CZ20001008A3

CZ20001008A3 - Tetrahydrofuranová sloučenina a farmaceutický prostředek ji obsahující

Info

Publication number: CZ20001008A3
Application number: CZ20001008A
Authority: CZ
Inventors: Frank Bennett; Viyyoor M. Girijavallabhan; Naginbhai M. Patel; Anil K. Saksena; Ashit Ganguly
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Je popsánatetrahydrofuranová sloučenina obecného vzorce I, v němž Gznamená atomvodíku nebo skupinu PO3H2, ajejí farmaceuticky přijatelná sůl. Je popsán také fermaceutický prostředek, který obsahuje proti houbově efektivní množství uvedené sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič. Rovněž je popsán způsob použití těchto sloučenin nebo farmaceutických prostředků pro léčení nebo předcházení houbové infekce.

Description

Tetrahydrofuranová sloučenina a farmaceutický prostředek ji obsahující

Oblast techniky

Předložený vynález se týká tetrahydrofuranová sloučeniny a farmaceutického prostředku, který ji obsahuje.

Tento vynález se týká tetrahydrofuranového protihoubového fosforečnanu, který se nazývá 5-[[2(S)-[4-[4-[4-[4-[[(R-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1 H“1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinylJfenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 (S)-methylbutyl]oxy]-5-oxobutyl-fosfát, a tetrahydrofuranového protihoubového butyrátu, který se nazývá (-)-2(S)-[4-[4-[4-[4-[[(R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro--(1 H-1,2,4-triazol-1 -yimethyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenylJ-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -ylj-1 (S)-methylbutyl-4-hydroxybutanoát, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto protihoubové sloučeniny, a způsobů léčení nebo předcházení houbovým infekcím u hostitelů, které je používají.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní spis č. WO 96/38443 (publikovaný 5. prosince 1996) a spis WO 95/17407 (publikovaný 29. června 1995) popisují různá tetrahydrofuranové protihoubová činidla a jejich fosforečnanové estery, ale žádný z nich nepopisuje tetrahydrofuranové protihoubové sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Existuje potřeba širokospektrálního protihoubového činidla, které má takovou rozpustnost, která je vhodná pro parenterální podávání, a současně příznivý profil aktivity pro léčení a/nebo předcházení systémových houbových infekcí, zvláště Apergillus, Candida, Cryptococcus a oportunistických infekcí.

• · • · • · · · ••44 4·

44 ·4 ··

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje také tetrahydrofuranovou sloučeninu obecného vzorce I o

(O.

v němž G znamená atom vodíku nebo skupinu PO₃H₂, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předložený vynález poskytuje tetrahydrofuranovou sloučeninu vzorce II

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Předložený vynález poskytuje tetrahydrofuranovou sloučeninu vzorce III • · • · •··· ··

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

V další části tohoto spisu bude uveden podrobný popis vynálezu a jeho výhodných provedení.

Tetrahydrofuranová sloučenina podle předloženého vynálezu vzorce II ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako je di-N-methylglukaminová (NMG) sůl vzorce II.2NMG, je ve vodě rozpustné proléčivo, které se převádí in vivo na účinný metabolit vzorce III, který se také in vivo převádí na protihoubové činidlo vzorce IV podle následujících rovnic:

In vivo

0

0 0 0

0

Tetrahydrofuranová sloučenina vzorce II se hydrolyzuje in vivo na sloučeninu vzorce III, III se pak hydrolyzuje in vivo na sloučeninu vzorce IV. Hydrolýza sloučeniny vzorce II na III probíhá primárně v seru a ve tkáních (játra, plíce a ledviny). K hydrolýze sloučeniny III na IV dochází primárně v seru.

Tetrahydrofuranová sloučenina vzorce II po intravenózním podání myším ve formě její di-NMG soli vzorce II.2NMG ve vodě poskytuje lepší hladinu sloučeniny vzorce IV v krvi myší. Viz tabulky 1 až 3.

Jestliže se vodný roztok di-NMG soli sloučeniny vzorce II (II.2NMG) podá intravenózně myším vedle současného srovnání s di-NMG solí sloučeniny vzorce V (popsané ve spisu WO 95/17406 v pravém rohu stránky 15), farmakokinetické parametry sloučeniny vzorce IV odvozené od di-NMG soli sloučeniny vzorce II podle tohoto vynálezu jsou neočekávaně lepší než u sloučeniny vzorce IV odvozené od di-NMG soli sloučeniny vzorce V z předchozí oblasti techniky. Výsledky jsou souhmnně uvedeny v tabulce 3.

