JPH07500605A - 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物 - Google Patents

三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物背景技術 本発明は、（−）−　［　（５Ｒ）−シス−［４−　［４−　［４−［４−　［ 　［５−（２，４−ジハロフェニル）−５−　（ＩＨ−１．２．４−１−リアゾ ール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキン］フェニル］ 置換抗真菌化合物などの三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物、これを含有す る医薬組成物、三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物の合成中間体、および三 置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物を用いて特にヒトなどの温血動物を含むホ ストの真菌感染を予防および／または治療する方法に関する。
１９９０年６月１日付国際公開Ｗ０８９１０４８２９号および米国特許第５。
０３９、６７６号（Ａ．に、Ｓａｋｓｅｎａら）には、式。
（上式において、Ｘは、ＦまたはＣＩであり．Ｚは、低級アルキル、炭素数２− ８のアルカノイルまたは２−低級アルキルー３−オキソ−１．　２．　４−トリ アゾール−４−イルて置換されたフェニルである）で表される（±）シスおよび （±）トランス抗真菌化合物か開示されている。例えば、（±）シスおよび（± ）トランス−１−　［：４−　［［２−　（２．４−ノフルオロフェニル）−２ −　［（１旦−１。
２、４−トリアゾール−１−イル）メチルコテトラヒドロ−４−フラニルコメト キノ］フェノキン］−１−　（１−メチルエチル）ピペラジンが含まれる。しか し、国際公開ＷＯ８　９１０　４　８　２　９号には、本発明の化合物は具体的 に記載されてＩ，ｚない。
広範囲な全身性真菌感染［とくにアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ　ｌ　１ｕｓ ）やカンジダ（Ｃａｎｄ　１ｄａ）］に対する抗真菌剤を開発することが必要と され本発明は、式■ （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つともＣＩであるか、一方がＦ でもう一方がＣＩであり、 Ｙは、 であり、 Ｒｏは、炭素数１−１０のアルキル、炭素数２−１０のアルケニル、炭素数２− １０のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキルまたはＣ）１２Ｒ２であり、 Ｒｏは、炭素数１−３０）過ハロフルキル、ＣＯ２Ｒ３、＊ＣＦ（（ＯＲ４）Ｃ Ｈ２０Ｒ４またはＣＨ２Ｎ　（Ｒ５）であり、Ｒ３は、低級アルキルまたはＨで あり、Ｒ４は、Ｒ３または（ＣＨｚ）２０Ｒ３てあり、Ｒ５は、低級アルキルで あり、 Ｚは、トＩまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、アスタリスク（＊）が付 いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置を有する）で表される化合物またはそ の薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の好適な聾様において、式Ｉａ。
（上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つともＣＩであるか、一方がＦ でもう一方がＣ１であり、 Ｒｏは、 判Ｈ２Ｃｏ２Ｈ，−ｃ＋２ｃ＋２Ｎ（ｃ）−１３）２．　−（ＣＨ２）４Ｃ”Ｃ Ｈ−（ＣＨ２）ｃ＋＝ｃ（ＣＨ３）２　−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）コ− ＣＨ２−”ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ であり、 アスタリスク（＊）が１寸いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置を有する） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
また、本発明は、式Ｉて表される抗真菌化合物の製造（こ有用な中間体をも提供 する。すなわち、本発明は、式ＩＩＩ−Ｖｌ：■ ■ （上式において、Ｘは、２つとちＦであるか、２つともＣＩであるか、一方がＦ でもう一方がＣ１であり、 −ｃ）−１２Ｃｏ２）１．　−Ｃ’２ｃＨ２Ｎ（ＣＨ３）２．　−（ＣＨ２）４ ＣＩＣ）ｌであり、 Ｌは、ＯＨまたはＬＧであり、 ＬＧは、脱離基であり、 Ｒ′は、低級アルキルまたはＺであり、Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノ イルであり、アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置 を有する）で表される化合物を提供する。
式■の化合物のアステリスクが付いている炭素原子は、ＺがＨでない場合はＲま たはＳの絶対配置を有する。式■の各光学異性体は、各々独立に後述するスキー ム■の合成経路に従って式■の化合物にすることができる。
図面の簡単な説明 本願の唯一の図面は、本発明の好ましい抗真菌化合物の効力（ＰＯ）を示したグ ラフである。例えば、式ＩＩａおよびｎｂで表される本発明化合物とイトラコナ ゾール、フルコナゾール、サベルコナゾールの効力を、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ胞子吸入により感染させたコンブロマイズしたマウスを用いて検討 した結果を示している。
発明の詳細な説明および好ましい実施態様本願において、「低級アルキル」とい う用語は、直鎖または分枝鎖の炭素数１−６の炭化水素を意味し、例えば、メチ ル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブ チル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅｒｌ−およびｎｅｏ−ペンチル、ｎ−１ ｓｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−ヘキシルなどを挙げることがで きる。
本願において、「炭素数１−１０のアルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖 の炭素数１−１０のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−および１ ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉ ｓｏ−１ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−ペンチル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅ ｒｌ−およびｎｅｏ−ヘキシル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅｒｔ−および ｎｅｏ−へブチル、ｎ−１ｓｅｃ−１ＩＳＯ−１ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−オク チル、ｎ−１ｓｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−ノニル、ｎ−１ｓ ｅｃ−１ｉｓｏ−１ｔｅｒｔ−およびｎｅｏ−デソルを挙げることができるが、 これらに限定されるものではない。
本願において、「炭素数２−１０のアルケニル」という用語は、１以上の二重結 合を有する直鎖または分枝鎖の炭素数２−１０のアルケニルを意味し、例えば、 を挙げることができる。ここにおいて、二重結合はシス型またはトランス型をと ることができるが、トランス型であるのが好ましい。
本願において、「例えば３−１０のアルキニル」という用語は、１以上の三重結 合を有する直鎖または分枝鎖の炭素数３−１０のアルキニルを意味し、例えば、 を挙げることができる。
本願において、「炭素数３−８のノクロアルキル」という用語は、炭素数３−８ のクロロアルキルを意味し、例えば、ノクロプロビル、メチルシクロプロピル、 ノメチルノクロプロビル、ツクロブチル、シクロベノチル、メチルシクロペンチ ル、ノクロヘギノル、ノクロヘプチル、ノクロオクチルを挙げることができる。
本願において、「炭素数１−３の過ハロアルキル」という用語は、すべての水素 がハロゲン（とくにフッ素または塩素）で置換された炭素数１−３のアルキルを 誓味する。安定て典型的な炭素数１−３の過ハロアルキルとして、ＣＦ、−１Ｃ Ｆ、ＣＦ２−１ＣＣＩ　Ｊ　ＣＣｌ　２−およびｎ−および１ｓｏ−Ｃ３Ｆ７を 挙げることができる。
本願において、「脱離基」という用語は、有機合成反応の当業者に周知の通常条 件下で、適当な反応剤と迅速に置き換わって式！で表される化合物を形成するこ とができる脱離基を意味する。適切で典型的な脱離基として、ノ１ライド（とく にプロミド、その他にヨーシト、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メチル スルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ）を挙げることができ るが、これに限定されるものではない。
本願において、「炭素数１−５のアルカノイル」という用語は、直鎖または分枝 鎖の炭素数１−５のアルカノイルを意味し、例えばホルミル、アセチル、ｎ−お よび１ｓｏ−プロピオニル、ｎ−１ｓｅｃ−および１ｓｏ−ブチリルおよびｎ− １ｓｅｃ−１ｉｓｏ−およびｔｅｒｔ−ペンタノイルを挙げることができる。
本発明化合物中のジハロフェニルの例としては、２．４−ジフルオロフェニル、 ２、　４−’）クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フル オロ−４−クロロフェニルを挙げることができる。
本発明の化合物は、イースト、デマトファイト（ｄｅｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ）や Ａｓｐｅｒｇｉ　ｌ　ｌｌｌ５に対するさまざまなインビボアッセイやΔ１旦！ 工差１１１ｕｓ肺感染マウスモデル（ＰＯおよび非経口）、Ｃａｎｄｊｄａ全身 感染モデル（通常およびコンブロマイズしたマウス、ＰＯおよび非経口ＬＣａｎ ｄｉｄａａ感染ハムスターモデル（ＰＯおよび非経口）において広範囲な抗真菌 活性を示す。例えば、式ＩＩａ、ｎｂおよびＩｌｃで表される抗真菌化合物は、 誼ｅｒｇｉｌｕｓ　Ｎａｖｕｓ肺感染インビボマウスモデルに対する抗真菌活性 が、イトラコナゾール、フルコナゾール、サベルコナゾールよりも高（＼（比較 例３１、表１、図１を参照されたい）。また、式ＩＩａ、ｎｂおよびＩｌｃで表 される抗真菌化合物は、（ａ）全身カンジダ症の通常マウスまたはコンブロマイ ズしたマウス（比較例３３、表２、比較例３６、表５を参照されたＧ））、（ｂ ）Ｃａ旦ｄｉｄａ　ｖａｇｉｎａｌ感染ノ＼ムスターモデルに対する抗真菌活性 力（、イトラコナゾールやサベルコナゾールよりも高い。
−トリアゾール−ニーイルメチル基が結合しているテトラヒドロフラン環の炭素 原子の立体配置がＲ型であり、ＣＨ２０Ｙが１．Ｈ−１，２，４−１リアゾール −１−イルメチル基とシスの関係にある。以下の弐１を参照されたい。
式１の化合物は、サクセナ（Ｓａｋｓｅｎａ）らの米国特許第５．　０３９．　 ６７６号９［５９−６８行のタイプｉｉや５１１！１６行〜５２１１１４４行の 実施例６８に一般的に記載されてはいるが、／ス型については特に言及されてい ない。本発明の抗真菌化合物（例えば式ｎｂで表される化合物）は、アスペルギ ルス（旦ｐｅｒｇｉ　］　ＩυＳ）肺疾管マウスモデルに対して経口活性を示す が、米国特許第５．０３９．６７６号の実施例６８に記載される化合物はインビ ボのアスペルギルスモデルに対しては不活性である。比較例３４と表■を参照さ れたい。
