JP3473949B2 - 対応する抗真菌剤のためのプロドラッグとしてのテトラヒドロフランリン酸エステルおよびヒドロキシエステル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景） 本発明は、５−［［２（Ｓ）−［４−［４−［４−［４
−［［（Ｒ−シス）−５−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−３−フラニル］メトキシ］
フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル］−１（Ｓ）−メチルブチル］オキシ］−
５−オキソブチルホスフェートと名付けたテトラヒドロ
フラン抗真菌リン酸エステルに関し、また、（−）−２
（Ｓ）−［４−［４−［４−［４−［［（Ｒ−シス）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−４−フラニル］メトキシ］フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−１
（Ｓ）−メチルブチル４−ヒドロキシブタノエートと名
付けたテトラヒドロフラン抗真菌酪酸エステル、および
それらの薬学的に受容可能な塩、このような抗真菌剤を
含有する薬学的組成物、およびそれらを使用して宿主で
の真菌感染を処置または予防する方法に関する。

【０００２】国際公開第ＷＯ９６／３８４４３号（１９
９６年１２月５日に公開された）および第ＷＯ９５／１
７４０７号（１９９５年６月２９日に公開された）は、
種々のテトラヒドロフラン抗真菌剤およびそれらのリン
酸エステルを開示しているが、どちらも、本発明のテト
ラヒドロフラン抗真菌化合物を開示していない。

【０００３】非経口用途に適当な溶解性を有し、そして
全身性の真菌感染（特に、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃ
ａｎｄｉｄａ、Ｃｙｒｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）および日和
見感染を処置および／または予防するのに好ましい活性
プロフィールを有する広いスペクトルの抗真菌剤が必要
とされている。

【０００４】（発明の要旨） 本発明はまた、式Ｉにより表わされる化合物またはその
薬学的に受容可能な塩を提供する：

【０００５】

【化２】

【０００６】ここで、Ｇは、ＨまたはＰＯ₃Ｈ₂である。

【０００７】本発明は、式ＩＩにより表わされる化合物
またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：

【０００８】

【化３】

【０００９】本発明は、式ＩＩＩにより表わされる化合
物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：

【００１０】

【化４】

【００１１】（発明および好ましい実施態様の詳細な説
明） 薬学的に受容可能な塩の形状である式ＩＩの本発明の化
合物（例えば、式ＩＩ．２ＮＭＧにより表わされるジＮ
−メチルグルカミン（「ＮＭＧ」）塩）は、水溶性プロ
ドラッグであり、これは、インビボで活性代謝物ＩＩＩ
に変換され、これはまた、インビボで、以下の式に従っ
て、式ＩＶにより表わされる抗真菌剤に変換される：

【００１２】

【化５】

【００１３】式ＩＩの化合物は、インビボで、式ＩＩＩ
の化合物へと加水分解する：次いで、ＩＩＩは、インビ
ボで、式ＩＶの化合物へと加水分解する。ＩＩのＩＩＩ
への加水分解は、主として、血清中および組織（肝臓、
肺および腎臓）中で起こる。ＩＩＩのＩＶへの加水分解
は、主として、血清中で起こる。

【００１４】式ＩＩの化合物は、水中にて式ＩＩ．２Ｎ
ＭＧにより表わされるそのジ−ＮＭＧ塩の形状でマウス
に静脈内投与すると、マウス中にて、式ＩＶの化合物の
優れた血中濃度を与える。表１〜３を参照せよ。

【００１５】

【化６】

【００１６】式ＩＩの化合物のジ−ＮＭＧ塩（ＩＩ．２
ＮＭＧ）の水溶液を、式Ｖの化合物のジ−ＮＭＧ塩（こ
れは、ＷＯ９５／１７４０７の１５ページ、右下隅で開
示されている）と並行比較して、マウスに静脈内投与し
たとき、本発明の式ＩＩの化合物のジ−ＮＭＧ塩から誘
導した式ＩＶの化合物の薬物動態学的なパラメータは、
式Ｖの従来技術の化合物のジ−ＮＭＧ塩から誘導した式
ＩＶの化合物のものよりも、予想外に優れていた。これ
らの結果を、表３で要約する。