• · · · • · · · • · · · <

► · · · « • · « · · <

• · · · 4 » · · · ·

Tabulka 1

Koncentrace sloučeniny vzorce IV ve spojené plasmě myší¹ (2 myši/sestavu) po intravenózním podání 20 mg/kg sloučeniny vzorce IV ekvivalentu dávky di-NMG soli sloučeniny podle tohoto vynálezu vzorce II ve sterilní vodě

hodin	gg/ml
sestava 1	sestava 2 střed	%CV³
0 (bez dávky)	0,002²	0,000	0,000
0,017(1 min)	0,171	0,164	0,168	2,95
0,05 (3 min)	0,378	0,297	0,338	16,9
0,083 (5 min)	0,798	0,817	0,808	1,66
0,25 (15 min)	1,57	2,72	2,15	37,9
0,5 (30 min)	3,02	2,34	2,68	17,9
1 h	4,46	3,95	4,21	8,58
3h	5,16	5,63	5,40	6,16
6h	5,96	3,59	4,78	35,1
24 h	0,915	0,992	0,954	5,71
Cmax (gg/ml)			5,40
Tmax (h)			3
AUC (0-24 h)			79,1
(pg.h/ml)

• 4

4 4 4 • 4 4 · · · · · · · • · · * · 4 4 · 4 · • 4· 4444 4444 «444 44 44 44 4« «4

Myší samci Charles River s průměrnou tělesnou hmotností 18 až 20 g získané od Charles River Wilmington, Ma. 01887

Hodnoty nižší než limit 0,05 pg/ml jsou uváděny jako nula.

% CV znamená procentuální koeficient variace, který je relativní mírou variability. Viz Steele a Torrie: Prínciples and Procedures of Statistici, 1980, druhé vydání, McGraw-Hill, N.Y., str. 27.

Tabulka 2

Koncentrace sloučeniny vzorce IV ve spojené plasmě myší¹ (2 myši/sestavu) po intravenózním podání 20 mg/kg sloučeniny vzorce IV ekvivalentu dávky di-NMG soli sloučeniny podle předchozí oblasti techniky vzorce V ve sterilní vodě

hodin	gg/ml
sestava 1	sestava 2 střed	% CV³
0 (bez dávky)	0,000¹	0,000	0,000	-
0,017(1 min)	0,000	0,000	0,000	-
0,05 (3 min)	0,738	0,663	0,723	11,7
0,083 (5 min)	1,04	1,43	1,24	22,3
0,25 (15 min)	1,22	0,407	0,814	70,6
0,5 (30 min)	1,99	3	1,99	-
1 h	2,73	2,63	2,68	2,64
3h	0,923	2,51	1,72	65,4
6h	2,59	1,90	2,25	21,7
24 h	0,447	0,515	0,481	10,0
Cmax (gg/ml)			2,68
Tmax(h)			1
AUC (0-24 h)			36,7
(pg.h/ml)

fe fe · · · · · · · * ···· fefe ·· ♦· fefe fefe

Hodnoty nižší než limit 0,05 pg/ml jsou uváděny jako nula.

Spojení mezi detektorem a počítačem bylo ztraceno; tato hodnota byla proto ztracena.

% CV znamená procentuální koeficient variace, který je relativní mírou variability. Viz Steele a Torrie: Principles and Procedures of Statistics”, 1980, druhé vydání, McGraw-Hill, N.Y., str. 27.

Tabulka 3

Farmakokinetické parametry (PK) sloučeniny vzorce IV v myší¹ plasmě po intravenózním podání 20 mg/kg sloučeniny vzorce IV ekvivalentu dávky di-NMG solí sloučenin vzorce II a V ve sterilní vodě myším podaná PK parametry sloučeniny vzorce IV sloučenina _

	Cmax (ůg/ml)	Tmax (h)	AUC² (pg.h/min)	biologická dostupnost (%)
II.2NMG	5,40	3	79,1	65
V.2NMG	2,68	1	36,7	30

Myší samci Charles River s průměrnou tělesnou hmotností 18 až 20 g získané od Charles River Wilmington, Ma. 01887 ² Plocha pod křivkou měřena v čase 0 až 24 h v pg.h/min.

Tabulka 3 souhrnně udává a srovnává farmakokinetické parametry uvedené v tabulkách 1 a 2. Farmakokinetické parametry pro sloučeninu vzorce IV odvozenou od di-NMG soli sloučeniny podle předloženého vynálezu (II.2NMG) jsou lepší než farma• · « · 4 · · * » · ·

4 4 · · « 4 4 · 4 • · · · · 9 444 ·· 4 • «4 4 4 4 4 4 4 · 4

4 4 4 44 «« ·· ·· ·· kokinetické hodnoty pro sloučeninu vzorce IV odvozené od di-NMG soli sloučeniny vzorce V z předchozí oblasti techniky.

Farmakokinetické parametry sloučeniny vzorce IV získaná analýzou myší plasmy od myší, kterým byla intravenózně podána sloučenina vzorce II podle předloženého vynálezu, byly překvapivě neočekávané lepší než parametry získané z myší plasmy myší, kterým byla intravenózně podána sloučenina vzorce V z předchozí oblasti techniky (viz tabulky 1 až 3).