一般合成法 本発明化合物は以下に示すスキーム１−ＩＩＩに記載される合成経路にしたがっ て合成することができる。スキーム■において、化合物３は実施例１ａ、１ｂお よび１ｃにしたがって商業的に入手可能な化合物１から容易に合成することがで きる。化合物４は、Ｌ（＋）−酒石酸ジメチル（Ｌ−ＤＥＴ）とモレキュラーン ーブとをチタニウムテトライソプロポキシド（ｉ−Ｐｒｏ）４Ｔｉの存在する非 プロトン性溶媒中で（例えば塩化メチレン中で）０〜−３５℃で反応させること によって合成することができる。例えば、Ｔ　カツキ（Ｋａｔｓｕｋｉ）、Ｋ、 Ｂ／ヤーブレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）のＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、工旦 旦。
５９７４　（１９８０）や１０３．４６４　（１９８１）を参照されたい。酸化 剤（たとえばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド“ＴＢＨＰ”）を反応混合物 に添加しくスキーム■の工程ｄＬさらに化合物３を添加することによって、式４ の化合物（Ｌ　（＋）−ａ石酸ジメチルを用いた場合）が生成する。０〜５℃で 強塩基（たとえばＮａＨ）が存在する非プロ］・ン性溶媒中において（たとえば ＤＭＦ中）、化合物４と１．Ｈ−１，２，４−トリアゾールとを反応させること によって、式５のジオール化合物が生成する。塩基（例えばトリエチルアミズＥ ｔ。
Ｎ”）の存在する非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン）中で化合物５を例え ば塩化メンル”ＭｓＣＩ″と反応させることによって、化合物５の１級ヒドロキ シ基を脱離基（たとえばメルシートやトシレート（化合物６））にする。室温に おいて非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中で化合物６と強塩基（例えば水素化 ナトリウム（ＮａＨ））とを反応させることによってオキシラン′γが生成する 。
強塩基（例えば水素化ナト・リウム）の存在する非プロトン性溶媒（例えばＤＭ Ｓばエタノール）中で水素死金ｌ１ｌＩ（例えば水素化ホウ素リチウムＬｉＢＨ ４）と反応させることによって、トリアール旦にする。これを塩基（例えば）・ リエチルアミン）の存在する非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中で過剰のトシ ルクロリドで非プロ（・ン性溶媒（例えばトルエン）中で強塩基（例えば水素化 すトリウム）と接触させることによって、ンスとトランスの２種類のトラ１／− トの混合物にし、クロマトグラフィーによって分離してシストシレー１・１１を 得る。これを、強塩基（水素化ナトリウム）が存在する非プロトン性溶媒（例え ばＤＭＳＯ）中でアルコールＨＯＹと２５−７５℃で反応させることにより、式 Ｉの化合物にする。
スキーム■は、本発明の化合物を合成する別経路を示したものである。水素化し て不安定な基（例えばＮ−ホルミル、Ｎ−ベンゾイル）を有するものを用いて、 化合物１３を対応するＮ・−ホルミルおよびＮ−ベンゾイルの対応誘導体にする こともできる。化合物１３を、塩酸スカベンジャー（例えば炭酸カリウム）の存 在下でｐ−クロロニトロベンゼンと反応させることによってニトロ化合物１互に する。白金またはパラジウム触媒の存在下で化合物」−４を触媒還元することに ょワてアミン上旦にする。これを、ピリジンの存在下でフェニルクロロフォーメ ートと反応させることによってウレタン中間体↓ヱにし、これをさらにヒドラジ ンと反応させてセミカルバジド１８にする。これを、酢酸ホルムアミジンの存在 下で環化してトリアシロン１９にする。これを、実施例１９および２ｏにしたが ってトシレート上１を立体特異的に合成する経路を示したものである。例えば、 トリオール旦をブタすい臓リパーゼの存在下で酢酸エチルと反応させて、−酢化 物２１のみを得る。化合物λ↓に存在する残りの１ｍヒドロキシ基は酸に対して 不安定な基（例えばテトラヒドロピラニル）で保護し−２２，のような化合物に する。塩基（例えば水酸化カリウム）を用いて化合物λλのアセトキン基を加水 分解することによって化合物７旦にする。残りの工程は、（ｉ）化合物２３をト シル化して化合物λ」にし、（■）化合物λ」を水素化ナトリウムの存在下で環 化して化合物２５にし、（ｆｉｔ）化合物旦のＴＨＰエーテルを酸触媒（例えば ｐ−トルエンスルホン酸）を用いて脱保護して化合物！旦にし、これをさらにト シル化し、て目的とする中間体上上にする（実施例３７−４１）。
（ＥＸ：　（ａ）ＮａＯＡｃ、（ｂ）ウィツテイヒ反応（ｗｉ　ｔ　ｔ　ｉｇ） ：　（ｃ）ＫＯＨ；　（ｄ）Ｌ−ＤＥＴ、ＴＢＨＰ、（ｉ−Ｐｒ）＜Ｔｉ；　（ ｅ）ＮａＨ，１゜２．４−１−リアゾール、ＤＭＦ：　（ｆ）ＭｓＣ］、Ｅｔ３ Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２：　（ｇ）ＮａＨ，ＤｋｉＦ：　（ｈ）ＮａＨ，ＣＨ２，ＣＨ ２（ＣＯＯＥｔ）ｔ、ＤＭＳＯ；（ｉ）ＬｉＢ）ｌ＜、ＥｔＯＨ；　（ｊ）’Ｔ ’ｓＣ１，Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ＋　（ｋ）ＮａＨ１１゛ルエン、加熱、（１）クロ マトグラフィー：　（ｍ）ＮａＯＹ、ＤＭＳＯＸ＝ＦまたはＣＩ （Ｘ＝ＣＩかっ ピリジン／ＣＨ？、ＣＩ□＋　（ｆ）ＮＨ２ＮＨ２／Ｈ２０／ＨｚＯ／ンオキサ ン、（ｇ）酢酸ホルムアミジン／ＤＭＦ／加熱：　（ｈ）実施ｆｌ＋１９および ２０ｉこよる（ｃ）ＫＯＨ；　（ｄ））シルクロリド／ピリジ：／：　（ｅ）Ｎ ａＨ：　（ｆ）メタノール／Ｈ”；　（ｇ）　トシルクロリド／ピリジン式１て 表される化合物は、強塩基（例えば水素化ナトリウム）のγＴ在する非プロトン 性溶媒（例えばＤＭＳＯ）中て化合物上工（弐■の化合物てＬＧがＯＴｓである もの）をアルコールｌｌ０Ｙと反応させることによって合成することもてきる。
（Ｒ）”　トルレート”系化合物 実施例１５参照 ここにおいて、ＸはＦまたはＣ１であり、Ｙは、 Ｒｏは、炭素数１−１０のアルキル、炭素数２−１０のアルケニル、炭素数２− １０のアルキニル、炭素数３−８の７クロアルキルまたはｃＨ２Ｒ２であり、Ｒ ２は、炭素数１−３の過ハロアルキル、Ｃ０２Ｒ’、−＊Ｃｌ−１（ＯＲ’）Ｃ Ｈ，ＯＲ４またはＣＨ２Ｎ　（Ｒ’）２であり、Ｒ３は、低級アルキルまたはＨ であり、Ｒ１は、Ｒ３または（ＣＨ２）　２０Ｒ３であり、Ｒ５は、低級アルキ ルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、アステリスク（＊）が付さ れた炭素はＲまたはＳの絶対配置を有する。
化合物１１は、式ｍ　（ＬＧは０Ｔｓ）の化合物の好ましい中間体である。
アルコールＨＯＹは、商業的に入手しうる化合物であるが、出版物に記載されて いる方法や本発明にしたがって合成することもできる。式■、■、■の中間体の 合成については実施例２７および２８を参照されたい。
本発明の好ましい化合物は、式■で表される化合物である。
上式において、２つのＸはともにＦまたはともに０１である。
アステリスク（＊）が付された炭素はＲまたはＳの絶対配置を有する。
本発明の好ましい抗真菌性化合物は、式１１ａ、ｎｂおよびＩｌｃで表される。
て表される（−）−［（５Ｒ）−ンス］　−４−［４−［４−［４−［［５−（ ２゜４−ジフルオロフェニル）−５−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１− イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシコフェニルコー１−ピペ ラジニル］フェニル］−２，４−ノヒドロー２−　［（Ｒ）−（１−メチルプロ ピル）］−３旦−１，２，４−トリアゾール−３−オン、で表される（−）−［ （５Ｒ）−シスコー４−［４−［４−［４−［［５−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−５−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒド ロフラン−３−イル］メトキンコフェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］− ２，４−ジヒドロ−２−Ｅ　（Ｓ）−（１−メチルプロピル）］−３旦−１，２ ，４−トリアゾール−３−オン、または、で表されるＣ−）−［（５Ｒ）−シス ］　−４−［４−［４−［４−［、［５−（２゜４−ジフルオロフェニル）−５ −（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン− ３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジ ヒドロ−２−（３−ペンチル）−３旦−１，２゜４−トリアゾール−３−オン（ 実施例２７．５を参照されたい）上記化合物の中でも、化合物■Ｃがより好まし い。
式■て表される化合物は、ヒトおよび哺乳動物に対する以下に例示するような病 原体に対する通常の抗真菌スクリーニングテストにおいて広範囲の抗真菌活性式 ■で表される化合物は、インビボラットモデルの種々のチトクロームＰ−４５０ 肝臓薬代謝酵素の誘導物質てはない。
式■て表される化合物は、哺乳動物のインビボテストにおいて局所、経口および 非経口抗真菌活性を示す。この活性は、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａ ｚｏｌｅ）やイトラコナゾール（ｉ　ｔ　ｒａｃｏｎａｚｏ　ｌ　ｅ）やサクセ ナ（Ｓａｋｓｅｎａ）らの米国特許第５，０３９．６７６号に具体的に記載され る化合物と比較して予期せぬほど高いものである。
本発明の式ｒで表される抗真菌化合物や医薬組成物は、抗アレルギー、抗炎症、 免疫調節、広範囲な抗真菌活性（例えば抗菌、抗原虫、抗ぜん生活性）を示すと いえよう。
本発明はまた、抗真菌効果量の式■で表される化合物またはその薬学的に許容さ れる塩と薬学的に許容される担体か希釈剤からなる、真菌感染予防および治療剤 を提供する。
本発明の医薬組成物は、細胞壁活性化合物のような他の抗真菌化合物を抗真菌効 果量含んでいてもよい。本願において「細胞壁活性化合物」とは、菌細胞壁を干 渉するすべての化合物を意味し、バプラカンディンス（ｐａｐｕｌａｃａｎｄｉ ｎ５）、エキノカンディンス（ｅｃｈ　１ｎｏｃａｎｄ　１ｎｓ）やアキュレア シンス（ａｃｕ　Ｉ　ｅａｃ　１ｎｓ）　、およびニッコマイシン（ｎ　ｉ　ｋ ｋｏｍｙｃ　ｉ　ｎＳ）のような菌細胞壁抑制剤（例えばニッコマイシンにや本 明細書において引用する米国特許第５．００６，５１３号に記載される他の化合 物）を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
薬学的に許容される好ましい酸付加塩は、本発明の化合物に化学量論量の鉱酸（ 例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ，ＳＯ２、ＨＮ　０３、Ｈ３Ｐ　Ｏ＜）か強イオン化 有機酸（例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸）を付加することによって調製される非毒性の酸不可塩である 。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所または膣投与することができる。
式Ｉの化合物または式Ｉの薬学的に許容しつる等量の塩を薬学的に許容しうる適 切な不活性担体か希釈剤と組み合わせることによって製剤化する。