【００１７】

【化７】

【００１８】表１ 滅菌水中での式ＩＩにより表わされる本発明の化合物の
ジ−ＮＭＧ塩を式ＩＶ化合物投薬量当量の２０ｍｇ／ｋ
ｇで静脈内投与した後、プールしたマウス¹血漿（２匹
のマウス／プール）中での式ＩＶの化合物の濃度

【００１９】

【表１】

【００２０】１ オスＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒマウ
スであって、これは、１８〜２０ｇの平均体重を有し、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ
ｎ， ＭＡ ０１８８７から得た。 ２ ０．０５μｇ／ｍｌの定量化下限より低い値は、ゼ
ロとして報告する。 ３ ％ＣＶは、変動係数パーセントであり、これは、変
動の相対尺度である。ＳｔｅｅｌｅおよびＴｏｒｒｉ
ｅ， 「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」（１９８０）
２版， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹの２７ページ
を参照せよ。

【００２１】表２ 滅菌水中での式Ｖにより表わされる従来技術の化合物の
ジ−ＮＭＧ塩を式ＩＶの化合物の投薬量当量の２０ｍｇ
／ｋｇで静脈内投与した後、プールしたマウス¹血漿
（２匹のマウス／プール）中での式ＩＶの化合物の濃度

【００２２】

【表２】

【００２３】１ オスＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒマウ
スであって、これは、１８〜２０ｇの平均体重を有し、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ
ｎ， ＭＡ ０１８８７から得た。 ２ ０．０５μｇ／ｍｌの定量化下限より低い値は、ゼ
ロとして報告する。 ３ 検出器とコンピューターとの間の接続が切れた；従
って、この値は失われた。 ４ ％ＣＶは、変動係数パーセントであり、これは、変
動の相対尺度である。ＳｔｅｅｌｅおよびＴｏｒｒｉ
ｅ， 「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅｓ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」（１９８０）
２版， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹの２７ページ
を参照せよ。

【００２４】表３ 滅菌水中での式ＩＩおよびＶの化合物のジ−ＮＭＧ塩を
式ＩＶの化合物の投薬量当量の２０ｍｇ／ｋｇでマウス
に静脈内投与した後、マウス¹血漿中での式ＩＶの化合
物の薬物動態学的な（「ＰＫ」）パラメータ

【００２５】

【表３】

【００２６】１ オスＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒマウ
スであって、これは、１８〜２０ｇの平均体重を有し、
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ
ｎ， ＭＡ ０１８８７から得た。 ２ ０時間〜２４時間で測定した曲線下面積（μｇ．時
間／分）。

【００２７】表３は、表１および２で列挙した薬物動態
学的なパラメータを要約して比較する。本発明の化合物
のジ−ＮＭＧ塩（ＩＩ．２ＮＭＧ）から誘導した式ＩＶ
の化合物に対する薬物動態学的なパラメータは、従来技
術の式Ｖの化合物のジ−ＮＭＧ塩から誘導した式ＩＶの
化合物に対する薬物動態学的な値よりも、優れている。

【００２８】本発明の式ＩＩにより表わされる本発明の
化合物を静脈内注射したマウスに由来のマウス血漿を分
析して得られた式ＩＶの化合物の薬物動態学的なパラメ
ータは、驚くべきことに、式Ｖにより表わされる従来技
術の化合物を静脈内注射したマウスに由来のマウス血漿
から得たものよりも、予想外に優れていた（表１〜３を
参照せよ）。