Pojem oportunististická houba zahrnuje Cryptococcus, Histoplasma, Biastomyces, Coccidioides, Fusaríum, Mucor, Paracocddioides, Fonsecaea, Wangiella, Sporothrix, Pneumocystís, Tríchosporon, jak je uvedeno in vitro a/nebo in vivo aktivitou v příslušných druzích zvířat, např. myší, krys nebo králíků. O sloučeninách podle tohoto vynálezu se předpokládá, že vykazují aktivitu na mnoho rodů a druh protozoa, bakterií, gramnegativních, grampositivních, anaerobů, včetně Legionella Borrelia, Mycoplasma, Treponema, Gardnerelia, Tríchomonas a Trypanosoma.

U sloučenin podle tohoto vynálezu vzorců I až III se očekává, že vykazují širokospektrální protihoubovou aktivitu na lidské i zvířecí pathogeny, jako jsou následující: Aspergillus, Biastomyces, Candída, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusaríum, Mucor, Saccharomyces, Toruiopsis, Tríchophyton, Tríchosporon, Sporothrix a Pneumocystís.

Sloučeniny vzorců III a IV - produkty konverze sloučeniny vzorce II in vivo vykazují protihoubovou aktivitu v in vivo testech myší a tato aktivita je neočekávaně lepší než aktivita existujících protihoubových činidel, např. itrakonazolu a flukonazolu a také azolových sloučenin specificky popsaných Saksenou a spol. v USA patentu 5 039 676 a v mezinárodním spisu č. WO 93/09114.

Protihoubové in vitro aktivity sloučenin vzorce II, III a IV na 41 druhů Candida, třicet druhů Aspergillus a devět druhů Cryptococcus isou souhrnně uvedeny v tabulce ·· ·· · 4 ··· ·* ·· « · · · · · 0 ·«··

0 0 4 4 · 0 0 4 ·

4 · 0 · « · · * * 0 4000 0000 ·40· ·0 4 · ·0 ·* *·

5. Na základě srovnání geometrických středů MIC (mcg/ml), in vitro protihoubové aktivity sloučenin vzorců III a IV jsou si navzájem podobné; in vitro protihoubové aktivita sloučeniny vzorce II je mnohem nižší. Sloučenina vzorce II vykazuje dobrou in vivo aktivitu u dvou modelů myší. Dávky 10 mg/kg sloučeniny vzorce II poskytují 100% přežití 9. den u myší se systémovou infekcí Candida albicans a 70% přežití u myší s plicní infekcí Aspergillus fumigatus. Flukonazol je neúčinný u tohoto modelu myší při plicní infekci Aspergillus. U modelu myší s plicní infekcí Aspergillus bylo postupováno podle postupů Davida Loebenberga a spol.: Ίη vitro a in vivo aktivita Sch 42427, aktivního enantiomeru protihoubového činidla Sch 39304, publikovaných v Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992, 36,498 až 501.

Farmakokinetické studie v lidských tkáních a seru ukazovaly, že sloučenina vzorce lf je metabolizována na sloučeninu vzorce IV přes metabolit vzorce III. Hladiny plasmy u opic po intravenózní (i.v.) infuzi sloučeniny vzorce II ve formě diNMG soli ukazuje následující farmakokinetický (PK) profil, souhrnně uvedený v tabulce 4.

Tabulka 4

Hladiny plasmy u opic po i.v. infuzi sloučeniny vzorce II.2NMG

sloučenina	Cmax (pg/ml)	AUC¹
II	40,7	3,98
III	4,8	4,41
IV	1,04	24,41

Plocha pod kňvkou měřená od času 0 do 48 h, tj. AUC (0-48 h) v pg.h/ml

O protihoubových sloučeninách vzorce I až III a farmaceutických prostředcích těchto sloučenin se očekává, že vykazují protialergickou, protizánětlivou a imunomo•to ·<·· • · to * • ·· · ·« to • * · · • to· · dulační aktivitu, širokospektrální protiinfekční aktivitu, např. antibakteriální, antiprotozoální a antihelmitickou aktivitu u savců, zvláště u člověka.

Předložený vynález poskytuje také prostředek pro léčení nebo předcházení houbových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje protihoubově efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceticky přijatelné soli a její farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu mohou obsahovat také fungicidně účinné množství jiných protihoubových sloučenin, jako jsou účinné sloučeniny stěn buňky. Pojem účinná sloučeniny stén buňky, jak se zde používá, znamená jakoukoliv sloučeninu, která interferuje se stěnou houbové buňky a zahrnuje, ale bez omezení na ně, sloučeniny, jako jsou papulakandiny, echinokandiny a akuleaciny, stejně jako inhibitory stěn houbových buněk, jako jsou nikomyciny, a další, které jsou popsány v USA patentu 5 006 513, který je zde zahrnut jako odkaz.

