SK3912000A3 - Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent - Google Patents
Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK3912000A3 SK3912000A3 SK391-2000A SK3912000A SK3912000A3 SK 3912000 A3 SK3912000 A3 SK 3912000A3 SK 3912000 A SK3912000 A SK 3912000A SK 3912000 A3 SK3912000 A3 SK 3912000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydrofuran
- compounds
- antifungal
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 19
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 2
- PSMHETLGQXNXPJ-UHFFFAOYSA-N OOP(=O)(O)O.O1CCCC1 Chemical class OOP(=O)(O)O.O1CCCC1 PSMHETLGQXNXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 16
- -1 tetrahydrofuran compound Chemical class 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 2
- CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 CXEFZVVLTJQWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 2
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- OIOTXXDUSQIOQP-VIFPVBQESA-N (2S)-2-(2-hydroxyethyl)-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@](C)(CCO)C(=O)O OIOTXXDUSQIOQP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 1-butylperoxybutane Chemical compound CCCCOOCCCC PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102220568769 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog_M27A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNLBKXJLQWDBH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-phenylmethoxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCCOCC1=CC=CC=C1 PNNLBKXJLQWDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGECHWQKWQJBAO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphoryl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 SGECHWQKWQJBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M silver;dibenzyl phosphate Chemical compound [Ag+].C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 IWOLVLSIZCEOHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tetrahydroťuránová zlúčenina a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
Oblasť techniky
Predložený ' vynález sa týka tetrahydrofuránovej zlúčeniny a farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje.
Tento vynález sa týka tetrahydrofuránového protihubového fosforečnanu, ktorý sa nazýva 5-[[2(S)-[4[4[4[4-[[(R-cis)-5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5(1 H-1,2,4-triazol-1 -y lmety l)-3-furany ljmetoxy] fenyl] -1 -piperazinyl] fény l]-4,5dihy dro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -y 1]-1 (S)-mety lbuty l]oxy]-5-oxobuty 1-fosfát, a tetrahydrofuránového protihubového butyrátu, ktorý sa nazýva (-)-2(S)-[4[4[4[4[[(R-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-“-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3furanyl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazoll-yl]-l(S)-metylbutyl-4-hydroxybutanoát a ich farmaceutický prijateľných solí, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto protihubové zlúčeniny, a spôsoby liečenia alebo predchádzania hubovým infekciám u hostiteľov, ktorí ich používajú.
Doterajší stav techniky
Medzinárodný spis č. WO 96/38443 (publikovaný 5. decembra 1996) a spis WO 95/17407 (publikovaný 29. júna 1995) popisujú rôzne tetrahydrofuránové protihubové činidlá a ich fosforečnanové estery, ale žiadny z nich nepopisuje tetrahydrofuránové protihubové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Potrebná je existencia širokospektrálneho protihubového činidla, ktoré má takú rozpustnosť, ktorá je vhodná na parenterálne podávanie a súčasne má priaznivý profil aktivity na liečenie a/alebo na predchádzanie systémovým hubovým infekciám, zvlášť Aspergillus, Candida, Cryptococcus a oportunistickým infekciám.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje tiež tetrahydrofuránovú zlúčeninu všeobecného vzorca I o
(O, v ktorom G znamená atóm vodíka alebo skupinu PO3H2, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Predložený vynález poskytuje tetrahydrofuránovú zlúčeninu vzorca II
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Predložený vynález poskytuje tetrahydrofuránovú zlúčeninu vzorca III
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
V ďalšej časti tohto spisu bude uvedený podrobný popis vynálezu a jeho výhodných vyhotovení.
Tetrahydrofuránová zlúčenina podľa predloženého vynálezu vzorca II vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako je di-N-metylglukamínová („NMG“) soľ vzorca II.2NMG, je vo vode rozpustné preliečivo, ktoré sa prevedie in vivo na účinný metabolit vzorca III, ktorý sa taktiež in vivo prevedie na protihubové činidlo vzorca IV podľa nasledujúcich rovníc:
bivtvo
Tetrahydrofuránová zlúčenina vzorca II sa hydrolyzuje in vivo na zlúčeninu vzorca III, III sa potom hydrolyzuje in vivo na zlúčeninu vzorca IV. Hydrolýza zlúčeniny vzorca II a III prebieha primáme v sére a v tkanivách (pečeň, pľúca a obličky). K hydrolýze zlúčeniny III a IV dochádza primáme v sére.
Tetrahydrofuránová zlúčenina vzorca II po intravenóznom podaní myšiam vo forme jej di-NMG soli vzorca II.2NMG vo vode poskytuje lepšiu hladinu zlúčeniny vzorca IV v krvi myší. Pozri tabuľky 1 až 3.