【００２９】用語「日和見感染性真菌」には、適当な動
物種（例えば、マウス、ラットまたはウサギ）でのイン
ビトロおよび／またはインビボ活性により示されるよう
に、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍ
ａ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅ
ｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｍｕｃｏｒ、Ｐａｒａｃｏｃｃ
ｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ、Ｗａｎｇｉｅ
ｌｌａ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔ
ｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎが挙げられる。本発明
の化合物は、多くの属および種の原生動物、細菌、グラ
ム陰性菌、グラム陽性菌、嫌気性菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌ
ｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｔｒ
ｅｐｏｎｅｍａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ、Ｔｒｉｃｈ
ｏｍｏｎａｓおよびＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａを含めて）
に対して、活性を示すと予想される。

【００３０】式Ｉ〜ＩＩＩにより表わされる本発明の化
合物は、例えば、以下のようなヒトおよび動物の病原体
に対して広いスペクトルの抗真菌活性を示すと予想され
ている：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃ
ｅｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃ
ｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏ
ｎ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｍｕｃｏ
ｒ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉ
ｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒ
ｏｎ、ＳｐｏｒｏｔｈｒｉｘおよびＰｎｅｕｍｏｃｙｓ
ｉｔｉｓ。

【００３１】式ＩＩＩおよびＩＶの化合物（式ＩＩの化
合物のインビボ変換産物）は、マウスのインビボ試験に
て抗真菌活性を示し、このような活性は、既存の抗真菌
剤（例えば、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａ
ｚｏｌｅ）およびフルコナゾール）の活性ならびに米国
特許第５，０３９，６７６号および国際公開第ＷＯ９３
／０９１１４号にてＳａｋｓｅｎａらにより具体的に開
示されたアゾール化合物の活性よりも、予想外に優れて
いる。

【００３２】４１種のＣａｎｄｉｄａ、３０種のＡｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓおよび９種のＣｒｙｔｏｃｏｃｃｕｓ
に対する式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のインビト
ロ抗真菌活性を、表５で要約する。幾何平均ＭＩＣｓ
（ｍｃｇ／ｍＬ）の比較に基づくと、式ＩＩＩおよびＩ
Ｖの化合物のインビトロ抗真菌活性は、互いに類似して
いる；ＩＩのインビトロ活性は、ずっと低い。式ＩＩの
化合物は、２匹のマウスモデルでのインビボ活性が良好
であった。ＩＩを１０ｍｇ／ｋｇ投薬すると、全身性の
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ感染を有するマウス
において、９日目で、１００％の生存率、および肺のＡ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ感染を有す
るマウスにおいて、７０％の生存率が得られた；フルコ
ナゾールは、マウスでのこのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ肺
感染モデルでは、不活性である。マウスでのこのＡｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ肺感染モデルは、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ（１９９２）， ３６巻、ｐｐ．４９８〜５０１
で公開された「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉ
ｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｈ ４２４２７，
ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ
ｔｈｅ ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔＳｃｈ
３９３０４」の表題を付けたＤａｖｉｄ Ｌｏｅｂｅｎ
ｂｅｒｇらの手順に従って、実施した。

【００３３】ヒトの組織および血清での薬物動態学的な
研究より、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩにより表わされ
る代謝物を経て、式ＩＶの化合物へと代謝されることが
示された。ジ−ＮＭＧ塩として式ＩＩの化合物を静脈内
（ＩＶ）注入した後のカニクイザルでの血漿レベルは、
表４で要約される以下の薬物動態（ＰＫ）プロフィール
を示す。

【００３４】表４ ＩＩ．２ＮＭＧの静脈内注入後のカニクイザルＰＫレベ
ル

【００３５】

【表４】

【００３６】１ ０時間〜４８時間で測定した曲線下面
積、すなわち、ＡＵＣ（０〜４８時間）（μｇ．時間／
ｍＬ）。

【００３７】式Ｉ〜ＩＩＩの抗真菌化合物およびこれら
の化合物の薬学的組成物は、哺乳動物（特に、ヒト）に
おいて、抗アレルギー活性、抗炎症活性および免疫調節
活性、広いスペクトルの抗感染活性（例えば、抗菌活
性、抗原生動物活性および抗寄生虫活性）を示すと予想
される。