• 9 9 ·

9 9

9 9 ·

9 9 • · 9 9 · ·

09

0 9 ·

9 0 ·

0 0 ·

0 9 0

99

Tabulka 5

In vitro protihoubová aktivita (mcg/ml)

sloučenina	mikroorganismus	G střední MIC	rozmezí
II	Aspergillus²sp. (n=30)	5,9	0,5 až >32
II	Candida³sp. (n=41)²	7,5	1 až >32
II	Cryptococcus³neoformans (n=9)³	1,9	0,125 až 32
III	Aspergillus²sp. (n=30)	0,2	0,0313 až 2
III	Candida³ sp. (n=41)	0,3	<0,0156 až 8
III	Cryptococcus³neoformans (n=9)	0,09	0,0156 až 0,5
IV	Aspergillus²sp. (n=30)	0,1	<0,0156 až 1
IV	Candida³ sp. (n=41)	0,3	<0,0156 až 8
IV	Cryptococcus³neoformans (n=9)	0,04	<0,0150 až 0,5

Geometrické středy MIC

In vitro aktivita na Aspergillus měřena podle způsobu Espinel-lngroffa In vitro aktivita měřena podle způsobů pro NCCLS standard M27A • fc fcfc • fc · · fcfc fc • fcfc • · · • fcfcfc fcfc ♦ ♦ ♦ * • fc

• fc fcfc • fcfcfc • fcfcfc fcfcfc fcfc fc fcfcfc • fcfc

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu patří farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi.

Farmaceuticky přijatelné báze, které jsou vhodné pro použití podle předloženého vynálezu, jsou takové báze, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli kyselých protihoubových činidel vzorce I nebo II a mezi které patří vhodné organické a anorganické báze. Mezi vhodné organické báze patří primární, sekundární a terciární alkylaminy, alkanolaminy, aromatické aminy, alkylaromatické aminy a cyklické aminy. Mezi příklady organických aminů patří farmaceuticky pňjatelné báze vybrané z chlorprokainu, prokainu, piperazinu, glukaminu, N-methylglukaminu, N,N-dimethylglukaminu, ethylendiaminu, diethanolaminu, diisopropylaminu, diethylaminu, N-benzylendiaminu, diethanolaminu, diisopropylaminu, diethylaminu, N-benzyl-2-fenylethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, cholinu, klemizolu, triethylaminu (EW), tris(hydroxymethyl)aminomethanu nebo D-glukosaminu. Mezi výhodné organické báze patří N-methylglukamin (NMG), diethanolamin a tris(hydroxymethyt)aminomethan (TRIS). Výhodnější je použít dva ekvivalenty NMG v tomto vynálezu. Mezi vhodné anorganické báze patří také hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu mohou být přizpůsobeny pro jakýkoliv způsob podávání, např. orální, parenterální, např. s.k., i.m., i.v. a

i.p., místní nebo vaginální podávání nebo podávání inhalací (orálně nebo intranazálně). Tyto prostředky se připravují tak, že se sloučenina vzorce II nebo jeden nebo dva ekvivalenty farmaceutické báze, např. NMG, spojí za vzniku přijatelné soli vzorce II.2NMG s vhodným, inertním, farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Mezi příklady vhodných prostředků patří pevné nebo kapalné prostředky pro orální podávání, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, granule, roztoky, čípky, sáčky, pastilky, suspenze nebo emulze. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit jako ředidla, ochucovací činidla, rozpouštědla, mazadla, suspendační činidla, vazebná činidla nebo činidla dezintegrující tabletu; může ·· · 0 · • · 0 · ·

0 0

0000 00

0000

00

0 0 0

0 0 ·

0 00 znamenat také materiál, který tvoří tobolku. U prášků je nosič jemně rozemletá pevná látka, která je ve směsi s jemně rozemletou účinnou sloučeninou. U tablety se účinná sloučenina smíchá s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti, ve vhodných poměrech a zhutní se na žádaný tvar a velikost.

Místní dávkové formy se mohou vyrábět podle postupů dobře známých v oblasti techniky a mohou obsahovat rozmanité složky, excipiens a přísady. Mezi prostředky pro místní použití patří masti, krémy, omývadla, prášky, aerosoly, pesary a spreje.

Pň výrobě čípků se nejdříve roztaví nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a účinné složky se v něm mícháním homogenně dispergují. Roztavená homogenní směs se pak vlije do vhodně tvarovaných forem, nechá se ochladit a tak ztuhne.