Ak sa vodný roztok di-NMG soli zlúčeniny vzorca II (II.2NMG) podá intravenózne myšiam okrem súčasného porovnania s di-NMG solí zlúčeniny vzorca V (popísané v spise WO 95/17406 v pravom rohu stránky 15), farmakokinetické parametre zlúčeniny vzorca IV odvodené od di-NMG soli zlúčeniny vzorca Π podľa tohto vynálezu, sú neočakávane lepšie, ako u zlúčeniny vzorca IV odvodenej od di-NMG soli zlúčeniny vzorca V z predchádzajúcej oblasti techniky. Výsledky sú súhrnne uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 1
Koncentrácia zlúčeniny vzorca IV v spojenej plazme myší1 (2 myši/zostavu) po intravenóznom podaní 20 mg/kg zlúčeniny vzorca IV ekvivalentu dávky di-NMG soli zlúčeniny podľa tohto vynálezu vzorca II v sterilnej vode
| čas | gg/ml | |||
| zostava 1 | zostava 2 stred | %CV® | ||
| 0 (bez dávky) | 0,0022 | 0,000 | 0,000 | |
| 0,017 (1 min) | 0,171 | 0,164 | 0,168 | 2,95 |
| 0,05 (3 min) | 0,378 | 0,297 | 0,338 | 16,9 |
| 0,083 (5 min) | 0,798 | 0,817 | 0,808 | 1,66 |
| 0,25 (15 min) | 1.57 | 2,72 | 2,15 | 37,9 |
| 0,5 (30 min) | 3,02 | 2,34 | 2,68 | 17.9 |
| 1 h | 4,46 | 3,95 | 4,21 | 8,58 |
| 3h | 5,16 | 5,63 | 5,40 | 6,16 |
| 6h | 5,96 | 3,59 | 4,78 | 35,1 |
| 24 h | 0,915 | 0,992 | 0,954 | 5,71 |
| Cmax (pg/ml) | 5,40 | |||
| Tmax(h) | 3 | |||
| AUC(O-24h) | 79,1 | |||
| (pg.h/ml) |
Myšie samce Charles River s priemernou telesnou hmotnosťou 18 až 20 g získané od Charles River Wilmington, Ma. 01887 Hodnoty nižšie ako limit 0,05 pg/ml sú uvádzané ako nula.
% CV znamená percentuálny koeficient variácie, ktorý je relatívny mierou variability. Pozri Steele a Torrie: „Principles and Procedures of Statistics“, 1980, druhé vydanie, McGraw-Hill, N.Y., str. 27.
Tabuľka 2
Koncentrácia zlúčeniny vzorca IV v spojenej plazme myší1 (2 myši/zostavu) po intravenóznom podaní 20 mg/kg zlúčeniny vzorca IV ekvivalentu dávky di-NMG soli zlúčeniny podľa predchádzajúcej oblasti techniky vzorca V v sterilnej vode
| čas | pg/ml | |||
| zostava 1 | zostava 2 stred | %CV® | ||
| 0 (bez dávky) | 0,0001 | 0,000 | 0,000 | - |
| 0,017 (1 min) | 0,000 | 0,000 | 0,000 | - |
| 0,05 (3 min) | 0,738 | 0,663 | 0,723 | 11,7 |
| 0,083 (5 min) | 1,04 | 1,43 | 1.24 | 22,3 |
| 0,25 (15 min) | 1,22 | 0,407 | 0,814 | 70,6 |
| 0,5 (30 min) | 1,99 | _3 | 1,99 | - |
| 1 h | 2,73 | 2,63 | 2,68 | 2,64 |
| 3h | 0,923 | 2,51 | 1.72 | 65,4 |
| 6h | 2,59 | 1,90 | 2,25 | 21.7 |
| 24 h | 0,447 | 0,515 | 0,481 | 10,0 |
| Cmax(pg/rnl) | 2,68 | |||
| Tmax(h) | 1 | |||
| AUC (G-24 h) | 36,7 | |||
| (ug.h/ml) • |
Myšie samce Charles River s priemernou telesnou hmotnosťou 18 až 20 g získané od Charles River Wilmington, Ma. 01887 2 Hodnoty nižšie ako limit 0,05 pg/ml sú uvádzané ako nula.
3 Spojenie medzi detektorom a počítačom sa stratilo; táto hodnota bola preto stratená.
4 % C V znamená percentuálny koeficient variácie, ktorý je relatívny mierou variability. Pozri Steele a Torrie: „Principles and Procedures of Statistics“, 1980, druhé vydanie, McGraw-Hill, N.Y., str. 27.
Tabuľka 3
Farmakokinetické parametre („PK“) zlúčeniny vzorca IV v myšej1 plazme po intravenóznom podaní 20 mg/kg zlúčeniny vzorca IV ekvivalentu dávky di-NMG solí zlúčenín vzorca II a V v sterilnej vode myšiam podaná PK parametre zlúčeniny vzorca IV zlúčenina
| C max (pg/ml) | Tmax (hod) | AUC2 (pg.hod/min) | biologická dostupnosť (%) | |
| II.2NMG | 5,40 | 3 | 79,1 | 65 |
| V.2NMG | 2,68 | 1 | 36,7 | 30 |
Myšie samce Charles River s priemernou telesnou hmotnosťou 18 až 20 g získané od Charles River Wilmington, Ma. 01887
Plocha pod krivkou meraná v čase 0 až 24 hod. v (pg.hod/min)
Tabuľka 3 súhrnne udáva a porovnáva farmakokinetické parametre uvedené v tabuľkách 1 a 2. Farmakokinetické parametre pre zlúčeninu vzorca IV odvodenú od di-NMG soli zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (II.2NMG) sú lepšie než fármakokinetické hodnoty pre zlúčeninu vzorca IV odvodenú od diNMG soli zlúčeniny vzorca V z predchádzajúcej oblasti techniky.
Fármakokinetické parametre zlúčeniny vzorca IV získané analýzou myšacej plazmy od myší, ktorým bola intravenózne podaná zlúčenina vzorca II podľa predloženého vynálezu, boli prekvapivo neočakávane lepšie parametre získané z myšacej plazmy myší, ktorým bola intravenózne podaná zlúčenina vzorca V z predchádzajúcej oblasti techniky (pozri tabuľky 1 až 3).