【００３８】本発明はまた、真菌感染を処置または予防
するための組成物を提供し、この組成物は、抗真菌有効
量の式Ｉにより表わされる化合物またはその薬学的に受
容可能な塩と、そのための薬学的に受容可能なキャリア
または希釈剤とを含有する。

【００３９】本発明の薬学的組成物はまた、殺真菌有効
量の他の抗真菌化合物（例えば、細胞壁活性化合物）を
含有し得る。本明細書中で使用される「細胞壁活性化合
物」との用語は、真菌細胞壁に干渉する任意の化合物を
意味しており、これには、パプラカンジン（ｐａｐｕｌ
ａｃａｎｄｉｎｓ）、エチノカンジン（ｅｃｈｉｎｏｃ
ａｎｄｉｎｓ）およびアクレアシン（ａｃｕｌｅａｃｉ
ｎｓ）のような化合物、ならびに真菌細胞壁阻害剤（例
えば、ニコマイシン（ｎｉｋｋｏｍｙｃｉｎｓ）、およ
び米国特許第５，００６，５１３号（その内容は、本明
細書中で参考として援用されている）で記述されている
他のもの）が挙げられるが、それらに限定されない。

【００４０】表５ インビトロ抗真菌活性（ｍｃｇ／ｍＬ）

【００４１】

【表５】

【００４２】１ 幾何平均ＭＩＣｓ。 ２ Ｅｓｐｉｎｅｌ−Ｉｎｇｒｏｆｆの方法論に従って
測定されたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓに対するインビトロ
活性。 ３ ＮＣＣＬＳ標準Ｍ２７Ａに対する手順に従って測定
されたインビトロ活性。

【００４３】本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩に
は、薬学的に受容可能な塩基性付加塩が挙げられる。

【００４４】本発明で使用するのに適当であると分かっ
ている薬学的に受容可能な塩基には、式ＩまたはＩＩの
酸性抗真菌化合物の薬学的に受容可能な塩を形成するも
のがあり、これには、適当な有機および無機塩基が挙げ
られる。適当な有機塩基には、第一級、第二級および第
三級アルキルアミン、アルカノールアミン、芳香族アミ
ン、アルキル芳香族アミンおよび環状アミンが挙げられ
る。典型的な有機アミンには、クロロプロカイン、プロ
カイン、ピペラジン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、エチレンジアミン
（ｅｔｈｙｌｅｎｄｅｄｉａｍｉｎｅ）、ジエタノール
アミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−
ベンジレンジアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コ
リン、クレミゾール、トリエチルアミン（「Ｅｔ
₃Ｎ」）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
またはＤ−グルコサミンから選択される薬学的に受容可
能な塩基が挙げられる。好ましい有機塩基には、Ｎ−メ
チルグルカミン（「ＮＭＧ」）、ジエタノールアミン、
およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「Ｔ
ＲＩＳ」）が挙げられる。本発明にて２当量のＮＭＧを
使用することは、さらに好ましい。適当な無機塩基に
は、また、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナト
リウム）が挙げられる。

【００４５】本発明の薬学的組成物は、任意の投与様式
（例えば、経口、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈
内および腹腔内）、局所または腟投与、あるいは吸入
（経口または鼻腔内）による）に適合され得る。このよ
うな組成物は、式ＩＩの化合物または１または２当量の
薬学的塩基（例えば、式ＩＩ．２ＮＭＧの受容可能な塩
を形成するＮＭＧ）を適当な不活性の薬学的に受容可能
なキャリアまたは希釈剤と合わせることにより、処方さ
れる。