Mezi přípravky v kapalné formě patří roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad lze uvést vodné nebo vodně-propylenglykolové roztoky pro parenterální injekci. Kapalné přípravky se mohou připravovat také jako roztok s příslušným množstvím hydroxypropyl-α-, β- nebo γ-dextrinu se 2 až 11 hydroxypropylovými skupinami na molekulu dextrinu, polyethylenglykolu, např. PEG-2000, nebo propylenglykolu, při čemž tyto roztoky mohou obsahovat také vodu. Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou vyrábět přidáním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvících činidel, ochucovacích činidel, stabilizujících, sladících, solubilizujících a zahušťovacích činidel, podle potřeby. Vodné suspenze vhodné pro orální použití se mohou vyrábět dispergováním účinné složky v jemně rozemleté formě ve vodě. Zvláště výhodný vodný farmaceutický přípravek se může vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce I společně s hydroxypropyl-B-cyklodextrinem ve vodě. Použití derivátů α-, β- nebo γ-cyklodextrinů, například hydroxypropyl-B-cyklodextrinu je popsáno N. Bodorem v USA patentu 4 983 586, Pithou v USA patentu 4 727 064 a v mezinárodní patentové přihlášce (Janssen Pharmaceutical) č. PCT/EP 84/00417.

• · · ·· · • to ··· to tototo toto « • ·· · · · · <··· ···· ·· ·« ♦· «to toto

Farmaceutické prostředky podle předložného vynálezu se mohou vyrábět smícháním farmaceuticky přijatelného nosiče, např. hydroxypropyl-R-cyklodextrinu, ve vodě a přidáním k němu protihoubově efektivního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu. Takto vytvořený roztok se zfiltruje a popřípadě se může voda odstranit dobře známými způsoby, např. odpařením na rotačním odpařováku nebo lyofilizací. Ke tvorbě roztoku může dojít za teploty od 15 do 35 °C. Voda normálně znamená sterilovanou vodu a může obsahovat farmaceuticky přijatelné soli a pufry, např. fosforečnan nebo citrát, stejně jako ochranná činidla. Molární poměr protihoubové sloučeniny obecného vzorce I k hydroxypropyl-B-cyklodextrinu je 1:1 až 1:80, s výhodou 1:1 až 1:2. Normálně je hydroxypropyl-B-cyklodextrin přítomen v molámím nadbytku.

Jsou zde zahrnuty rovněž přípravky v pevném stavu, o kterých se předpokládá, že se krátce před použitím převedou na přípravky v kapalné formě buď pro orální nebo pro parenterální podávání. Přípravky v pevném stavu, o nichž se předpokládá, že se převedou na kapalnou formu, mohou obsahovat vedle účinných materiálů, jako jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, případně aktivní sloučeninu buněčné stěny, zvláště inhibitor buněčné stěny, např. nikomycin, ochucovací činidla, barvící činidla, stabilizační činidla, pufry, umělá a přirozená sladidla, dispergační činidla, zahušťovací činidla, solubilizující činidla a podobná. Rozpouštědlo použité pro přípravu přípravků v kapalné formě může znamenat vodu, isotonickou vodu, ethanol, glycerin, polyethylenglykoly, propylenglykol a podobné a rovněž jejich směsi.

Parenterální formy, které se podávají injekčně intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně, jsou obvykle ve formě sterilního roztoku, a mohou obsahovat soli nebo glukosu, takže se vyrobí isotonický roztok.

Místní dávka u lidí pro protihoubově použití ve formě farmacuetického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I (obvykle v koncentraci v rozmezí od 0,1 do 20, s výhodou od 0,5 do 10 % hmotn.) společně s netoxickým, farmaceu·· ··

9 9 9 ··

9 9 9 9 9

9 · · · · • « 9 9 9 ·

9999 99 99 9 9 • · · · • ♦ · 9

9 9 9

99 ticky přijatelným místním nosičem, se aplikuje jednou nebo vícekrát denně na zasaženou pokožku, dokud se stav nezlepší.

Obecně je orální dávka u lidí pro protihoubové použití v rozmezí od 1 mg na kilogram tělesné hmotnsoti do 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den, v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách s tím, že dávka 1 mg na kg tělesné hmotnosti až 20 mg na kg tělesné hmotnosti za den je výhodná a nejvýhodnější je dávka 1 mg na tělesné hmotnosti až 10 mg na kg tělesné hmotnosti za den.

Obecně je parenterální dávka u lidí pro protihoubové použití v rozmezí od 1 mg na kilogram tělesné hmotnosti do 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti za den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách s tím, že dávka 1 mg na kg tělesné hmotnosti až 20 mg na kg tělesné hmotnosti za den je výhodná a nejvýhodnější je dávka od 1 mg na kg tělesné hmotnosti do 8 mg na kg tělesné hmotnosti za den v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Výhodným způsobem podávání je intravenózní (i.v.) infuse. Výhodná je jediná dávka nebo rozdělené dávky 200 až 450 mg dvakrát denně i.v. infusí. Nejvýhodnější je dávka 200 až 250 mg dvakrát denně i.v. infusí.