本発明に適した医薬組成物として、液体または固体の経口剤を挙げることができ る。例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ、ｐｉｌｌ）、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液 剤、座剤、懸濁剤や乳剤を挙げることができる。固体担体として、希釈剤、芳香 剤、溶剤、滑剤、懸濁剤、結合剤や錠剤崩壊剤として働く１以上の化合物を用い ることができる。固体担体は、カプセル化剤として用いることもできる。粉剤に おいては、担体は微粉末化した活性化合物と混合する微粉末化した固体である。
錠剤においては、活性化合物は必要な結合力を備えた担体と適当な割合で混合し て、所望の形と大きさに成形される。
局所投与剤は、当業者に周知の方法によって調製することができる。また、種々 の成分、筺形剤や添加物を含ませてもよい。局所投与剤の剤形として、軟膏、ク リーム、ローション、パウダー、エアロゾル、ペッサリー、スプレーを挙げるこ とができる。
座剤は、脂肪酸とグリセリドかカカオバターの混合物などの低融点ワックスを溶 融し、その中に活性化合物を撹拌して均一に分散して、適切なサイズの型に入れ 冷却して固化することによって調製する。
液状の製剤には、溶剤、座剤、乳剤などが含まれる。非経口投与用の水または水 ／プロピレングリコール溶液を例示することができる。液状製剤は、シクロデキ ストリン１分子あたりヒドロキシプロピル基を２−１１有するヒドロキシプロピ ルα−１β−またはγ−シクロデキストリンや、ポリエチレングリコール（例え ばＰＥＧ−２００またはプロピレングリコール）の適量を用いて溶液中で製剤す ることができる。経口投与用の水溶液は、水中に活性化合物を添加し、適当な着 色剤、芳香剤、安定剤、甘味剤、溶剤、増量剤を所望に応じて添加することによ って調製することができる。経口投与用の水性懸濁液は、水中で微粉末化した活 性化合物を分散することによって調製することができる。とくに好ましい水性医 薬組成物は、式Ｉ、Ｉｒａまたはｎｂで表される化合物とヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリンとを水中で混合したものである。α−１β−またはγ− ンクロデキストリン誘導体（例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ ン）を使用することについては、Ｎ、ボーダー（Ｂｏｄｏｒ）の米国特許第４゜ ９８３．５８６号や、ビッサ（Ｐｉｔｈａ）の米国特許第４，７２７．０６４号 およびジャンセンファーマンニーティカル（Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｐｈａ、ｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ）の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ８４１００４１７号に記載されて いる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる担体（例えばヒドロギシブ口ビル− β−シクロデキストリン）を水中で混合し、その中に本発明の活性化合物を抗真 菌効果量添加することによって調製することができる。こうして調製した溶液を 濾過し、場合により、水を周知の方法（例えば回転式蒸留機か凍結乾燥）で除去 してもよい。この溶液の調製は、約１５から３５℃で行う。使用する水は安定化 した水であるのが普通であり、薬学的に許容しつる塩、緩衝液（例えばリン酸塩 やクエン酸塩）およおび保存剤が含まれていてもよい。式Ｉの抗真菌化合物とヒ ドロキシプロピル−β−７クロデキストリンのモル比は約１：１から１：８０で あり、好ましくは１．１から１：２である。通常は、ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリンを過剰モル使用する。
使用直前に経口または非経口投与用液状製剤にする固体製剤も、本発明に含まれ る。この固体製剤には、本発明の化合物のような活性化合物に加えて、細胞壁活 性化合物、特に菌細胞！活性阻害剤（例えばニッコマイシン）、芳香剤、着色剤 、安定剤、緩衝剤、人工または天然甘味剤、分散剤、増量剤、溶剤などを含ませ ることができる。液状製剤の調製に用いる溶媒として、水、等張液、エタ、ノー ル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールやこれらの混 合物を挙げることができる。
静脈、筋肉、皮下投与用の非経口製剤は、通常は無菌溶液であり、塩やグルコー スを含有して等張溶液になっていてもよい。
式Ｉの化合物（通常的０．　１重量％−約２０重量％、好ましくは約０．５重量 ％−約１０重量％）と薬学的に許容しうる非毒性担体を含む局所投与用ヒト用抗 真菌剤は、症状が改善されるまで毎日患部皮膚に投与する。
概してヒト用抗真菌経口剤は、１日１回か２回以上に分けて体重１ｋｇあたり約 １ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約２ｒｎｇから約２０ｍｇ投与する。
概してヒト用抗真菌非経口剤は、１日１回か２回以上に分けて体重１ｋｇあたり 約０．５ｍｇから約２Ｑｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇ投与する。
実施例 酢酸ナト・リウム２４６ｇ、Ｎａ　１３ｇおよびＤＭＦ３リットルの混合物に２ −クロロ２°、４゛　−ジフルオロアセトフェノン（アルドリッチケミカル社） を添加し、２０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を１リツトルに濃縮 して伶希塩酸６リノトルに注いて、酢酸エチルで抽出した。抽出物を生理食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過した。濾液から溶媒を留去し て残渣を得、塩化メチレン／ヘキサンを展開液としてシリカゲルクロマトグラフ ィーを行うことによって表題化合物１９８ｇを得た。
乾燥ＴＨＦ２７０ｍｌを２０℃で機械的に撹拌しながら、ＭｅＰｈ３ＰＢｒ１３ １ｇを懸濁した。温度が２３℃未満に維持できる程度の氷を添加しながら・ＩＭ のＮａＮ　（Ｍｅ３ｓ　ｉ）ｚ３９３ｍｌを最初はゆっ（りとやがて素早く５分 かけてＴ”　ＨＦに添加した。反応混合物を１時間２０−２４℃で撹拌し、−７ ０℃に冷却してさらに３０分撹拌した。その後、実施例１ａの生成物６５５ｇの 乾燥ＴＨＦ　（１４０ｍｌ）溶液を、温度を一７０°Ｃ未満に維持するのに十分 な速度で添加した。−晩冷浴中で撹拌を続け、温度を２０°Ｃに上げた。生成し たｌ！ｌｌ濁液に酢酸エチル５３ｍ１を添加して、ヘキサン３リツトルを添加し た。反応混合物を約１５分間放置し、吸引濾過してＰｈｊＰＯを除去した。濾過 物が湿っている間にビーカーに移し、ヘキサン０５リットルを用いて十分に破砕 して再度吸引濾過することによって残留生成物を回収した。ヘキサンの濾液をす べてあわせて、１：１（ｖ／ｖ）メタノール／水１リットルで２回洗浄し、その 後生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｉ！ｌ−Ａシて 溶媒を留去して赤色オイルを得た。これにヘキサン１５リツトルを添加して、セ ライトバンドを通して吸引濾過することによって黄色透明溶液を得た。ヘキサン ５００ｍ１に次いで１５　：　１　（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチル１リツトル を展開液に用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、同質画分を集めるこ とによってオイル状の表題化合物３８．６ｇを得た。
ンオキサン４００ｍ１中に実施例１ｂの生成物４０ｇを溶解し、水３１５ｍ１中 の８５％水酸化カリウム１８ｇ溶液を添加した。この混合物を１時間激しく撹拌 して、エーテル１リツトル中に注いだ。水層を分離して、エーテル２５０ｍ１で 抽出し、有機層をあわせて水と生理食塩水で洗浄した。有機抽出物を炭酸カリウ ムで乾燥して、木炭１０ｇを添加した。濾過し、溶媒を留去することによってわ ら色の表題化合物３１３ｇを得た。
実施例１ｄ （Ｓ）−（−）−［２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）］オキシラニル ］メタノールＬ−（＋）−ｆｉ石酸ジエチル１３ｇを塩化メチレン２．３リツト ルに溶解した溶液に、活性化した３人モレキュラーシーブ粉末３３ｇを添加した 。この混合物を一５℃に冷却して、チタニウムテトラーイソブロポキンド１５． ４ｍｌの塩化メチレン１００ｍ１溶液を２−３分かけて添加した。その後、冷却 して一２２℃に冷却し、２．　２．　４−トリメチルペンタン中のｔｅｒｔ−ブ チルヒドロペルオキシドの５，５Ｍ溶液１．０９．５ｍｌを４−６分かけて添加 し、−２５℃に冷却した。混合物を一２５℃で２５分撹拌して、塩化メチレン１ ００ｍ１中の実施例Ｃの２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−プロペノー ル４０ｇの溶液を３−４分かけて添加した。この混合物を一２７℃で４時間半撹 拌し、塩化ナトリウムで飽和した３０％水酸化ナトリウム水溶液１０２ｍ１を添 加して、３０分かけて１０℃まで暖めつつ撹拌した。さらに無水硫酸マグネシウ ム１００ｇとセライト３３ｇを添加して３０分１０℃で撹拌した。混合物を吸引 濾過して、得られた濾過物をエーテル１．２リツトルで洗浄し、次いでトルエン １．５リツトルで洗浄した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。有機層を濾過し、濾液を減圧留去して残渣を得た。この残渣をエーテル１リ ツトルに溶解し、吸引濾過して不溶物を除去した。濾液をさらにシリカゲル１０ ０ｇで吸引濾過し、バンドを新しいエーテル２００ｍ１で洗浄した。濾液を減圧 留去して黄色オイル状の粗表題化合物４１ｇ（９４％）を得た。
Ｃａ］”ｏ−３６，７’　（ｃ＝Ｌ　ＭｅＯＨ）ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）６７、　 ４０　（ｍ、ＬＨ）　、６．　８５　（ｍ、２Ｈ）　、３．　９５　（ｍ、２Ｈ ）、３．　３１　（ｄ、ＩＨ）、２．　８４　（ｄ、ＬＨ，シュウチリウム交換 可能） Ｌ−（＋）酒石酸ジエチルの代わりに等量のＤ−（−）酒石酸ジエチルを用いて 、実施例１ｄの工程を繰り返し、粗表題化合物を得た。
［α］２５ｏ＋３３．　９°　（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）粗生成物の一部をノリ力ゲ ルクロマトグラフィーで精製し、ＴＬＣで均質のサンプルを得た。
［α］　”ｏ＋４０．０’　（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）し、０−５℃に冷却した。水 素化ナトリウム２．８１ｇ　（６０％才イル分散液）を添加して、混合物を室温 で３０分間撹拌した。実施例１ｄの生成物１０．　９ｇを添加して、６０−７０ ℃で２時間撹拌した。混合物を室温で冷却して、水１０ｍ１を添加し溶媒を減圧 留去して残渣を得た。この残渣を水１００ｍ１と酢酸エチル９００ｍ１中に溶解 した。水層をさらに酢酸エチル２５０ｍ１で抽出して、酢酸エチル抽出物を生理 食塩水１００ｍ１で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒 を留去した。オイル状残渣を塩化メチレン１０ｍ１中で破砕して、エーテル１０ ０ｍ１を添加した。塩化メチレン／エーテル混合物溶液を室温で１時間撹拌した 。濾過して、表題化合物１１．２ｇ　（７５％）を得た。
［α］　”ｏ−７０，７°　（ｃ＝１０．ＭｅＯＨ）マススペクトル（ＦＡＢ） ：　２５６　（Ｍ＋Ｈつ濾過した生成物をＣＨｓＣＮ５ｍｌで再結晶して表題化 合物０．８３ｇを得た。