Pojem „oportunistická huba“ zahŕňa Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Fusarium, Mucor, Paracoccidioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystis, Trichosporon, ako je uvedené in vitro a/alebo in vivo aktivitou v príslušných druhoch zvierat, napr. myšiach, krysách alebo králikoch. O zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa predpokladá, že vykazujú aktivitu voči mnohým rodom a druhom Protozoa, baktérií, gramnegatívnym anaeróbom, vrátane Legionella, Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardneŕella, Trichomonas a Trypanosoma.
Podľa tohto vynálezu sa očakáva u zlúčenín vzorcov I až III, že budú vykazovať širokospektrálnu protihubovú aktivitu voči ľudským a zvieracím patogénom, ako sú: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Mucor, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton, Trichosporon, Sporothrix a Pneumocystis.
Zlúčeniny vzorcov III a IV - produkty konverzie zlúčeniny vzorca II in vivo - vykazujú protihubovú aktivitu v in vivo testoch u myší a táto aktivita je neočakávane lepšia ako aktivita existujúcich protihubových činidiel, napr. itrakonazolu a flukonazolu, a taktiež azolových zlúčenín špecificky popísaných Saksenom a spol. v USA patente 5 039 676 a v medzinárodnom spise č. WO 93/09114.
Protihubové in vitro aktivity zlúčenín vzorca II, III a IV na 41 druhoch Candida, tridsiatich druhoch Aspergillus a deviatich druhoch Cryptococcus sú súhrnne uvedené v tabuľke 5. Na základe porovnania geometrických stredov MIC (mcg/ml), in vitro protihubové aktivity zlúčenín vzorcov III a IV sú si navzájom podobné; in vitro protihubová aktivita zlúčeniny vzorca II je omnoho nižšia. Zlúčenina vzorca II vykazuje dobrú in vivo aktivitu u dvoch modelov myší. Dávky 10 mg/kg zlúčenina vzorca II poskytujú 100% prežitie 9. deň u myší so systémovou infekciou Candida albicans a 70% prežitie u myší s pľúcnou infekciou Aspergillus júmigatus. Flukonazol je neúčinný u tohto modelu myší pri pľúcnej infekcii Aspergillus. U modelu myší s pľúcnou infekciou Aspergillus bolo postupované podľa postupov Davida Loebenberga a spol.: In vitro a in vivo aktivita Sch 42427, aktívneho enantioméru protihubového činidla Sch 39304, publikovaných v Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, 36,498 až 301.
Farmakokinetické štúdie v ľudských tkanivách a sére ukazovali, že zlúčenina vzorca II je metabolizovaná na zlúčeninu vzorca IV cez metabolit vzorca III. Hladiny plazmy u opíc po intravenóznej (i.v.) infúzii zlúčeniny vzorca II vo forme di NMG soli ukazujú nasledujúci farmakokinetický (PK) profil, súhrnne uvedený v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Hladiny plazmy u opíc po i.v. infúzii zlúčeniny vzorca II.2NMG
| zlúčenina | Cmax(gg/ml) | AUC1 |
| II | 40,7 | 3,98 |
| III | 4,8 | 4,41 |
| rv 1 ™ | 1,04 | 24,41 |
v pg.hod/ml
Od protihubových zlúčenín vzorca I až III a farmaceutických prostriedkov týchto zlúčenín sa očakáva, že budú vykazovať protialergickú, protizápalovú a imunomodulačnú aktivitu, Širokospektrálnu protiinfekčnú aktivitu, napr. antibakteriálnu, antiprotozoálnu a antiheimintickú aktivitu u cicavcov, zvlášť u človeka.
Predložený vynález poskytuje taktiež prostriedok na liečenie alebo na predchádzanie hubovým infekciám, vyznačujúci sa tým, že obsahuje protihubovo efektívne množstvá zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jej farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu obsahovať taktiež fúngicidne účinné množstvá iných protihubových zlúčenín, ako sú účinné zlúčeniny stien bunky. Pojem účinná zlúčenina stien bunky, ako sa tu používa, znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá interferuje so stenou hubovej bunky a zahrňuje, ale bez obmedzenia na ne, zlúčeniny, ako sú papulakandíny, echinokandíny a akuleacíny, rovnako ako inhibítory stien hubových buniek, ako sú nikomycíny, a ďalšie, ktoré sú popísané v USA patente 5 006 513, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz.
Tabuľka 5
In vitro protihubová aktivita (mcg/ml)
| zlúčenina | mikroorganizmus | G stredný MIC | rozmedzie |
| II | Aspergillus sp. (n=30) | 5,9 | 0,5 až >32 |
| II | Candidc? sp. (n=41)2 | 7,5 | 1 až >32 |
| II | Cryptococcus3 neoformans (n=9)3 | 1,9 | 0,125 až 32 |
| III | •J Aspergillus sp. (n=30) | 0,2 | 0,0313 až 2 |
| III | Candida3 sp. (n=41) | 0,3 | ^0,0156 až 8 |
| III | Cryptococcus3 neoformans (n=9) | 0,09 | 0,0156 až 0,5 |
| IV | •J Aspergillus sp. (n=30) | 0,1 | <0,0156 až 1 |
| IV | Candida3 sp. (n=41) | 0,3 | <0,0156 až 8 |
| IV | Cryptococcus neoformans (n=9) | 0,04 | <0,0150 až 0,5 |
T
Geometrické stredy MIC ln vitro aktivita na Aspergillus meraná podľa spôsobu Espinel-Ingroffa In vitro aktivita meraná podľa spôsobu pre NCCLS štandard M27A
Medzi farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu patria farmaceutický prijateľné adičné soli s bázami.