Přesná množství, frekvence a časy podávání sloučenin podle předloženého vynálezu pro protihoubové použití jsou různé, a ovšem závisí na pohlaví, věku a lékařském stvau pacienta a rovněž na intenzitě infekce, jak je stanoveno ošetřujícím lékařem.

• · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava sloučeniny vzorce II a soli vzorce II.2NMG

Stupeň A

(VI)

K míchané směsi 10 g (14 mmolů) sloučeniny vzorce IV (vyrobené podle postupu příkladu 32 spisu WO 96/38443, publikovaného 5. prosince 1996), 2,27 g (1,3 ekvivalentu) báze, 4-(N,N-diemthylaminopyridinu (DMAP), ve 200 ml methylenchloridu se přikape 4-brombutyrylchlorid (1,3 ekv., 18,6 mmolu, 3,44 g). Výsledná reakční směs se míchá za teploty místnosti, dokud reakce není podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC) kompletní. Reakční směs se roztřepe mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan a ethylacetát (EtOAc). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odstraní a takto vytvořený zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce EtOAc. Získá se tak 8,58 g bromidu vzorce VI jako bílá pevná látka.

Stupeň B

toto toto • ·· · to· · to · · • · to ···· to· toto · « · · • to « · · · • · · · · to • ··· ·· · to· · to to· to ·· ·· ·· to·

(VII)

K míchanému rztoku bromidu vzorce VI ze stupně A (3,44 g, 4,0 mmolu) ve 200 ml suchého benzenu se přidá dibenzylfosfát stříbrný (dostupný od Sigma Chemical Co., St. Louis) (2,0 ekv., 8,2 mmolu, 3,14 g) a výsledná reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 20 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltruje. Filtrát se roztřepe mezi EtOAc a 10% vodnou HCI. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Získá se zbytek, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí EtOAc: MeOH (20:1, obj. díly). Získá se tak 0,976 g výchozího materiálu bromidu vzorce VI a 1,221 g žádaného dibenzylfosfátu vzorce VII jako světle hnědá pevná látka.

Míchaná suspenze 10% (hmotn.) paladia na uhlí (0,60 g) a dibenzylfosfátu vzorce VII (1,2 g, 1,14 mmolu) ze stupně B v EtOH (40 ml) a kyselině octové fHOAc) (40 ml) se umístí do atmosféry vodíku za teploty místnosti přes noc (nebo 16 hodin).

♦ fe · fefe*

Reakční směs se pak zfiltruje vrstvičkou celitu a pevná vrstvička se řádně promyje methanolem. Spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 0,976 g sloučeniny vzorce II jako světle hnědé pevné látky. ¹H NMR spektrum (δ_Η, CD₃OD): 8,38 (s, 1), 8,06 (s, 1), 7,77 (s, 1), 7,42 až 7,48 (m, 2), 7,34 až 7,42 (m, 1), 7,06 až 7,23 (m, 5), 6,96 až 7,03 (m, 1), 6,83 až 6,90 (m, 2), 5,13 až 5,22 (m, 1), 4,67 (s, 2), 4,09 až 4,17 (m, 2), 3,70 až 3,91 (m, 4), 3,39 až 3,45 (m, 4), 3,24 až 3,30 (m, 4), 2,50 až 2,65 (m, 2), 2,30 až 2,38 (m, 2), 2,14 až 2,22 (m, 1), 1,74 až 1,98 (m, 4), 1,30 (d, 3) a 0,88 (t, 3). FAB MS spektrum: nalezeno 867,3404 (MH⁺), vypočteno: 867,3406 (MH⁺).

Stupeň D o

K produktu vzorce II ze stupně C (0,940 g, 1,08 mmolu) se přidá N-methylglukamin (2 ekv., 2,17 mmolu, 0,423 g) v 10 ml vody. Výsledný roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí v proudu dusíku. Získá se tak 1,396 g di-NMG soli vzorce II.2NMG jako světle hnědá pevná látka. ¹H NMR spektrum (δ_Η, CD₃OD): 8,37 (s, 1), 8,08 (s, 1), 7,76 (s, 1), 7,42 až 7,46 (m, 2), 7,34 až 7,41 (m, 1), 7,11 až 7,16 (m, 2), 6,96 až 7,02 (m, 3), 6,80 až 6,90 (m, 3), 5,14 až 5,22 (m, 1), 4,66 (s, 2), 4,10 až 4,16 (m, 2), 3,96 až 4,03 (m, 2), 3,60 až 3,87 (m, 14), 3,35 až 3,40 (m, 4), 3,18 až 3,23 (m, 4), 2,88 až 3,01 (m, 4), 2,50 až 2,65 (m, 2), 2,56 (s, 6), 2,34 až 2,41 (m, 2), 2,15 až 2,22 (m, 1), 1,76 až 1,96 (m, 4), 1,30 (d, 3) a 0,87 (t, 3).