【００４６】適当な組成物の例には、経口投与用の固体
または液体組成物（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉
末、顆粒、溶液、座剤、トローチ、薬用ドロップ（ｌｏ
ｚｅｎｇｅ）、懸濁液または乳濁液）が挙げられる。固
体キャリアは、希釈剤、着香剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種ま
たはそれ以上の物質であり得る；それはまた、カプセル
化材料でもあり得る。粉末では、そのキャリアは、細か
く分割した固体であり、これは、細かく分割した活性化
合物と混合されている。錠剤では、この活性化合物は、
適当な割合で、必要な結合特性を有するキャリアと混合
され、そして所望の形状およびサイズで小型化される。

【００４７】局所投薬形状は、当該技術分野で周知の手
順に従って調製され得、そして種々の成分、賦形剤およ
び添加剤を含有し得る。局所用途用の処方物には、軟
膏、クリーム、ローション、粉末、エアロゾル、ペッサ
リーおよび噴霧剤が挙げられる。

【００４８】座剤を調製するためには、低融点ワックス
（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合
物）が、まず、融解され、そして活性成分が、攪拌によ
るに従って、その中に、均一に分散される。この溶融均
一混合物は、次いで、好都合な大きさの型に注がれ、冷
却され、それにより、固化する。

【００４９】液体形状の調製物には、溶液、懸濁液およ
び乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注入用の水
または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
液体調製物はまた、シクロデキストリン１分子あたり２
個〜１１個のヒドロキシプロピル基を有するヒドロキシ
プロピルα−、β−またはγ−シクロデキストリン、ポ
リエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−２００）また
はプロピレングリコールの適当な量と、溶液中で処方さ
れ得、これらの溶液はまた水を含有し得る。経口用途に
適当な水溶液は、水中にて、この活性成分を添加し、そ
して所望の適当な着色剤、香料、安定剤、甘味料、溶解
剤および増粘剤を添加することにより、調製できる。経
口用途に適当な水性懸濁液は、水中にて、細かく分割し
た形状で、この活性成分を分散させることにより、製造
できる。特に好ましい水性の薬学的組成物は、水中に
て、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと共
に、式Ｉの化合物から調製され得る。α−、β−および
γ−シクロデキストリンの誘導体（例えば、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン）の使用は、Ｎ．Ｂ
ｏｄｏｒの米国特許第４，９８３，５８６号、Ｐｉｔｈ
ａの米国特許第４，７２７，０６４号およびＪａｎｓｓ
ｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの国際特許出願番
号第ＰＣＴ／ＥＰ８４／００４１７号で開示されてい
る。

【００５０】本発明の薬学的組成物は、水中にて、薬学
的に受容可能なキャリア（例えば、ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン）を混合し、そこに、抗真菌
有効量の本発明の化合物を添加することにより、調製さ
れ得る。そのように形成された溶液は、濾過され、必要
に応じて、この水は、周知方法（例えば、ロータリーエ
バポレーションまたは凍結乾燥）により、除去され得
る。この溶液の形成は、約１５℃〜３５℃の温度で起こ
り得る。この水は、通常、滅菌水であり、また、薬学的
に受容可能な塩および緩衝剤（例えば、リン酸塩または
クエン酸塩）ならびに防腐剤を含有し得る。ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンに対する式Ｉの抗真
菌化合物のモル比は、約１：１〜１：８０、好ましく
は、１：１〜１：２である。通常、このヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンは、モル過剰で存在して
いる。

【００５１】また、固体形状の調製物も包含され、これ
らは、使用のすぐ前に、経口投与または非経口投与のい
ずれか用の液体形状調製物へと変換されることを意図し
ている。液体形状へと変換されることを意図している固
体形状調製物は、この活性物質（例えば、本発明の化合
物）に加えて、必要に応じて、細胞壁活性化合物（特
に、真菌壁阻害剤（例えば、ニコマイシン））、着香
剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、
分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。この液体形
状調製物を調製するのに使用される溶媒は、水、等張
水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールなど、ならびにそれらの混合
物であり得る。