融点９９−１００℃ ［α］　”、−７１，５°　（ｃ＝１．　０．　ＭｅＯｌ−１）元素分析値二計 算値（Ｃ＋＋Ｈ＋＋Ｆ２Ｎ５Ｏｚ・１／２ＣＨ，ＣＮ）＋５２．２７Ｃ１４，５ ７Ｈ１１７，７８、Ｎ１３．７８Ｆ実測値・５２．２６Ｃ１４，５８Ｈ，１７， ５４Ｎ、１３．７８ＦＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：６８．２５　（ｓ、１）　、　７． 　６６　（ｓ、１）　、７．　３３（ｍ、１）、７．０９（ｔ、１）、６．９０ 　（ｔ、１）、５．７２（ｓ、１）、５．０５（ｔ、１）、４．５３（ｓ、２） 、３．６１（ｍ、２）（Ｓ）−（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）　 −３−（１！ ２．４−トリアゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオール実施例１の生成 物の代わりに等量の実施例２の生成物を用いて、実施例３の工程を繰り返し表題 化合物を得た。
融点＋９５−１０１℃ ［α］　”Ｄ＋７０．０°　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）ＰＭＲおよびマススペク トルは表題化合物の構造と符合した。
実施例５ （Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１２，４−トリアゾール −１−イル）１，２−プロパンジオール−１−メタンスルホネート塩化メチレン １５０ｍ１に溶解した実施例３の粉末生成物１０．９ｇを懸濁した。トリエチノ げミン８．９５ｍ１を添加して０−５℃に冷却した。塩化メチレン２０ｍ１中の 塩化メタンスルホニル３．６４ｍ１を１ｏ分がけて添加した。混合物を室温で１ 時間撹拌し、０−５℃に冷却した。５％ＫＨｚＰＯｄ００ｍｌ。
次いで冷水（０−５℃）、次いで生理食塩水５０ｍ１で洗浄した。分離した有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物１３．７ｇを得 た（９６％）。
マススペクトル（ＦＡＢ）：　３３３　（Ｍ＋ＨつＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：６７ ．　９５　（ｓ、１）　、９．　８２　（ｓ、１）　、７．　５３（ｍ、１）　 、６．　８１　（ｍ、２）　、４．　８４　（ｄ、１）　、４．　６５　（ｄ、 １）、４、　４６　（ｍ、２）　、　３．　０５　（ｓ、３）実施例６ （Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）−１，２−プロパンジオール−１−メタンスルボネート実施例の 生成物の代わりに等量の実施例４の生成物を用いて、実施例５の工程を繰り返す ことによって表題化合物を得た。ＰＭＲは表題化合物の構造と符合した。
（Ｒ）−１−［２−［２−［２，４−ジフルオロフェニル）コ無水ＤＭＦ２００ ｍｌ中に実施例５の生成物１３．７ｇを溶解し、この溶液を１０−１５℃に冷却 した。水素化ナトリウム１．７１ｇを添加しく６０％分散液）、混合物を室温で ９０分撹拌した。減圧濃縮して５Ｑｍｌにし、これに冷水（〇−５℃）２００ｍ ｌを添加して、酢酸エチル２００ｍ１で３回抽出した。酢酸エチル層をあわせて 生理食塩水１００ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去す ることによって１０．８ｇの残渣を得た。この残渣を塩化メチレン中に溶解して 、１リツトルあたり１ｍｌのトリエチルアミンを含有する塩化メチレンをスラリ ー状でバッキングしたＭＰＬＣ級シリコーンゲル４００ｇのカラムに入れた。２ ５％、５０％、７５％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル／塩化メチレン各１リットルと酢酸 エチル２リツトルを展開液として用いた。画分を集めて６９２ｇの表題化合物を 得た（６８％）。
マススペクトル（ＦＡＢ）：　２３８　（Ｍ＋ＨつＰＭＲ（ＣＤＣｉｓ）　：δ ７．　９７　（ｓ、１）　、７．　７７　（ｓ、１）　、７．０７（ｍ、１）、 ６．７３（ｍ、２）、４．７３（ｄ、ＩＬ４．４１（ｄ、１）、２、　８４　（ ｄ、１）、２．　７８　（ｄ、１）実施例５の生成物の代わりに等量の実施例６ の生成物を用いて、実施例７と同一の工程を繰り返すことによって表題化合物を 得た。ＰＭＲは表題化合物の構造（５Ｒ−ンス）−および（５Ｒ−トランス）− ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−［（ＩＨ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル）メチルコテトラヒドロ−３−フランカルボン酸エチ ル無水ＤＭＳ０７０ｍｌ中にマロン酸ジエチル９．３５ｍ１を溶解し、これに水 素化ナトリウム２．２４ｇ　（６０％分散液）を２部添加して室温で１時間撹拌 した。実施例７の生成物６．６５ｇを添加して、５０−５５℃で１８時間撹拌し た。
室温に冷却して、反応混合物をよく撹拌したＫＨ，ＰＯ４５００ｍｌ、生理食塩 水５００ｍ１と酢酸エチル１リツトルの混合物に注いだ。酢酸エチル層をあわせ て生理食塩水５００ｍ１で抽出し、酢酸エチル抽出物を無水硫酸マグネシウムで 乾燥して溶媒を留去した。得られたオイルを塩化メチレンに溶解し、ヘキサンで 調製しであるＭＰＬＣ級シリカゲル力ラムに適用した。ヘキサン５００ｍＬ次い で５０％（Ｖ／Ｖ）酢酸エチル／ヘキサン２リツトルで展開して、画分をあわせ ることによって表題化合物８．６６ｇ　（８０％）を得た。
マススペクトル（ＦＡＢ）：　３５２　（Ｍ＋ＨつＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：６８ ．　０８　（ｓ、２）、７．　７１　（ｓ、１）、７．　４２（ｍ、１）、７． １３（ｍ、１）、７．８５（ｍ、２Ｌ４．６０（ｍ、４）、４．１０（ｍ、４Ｌ ３．４９（ｔ、１）、３．１．４　ｃｔ、１）、３．８９（ｍ。
４）　、１．、　１８　（ｍ、６） 実施例７の生成物の代わりに等量の実施例８の生成物を用いて、実施例９の工程 を繰り返すことによって表題化合物を得た。ＰＭＲは表題化合物の構造と符合し た。
エタノール１２５ｍ１中に実施例９の生成物８．５ｇを溶解し、この溶液に塩化 リチウム２１５ｇを添加した。撹拌した混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナ トリウム１．９２ｇを数回に分けて添加した。さらに冷却することなく混合物を １８時間攪拌した。メタノール１．２５ｍ１と水１０ｍ１を混合物に添加して４ 時間撹拌した。混合物を蒸留して乾燥し、残渣を温エタノールで抽出して溶媒を 留去し乾燥した。その後、ＴＨＦ２００ｍｌを添加して、撹拌しながら１５分音 波破砕した。混合物を濾過して、濾液の溶媒を留去した。残渣を９５　：　５　 ：　１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムを展開液 としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３．９ｇを得た 。
マススペクトル（ＦＡＢ）＋　３１４　（Ｍ十〇”）ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ ８．　２５　（ｓ、１）　、７．　６９　（ｓ、１）　、７．　３５（ｍ、ＬＬ ７．１３（ｍ、ＬＬ６．９４（ｍ、１）、６．２７（ｓ、１）、５、　１６　（ ｔ、１）　、４．　４４　（ｍ、４）　、３．３９　（ｍ、１）　、３．２０． （ｍ。
１）、３．０５（ｔ、２）、２．１１（ｍ、１）、１．５２（ｍ、１）実施例１ ２ （Ｓ）−（＋）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシメチル −５−［ＩＨ−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）］−］１．４−ベンタ ンジオール実施例の生成物の代わりに等量の実施例１０の生成物を用いて、実施 例１１の工程を繰り返すことによって表題化合物を得た。粗生成物の一部を、塩 化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムを展開液としてシリカゲルクロマ トグラフィーによって精製し、ＴＬＣで等質の精製物を得た。これを水に溶解し 濾過し、濾液を凍結乾燥することによって表題化合物を得た。
［α］　２５Ｄ＋５４．５６　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）実施例１３ （Ｒ，）　−（−）　−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２＝［［（４− メチルフェニル）−スルホニルオキシコメチル］−５−［ＬＨ−（１，２，４− トリアゾリル）］−］１．４−ペンタンジオールー１−４−メチルベンゼン）ス ルホネート１　：　１　（ｖ／ｖ）塩化メチレン／ＴＨＦ５０ｍｌ中に実施例１ １の生成物４．４ｇを溶解し、トリエチルアミン４．７ｍｌとＮ、　Ｎ−ジメチ ルアミノピリジン１８０ｍ１を添加した。この溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエ ンスルホン酸クロリド５．９ｇを数回に分けて添加し、反応混合物を０℃で３０ 分間撹拌した。その後、室温で５時間撹拌して、酢酸エチル１００ｍ１を添加し て吸引濾過した。
濾液を濃縮して、酢酸エチル１５０ｍ１を添加し、５％ＫＨｚＰＯ４で洗浄した 。
有機層を冷５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、さらに飽和生理食塩水で洗浄した 。
無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／ ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことによって表題化合物 ６．４ｇを得た（７３％）。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ７．　９５　（ｓ、１）　、７．　６７　（ｍ、５） 　、７．３０（ｍ、６Ｌ　６．　７０　（ｔ、２Ｌ　４．　７４　（ｄ、ＬＬ　 ４．５３　（ｄ、１）、４．１３（ｍ、ＬＬ３．９７（ｍ、ＬＬ３．８（ｍ、２ ）、２．４３（ｓ。
６）　、１．　９５　（ｍ、２）　、１．　７７　（ｍ、１）マススペクトル（ ＦＡＢ）＋　６２２　（Ｍ＋Ｈつ実施例１１の生成物の代わりに等量の実施例１ ２の生成物を用いて、実施例１３の工程を繰り返すことによって表題化合物を得 た。
［α］　”ｏ＋１４．２°　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）トルエン１５０ｍ１中に 実施例１３の生成物６．３ｇを溶解し、混合物を１００℃に加熱した。オイル中 の６０％水素化ナトリウム２．４ｇを少しずつ添加し、反応混合物を環化反応が 修了するまで還流温度で加熱した（約３−４時間）。混合物を冷却して、傾斜法 によづて過剰の水素化ナトリウムを除去した。溶液を例や５％ＫＨ，ＰＯ，水溶 液で洗浄し、有機層を留去して残渣を得た。これをアセトン／ヘキサンを展開液 としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことによって２生成物の極性 が低い方の表題化合物１．６ｇを得た（３５％）。
［ａ３　”ｏ　３９．　４°　（ｃ＝１．０．　ＣＨＣ１３）ＰＭＲ（ＣＨＣｌ ３）：６８．０９　（ｓ、１）　、７．　８８　（ｍ、３）　、７．　３１（ｍ 、３Ｌ６．８１　（ｍ、２Ｌ　４．５２　（ＡＢｑ、２Ｌ　３．９９　（ｍ、１ ）、３．８５（ｍ、１）、３．７０（ｍ、１）、３．５９（ｍ、１）、２．４９ （ｍ、２）　、２．　４７　（ｓ、３）　、１．　９０　（ｍ、１）マススペク トル（ＦＡＢ）：　４５０　（Ｍ＋Ｈつ実施例１６ ４−トルエンスルホン酸　（＋）−（５Ｓ−シス）−５−（２，４一実施例１３ の生成物の代わりに等量の実施例１４の生成物を用いて、実施例１５の工程を繰 り返すことによって表題化合物を得た。