Farmaceutický prijateľné bázy, ktoré sú vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu, sú také bázy, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli kyslých protihubových činidiel vzorca I alebo II a medzi ktoré patria vhodné organické a anorganické bázy. Medzi vhodné organické bázy patria primáme, sekundárne a terciárne alkylamíny, alkanolamíny, aromatické amíny, alkylaromatické amíny a cyklické amíny. Medzi príklady organických amínov patria farmaceutický prijateľné bázy vybrané z chlórprokaínu, prokaínu, piperazínu, glukamínu, N-metylglukamínu, N,N-dimetylglukamínu, etyléndiamínu, dietanolamínu, diizopropylamínu, dietylamínu, Nbenzyléndiamínu, N-benzyl-2-fenyletylamínu, N,N'-dibenzyletyléndiamínu, cholínu, klemizolu, trietylamínu (Et3N), tris(hydroxymetyl)aminometanu alebo D-glukozamínu. Medzi výhodné organické bázy patrí N-metylglukamín (NMG), dietanolamín a tris(hydroxymetyl)aminometan (TRIS). Výhodnejšie je použiť v tomto vynáleze dva ekvivalenty NMG. Medzi vhodné anorganické bázy patria taktiež hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť prispôsobené na akýkoľvek spôsob podávania, napr. orálne, parenterálne, napr. s.k., i.m., i.v. a i.p., miestne alebo vaginálne podávanie alebo podávanie inhaláciou (orálne alebo intranazálne). Tieto prostriedky sa pripravujú tak, že sa zlúčenina vzorca II alebo jeden alebo dva ekvivalenty farmaceutickej bázy, napr. NMG, spoja za vzniku prijateľnej soli vzorca II.2NMG s vhodným, inertným, farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Medzi príklady vhodných prostriedkov patria pevné alebo kvapalné prostriedky na orálne podávanie, ako sú tablety, kapsule, dražé, prášky, granuly, roztoky, čipky, sáčky, pastilky, suspenzie alebo emulzie. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť ako riedidlá, ochuťovacie činidlá, rozpúšťadlá, mazadlá, suspenzačné činidlá, väzobné činidlá alebo činidlá dezintegrujúce tabletu; môže znamenať tiež materiál, ktorý tvorí kapsulu. U práškov je nosič jemne rozomletá pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozomletou účinnou zlúčeninou. U tablety sa účinná látka zmieša s nosičom, ktorý má potrebné väzobné vlastnosti, vo vhodných pomeroch a tabletuje sa na žiadaný tvar a veľkosť.
Miestne dávkové formy sa môžu vyrábať podľa postupov dobre známych v oblasti techniky a môžu obsahovať rozmanité zložky, excipienty a prísady. Medzi prostriedky na miestne použitie patria masti, krémy, roztoky, prášky, aerosóly, pesary a spreje.
Pri výrobe čípkov sa najskôr roztopí vosk s nízkym bodom topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo a účinné zložky sa v ňom miešaním homogénne dispergujú. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do vhodne tvarovaných foriem, nechá sa ochladiť, a tak stuhne.
Medzi prípravky v kvapalnej forme patria roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky na parenterálnu injekciu. Kvapalné prípravky sa môžu pripravovať tiež ako roztok s príslušným množstvom hydroxypropyl-α-, β- alebo γ-dextrínu s 2 až 11 hydroxypropylovými skupinami na molekulu dextrínu, polyetylénglykolu, napr. PEG-2000, alebo propylénglykolu, pričom tieto roztoky môžu tiež obsahovať vodu. Vodné roztoky vhodné na orálne použitie sa môžu vyrábať, podľa potreby, pridaním účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbiacich Činidiel, ochuťovacích činidiel, stabilizujúcich, sladiacich, solubilizujúcich a zahusťovacích činidiel. Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie sa môžu vyrábať dispergovaním účinnej zložky v jemne rozomletej forme vo vode. Zvlášť výhodný vodný farmaceutický prípravok sa môže vyrobiť zo zlúčeniny všeobecného vzorca I spoločne s hydroxypropyl-p-cyklodextrínom vo vode. Použite derivátov α-, β- alebo γ-dextrínov, napríklad hydroxypropyl-β14 cyklodextrínu je popísané N. Bodorom v USA patente 4 983 586, Pithom v USA patente 4 727 064 a v medzinárodnej patentovej prihláške (Janssen Pharmaceutical) č. PCT/EP 84/00417.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrábať zmiešaním farmaceutický prijateľného nosiča, napr. hydroxypropyl-βcyklodextrínu vo vode a pridaním k nemu protihubovo efektívneho množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Takto vytvorený roztok sa sfiltruje, a prípadne sa môže voda odstrániť dobre známymi spôsobmi, napr. odparením na rotačnej odparke alebo lyofilizáciou. K tvorbe roztoku môže dôjsť pri teplote od 15 do 35 °C. Voda normálne znamená sterilnú vodu a môže obsahovať farmaceutický prijateľné soli a tlmivé roztoky, napr. fosforečnan alebo citrát, rovnako ako ochranné činidlá. Molárny pomer protihubovej zlúčeniny všeobecného vzorca I k hydroxypropy Ι-β-cyklodextrínu je 1:1 až 1:80, s výhodou 1:1 až 1:2. Normálne je hydroxypropyl^-cyklodextrín prítomný v molárnom nadbytku.