【００５２】静脈内、筋肉内または皮下注入される非経
口形状は、通常、滅菌溶液の形状であり、この溶液を等
張性にするために、塩またはグルコースを含有し得る。

【００５３】非毒性の薬学的に受容可能な局所キャリア
と共に式Ｉの化合物を（通常、約０．１重量％〜約２０
重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約１０重量％の
範囲の濃度で）含有する薬学的処方物の形状での抗真菌
用途のためのヒト用の局所投薬量は、病態が改善される
まで、１日１回以上、病気に冒された皮膚に塗布され
る。

【００５４】一般に、抗真菌用途のためのヒト用の経口
投薬量は、単一用量または分割用量で、１日あたり、体
重１キログラムあたり約１ｍｇから体重１キログラムあ
たり約３０ｍｇまでの範囲であり、１日あたり、体重１
キログラムあたり約１ｍｇから体重１キログラムあたり
約２０ｍｇまでの範囲が好ましく、１日あたり、体重１
キログラムあたり約１ｍｇから体重１キログラムあたり
約１０ｍｇまでの用量は、最も好ましい。

【００５５】一般に、抗真菌用途のためのヒト用の非経
口投薬量は、単一用量または分割用量で、１日あたり、
体重１キログラムあたり約１ｍｇから体重１キログラム
あたり約３０ｍｇまでの範囲であり、１日あたり、体重
１キログラムあたり約１〜約２０ｍｇが好ましく、単一
用量または分割用量で、１日あたり、体重１キログラム
あたり約１ｍｇから体重１キログラムあたり約８ｍｇま
での用量は、最も好ましい。

【００５６】静脈内（ＩＶ）注入は、好ましい投与様式
である。ＩＶ注入による１日２回の２００〜４５０ｍｇ
の単一用量または分割用量が好ましい。ＩＶ注入による
１日２回の２００〜２５０ｍｇの用量が最も好ましい。

【００５７】抗真菌用途のための本発明の化合物の投与
の正確な量、頻度および期間は、もちろん、患者の性
別、年齢および病態ならびに担当医により判定される感
染の重症度に依存して、変わる。

【００５８】（実験） （実施例１） 式ＩＩの化合物および式ＩＩ．２ＮＭＧの塩の調製 工程（Ａ）

【００５９】

【化８】

【００６０】塩化メチレン２００ｍＬ中の式ＩＶの化合
物（これは、１９９６年１２月５日に公開されたＷＯ９
６／３８４４３の実施例３２の手順に従って、調製し
た）１０ｇ（１４ｍｍｏｌ）および塩基である４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（「ＤＭＡＰ」）
２．２７ｇ（１．３当量）の攪拌混合物に、４−ブロモ
ブチリルクロライド（１．３当量、１８．６ｍｍｏｌ、
３．４４ｇ）を滴下し、そして薄層クロマトグラフィー
（「ＴＬＣ」）によりこの反応が完了したことが判定さ
れるまで、得られた反応混合物を室温で攪拌した。この
反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチ
ル（「ＥｔＯＡｃ」）との間で分配した。その有機相を
分離し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。そ
の有機溶媒を除去し、そのように形成された残渣を、溶
出液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーカラムで精製して、白色の固形物として、臭化物
ＶＩ（８．５８ｇ）を得た。

【００６１】工程（Ｂ）

【００６２】

【化９】

【００６３】工程Ａの臭化物ＶＩ（３．４４ｇ、４．０
ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン２００ｍｌ攪拌溶液に、ジベ
ンジルリン酸銀（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓから入手できる）（２．０当
量、８．２ｍｍｏｌ、３．１４ｇ）を添加し、得られた
反応混合物を、２０時間加熱し還流した。この反応混合
物を冷却し、そして濾過し、その濾液を、ＥｔＯＡｃと
１０％水性ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を分離
し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして減圧下に
て濃縮して、残渣を得た。この残渣を、溶出液としてＥ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２０：１（ｖ／ｖ））を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して、出発物
質である臭化物ＶＩ（０．９７６ｇ）、および淡褐色の
固形物として所望のジベンジルリン酸エステルＶＩＩ
（１．２２１ｇ）を得た。