［α］馬＋４０．３″　（ｃ＝０．３．ＣＨＣ１３）融点コ９６−９８℃ 乾燥ピリノン６００ｍ１にＳ−（＋）−２−ブタノール５７．０７ｇを溶解した 。これにｐ−トルエンスルホン酸クロリド１６１．４４ｇを窒素雰囲気下で撹拌 しなから０−５℃にて少しずつ添加した。混合物を０−５℃で２日間撹拌して、 ３０−３５℃でピリジンを高減圧下で留去した。残渣をエーテル１す・ソトルと 水７５０ｍ１中に溶解した。有機層をＩＮ塩酸、次いで５％炭酸ナトリウム、次 Ｌ）で飽和生理食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 混合物を濾過して濾液を留去し、表題化合物１７４ｇを得た（９９％）。
［α］２５Ｄ＋１０．５３°　（ｃ＝１．０．ＭｅＯＨ）実施例１８ Ｓ−（＋）−２−ブタノールの代わりに等量のＲ−（−）−２−ブタノールを用 いて、実施例１７の工程を繰り返し、表題化合物を得た。
［α］　”、−１１，９７°　（ｃ＝ｌ、ＭｅＯＨ）乾燥ＤＭＳ０４５０ｍｌ中 に実施例１７の生成物１８．９ｇを溶解した。Ｊ。
ヘールス（Ｈｅｅｒｓ）らのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、（１９８４）２ヱ、８９４ −９００に記載される方法にしたがって合成した２、４−ジヒドロ−４−［４− ［４−（４−−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−３Ｈ− １゜２．４−トリアゾール−３−オン２２．５ｇを添加し、次いで粉末水酸化カ リウム５．３ｇを添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下で４時間室温で撹拌 し、氷水４．５リツトルに注いだ。生成した沈殿を濾過して、水で洗浄した。残 渣を塩化メチレン／アセトンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ・−す ることによって、表題化合物９．７９ｇを得た（３６％）。
［α］　”８５．５６”　（ｃ＝１．ＣＨＣｌ５）実施例２０ （Ｓ　（＋）　−２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニル］−フェニル］　−２−（１−メチルプロピル）　−３Ｈ −１，２゜４−トリアゾール−３−オン、およびその２−（１−メチルエチル） および２−（１−メチルブチル）置換３Ｈ−１，２，先二比裏７Ｖ二と＝ｌ二交 と丞化含惣Ｓ−（＋）−２−ブタノールトシレートの代わりに等量の下記カラム Ａの化合物（実施例１８）を用いて、実施例１９の工程を繰り返し、下記カラム Ｂの化合物を得た。
カラム八　カラムＢ ４８％臭化水素水溶液１５０ｍ１中に実施例１９の生成物９．７ｇを呼局した。
混合物を一晩還流して、沈殿が生成するまで冷却し、生成したスラリーを飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。沈殿を濾過して酢酸エチル／ヘキサンで洗 浄した。ＣＨ３ＣＮから再結晶して表題化合物７．３ｇを得た（７８％）。
［αコ　２５ｏ　５．　２９６　（ｃ＝ｌ。　ＣＨＣ］　３）実施例２２ 実施例１９の生成物の代わりに等量の実施例２０の各生成物を用いて、実施例２ １の工程を繰り返し、下記の対応するデメチル化物を得た。
実施例２３ （）　［（５Ｒ）−シスコー４．−　［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジ フルオロフェニル）−５−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニル］フ ェニルー２．４−ジヒドロ−１［（ＩＲ）−（１−メチルプロピル）］−］３Ｈ −ｉ−＋　２．　４−トリアゾール−３−オン乾燥ＤＭ８０７０ｍｌ中に実施例 ２１の生成物２．９ｇを溶解した。これにオイル中に分散した６０％水素化ナト リウム０．３２ｇを添加し、６０℃に加熱して３０分加熱した。実施例１５の生 成物３．３ｇを添加して、８０℃に加熱し４５分撹拌した。これを炭酸カリウム ０．５ｇを含む氷水７００ｍ１中に注いで、１０分撹拌した。吸引濾過して得ら れた沈殿を乾燥した。この沈殿を塩化メチ１ノンに溶解しアセトン／塩化メチレ ンを展開液としてソリカゲル力ラムクロマトグラフィーを行って表題化合物４． １８ｇを得た（８５％）。
［（２１”、−２８，３°　（ｃ＝１．ＣＨＣＩｓ）ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ ８．　１３　（ｓ、Ｌ）、７．８１　（ｓ、１）、７．　６３（ｓ、、Ｌｌ７． ４０（ｍ、３）、７．０５（ｄ、２）、６．９５−６．７５（ｍ、７）　、　４ ．６６　（ｄ、１）　、４．　５２　（ｄ、１）　、４．　３０　（ｍ、１）、 ４．１２（ｔ、Ｌｌ３．７８（ｍ、Ｌｌ３．７０（ｍ、１）、３．６２（ｍ。
１）、３．３７（ｍ、４）、３．２２（ｍ、４）、２．６０（ｍ、２Ｌ２．０９ 、（ｑ、ｉ）、１．７３（ｍ、１．Ｌｌ、４０（ｄ、３）、０．９１（ｔ、３） マススペクトル：　（ＦＡＢ）：６６９　（Ｍ＋Ｈ″″）テトラヒドロフラン− ３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニル］フェニルー２．４−ジヒド ロ−２−［（Ｉｓ）−（１−メチルプロピル）コー３Ｈ−１、、２，４−トリア ゾール−３−オン実施例２１の生成物の代わりに等量の実施例２２．１の生成物 を用いて、実施例２３の工程を繰り返し、表題化合物を得た。
［αＶ”０−２２．２’　（ｃ＝１．ＣＨＣｌ３）実施例２５ （＋）−［（５Ｓ）−シス］　−４−［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジ フルオロフェニル）−５−（ＬＨ−１，２，４−１リアゾール−１−イルメチル ）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル［１−ピペラジニル］フ ェニル−２，４−′）ヒドロ−２−［（Ｉｓ）−（１−メチルプロピル）］　− ３Ｈ−１、２，４−トリアゾール−３−オン 実施例１５の生成物の代わりに等量の実施例１６の生成物を用いて、実施例２４ の工程を繰り返し、表題化合物を得た。
［ａ］　”ｏ＋３０．３°　（ｃ＝１．ＣＨＣｈ）元素分析：計算値（Ｃ３ｓＨ ４ａＦｚＮｍｏｓ）：Ｃ６４，４６、Ｈ６，０１、Ｎ１６゜実測値：Ｃ５４，４ ８、Ｎ５．９６、Ｎ１５．５７実施例２６ （＋）−［（５Ｓ）−シス］　−４−Ｃ４−［４−［４−［［５−（２，４−ジ フルオロフェニル）−５−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）テトラヒドロフラン−３−イルコメトキシ］フェニル［１−ピペラジニルコフ ェニルー２，４−ジヒドロ−２−［（ＩＲ）−（１−メチルプロピル）］　−３ Ｈ−１、２，４−トリアゾール−３−オン 実施例１５の生成物の代わりに等量の実施例１６の生成物を用いて、実施例２３ の工程を繰り返し、表題化合物を得た。
［α］２５゜＋２２．４°　（ｃ＝１．、ＣＨＣｌ５）元素分析二計算値（Ｃ３ ａＨ４ａＦ２ＮｓＯｓ）：Ｃ６４，４６、Ｈ６，０１、Ｎ１６゜実測値：Ｃ６４ ，４７、Ｎ５．９７、Ｎ１５．５６実施例２７ ［Ｉ］ 実施例１５の（’Ｒ）系「シストシレート」実施例２１の生成物の代わりに等量 の以下の６種のアルコールＨＯＹのいずれか１つを用いて、実施例２３の工程を 繰り返した。
ユ、、４−　（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アルドリッチから 市場に提供されている。
２．４−（テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノール欧州 特許出願第０１７３２５８に記載される方法によって合成することができる。
欧州特許出願第０１７３２５８に記載される方法によって合成することができる 。
４、　２．　４−ジヒドロ−４−［：４−　（４−ヒドロキシフェニル）コー１ −ビペランニル］−フェニル−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−１，２，４− ）リアゾ−ルー３−オン 実施例２２．２を参照されたい。
ジニル］−フェニル−２−（１−エチルプロピル’）　−３８−１，２，４−ト １ノアゾールー３−オン 実施例２２．３を参照されたい。
旦　アルドリッチ社から市場に提供されている　Ｈ＋Ｎ５ＮＨとＲ−（−）また はＳ−（＋）−２−ブタノールトシレートのし１ずれかを実施？１１９−２２に したがって反応させることによって合成することあてきる。
適切な精製工程を経た後、式Ｉ　（Ｘ＝Ｆ）で表される化合物力（得られた。
Ｚ＝Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、アステリスク（＊）が付され た炭素原子はＲまたはＳの立体配置を有する。
式Ｉ　（ここにおいてＸ＝ＣＩ）で表される化合物は、実施例１５の対応するジ クロロ化合物を用いて合成することができる。Ｘの１つがＦであり他がＣＩであ る化合物は、適切なンハロフェニル化合物を用いて合成することができる。
４−　［３−（１−メチルエチル）アミノコピロリジン−１−イル］フエノール を以下の合成経路と工程Ａ−Ｃにしたがって合成した。
合成経路 ｇ）の混合物を、撹拌しながら１８０−４９５℃で４時間加熱し、その間連続ｒ １にメタノールをディーンスターク（Ｄｅａｎ　Ｓｔ、ａｒｋ）の器具を用Ｌ〜 て除去した。反応混合物を冷却して、メタノール（約５０ｍ１）に溶解し、塩化 メチレン（１リツトル）中に注いだ。有機溶液を蒸留水（約５００ｍ１）で抽出 して、抽出中に形成された不溶性ガムを傾斜法によって除去した。塩化メチレン 層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧蒸留して乾燥することによって 、粗生成物３　（１，６，１ｇ）を得た。さらに１％（Ｖ／Ｖ）メタノール／塩 化メチレン展開液を用いてシリカケルクロマトグラフィーを行い、経過を５％（ Ｖ／Ｖ）メタノール７′塩化メチ１／ン展開液を用いてＴＬＣで確認した。純粋 な両分をあわせ分子式：　Ｃ＋２Ｈ＋ｓＮＯ４（Ｍ’２３５．７）工程Ｂ 実施例２８Ａの化合物３　（５，８ｇ）をメタノール１．００　ｍ　ｌに溶解し た溶液をイソプロピルアミン（５０ｍｌ）で処理し、得られた混合物を２日還流 した。
反応混合物に対してＴＬＣを行ったところ、未反応の化合物３が残存しているこ とが確認されたため、さらに２日間還流した。反応混合物を蒸留して減圧乾燥し て、粗化合物すを得た。さらに２％（Ｖ／Ｖ）メタノール／塩化メチレン（溶液 １リツトルあたり２ｍｌの１水酸化アンモニウムを含む）でシリカゲルクロマト グラフィーを行い、幾つかの画分から純粋な化合物１が得られた（４．９８ｇ） 。
分子式：Ｃ＋２Ｈ＋ｓＮＯ４（Ｍ”２６２．２）工程Ｃ ＴＨＦ　（アルドリッチゴールドラベル、１５０ｍ１）中に懸濁した実施例２８ Ｂの化合物４　（６，９ｇ）を撹拌しながら、ＩＭのリチウムアルミニウムヒド リド（５３，２ｍ１）を１０分かけて滴下して処理した。室温で１０分撹拌した 後、反応混合物を約１２時間還流した。その後、冷却してＴＨＦ　（２５０ｍｌ ）を添加し、水（２５ｍｌ）を１０分かけて添加した。得られた懸濁液をセライ トで濾過し、濾過物をＴＨＦで洗浄した。濾液をあわせ、洗浄液を減圧蒸留して 乾燥することによって、粗生成物５を得た。さらに１．５％（Ｖ／Ｖ）メタノー ル／塩化メチレン（溶液１リツトルあたり１．５ｍｌの濃水酸化アンモニウムを 含む）、次いで２．５％メタノール／塩化メチレン（溶液１リツトルあたり２． ５ｍｌの濃水酸化アンモニウムを含む）を展開液としてシリカゲルクロマトグラ フィーを行った。所望の生成物を含む両分を集めて、溶媒を減圧留去し乾燥する ことによって純粋化合物足を４．６ｇ得た。
