析出する固形物
（アセテート）を枦取、水洗、乾燥後、その半Ｊｉと（
Ｚ）−フルフルアルドキシム５．７Ｏｆ（５１，２ｍｍ
ｏｌ）とをピリジン−アセトン（ピリジン：アセトン＝
２：ｌ）３０ｍ／に溶解し、６０℃にて１５時間かき混
ぜる。減圧Ｆに溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカフ
ムクロマトグラフイー〔展開溶媒、ヘキサン−酢エチ（
９＝１）から順次酸エチの濃度をヘキサン−酢エチ（１
：２）まで増す〕で精製すると５．５ｆの５−フルオロ
−６−４（Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ〕−５−
イソプロビルオキシカルボニ／Ｌ’ｉ、２，３゜４．５
．６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジンを得
る。
２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２゜４−ジオキソ
ピリミジン−５−カルボキシレート２０、Ｏｆ （８５
，４ｍｍｏｌ）をアセトン５０ ｗｒｌに溶解し、ピリ
ジン８．７８９ （１１１，０ｍｍｏｌ）と無水酢酸８
．６５ ｆ （９３，９ｍｍｏｌ ）を加え、氷’／９
ｉ Ｆに３時間かき混ぜた後、室温で１６時間かき混ぜ
る。溶媒を減圧Ｆに留去し、水を加えて析出する固形物
（アセテート）を枦取、水洗、乾燥後、その半Ｊｉと（
Ｚ）−フルフルアルドキシム５．７Ｏｆ（５１，２ｍｍ
ｏｌ）とをピリジン−アセトン（ピリジン：アセトン＝
２：ｌ）３０ｍ／に溶解し、６０℃にて１５時間かき混
ぜる。減圧Ｆに溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカフ
ムクロマトグラフイー〔展開溶媒、ヘキサン−酢エチ（
９＝１）から順次酸エチの濃度をヘキサン−酢エチ（１
：２）まで増す〕で精製すると５．５ｆの５−フルオロ
−６−４（Ｚ）−フルフリリデンアミノオキシ〕−５−
イソプロビルオキシカルボニ／Ｌ’ｉ、２，３゜４．５
．６−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジンを得
る。
ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ ＨＺ 、 Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ
−ｄ ６）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５
．０８（ＩＨ，ｍ。
−ｄ ６）δ：１．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５
．０８（ＩＨ，ｍ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄＸｄ、、Ｔ＝ｌＨｚ
、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｑ）、７．０１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、９．０
８（ＩＨ，ｂｒ）。
、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｑ）、７．０１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、９．０
８（ＩＨ，ｂｒ）。
＋１．ｌｏ（ｉＨ，日）
実施例１３
実施例１２の途中で得られた固形物（アセテート）の半
量と（Ｅ）−フルフルアルドキシム・５．７０ ｆ （
５１，２ｍｍｏｌ ）とをビリジ：／−７セ）ン（ピリ
ジン：アセトン＝２：１）３０ｍｌに溶解し、室温にて
９５時間かき混ぜる１反応液を実施例１２と同様に処理
すると６，１ｆの５−フルオロ−６−Ｃ（Ｅ）−７μフ
リリデンアミノオキシ〕−５−イソプロピμオキシカル
ボニ／ｌ’−１，２゜３．４，５．６−ヘキサヒドロ−
２，４−ジオキソピリミジンを得る。
量と（Ｅ）−フルフルアルドキシム・５．７０ ｆ （
５１，２ｍｍｏｌ ）とをビリジ：／−７セ）ン（ピリ
ジン：アセトン＝２：１）３０ｍｌに溶解し、室温にて
９５時間かき混ぜる１反応液を実施例１２と同様に処理
すると６，１ｆの５−フルオロ−６−Ｃ（Ｅ）−７μフ
リリデンアミノオキシ〕−５−イソプロピμオキシカル
ボニ／ｌ’−１，２゜３．４，５．６−ヘキサヒドロ−
２，４−ジオキソピリミジンを得る。
融点１８５ｉ８６°Ｃ
Ｎ Ｍ Ｒスペクト＃（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ
：１．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ１）、５．０７（ＩＨ
，ｍ。
：１．２５（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ１）、５．０７（ＩＨ
，ｍ。
Ｊ＝６Ｈ１）、５．４８（ＩＨ，ｄＸｄ、Ｊ＝ＩＨ７゜
Ｊ＝５Ｈｚ）、６．５８（ＩＨ，ｑ、）、６．８３（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ）、６．５８（ＩＨ，ｑ、）、６．８３（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ’）、７．８０（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝ｌＨｚ）
、８．２５（ＩＨ，ｅ）、９．０６（ＩＨ，ｄ、Ｘｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１１．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例 マウス骨髄腫Ｍｏｐｃ−１０４Ｅに対する抗腫瘍効果 〔実験方法〕 ＢＡＣＢ／ｃ 雌マウスの腋り部皮トに、Ｉ Ｘ Ｉｎ
’個の一ヒ記腫瘍細胞を移植し、２４時間後より１日１
回連続７日間経「１的に薬物を投与した。抗腫瘍効果は
、腫瘍移植後１０日Ｈｏ腫瘍重量を測定し、薬物投学群
（一群５匹）の平均腫瘍重量（Ｔ）の対照群（１５匹）
の平均腫量（Ｃ）に対する比率（Ｔ／Ｃ％）で表わした
。
、８．２５（ＩＨ，ｅ）、９．０６（ＩＨ，ｄ、Ｘｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１１．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例 マウス骨髄腫Ｍｏｐｃ−１０４Ｅに対する抗腫瘍効果 〔実験方法〕 ＢＡＣＢ／ｃ 雌マウスの腋り部皮トに、Ｉ Ｘ Ｉｎ
’個の一ヒ記腫瘍細胞を移植し、２４時間後より１日１
回連続７日間経「１的に薬物を投与した。抗腫瘍効果は
、腫瘍移植後１０日Ｈｏ腫瘍重量を測定し、薬物投学群
（一群５匹）の平均腫瘍重量（Ｔ）の対照群（１５匹）
の平均腫量（Ｃ）に対する比率（Ｔ／Ｃ％）で表わした
。
（ｙ又下金白）
第 １ 表
０．２５ ２１
実施例１の化合物 ０．５３０
０．２５ ２８
実施例２の化合物 ０．５２０
エチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（α−メチ／Ｉ／）フル
フリリデンアミノオキシー ０°２５ ４４５
−カルボキシレート １２上記の結果か
ら明らかなように、本発明化合物は等七ル投与量に於い
て特開昭５４−４６７９１号記載のエチ／Ｌ１５−フル
オロ−６−（α−メチ／Ｌ／）−フルフリリデンアミノ
オキシ−１、２、３，４゜５．６−へキサヒドロ−２，
４−ジオキソピリミジン−５−カルボキシレートよシ優
れた腫瘍増殖抑制効果を示した。
フリリデンアミノオキシー ０°２５ ４４５
−カルボキシレート １２上記の結果か
ら明らかなように、本発明化合物は等七ル投与量に於い
て特開昭５４−４６７９１号記載のエチ／Ｌ１５−フル
オロ−６−（α−メチ／Ｌ／）−フルフリリデンアミノ
オキシ−１、２、３，４゜５．６−へキサヒドロ−２，
４−ジオキソピリミジン−５−カルボキシレートよシ優
れた腫瘍増殖抑制効果を示した。
製剤例
本発明化合物を抗腫瘍剤として（要用する場合、たとえ
ば次の処方によって用いることができる。
ば次の処方によって用いることができる。
Ａ 錠剤
（１） エチ／Ｌ１５−フルオロ−６−（Ｚ）−フμ
フリリデンアミノオキシ−１，２，３，４゜５．６−へ
キサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボ
キシレート５０ ｆ（２）乳糖 ３０．７
９ （３） ＊粉 Ｄ ｆ （４） ヒドロキンプロピルセルロース
２１（５） ステアリン酸マグネシウｌ、０．３ｆ１
０００錠１００．０ｆ （１） 、 （２）および（３）を混和し、（４）を結
合剤として顆粒化した後、（５）を加えて打錠し、１錠
１００ｍｇの錠剤（直径６．５ｍ、９Ｆ）１０００個を
製造する。
フリリデンアミノオキシ−１，２，３，４゜５．６−へ
キサヒドロ−２，４−ジオキソピリミジン−５−カルボ
キシレート５０ ｆ（２）乳糖 ３０．７
９ （３） ＊粉 Ｄ ｆ （４） ヒドロキンプロピルセルロース
２１（５） ステアリン酸マグネシウｌ、０．３ｆ１
０００錠１００．０ｆ （１） 、 （２）および（３）を混和し、（４）を結
合剤として顆粒化した後、（５）を加えて打錠し、１錠
１００ｍｇの錠剤（直径６．５ｍ、９Ｆ）１０００個を
製造する。
この錠剤は、１錠あたり５０〜の（１）を含有する。
Ｂ フィルムコーティング錠
上記の錠剤を常法に従ってメチルセルロース（５部）、
ポリエチレングリコール６０００（１部）。
ポリエチレングリコール６０００（１部）。
酸化チタン（０，５部）を用いて被覆することによシ、
フィルムコーティング錠が得られる。
フィルムコーティング錠が得られる。
Claims (3)
- （１）式 。 〔式中、Ｆｌ は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す〕で表わされるフルオロウラ
シル誘導体。 - （２） Ｒ１がエチル基 Ｂ２が水素原子である特許
請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）式 〔式中、Ｆ は低級アルキル基を、Ｒは水素原子またけ
低級アルキル基を示す〕で表わされるフルオロウラシル
誘導体を含有してなる抗腫瘍剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57122535A JPS5913780A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤 |
| KR1019830003096A KR840005441A (ko) | 1982-07-13 | 1983-07-07 | 헥사히드로디옥소피리미딘류의 제조방법 |
| AT83106753T ATE23158T1 (de) | 1982-07-13 | 1983-07-09 | Hexahydrodioxopyrimidine, ihre herstellung und verwendung. |
| DE8383106753T DE3367214D1 (en) | 1982-07-13 | 1983-07-09 | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use |
| EP83106753A EP0099091B1 (en) | 1982-07-13 | 1983-07-09 | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use |
| US06/513,339 US4536504A (en) | 1982-07-13 | 1983-07-13 | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57122535A JPS5913780A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5913780A true JPS5913780A (ja) | 1984-01-24 |
Family
ID=14838257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57122535A Pending JPS5913780A (ja) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | フルオロウラシル誘導体および抗腫瘍剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4536504A (ja) |
| EP (1) | EP0099091B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5913780A (ja) |
| KR (1) | KR840005441A (ja) |
| AT (1) | ATE23158T1 (ja) |
| DE (1) | DE3367214D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6130520A (ja) * | 1984-07-19 | 1986-02-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| CA2115427C (en) * | 1991-08-14 | 2000-05-02 | Stanford Salvatore Pelosi Jr. | Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents |
| EP1092432A1 (fr) * | 1999-10-15 | 2001-04-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Composes anti-ischemiques |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5446791A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Fluorouracil derivative |
-
1982
- 1982-07-13 JP JP57122535A patent/JPS5913780A/ja active Pending
-
1983
- 1983-07-07 KR KR1019830003096A patent/KR840005441A/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-09 AT AT83106753T patent/ATE23158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-09 DE DE8383106753T patent/DE3367214D1/de not_active Expired
- 1983-07-09 EP EP83106753A patent/EP0099091B1/en not_active Expired
- 1983-07-13 US US06/513,339 patent/US4536504A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0099091B1 (en) | 1986-10-29 |
| EP0099091A1 (en) | 1984-01-25 |
| ATE23158T1 (de) | 1986-11-15 |
| DE3367214D1 (en) | 1986-12-04 |
| US4536504A (en) | 1985-08-20 |
| KR840005441A (ko) | 1984-11-12 |
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