【００６４】工程（Ｃ）

【００６５】

【化１０】

【００６６】ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸（「ＨＯ
Ａｃ」）（４０ｍＬ）中の炭素担持Ｐｄ（０．６０ｇ）
および工程Ｂのジベンジルリン酸エステルＶＩＩ（１．
２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、室温で、一
晩（または１６時間）にわたって、水素ガス雰囲気下に
置いた。この反応混合物を、次いで、セライトのパッド
で濾過し、その固形パッドをメタノールで充分に洗浄し
た。合わせた濾液を減圧下にて濃縮して、淡褐色の固形
物として、化合物ＩＩ（０．９７６ｇ）を得た。

【００６７】

【表６】

【００６８】工程（Ｄ）

【００６９】

【化１１】

【００７０】工程Ｃの生成物ＩＩ（０．９４０ｇ、１．
０８ｍｍｏｌ）に、水１０ｍＬ中のＮ−メチルグルカミ
ン（２当量、２．１７ｍｍｏｌ、０．４２３ｇ）を添加
した。得られた溶液を濾過し、その濾液を窒素流下にて
濃縮して、淡褐色の固形物として、式ＩＩ．２ＮＭＧと
して表わされるジＮＭＧ塩１．３９６ｇを得た。

【００７１】

【表７】

【００７２】（実施例２） 式ＩＩＩの化合物：２（Ｓ）−［４−［４−［４−［４
−［［（Ｒ−シス）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−テトラヒドロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−４−フラニル］メトキシ］
フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル］−１（Ｓ）−メチルブチル−４−ヒドロ
キシ−ブタノエートの調製 工程（Ａ）

【００７３】

【化１２】

【００７４】ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）５ｍ
Ｌ中の鉱油中６０％分散水素化ナトリウム０．２９ｇ
（１当量、０．１９ｇの水素化ナトリウム）の攪拌懸濁
液に、室温で、窒素雰囲気下にて、４−ヒドロキシ酪酸
ナトリウム塩１．００ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を添加し
た。そのように形成した反応混合物を３０分間撹拌し、
そして臭化ベンジル１．３６ｇ（１当量、０．９４ｍ
Ｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩攪拌した。
水で仕上げた（ｗｏｒｋｕｐ）後、その粗生成物を単離
し、そして溶出液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２
０、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーカ
ラムで精製して、そのベンジルエステルである４−ベン
ジルオキシ酪酸ベンジル０．２７１ｇを生成した。

【００７５】工程（Ｂ）

【００７６】

【化１３】

【００７７】メタノール３ｍＬおよび水１ｍＬの溶液中
の工程（Ａ）から得たベンジルエステル０．２７ｇ
（０．９５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、水酸化ナトリウ
ム（２当量、１．９ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）を一度に添加
した。そのように形成した混合物を３時間攪拌し、次い
で、減圧下にて、濃縮した。そのように形成した残渣
を、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）と水との間で分配し
た。その水相を分離し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、水性ＨＣｌ
で酸性化し、そしてＣＨ₂ＣＨ₂を添加した。その有機相
をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して、無色のオイル
として、４−ベンジルオキシ酪酸０．１５３ｇを得た。

【００７８】工程（Ｃ）

【００７９】

【化１４】

【００８０】塩化メチレン５０ｍＬ中の工程（Ｂ）に由
来の４−ベンジルオキシ酪酸１．０ｇ（０．５０７ｍｍ
ｏｌ）、式ＩＶの化合物（これは、１９９６年１２月５
日に公開されたＷＯ９６／３８４４３の実施例３２の手
順に従って、調製した）３．６２ｇおよび塩基である４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（「ＤＭＡ
Ｐ」）０．８２ｇの攪拌混合物に、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（「ＤＣＣ」）１．２６ｇを添加し、そし
て薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）によりこの反
応が完了したことが判定されるまで（４時間）、得られ
た反応混合物を室温で攪拌した。この反応混合物を、５
％クエン酸水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その
有機相を分離し、水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥
した。その有機溶媒を除去し、そのように形成された残
渣を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーカラムで精製して、ベンジルエステルＶ
ＩＩＩ（２．８ｇ）を得た。そのＨ¹ｎｍｒは、ＶＩＩ
Ｉの構造と一致していた。