I
Tu sú zahrnuté takisto prípravky v pevnom stave, o ktorých sa predpokladá,, že sa krátko pred použitím prevedú na prípravky v kvapalnej forme, buď na orálne alebo na parenterálne podávanie. Prípravky v pevnom stave, o ktorých sa predpokladá, že sa prevedú na kvapalnú formu, môžu obsahovať vedľa účinných materiálov, ako sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, prípadne aktívnu zlúčeninu bunkovej steny, zvlášť inhibítor bunkovej steny, napr. nikomycín, ochuťovacie činidlá, farbiace činidlá, stabilizačné činidlá, tlmivé roztoky, umelé a prirodzené sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovacie činidlá, solubilizujúce činidlá a pod. Rozpúšťadlo použité na prípravu prípravkov v kvapalnej forme môže znamenať vodu, izotonickú vodu, etanol, glycerín, polyetylénglykoly, propylénglykol a podobné, a taktiež ich zmesi.
Parenterálne formy, ktoré sa podávajú injekčné intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne, sú obvykle vo forme sterilného roztoku a môžu obsahovať soli alebo glukózu, takže vznikne izotonický roztok.
Miestna dávka u ľudí na protihubové použitie vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I (obvykle v koncentrácii v rozmedzí od 0,1 do 20, s výhodou od 0,5 do 10 % hmotn.) spoločne s netoxickým, farmaceutický prijateľným miestnym nosičom sa aplikuje jeden alebo viackrát denne na zasiahnutú pokožku, kým sa stav nezlepší.
Všeobecne je orálna dávka u ľudí na protihubové použitie v rozmedzí od 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti do 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň, v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach s tým, že dávka 1 mg na kg telesnej hmotnosti až 20 mg na kg telesnej hmotnosti za deň je výhodná a najvýhodnejšia je dávka 1 mg na kg telesnej hmotnosti až 10 mg na kg telesnej hmotnosti za deň.
Všeobecne je parenterálna dávka u ľudí na protihubové použitie v rozmedzí od 1 mg na kilogram telesnej hmotnosti do 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach s tým, že dávka 1 mg na kg telesnej hmotnosti až 20 mg na kg telesnej hmotnosti za deň je výhodná a najvýhodnejšia je dávka od 1 mg na kg telesnej hmotnosti do 8 mg na kg telesnej hmotnosti za deň v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach.
Výhodným spôsobom podávania je intravenózna (i.v.) infúzia. Výhodná je jediná dávka alebo rozdelené dávky 200 až 450 mg dvakrát denne i.v. infúziou. Najvýhodnejšia je dávka 200 až 250 mg dvakrát denne i.v. infúziou.
Presné množstvá, frekvencia a časy podávania zlúčenín podľa predloženého vynálezu na protihubové použitie sú rôzne, a pravdaže závisí na pohlaví, veku a lekárskom stave pacienta, a práve tak na intenzite infekcie, ako je stanovená ošetrujúcim lekárom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava zlúčeniny vzorca II a soli vzorca II.2NMG
Stupeň A (IV)
(VI)
K miešanej zmesi 10 g (14 mmólov) zlúčeniny vzorca IV (vyrobené podľa postupu príkladu 32 spisu WO 96/38443, publikovaného 5. decembra 1996), 2,27 g (1,3 ekvivalentu ) bázy , 4-(N,N-dimetylaminopyridínu („DMAP“), v 200 ml metylénchloridu sa prikvapne 4-brómbutyrylchlorid (1,3 ekv., 18,6 mmólu, 3,44 g). Výsledná reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote, kým reakcia nie je kompletná podľa chromatografie na tenkej vrstve („TLC“). Reakčná zmes sa vytrepe medzi nasýtený vodný hydrogénuhličitan a etylacetát („EtOAc“). Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlo sa odstráni a takto vytvorený zbytok sa vyčisti chromatograficky na stĺpci silikagélu, eluuje sa EtOAc. Získa sa tak 8,58 g bromidu vzorca VI ako bielej pevnej látky.
Stupeň B
K miešanému roztoku bromidu vzorca VI zo stupňa A (3,44 g, 4,0 mmólu) v 200 ml suchého benzénu sa pridá dibenzylfosfát strieborný (dostupný od Sigma Chemical Co., St. Louis) (2,0 ekv., 8,2 mmólu, 3,14 g) a výsledná reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a sfiltruje. Filtrát sa extrahuje s EtOAc a 10% vodnou HC1. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa zahustí. Získa sa zbytok, ktorý sa vyčistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, eluuje sa zmesou EtOAc:MeOH (20:1, obj. diely). Získa sa tak 0,976 g východzieho materiálu bromidu vzorca VI a 1,221 g žiadaného dibenzylfosfátu vzorca VII ako svetlohnedej pevnej látky.
é
Supeň C
''•O-GO-iC > iii >
(VII) —►
F‘ (VI) aOFOjHj
Miešaná suspenzia 10% (hmotn.) paládia na uhli (0,60 g) a dibenzylfosfátu vzorca VII (1,2 g, 1,14 mmólu) zo stupňa B v EtOH (40 ml) a kyseliny octovej („HOAc“) (40 ml) sa umiestni do atmosféry vodíka pri izbovej teplote cez noc (alebo 16 hodín). Reakčná zmes sa potom sfiltruje vrstvičkou celitu a pevná vrstvička sa riadne premyje metanolom. Spojené filtráty sa zahustia za zníženého tlaku za vzniku 0,976 g zlúčeniny vzorca II ako svetlohnedej pevnej látky. ’H NMR spektrum (δΗ, CD3OD): 8,38 (s,l), 8,06 (s,l), 7,77 (s, 1), 7,42 až 7,48 (m, 2), 7,34 až 7,42 (m, 1), 7,06 až 7,23 (m, 5), 6,96 až 7,03 (m, 1), 6,83 až 6,90 (m, 2), 5,13 až 5,22 (m, 1), 4,67 (s, 2), 4,09 až 4,17 (m, 2), 3,70 až 3,91 (m, 4), 3,39 až 3,45 (m, 4), 3,24 až 3,30 (m, 4), 2,50 až 2,65 (m, 2), 2,30 až 2,38 (m, 2), 2,14 až 2,22 (m, 1), 1,74 až 1,98 (m, 4), 1,30 (d, 3) a 0,88 (t, 3). FAB MS spektrum: nájdené 867,3404 (MH+), vypočítané: 867,3406 (MH*).