分子式：Ｃ＋４Ｈ２２Ｎ２０　（Ｍ”２３４．３）実施例２９ 乾燥ＤＭＳ○（アルドリッチゴールドラベル、２０ｍ１）中に溶解した実施例２ ８の４−　［３−［（１−メチルエチル）アミノ］ピロリジノー１−イル］フェ ノール１．０２ｇを、水素化ナトリウム（１７４ｍｌ）を用いてアルゴン雰囲気 下で処理した。この混合物を５０℃で２０分撹拌し、その後、乾燥ＤＭＳＯ（２ ０ｍｌ）中に溶解した実施例１５の生成物（１，９５ｇ）を添加した。反応混合 物を８０−９０℃で９０分撹拌し、冷却して酢酸エチル（５００ｍｌ）中に注い だ。有機層を水（５００ｍｌ）と生理食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチ ル溶液を無水硫酸マグネシウムて乾燥し、減圧蒸留することによって乾燥した。
得られた粗表題化合物２．３４ｇを、１％メタノール／塩化メチレン（溶液１リ ツトルあたり１ｍｌの水酸化アンモニウムを含む）を展開液としてシリカゲルク ロマトグラフィーを行った。所望の化合物を含む画分を集めて減圧蒸留で乾燥す ることによって純粋な表題化合物１．６ｇを得た。
分子式　ＣｚａＨｘ５Ｆ２Ｎ５０２　（Ｍ’５１．１．６）実施例３０ （５Ｒ−ンス）−Ｎ−［］、−［４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル） テトラヒドロ−５−［（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ −３−フラニル］メトキン］フェニル］−３−ピロリジニルコメチル］−Ｎ−（ １−メチルエチル）アセトアミド メタノール（５ｍｌ）中に溶解した実施例２９の生成物（５５４ｍｌ）を、無水 酢酸を用いてアルゴン雰囲気下で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し 、塩化メチレン（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および１０％炭酸ナトリウム（５ ｍｌ）を添加した。約５分撹拌後、水層を分離し、塩化メチレン層を水（５０ｍ ｌ）で洗浄し・た。塩化メチレン層を無水硫酸マグネ７ウムで乾燥し、減圧蒸留 して乾燥し粗表題化合物５５０ｍｇを得た。さらに］１１％メタノール／塩化メ チレン展開液としての溶液１リツトルあたり濃水酸化アンモニウム１ｍｌ含む） を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行って、純粋な表題化合物を３４０ｍ ｇ得た。
分子式、Ｃ８゜Ｈｓ７ＦｚＮｓＯ３（Ｍ”５５３．６）比較例３１ Δ至」」」二【上±ｙ」−肺感染したマウスモデルに対する実施例２３−２６の 生成物のインビボ経口抗真菌活性を、イトラコナゾール、フルコナゾール、サペ ルコナゾールと比較した。
デビットロエベンバーグ（Ｄａｖｉｄ　Ｌｏｅｂｅｎｂｅｒｇ）らのｒＳｃｈ４ ２４２７、抗真菌剤の活性エナンチオマー５ｃｈ３９３０４　：インビトロおよ びインビボ活性」と題するＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　 Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　（１９９２）、１旦、４９８−５０１を用いた。Δ 旦旦ｅｒｇｉｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓ肺感染モデルを試験対象として用いたが、具 体的には体重２０ｇのオスＣＦ−１マウスを酢酸コルチゾン（１００ｍｇ／ｋｇ ）でコンブロマイズし、１日１回３日間皮下投与した。さらに、最近病防止のた めに、テトラサイクリンＨＣＩ　（３００ｍｇ／ｌ）を飲料水に添加しておき、 不断給餌した。コンブロマイズ２日目に、ビゴット（Ｐｉｇｇｏｔ）とエモンス （Ｅｍｍｏｎｓ）が１９６０年に最初に記載し我々が改良した方法により、マウ スを吸引チャンバーで感染させた。このチャンバーは、１す・ソトルの肉厚ノ々 イレ・マウスフラスコで、８つの管状のサイドアームがフラスコ内に伸びている 。各サイドアームは長さ１４ｃｍのパイレックス管であり、フラスコ内の１ｃｍ の開口部に締め付けられている。フラスコの底は麦芽抽出寒天培地で覆われてお り、その上でＡｓｐｅｒｇｉｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓＡＴｃｃ２４１３３胞子を室 温で１３日間培養した。フラスコ頭部は＃１０栓でとめられており、その栓には ６０ｍ１のシリンジから伸びているゴム管を取り付けたガラス管を通しである。
マウスを各サイドアームにおき、底に押してマウスの鼻孔が管の開口部から出て 寒天にあたるようにした。綿栓をマウスの背後に挿入してマウスを定位置に固定 した。５Ｑｍｌのシリンジを２回ポンピングして、空気を培地に送り込んで胞子 混濁した。マウスは１分間胞子混濁し、その後１５−３０分以内に複数のマウス を犠牲にして肺組織サンプルを培養用に均一化して吸入胞子数を数えた。感染か ら２４時間後にエタノール中活性化合物５−２５０ｍｇ／ｋｇと担体（Ｅｍｕｌ ｐｈｏｒ　ＥＬ−７１９Ｐ、ＧＡＦ、Ｗａｙｎｅ、ＮＪ１１５ｍｌと水１１ルソ トルあたり２０％ｗ／ｖ乳酸５ｍ１）からなる組成物（１０：　９０ｖ／ｖ）を １日１回４日間経口投与した。
式ＩＩａ（実施例２３）およびｌ１ｂ（実施例２４）で表される本発明の化合物 は、Δｓｐｅｒｇｉｌｕｓ肺感染モデルに対する抗真菌活性がイトラコナゾール 、サベルコナゾールやフルコナゾールよりも高かった。Ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ　 ｆ±−ａＶ旦！胞子を吸入して感染したコンブロマイズしたマウスモデルの体重 １ｋｇあたり１００ｍｇ投与した試験結果を、図１にグラフで表示した。
（表１）　インビボ経口抗真菌活性 肺がＡｓｐｅｒｇｉ　Ｉ　Ｉｕｓに感染したマウスに化合物　投与量（ｉｇ／ｋ ｇ）　％生存率　％動物“’　ＣＦＵ幾何平均ゝ）実施例２６　１００　２０　 ０　実施せず［１日３回］ 実施例２５　１００　１０　０　実施せず−３３２０１０実施せず ［１日３回］ 実施例２３　１００　７０　１０　１．８５（式ｎａ）　６６　１０　０　実施 せず−３３１００実施せず −３３６０１０１，０８ ［］日３回］ 実施例２４　１００　１００　２０　１．９５（式ｕｂ）　６６　５０　０　２ ．２５、−　３３　０　０　− 一３３４Ｑ　Ｑ　２．４ ［１日３回］ イトラコナゾール　１００　２０　０　実施せず＋　３３　１０　０　実施せず ［１日３回］ フルコナゾール　１００　１０　０　実施せずサベルコナゾール　１００　０　 ０−□ニーａ）１０コロニー未満は無視 ｂ）生存ＣＦＵ幾何平均のことで、マウス肺中１こ残存して０るコロニー形成単 位（Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉ　ｔｓ）の対数幾何平均を意味１゛ る。
害施例３２ ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３９８７号および米国特許第５．０３９，６７６号の実施 例６８に記載される（２Ｒ５）−（±）−シス−１−［４−［［２−（２，４− ジフルオロフェニル）　−２−［（ＩＨ，１，２，４−ト１ノア゛ゾール−１− イルメチルＪ−テトラ上１旬−４−アラニン１〕］メトキシ］フェニル］　−４ −（１−メチルエチル）ピペラジンと、そのＲ−（−）およびＳ−（＋）エナン チオマーの抗真菌活性を試験しｔこ。Ｒ−（−）とＳ−（＋）エナンチオマー（ よ、７０：３０（Ｖ／Ｖ）ヘキサン／エタノールで平衡化したキラルセル（Ｃｈ ｉｒａｌｃｅｌ）（１０中５　ｘ　５０）調製カラム上の調製ＨＰＬＣを用（１ て分離した。分離の際の展開液としては、７０　：　３０から５０　：　５０　 （ｖ／ｖ）へ、キサン／′エタノールを用いた。実施例６８の化合物のＲ−（− ）エナンチオマー（ま、以下を二を己載する比較例３３の方法によって処理した Ｃａｎｄｉｄａ感染マウスモデル番二対する経口活性が、Ｓ−（＋）エナンチオ マーよりも高力へつｌこ。実施例６８のＲ−（−）工実施例２３−２６の生成物 とイトラコナゾール、フルコナゾールおよびサベルコナゾールについて、Ｃａｎ ｄｉｄａ全身感染モデルに対する経口抗真菌活性を試験した。この試験では、Ｃ ，ａ　ｌｂ　ｔｃａｎｓｃ−４３（５００万ＣＦＵ）を尾静脈に注射して感染さ せたＣＦＩオスマウス（平均体重２０ｇ、Ｈａｒ　Ｉ　ａｎＳｐｒａｇｕｅ　Ｄ ａｗｌｅｙ社、インディアナポリス、インディアナ州）を用いた。活性化合物は 、ポリエチレングリコール−２００（ＰＥＧ−２００）１．：溶解し、感染から ４時間後に活性化合物を５０．２５．１０ｍｐｋ経口投与し、その後１日１回さ らに３日投与した。経口活性は、４日後の生存率と腎臓中に残存している数（す なわちＣＦＵ＋Ｃｏ１ｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔｓ）を測定することに よって検討した。マウスを犠牲にして、各マウスの腎臓を無菌生理食塩水中でホ モジナイズし、希釈してＭｙｃｏｓｅｌ寒天上にのばした。３７℃で４８時間後 にコロニー数を数えた。幾何学平均の計算のために、実験中に死んだマウスは１ ０’ＣＦＵ／腎臓として計算した（多くの先行実験に基づいて決定した）。実施 例２３（式ＩＩａ）および実施例２４（式１１ｂ）に記載される好ましい本発明 化合物の経口活性は、イトラコナゾールより高かった（投与量５０．２５．１０ ｍｐｋで各々ＰＥＧ−２００に溶解）。結果は表２に示すとおりであった。
（表２）全身性カンジダ症に対するインビボ経口抗真菌活性実施例２６　ＰＥＧ ２００　５０　２０　７．８４２５０９．００ １０　０　９．００ 実施例２５　ＰＥＧ−２００５００９，００２５０９，００ １００９，００ 実施例２３　ＰＥＧ−２００５０９０５，６２（ＩＩａ）　２５　８０　５．９ ０ １０　５０　６．７８ １　１０　８．５７ 実施例２４．　ＰＥＧ−２００５０１００４，９９（ＩＩｂ）　２５　１００　 ５．１４ １０　４０　７．４２ １、　３０　７．８８ イトラコナゾール　ＰＥＧ−２００５０６０６，６８２５０９，００ １００９，００ ７／１ｚＲ−ゾール　エ９ノール／Ｍｏｎ　１０　９０　５．６８１　７０　６ ．５８ サベルコナゾール　ＰＥＧ−２００５０２０８，２０ナシ工タノール／Ｍｏｎ　 ５０　０　９．００なし　ＰＥＧ−２００５００９，００ 辷−一」生針上用−−１虹−−虹」し四−注： 処理　１日１回を４日間 担体：　ＰＥＧ−２００は、ポリエチレングリコール２００を示す。
エタノール／Ｍｏｎは、１０％エタノール／９０％担体を示す（比較％＋３１、 を参照されたい） ａ）ＣＦＵ　（ＧＭ）は、マウス腎臓中に残存して（罵るコロニー形成単位（Ｃ ｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔｓ）の対数幾何平均を意味する。
比較例３１の工程を用いて、（＋）−５Ｒ／Ｓ−（シス）−４−［４−［４−［ ４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル”）−５−（ＩＨ−１，２，４１リ アゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキンフェニル ー１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２Ｅ　（Ｒ／Ｓ）　−（ １−メチルプロピル）］−３Ｈ−１１，２，４−１−リアゾール−３−オンと、 米国特許第５．０３９，６７６号の実施例６８に記載される（＋）−２Ｒ／Ｓ− （シス）−１−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ− １，２゜４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロ−４−フラニル］メ トキシ］フェニル］−４，−（１−メチルエチル）ピペラジンを、実施例３１に 記載されるＡｓｐｅｒｇｉ　Ｉ　Ｉｕｓ肺感染モデルを用いて比較した。表３に 記載されるように、米国特許第５，０３９．６７６号の実施例６８に記載される 化合物は、この動物モデルに対して活性が認められなかった。