【００８１】

【表８】

【００８２】工程（Ｄ）

【００８３】

【化１５】

【００８４】ベンジルエーテルＶＩＩＩ（これは、実施
例２の工程（Ｃ）に従って、調製した）１．０ｇおよび
ギ酸１ｍＬのメタノール４０ｍｌ攪拌溶液に、パラジウ
ムブラック触媒０．５ｇを添加した。そのように形成し
た反応混合物を、１５分間加熱し還流した。この反応混
合物を室温まで冷却し、濾過により、このＰｄ触媒を除
去した。濾過した触媒をメタノールで洗浄した。合わせ
たメタノール画分を濃縮し、そして溶出液としてＥｔＯ
Ａｃ中の５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーカラムで精製して、式ＩＩＩのアルコール０．
７ｇを得た。

【００８５】

【表９】

【００８６】工程（Ｅ）

【００８７】

【化１６】

【００８８】実施例２の工程（Ｄ）のアルコールＩＩＩ
（０．１４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラゾー
ル（０．５３ｍｍｏｌ、３当量、０．０３７ｇ）の５ｍ
ＬＣＨ₂Ｃｌ₂攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルジベ
ンジルホスホラミダイト（１．５当量、０．２７ｍｍｏ
ｌ、０．０９２２ｇ）を滴下し、そのように形成した反
応混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、この攪拌
反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの
溶液（３当量、イソオクタノール中の５．５モル溶液９
０μＬ）を添加し、この攪拌を、さらに３時間維持し
た。そのように形成した反応混合物を、１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液とエタノールとの間で分配した。その
有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相を濃縮
し、そして溶出液としてＥｔＯＡｃ−メタノール（２
０：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーカラムで精製して、実施例１の工程Ｂの式ＶＩＩの構
造と一致した¹Ｈ ｎｍｒによる構造を有するジベンジ
ルリン酸エステル化合物０．１３８９ｇを得た。

【００８９】工程（Ｆ）

【００９０】

【化１７】

【００９１】実施例２の工程（Ｃ）の化合物ＶＩＩを、
実施例１の工程（Ｃ）の手順に従って処理して、式ＩＩ
の表題化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベネット， フランク アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854， ピスカタウェイ， ドラコ ロード 419 (72)発明者 ギリジャバラバーン， ビヨール エ ム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシッパニー， メイプル ウッド ドライブ 10 (72)発明者 パテル， ナギンバイ エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08854， ピスカタウェイ， ジャージ ー アベニュー 19 (72)発明者 サクセナ， アニル ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレア， ビバリー ロード 53 (72)発明者 ガンガリー， アシット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレア， クーパー アベニュー 96 (56)参考文献 特表 平９−500658（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＩＩＩにより表わされる化合物または
   その薬学的に受容可能な塩： 【化１】
2. 【請求項２】 抗真菌有効量の請求項１に記載の化合物
   またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容
   可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
3. 【請求項３】 非経口投与に適合される、請求項２に記
   載の薬学的組成物。
4. 【請求項４】 静脈内投与に適合される、請求項２に記
   載の薬学的組成物。
5. 【請求項５】 静脈内注入投与に適合される、請求項２
   に記載の薬学的組成物。
6. 【請求項６】 宿主での真菌感染を処置または予防する
   ための、請求項２〜５のいずれかに記載の薬学的組成
   物。