Stupeň D
K produktu vzorca II zo stupňa C (0,940 g, 1,08 mmólu) sa pridá Nmetylglukamín (2 ekv., 2,17 mmólu, 0,423 g) v 10 ml vody. Výsledný roztok sa sfiltruje a filtrát sa zahustí v prúde dusíka. Získa sa tak 1,396 g di-NMG soli vzorca II.2NMG ako svetlohnedej pevnej látky. 'H NMR spektrum (Ôh, CD3OD): 8,37 (s,l), 8,08 (s,l), 7,76 (s, 1), 7,42 až 7,46 (m, 2), 7,34 až 7,41 (m, 1), 7,11 až 7,16 (m, 2), 6,96 až 7,02 (m, 3), 6,80 až 6,90 (m, 3), 5,14 až 5,22 (m, 1), 4,66 (s, 2), 4,10 až 4,16 (m, 2), 3,96 až 4,03 (m, 2), 3,60 až 3,87 (m, 14), 3,35 až 3,40 (m, 4), 3,18 až 3,23 (m, 4), 2,88 až 3,01 (m, 4), 2,50 až 2,65 (m, 2), 2,56 (s, 6), 2,34 až 2,41 (m, 2), 2,15 až 2,22 (m, 1), 1,76 až 1,96 (m, 4), 1,30 (d, 3) a 0,87 (t, 3).
Príklad 2
Príprava zlúčeniny vzorca III: 2(S)-[4[4[4[4-[[(R-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)tetrahy dro-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -y lmety I)-4-furany l]metoxy]feny 1]-1 piperazinyl] fény l]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 (S)-mety Ibuty 1-4hydroxy-butanoátu
Stupeň A N‘°VX/XoCHsPh PhCH>Br PhCH2°'VXX-/XOCH2Ph
O OMF J!
K miešanej suspenzii 0,29 g 60% (hmotn.) disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (1 ekv.. 0,19 g hydridu sodného) v 5 ml dimetylformamidu (DMF) sa pri izbovej teplote pridá pod atmosférou vodíka 1,00 g (7,7 mmólu) sodnej soli 4-hydroxymaslovej kyseliny. Takto vytvorená reakčná zmes sa mieša 30 minút a pridá sa 1,36 g (1 ekv., 0,94 ml) benzylbromidu. Výsledná reakčná zmes sa mieša cez noc. Po vodnom spracovaní sa surový produkt izoluje a vyčistí chromatograficky na stĺpci silikagélu, eluuje zmesou EtOAc s hexánom (1:20, obj. diely). Získa sa tak 0,271 g benzylesteru, benzyl-4-benzyloxybutyrátu.
Stupeň B
PhCHjO
O
QCHaPh·
MeOH
HO,
OCHjPh
Hydroxid sodný (2 ekv., 1,9 mmólu, 73 mg) sa pridá naraz k miešanej zmesi 0,27 g (0,95 mmólu) benzylesteru zo stupňa A v roztoku 3 ml metanolu a 1 ml vody. Takto vytvorená zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Takto získaný zbytok sa vytrepe medzi dietyléter (Et2O) a vodu. Vodná fáza sa oddelí, premyje sa Et2O, okyslí sa vodnou HCI a pridá sa dichlórmetán. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4 a zahustí. Získa sa tak 0,153 g bezfarebného oleja 4-benzyloxymaslovej kyseliny.
Stupeň C o
K miešanej zmesi 1,0 g 4-benzyloxymaslovej kyseliny zo stupňa 6, 0,507 mmólu, 3,62 g zlúčeniny vzorca IV (vyrobené podľa postupu príkladu 32 spisu WO 96/38443, publikovaného 5. decembra 1996) a 0,82 g bázy, 4-(N,Ndimetylamino)pyridínu (DMAP), v 50 ml metylénchloridu sa pridá 1,26 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Výsledná reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote, pokiaľ sa tenkovrstevnou chromatografiou (TLC) nezistí, že reakcia je kompletná (4 hodiny). Reakčná zmes sa vytrepe s 5% (hmotn.) vodnou kyselinou citrónovou a EtOAc. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vysuší nad síranom horečnatým. Organické rozpúšťadlo sa odstráni a takto vytvorený zbytok sa chromatograficky vyčistí na kolóne silikagelu, eluuje sa s EtOAc. Získa sa tak 2,8 g benzyléteru vzorca VIII. ’H NMR spektrum súhlasilo so štruktúrou vzorca VIII. FAB MS spektrum: nájdené: 877,4182 (MH)+, pre C48H55N8O6F2 vypočítané: 877,4213; [<x]24D = -56,5 0 (c 1,01, CHC13); *H NMR spektrum (δΗ, CDC13): 8,12 (s, 1), 7,80 (s, 1), 7,58 (d, 1), 7,24 až 7,43 (m, 8), 6,75 až 7,01 (m, 8), 5,18 až 5,27 (m, 1), 4,64 (A AB systému, 1), 4,52 (B AB systému, 1), 4,44 (s,
2), 4,16 až 4,24 (m, 1), 4,09 až 4,14 (m, 1), 3,76 až 3,81 (m, 1), 3,68 až 3,74 (m,
1), 3,59 až 3,65 (m, 1), 3,41 až 3,46 (m, 2), 3,30 až 3,36 (m, 4), 3,18 až 3,24 (m,
4), 2,51 až 2,66 (m, 2), 2,34 až 2,40 (m, 2), 2,05 až 2,12 (m, 1), 1,74 až 1,99 (m,
4), 1,29 (d, 3) a 0,89 (t, 3).