（表３）Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖｕｓが１、（±）−５Ｒ／Ｓ−（シ ス）−４−［４−２００５０，０［４−［４−［［５−（２，４−ジフルオロ　 １００　４１．７フエニル）−５−（ＬＨ−１，２，４−ドリア　５０　１６． ７ゾールー１〜イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イルコメトキシフエニル −１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−［（Ｒ５）−（１− メチルプロピル）］　−３Ｈ＝１．２．　４−トリアゾール−３−オンＳ′２、 　（±）−Ｒ，／Ｓ−シス　２００　０ＷＯ８９１０４８２４号および米国特許 　１００　０第５．０３９．６７６号の実施例６８の　５０　０２）ＰＥＧ−２ ００中に溶解した化合物を、Ａｓｐｅｒｇｉ　Ｉ　ｌｕｓ　ｆ　１ａｖ３）米国 特許第５．０３９．６７６号の実施例６８　（ｃ）に記載される工程によって合 成した（±）−５Ｒ／Ｓ　（シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テト ラヒドロ−５−［ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３− フランメタノールを、標準的な条件（トンルクロリドとピリジン）によって（± ）　（５Ｒ／５）−７ストシレートに変換した後、実施例１５に記載される方法 によってクロマトグラフィーを行った。
ムを含む乾燥ＤＭＳＯ中で５０℃で３０分撹拌した。この反応混合物を８０−９ ０℃で１時間撹拌し、塩化メチレンと酢酸エチル中と生理食塩水中に注いだ。有 機層を分離して、水と生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去して、粗生成物を得た。これをさらにシリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して、　（＋）−５Ｒ３−（ンス）−４−［４，−［４−［４−［［５− （２゜４−ジフルオロフェニル）−５−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１ −イルメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ ペラジニル］−２，４−ンヒドロ−２−［（Ｒ３）−（１−メチルプロピル−１ ．　２．　４−トリアゾール−３−オンを得た。
（表４）Ａｓｐｅｒｇｉ　ｌ　ｌｕｓが肺感染したマウスに対するインビボ経口 活性（ｍｇ／ｋｇ）５日および１０日後の生存率 投尊貴（ｍｇ／ｋｇ）”　５０　１００　２００５日（＆　１０日後　５日後　 １０日後　５日後　１ｏ日後実施例３４の表３ の化合物１！＋　４２　１７　５０　４２　５０　５０サベルコナゾール　Ｏ　 Ｏ　５０　３３　２５　０イトラコナゾール　８　０　１７　０　２５　１７Ｐ ＥＧ−２００　８　０ １）ＰＥＧ−２００中に溶解した化合物を、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｌａｖ ■感染したＣＦ−１マウスに４日間毎日投与（ＰＯ）した。
２）比較例３４の注３に記載される方法で合成した。
ＩｂｔｃａｎｓＣ−６５　（５００万ＣＦＵ）で感染した通常マウスおよびコン ブロマイズしたマウスＣＦ−１を用いて、比較例３３の工程により行った。活性 化合物は、室温でポリエチレングリコール２００　（ＰＥＧ−２００）に溶解し 、各化合物をｉｏｏ．５０，２５，１０，ｉｍｐｋ経口投与することによって試 験した。経口活性は、４日後の生存率と腎臓中に残存している数（すなわちＣＦ Ｕ：Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔｓ）を測定することによって検討 した。
実施例２３（式１１ａ）および実施例２４（式１１ｂ）に記載される好ましい本 発明化合物の経口活性は、イトラコナゾールより高かった（投与量５０．２５ｍ ｐｋで各々ＰＥＧ−２００に溶解）。実施例２４の式ｎｂで表される好ましい化 合物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ＨＰβＣ Ｄあたり７．４のヒドロキシプロピル基を有するＨＰｈａｒｍａｔｅｃ社、Ａｌ ａｃｈｕａ．　フロリダ３２６１５）からなる医薬組成物を、適量の式Ｕａの化 合物と４０％（ｗ／ｖ）ＨＰβＣＤ溶液（蒸留水１０ｍｌあたりＨＰβＣ０４ｇ ）を混合することによって調製した。透明溶液を得るためにゆるやかに加熱した 。１０ｍｐｋ投与するために、式Ｉ［ａの化合物１２ｇを４０％（ｗ／ｖ）ＨＰ βＣＤ溶液６ｍ溶液６加ｌた。希釈のために無菌水を撹拌しながら溶液中に添加 した。イトラコナゾールの製剤と上記のＨＰβＣＤを以下の方法により調製した 。プロピレングリコール（１０ｍｌ）を濃塩酸０．９５ｍｌと４０−４５℃で撹 拌、混合した。イトラコナゾール（２．５ｇ）をこれに添加し、均一になるまで 撹拌した。
この混合物を２０−３０℃に冷却して、蒸留水４０ｍｌに溶解したＨＰβＣＤ６ ０ｇ溶液と混合し透明溶液を調製した。ＩＯＮ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを １、９−２．　１に調整し、十分な量の蒸留水を撹拌しながら添加して体積を１ ００ｍｌにした。希釈のために無菌水をイトラコナゾール／ＨＰβＣＤに添加し た。
Ｃａｎｄｉｄａ全身感染通常マウスモデルに対する抗真菌経口活性は、式ｎｂで 表される化合物を含む医薬組成物の方がイトラコナゾール／ＨＰβＣＤを含む医 薬組成物よりも高かった（通常マウスには１ｍｐｋ，コンブロマイズしたマウス には１０ｐｍｋ）。結果は表５に示すとおりであった。
（表５）全身性Ｃａｎｄｉｄｉａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　Ｃ６５（５００万ＣＦＵ ）感染した通常およびコンブロマイズしたＣＦ−１マウスに対するインビボ経口 抗真菌活性結果（感染後４日目） 通常マウスＩ′　コンブロマイズ２１ ＭＰＫ　生存率３）ＣＦＵ４１　生存率　ＣＦＵ化合物　担体　＜ｐｏ＞　％　 （ＧＭ）　％　（ＧＭ）実施例２３　ＰＥＧ−２００　１００　不実施ｓ＋　不 実施　５０　６．４３５０　９０　４、６９　３０　７．３３２５　６０　５、 ７４　２０　８．６５１０　３０　７、１２　０　９．００ １　０　９、００　不実施　不実施 実施ＩＮ２Ｊ　ＰＥＧ−２００　１００　不実施不実施　８０６．２８５０１０ ０４、４４　３０　７．５８ ２５　９０　４、６７　２０　８．２７１０　４０　？．４８　０　９．００ １　３０　７、７３　不実施　不実施 Ｂｅｔａ−ＣＤ　１０　１，００　４．９４　３０　７．８８１　７０　５、９ ７　不実施　不実施 イトラコｆ　ＰＥＧ−２００　１００　不実施　不実施　２０　８．４５ゾール 　５０　６０　５．９８　０　９．００２５　５０　６、９３　０　９．００ １０　３０　７、６４　０　９．００ １０９、００　不実施　不実施 Ｂｅｔａ−ＣＤ４　２５　１．００　６．　１９　６０　７．　９８１０　０　 ９、００　３０　８．１１ フルコナ　ＰＥＧ−２００　２　５　不実施　不実施　５０　６．９１ゾール　 １０　８０　５．３５　２０　８．０１１　６０　５、８１　不実施　不実施 −　２０　８．１．、４　０　９．００−　Ｂｅｔａ−ＣＤ”　−　０　９．０ ０　０　９．００−　Ｂｅｔａ−ＣＨ”　−　２０　８．４８　０　９．００− 　−　−　０９．００　０９．００ 処理＝１日１回４日間 担体：ＰＥＧ−２００は、ポリエチレングリコール２００を示す。
Ｂｅｔａ−ＣＤは、ＨＰβＣＤあたり７．４２８Ｐであるヒドロプロピル−ベー ターシクロデキストリンを示す。
１）ＣＦ−１マウス：白オス平均重量２０ｇ　（Ｈａｒｌａｎ．Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌ　ｅｙ社，インディアナポリス、インディアナ）２）６００ラツドのガ ンマ線でコンブロマイズしたＣＦ−１マウス３）生存割合（％） ４）比較例３３に記載される方法によって決定したマウスの腎臓中に残存してい るコロニー形成単位（Ｃｏｌｏｎｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔｓ）の対数幾何 平均を意味する。
５）実施をしていない ６）表５に示した実施例２４の化合物の医薬組成物に使用するヒドロキシプロピ ル−β−シクロデキストリン担体 ７）表５に示したイトラコナゾールの医薬組成物に使用するヒドロキシプロピル −β−７クロデキストリン担体 実施例３７ ［２Ｒ，４，Ｒ］　−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキソメ チル−５−［ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）］−］１．４−ペン タンジオールー１−アセテー ト酸エチル１００ｍ１中で実施例１１の生成物２ｇとブタすい臓リパーゼ（シグ マケミカル社、Ｌ３１２６）を混合した。周囲温度でこの混合物を２４時間撹拌 し、濾過した。溶媒を留去し、残渣を９−１酢酸エチル／アセトンでシリカゲル クロマツグラフィーを行うことによって、表題化合物１．１ｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ７．　９４　（ｓ、１）、７．　８０　（ｓ、１）、 ７．　４８（ｍ、１）　、６．　７８　（ｍ、２）　、４．　７２　（ｄ、１） 　、４．　３　（ｄ、１）　、４゜１２　（ｍ、２）　、３．　３９　（ｍ、２ ）　、２．　２−１．　８　（ｍ、６）実施例３８ ［２Ｒ，４Ｒ］　−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−テトラ ヒドロピラニル）オキシメチル］　−５−［ＩＨ−（１，２，４−トリアゾール −１−イル）＞１．４−ペンタンジオ−・ルー１−アセテート塩化メチレン３０ ｍ１に実施例３７の生成物１ｇを溶解し、ジヒドロフラン５ｍｌとｐ−）ルエン スルホン酸ピリジニウム０．７ｇを添加して１８時間撹拌した。溶液を水で洗浄 し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を蒸留して、残渣 を９・１酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して表題化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ８．０３および８．　０１　（２ｓ、１）　、７．　 ５　（ｍｃ。
１）、６．８（ｍ、２）、４．４１（ｄ、１）、４．５５−４．．３０（ｍ、、 ２）、４、　１２　（ｍ、２）　、３．　９−３．　４　（ｍ、３）　、３．１ １　（ｍ、１）　、２．　３実施例３８の生成物０．９ｇ、ＴＨＦ６０ｍｌおよ びＩＮの水酸化カリウム２０ｍ１を混合して、１８時間撹拌した。その後、エー テル中に注いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物を濾過し て、濾液を蒸留した。残渣を９５：５酢酸エチル／アセトンを用いてシリカゲル クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８１２および８．　１０　（２ｓ、１）　、７．　８ ９　（ｓ。
］、Ｌ　７．５５（ｍ、１）、６．８（ｍ、２Ｌ４．５４（ｓ、２Ｌ４．４３（ ｍ、１）、３．７（ｍ、２）、３．５（ｍ、３Ｌ３．１５（ｍ、ＩＣ２゜４　（ ｍ、ｌ）　、１．、　９−１．　４　（ｍ、８）ＴＭＦ２０ｍｌに実施例３９の 生成物０．５ｇを溶解した。Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノピリジン領　０５ｇ、） リエチルアミン０．３ｍｌを添加し、その後、［（４−メチルフェニル）スルホ ニルクロリド０．２６ｇを添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌して 濾過した。溶媒を留去して残渣を、９５：５酢酸エチル／アセトンを用いてノリ 力ゲルクロマトグラフィーによづて精製し、表題化合物を得Ｉ；。これをさらに 精製したり分析したりすることなく、次の工程で使用した。