• 0 ·9 » «0 0 · 0 ♦* ·*·· ··

0*00 • 0 9 9 0

9 0 «9 0

0 0 0 0

Příklad 2

Příprava sloučeniny vzorce III: 2(S)-[4-[4-[4-[4-[[(R-cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-4-furanyl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenyl]~4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -y IJ-1 (S)-methylbutyM-hydroxy-butanoátu

Stupeň A

PhCH₂Br ^PhCH2°

-

K míchané suspenzi 0,29 g 60% (hmotn.) disperze hydridu sodného v minerálním oleji (1 ekv., 0,19 g hydridu sodného) v 5 ml dimethylformamidu (DMF) se za teploty místnosti pod atmosférou vodíku přidá 1,00 g (7,7 mmolu) sodné soli 4-hydroxymáselné kyseliny. Takto vytvořená reakční směs se míchá 30 minut a přidá se 1,36 g (1 ekv., 0,94 ml) benzylbromidu. Výsledná reakční směs se míchá přes noc. Po vodném zpracování se surový produkt isoluje a vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluce směsí EtOAc s hexanem (1:20, obj. díly). Získá se tak 0,271 g benzylesteru, benzyl-4-benzyloxybutyrátu.

Stupeň B

PhCHjO

OCH2Ph >

O vodný NaOH

........... r

MeOH

HO

OCHjPh

O

Hydroxid sodný (2 ekv., 1,9 mmolu, 73 mg) se přidá najednou k míchané směsi 0,27 g (0,95 mmolu) benzylesteru ze stupně A v roztoku 3 ml methanolu a 1 ml vody.

toto toto • toto to • to · • to · • to· ···· to· toto ·*·· toto · ··· to· toto • ·· · • · ·· ·· to* to toto to • toto · • ·· · • ·· to «* to·

Takto vytvořená směs se míchá 3 hodiny, potom se za sníženého tlaku zahustí. Takto získaný zbytek se roztřepe mezi diethylether (Et₂O) a vodu. Vodná fáze ze oddělí, promyje se Et₂O, okyselí se vodnou HCI a přidá se dichlormethan. Organická fáze se vysuší nad MgSO₄ a zahustí se. Získá se tak 0,153 g bezbarvého oleje 4-benzyloxymáselné kyseliny.

Stupeň C o

K míchané směsi 1,0 g 4-benzyloxymáselné kyseliny ze stupně B, 0,507 mmolu, 3,62 g sloučeniny vzorce IV (vyrobené podle postupu příkladu 32 spisu WO 96/38443, publikovaného 5. prosince 1996) a 0,82 g báze, 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (DMAP), v 50 ml methylenchloridu se přidá 1,26 g dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Výsledná reakční směs se míchá za teploty místnosti, dokud se chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nezjistí, že reakce je kompletní (4 hodiny). Reakční směs se roztřepe mezi 5% (hmotn.) vodnou kyselinu citrónovou a EtOAc. Organická fáze ze oddělí, promyje se vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odstraní a takto vytvořený zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce EtOAc. Získá se tak 2,8 g benzyletheru vzorce Vlil. ¹H NMR spektrum bylo v souladu se strukturou vzorce Vlil. FAB MS spektrum: nalezeno: 877,4182 (MH)⁺, pro C^HssNeOeF;, vypočteno: 877,4213; [a]²⁴D = - 56,5 ⁰ (c 1,01, CHCb); ¹H NMR spektrum (δ_Η, CDCI₃): 8,12 (s, 1), 7,80 (s, 1), 7,58 (d, 1), 7,24 až 7,43 (m, 8), 6,75 až 7,01 (m, 8), 5,18 až 5,27 (m, 1), 4,64 (A AB systému, 1), 4,52 (B AB systému, 1), 4,44 (s, 2), 4,16 až 4,24 (m, 1), 4,09 až 4,14 (m, 1), 3,76 až 3,81 (m, 1), 3,68 až 3,74 (m, 1), 3,59 až 3,65 (m, 1), 3,41 až 3,46 (m, 2), 3,30 až 3,36 (m, 4), 3,18 až 3,24 • · • 0 · · · ·

0 0 0 · · · · • · · 0 · · · · · · ·· · 0 0 · 0·· 00 0 • 00 «000 0000

4000 00 ·· ·· ®· ·· (m, 4), 2,51 až 2,66 (m, 2), 2,34 až 2,40 (m, 2), 2,05 až 2,12 (m, 1), 1,74 až 1,99 (m,

4), 1,29 (d, 3) a 0,89 (t, 3).

Stupeň D o

K míchanému roztoku 1,0 g 4-benzyletheru vzorce Vílí (popraveného podle stupně C příkladu 2) a 1 ml kyseliny mravenčí ve 40 ml methanolu se přidá 0,5 g paladiového černého katalyzátoru. Takto vytvořená reakční směs se vaří 15 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a Pd katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Zfiltrovaný katalyzátor se promyje methanolem. Spojené methanolové frakce se zahustí a vyčistí se chromatografii na koloně silikagelu, eluce 5 % methanolu v ethylacetátu. Získá se tak 0,7 g alkoholu vzorce III.