Stupeň D o
K miešanému roztoku 1,0 g 4-benzyléteru vzorca VIII (pripraveného podľa stupňa C príkladu 2) a 1 ml kyseliny mravčej v 40 ml metanolu sa pridá 0,5 g paládiového čierneho katalyzátora. Takto vytvorená reakčná zmes sa varí 15 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a Pd katalyzátor sa odstráni odfiltrovaním. Sfiltrovaný katalyzátor sa premyje metanolom. Spojené metanolové frakcie sa zahustia a vyčistia chromatograficky na kolóne silikagélu, eluujú 5% metanolom v etylacetáte. Získa sa tak 0,7 g alkoholu vzorca III.
FAB MS: nájdené 787.3743 (MH)+, pre C41H49N8O6F2 vypočítané: 787,3714; [<x]24d= -64,80 0 (c 1,03, chloroform); *H NMR spektrum (δΗ, CDC13): 8,11 (s, 1), 7,80 (s, 1), 7,64 (s, 1), 7,35 až 7,45 (m, 3), 6,99 až 7,05 (m, 2), 6,89 až 6,95 (m, 2), 6,75 až 6,89 (m, 4), 5,19 až 5,27 (m, 1), 4,65 (A AB systému, 1), 4,51 (B AB systému, 1), 4,18 až 4,24 (m, 1), 4,08 až 4,15 (m, 1), 3,75 až 3,81 (m, 1), 3,68 až 3,73 (m, 1), 3,53 až 3,65 (m, 3), 3,32 až 3,40 (m, 4), 3,18 až 3,26 (m, 4), 2,51 až 2,66 (m, 2), 2,34 až 2,41 (m, 2), 2,04 až 2,12 (m, 1), 1,88 až 1,99 (m, 1), 1,74 až 1,84 (m, 3), 1,32 (d, 3) a 0,90 (t, 3).
Stupeň E
K miešanému roztoku alkoholu III (0,140 g, 0,18 mmólu), pripraveného podľa stupňa D príkladu 2, a tetrazolu (0,53 mmólu, 3 ekv., 0,037 g) v 5 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá N,N-diizopropyldibenzylfosforamidit (1,5 ekv., 0,27 mólu, 0,0922 g) a takto vytvorená reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. K miešanej reakčnej zmesi sa pridá roztok terc. butylperoxidu (3 ekv., 90 μΐ 5,5 M roztoku v izooktanole) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Takto vytvorená reakčná zmes sa vytrepe v 10% (hmotn.) vodnom roztoku tiosíranu sodného a etanolu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a vysuší sa nad síranom sodným. Organická fáza sa zahustí a vyčistí sa chromatograficky na kolóne silikagélu, eluuje zmesou etylacetátu s metanolom (20:1, obj. diely). Získa sa tak 0,1389 g dibenzylfosfátovej zlúčeniny, ktorá má podľa *H NMR spektra štruktúru súhlasiacu so vzorcom VII zo stupňa B príkladu 1.
Stupeň F
(»)
Zlúčenina vzorca VII zo stupňa C príkladu 2 sa nechá zreagovať podľa spôsobu stupňa C z príkladu 1. Získa sa tak titulná zlúčenina vzorca II.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tetrahydroťuránová zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom G znamená atóm vodíka, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje protihubovo efektívne množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že je prispôsobený na parenterálne podávanie.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že je prispôsobený na intravenózne podávanie.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že je prispôsobený na intravenózne infuzne podávanie.
- 6. Spôsob liečenia alebo predchádzania hubovej infekcie u hostiteľa, vyzná čujúci sa tým, že zahrňuje podávanie protihubovo efektívneho množstva zlúčeniny podľa nároku 1 tomuto hostiteľovi.