実施例４１ （−）−（５Ｒ−（シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）　−５−１： 　（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）コメデルテトラヒドロ−３− フランメタノール ＴＨＦ２０ｍｌ中に実施例４０の生成物領　５５ｇを溶解し、オイル中の６０％ 水素化ナトリウム分散液を添加して周囲温度で１時間撹拌した。その後、水中に 注いで酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を 蒸留した。
残渣をメタノール２０ｍ１中に溶解し、（４−メチルフェニル）スルホン酸１０ ０ｍｇを添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。水酸化アンモニウム１ｍｌを添 加して、水溶液を濃縮した。その後、酢酸エチル／水で残渣を分離した。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し濾液を蒸留した。残渣を、８：２酢酸エ チル／アセトンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合 物０．５ｇを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：６８．　１１　（ｓ、ＩＬ　７．　８１　（ｍ、１ ）、　６．　８１（ｍ、２）、４．５７（ｑ、２）、４．０４（ｔ、１）、３． ７２（ｍ、１）、３、　４　（ｍ、２）　、　２．　５５−２．　２５　（ｍ、 ２）　、２．　０５−１．　９０　（ｍ。
化学量論を確認するために、表題化合物を（４−メチルフェニル）スルホニルク ロリドおよびピリジンと反応させ、標準的な方法によって処理して実施例１５の 生成物と完全に同一の化合物を得た。
実施例４２ Ａ　式ＩＶの合成 実施例１９のＳ−（＋）−２−ブタノールの代わりに等量のカラムＡの化合物を 用いて、実施例１９および２０に記載される工程を行うことによって、Ｒ′がカ ラムＢに記載される原子団である式■で表される化合物を得た。
実施例　カラムＡ　カラムＢ ４２ｂ　ＭＳＯＣＨ２ＣＦ　−ＣＨ２ＣＦ３４２０　Ｃ１（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ ３）２　−（ＣＨ２１２Ｎ（ＣＨ３）２４２ｄ　ＴｓＯ（ＣＨ２１３Ｃ冨ＣＨ− （Ｃ；Ｈ２１３Ｃ！ＩＣ−Ｈ４２ｓ　ＭｓＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣ２Ｈ５−ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨＣ２Ｈ５４２ｉ　ＭｓＯ℃Ｈ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ）（＝ＣＨ２−”Ｃ ）（（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２１２Ｎ　ＭＳＯ（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ ３）２　−（ＣＨ２）２ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２４２ｋ　ＣＩＣ８２ＣＯ２ＣＨ３ −ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３４２ｔ　ＭｓＯｃＨ２ｃＨヨＣＨＣ戚Ｃ（ＣＨ３）３　− ＣＩ−１２，ＣＨ＝ＣＨＣ葺Ｃ（ＣＨ３）３４２ｍ　ＭＳＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ−Ｃｇ Ｃ（ＣＨ３）３　−ＣＨ２−ＣａｌＣ−ＣｍＣ（ＣＨ３）３Ｂ、実施例２１の化 合物の代わりに等量の実施例４２のＡの化合物を用いて、実施例２１の工程を行 い対応するデメチル化物を得た。次いで、得られたデメチル化物を実施例２３の デメチル化物の代わりに等量用いて実施例２３の工程を行い、Ｒ′が工程Ａのカ ラムＢに記載される弐■の化合物を得た。
ＦＩＧ、１ 、　、、　ＰＣＴＡＩＳ　９２１０８９８１フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。
ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ 、　ＵＳ （７２）発明者　ガンガリー、アシッド・ケイアメリカ合衆国ニューシャーシー 州０７０４３゜アッパー・モントクレア、クーパー・アベニュー　９６ （７２）発明者　口ヴイー、レイモンド・ジーアメリカ合衆国ニューシャーシー 州０７００６゜ウェスト・コールドウェル、ウッドサイド・アベニュー　６５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式［Ｉ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］（上式において、Ｘは、２つともＦで あるか、２つともＣ１であるか、一方がＦでもう一方がＣ１であり、 Ｙは、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数 式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、 化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学 式、表等があります▼ であり、 Ｒ′は、炭素数１−１０のアルキル、炭素数２−１０のアルケニル、炭素数２− １０のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ２であり、Ｒ ２は、炭素数１−３の過ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ３、＊ＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２Ｏ Ｒ４またはＣＨ２Ｎ（Ｒ５）であり、 Ｒ３は、低級アルキルまたはＨであり、Ｒ４は、Ｒ３または（ＣＨ２）２ＯＲ３ であり、Ｒ５は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノイルであり、アステリスク（＊）が付い ている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置を有する）で表される化合物またはその 薬学的に許容される塩。
  2. ２．式［Ｉａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉａ］（上式において、Ｘは、２つともＦ であるか、２つともＣｌであるか、一方がＦでもう一方がＣｌであり、 Ｒ′は、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）４Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ Ｃ２Ｈ５，▲数式、化学式、表等があります▼−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，−（ＣＨ２）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ＝ ＣＨＣＨ（ＣＨ３）３−ＣＨ２−■ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ であり、 アステリスク（＊）か付いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置を有する）で 表される化合物またはその藥学的に許容される塩。
  3. ３．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（上式において、アステリスク（＊ ）が付いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置を有する） で表される化合物およびその立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. ４．式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩａで表される（一）−［（５Ｒ）−シス ］−４−［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３− イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒド ロ−２−［（Ｒ）−（１−メチルプロピル）］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン、式ＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩｂで表される（一）−［（５Ｒ）−シス ］−４−［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３− イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒド ロ−２−［（Ｓ）−（１−メチルプロピル）］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン、または、式ＩＩｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩｃで表される（一）−［（５Ｒ）−シス ］−４−［４−［４−［４−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３− イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒド ロ−２−（３−ペンチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである 請求項３の化合物。
  5. ５．抗真菌効果量の請求項１の化合物および薬学的に許容される担体からなる真 菌感染治療剤。
  6. ６．担体がヒドロキシプロピル−α−，β−またはγ−シクロデキストリンであ る請求項５の治療剤。
  7. ７．１分子あたり約２から約１１のヒドロキシプロピル基を有するヒドロキシプ ロピル−β−シクロデキストリンをさらに含有する請求項５の治療剤。
  8. ８．抗真菌効果量の細胞壁活性化合物からなる請求項５の治療剤。
  9. ９．真菌感染の予防または治療が必要な哺乳動物に、抗真菌効果量の請求項１の 化合物を投与することからなる真菌感染予防および治療法。
  10. １０．式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式において、Ｘは、２つともＦであるか、２つともＣｌであるか、一方がＦ でもう一方がＣｌであり、 Ｒ′は、炭素数１−１０のアルキル、炭素数２−１０のアルケニル、炭素数２− １０のアルキニル、炭素数３−８のシクロアルキルまたはＣＨ２Ｒ２であり、Ｒ ２は、炭素数１−３の過ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ３、＊ＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２Ｏ Ｒ４またはＣＨ２Ｎ（Ｒ５）であり、 Ｒ３は、低級アルキルまたはＨであり、Ｒ４は、Ｒ３または（ＣＨ２）２ＯＲ３ であり、Ｒ５は、低級アルキルであり、 Ｚは、ＯＨまたはＬＧであり、 ＬＧは、脱離基であり、 Ｒ′は、低級アルキルまたはＺであり、Ｚは、Ｈまたは炭素数１−５のアルカノ イルであり、アステリスク（＊）が付いている炭素原子はＲまたはＳの絶対配置 を有する）で表される化合物。
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