- 7. Spôsob liečenia alebo predchádzania hubovej infekcie u hostiteľa, vyzná čujúci sa tým, že zahrňuje parenterálne podávanie protihubovo efektívneho množstva zlúčeniny podľa nároku 1 tomuto hostiteľovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US93782797A | 1997-09-25 | 1997-09-25 | |
| PCT/US1998/018508 WO1999015522A1 (en) | 1997-09-25 | 1998-09-22 | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3912000A3 true SK3912000A3 (en) | 2000-08-14 |
Family
ID=25470461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK391-2000A SK3912000A3 (en) | 1997-09-25 | 1998-09-22 | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027349B1 (sk) |
| JP (1) | JP3473949B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010024297A (sk) |
| CN (1) | CN1125066C (sk) |
| AR (1) | AR015458A1 (sk) |
| AT (1) | ATE286502T1 (sk) |
| AU (1) | AU1698199A (sk) |
| BR (1) | BR9812671A (sk) |
| CA (1) | CA2304624C (sk) |
| CO (1) | CO5011088A1 (sk) |
| DE (1) | DE69828524T2 (sk) |
| ES (1) | ES2232974T3 (sk) |
| HK (1) | HK1025960A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004616A3 (sk) |
| ID (1) | ID28294A (sk) |
| IL (1) | IL134469A0 (sk) |
| MY (1) | MY133775A (sk) |
| NO (1) | NO20001557L (sk) |
| NZ (1) | NZ502709A (sk) |
| PE (1) | PE120799A1 (sk) |
| PL (1) | PL339488A1 (sk) |
| PT (1) | PT1027349E (sk) |
| SK (1) | SK3912000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000753T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999015522A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988688B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| CN102906087B (zh) * | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
| CN111138421A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-12 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5693626A (en) * | 1993-12-21 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| ATE204875T1 (de) * | 1993-12-21 | 2001-09-15 | Schering Corp | Fungizide tetrahydrofurane |
-
1998
- 1998-09-22 KR KR1020007003196A patent/KR20010024297A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 CA CA002304624A patent/CA2304624C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 IL IL13446998A patent/IL134469A0/xx unknown
- 1998-09-22 EP EP98961721A patent/EP1027349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 JP JP2000512827A patent/JP3473949B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 TR TR2000/00753T patent/TR200000753T2/xx unknown
- 1998-09-22 DE DE69828524T patent/DE69828524T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 MY MYPI98004343A patent/MY133775A/en unknown
- 1998-09-22 PE PE1998000905A patent/PE120799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 ID IDW20000551A patent/ID28294A/id unknown
- 1998-09-22 WO PCT/US1998/018508 patent/WO1999015522A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 ZA ZA988688A patent/ZA988688B/xx unknown
- 1998-09-22 HU HU0004616A patent/HUP0004616A3/hu unknown
- 1998-09-22 PT PT98961721T patent/PT1027349E/pt unknown
- 1998-09-22 ES ES98961721T patent/ES2232974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 AU AU16981/99A patent/AU1698199A/en not_active Abandoned
- 1998-09-22 PL PL98339488A patent/PL339488A1/xx unknown
- 1998-09-22 NZ NZ502709A patent/NZ502709A/en unknown
- 1998-09-22 AT AT98961721T patent/ATE286502T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 SK SK391-2000A patent/SK3912000A3/sk unknown
- 1998-09-22 BR BR9812671-7A patent/BR9812671A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 CN CN98809550A patent/CN1125066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 AR ARP980104741A patent/AR015458A1/es unknown
- 1998-09-23 CO CO98055163A patent/CO5011088A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-24 NO NO20001557A patent/NO20001557L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 HK HK00105167A patent/HK1025960A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL134469A0 (en) | 2001-04-30 |
| DE69828524T2 (de) | 2005-12-29 |
| EP1027349B1 (en) | 2005-01-05 |
| MY133775A (en) | 2007-11-30 |
| EP1027349A1 (en) | 2000-08-16 |
| BR9812671A (pt) | 2000-08-22 |
| HK1025960A1 (en) | 2000-12-01 |
| PT1027349E (pt) | 2005-05-31 |
| ID28294A (id) | 2001-05-10 |
| AU1698199A (en) | 1999-04-12 |
| CA2304624C (en) | 2007-06-19 |
| TR200000753T2 (tr) | 2001-01-22 |
| DE69828524D1 (de) | 2005-02-10 |
| CN1271356A (zh) | 2000-10-25 |
| ZA988688B (en) | 1999-03-23 |
| KR20010024297A (ko) | 2001-03-26 |
| WO1999015522A1 (en) | 1999-04-01 |
| ES2232974T3 (es) | 2005-06-01 |
| CN1125066C (zh) | 2003-10-22 |
| JP2001517665A (ja) | 2001-10-09 |
| NZ502709A (en) | 2001-11-30 |
| AR015458A1 (es) | 2001-05-02 |
| HUP0004616A3 (en) | 2002-04-29 |
| CA2304624A1 (en) | 1999-04-01 |
| PE120799A1 (es) | 1999-12-01 |
| CO5011088A1 (es) | 2001-02-28 |
| ATE286502T1 (de) | 2005-01-15 |
| PL339488A1 (en) | 2000-12-18 |
| HUP0004616A2 (hu) | 2002-03-28 |
| NO20001557D0 (no) | 2000-03-24 |
| JP3473949B2 (ja) | 2003-12-08 |
| NO20001557L (no) | 2000-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2834889B2 (ja) | テトラヒドロフラン抗真菌剤 | |
| AU665218B2 (en) | Trisubstituted tetrahydrofuran antifungals | |
| DE69628117T2 (de) | Antifungale tetrahydrofurane | |
| US5985856A (en) | Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof | |
| DE60018989T2 (de) | N-carbamoyloxyalkyl-substituierte azolium-verbindungen | |
| SK282059B6 (sk) | Azoly, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| SK3912000A3 (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent | |
| EP0837859B1 (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| US5883097A (en) | Soluble azole antifungal salt | |
| DE69824834T2 (de) | Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester | |
| US6043245A (en) | Tetrahydrofuran antifungal phosphate | |
| CZ20001008A3 (cs) | Tetrahydrofuranová sloučenina a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| MXPA00002943A (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent | |
| WO1997000248A1 (en) | Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals | |
| JPH10231296A (ja) | テトラヒドロフラン抗真菌剤 | |
| RU95120590A (ru) | Новые производные эритромицина, метод их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения синтеза | |
| KR19980073433A (ko) | 테트라하이드로푸란 항진균제 | |
| AU2778500A (en) | Tetrahydrofuran antifungals |