FAB MS: nalezeno 787,3743 (MH)⁺, pro C4iH49N8O6F2 vypočteno: 787,3714; [a]²⁴0 = = 64,80⁰ (c 1,03, chloroform); ¹H NMR spektrum (δ_Η, CDCI₃): 8,11 (s, 1), 7,80 (s, 1), 7,64 (s, 1), 7,35 až 7,45 (m, 3), 6,99 až 7,05 (m, 2), 6,89 až 6,95 (m, 2), 6,75 až 6,89 (m, 4), 5,19 až 5,27 (m, 1), 4,65 (A AB systému, 1), 4,51 (Β AB systému, 1), 4,18 až 4,24 (m, 1), 4,08 až 4,15 (m, 1), 3,75 až 3,81 (m, 1), 3,68 až 3,73 (m, 1), 3,53 až 3,65 (m, 3), 3,32 až 3,40 (m, 4), 3,18 až 3,26 (m, 4), 2,51 až 2,66 (m, 2), 2,34 až 2,41 (m, 2), 2,04 až 2,12 (m, 1), 1,88 až 1,99 (m, 1), 1,74 až 1,84 (m, 3), 1,32 (d, 3) a 0,90 (t, 3).

• · · ·

Stupeň E

K míchanému roztoku alkoholu III (0,140 g, 0,18 mmolu), popravenému podle stupně D příkladu 2, a tetrazolu (0,53 mmolu, 3 ekv., 0,037 g) v 5 ml dichlormethanu se po kapkách přidá N,N-diisopropyldibenzylfosforamidit (1,5 ekv., 0,27 molu, 0,0922 g) a takto vytvořená reakční směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. K míchané reakční směsi se přidá roztok terc.butylperoxidu (3 ekv., 90 μΙ 5,5M roztoku v isooktanolu) a v míchání se pokračuje další 3 hodiny. Takto vytvořená reakční směs se roztřepe mezi 10% (hmotn.) vodný roztok thiosíranu sodného a ethanol. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se nad síranem sodným. Organická fáze se zahustí a vyčistí se chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s methanolem (20:1, obj. díly). Získá se tak 0,1389 g dibenzylfosfátové sloučeniny, která má podle ¹H NMR spektra strukturu souhlasící se vzorcem VII ze stupně B příkladu 1.

Stupeň F

Sloučenina vzorce VII ze stupně C příkladu 2 se nechá zreagovat podle způsobu stupně C z příkladu 1. Získá se tak titulní sloučenina vzorce II.

Claims

1. Tetrahydrofurananová sloučenina obecného vzorce I (I), v němž G znamená atom vodíku nebo skupinu PO₃H₂, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje protihoubově efektivní množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že je přizpůsoben pro parenterální podávání.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že je přizpůsoben pro intravenózní podávání.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že je přizpůsoben pro intravenózní infuzní podávání.

6. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje podávání protihoubově efektivního množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto hostiteli.

• ·

I» ·4 4 · • 4

44 44 44

7. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje parenterální podávání protihoubové efektivního množství sloučeniny podle nároku 1 tomuto hostiteli.

8. Tetrahydrofuranová sloučenina vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje protihoubové efektivní množství sloučeniny podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že je přizpůsoben pro parenterální podávání.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se t í m, že je přizpůsoben pro intravenózní podávání.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že je přizpůsoben pro intravenózní infuzní podávání.

• · · · · ·

13. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje podávání protihoubové efektivního množství sloučeniny podle nároku 9 tomuto hostiteli.

14. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačují c í se t í m, že zahrnuje parenterální podávání protihoubové efektivního množství sloučeniny podle nároku 9 tomuto hostiteli.

15. Tetrahydrofuranová sloučenina podle nároku 8 ve formě di-N-methylglukaminové soli, která se nazývá di-N-methylglukaminová sůl 5-[(2(S)-[4-[4-[4-[[(r-cis)-5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 (S)-methylbutyl]oxy]-5-oxobutyl-fosfátu a znamená sloučeninu vzorce II.2NMG r'3 OPO₃H₂o .2NMG (II.2NMG).

16.

Tetrahydrofuranová sloučenina vzorce III (lil) • · • · · · • · · · · · · · ·*· ··· · · · · · · · • · · · e · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje protihoubově efektivní množství sloučeniny podle nároku 16 a farmaceuticky přijatelný nosič.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačuj ící se tím, že je přizpůsoben pro parenterální podávání.

19. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání protihoubově efektivního množství sloučeniny podle nároku 16 tomuto hostiteli.

20. Způsob léčení nebo předcházení houbové infekce u hostitele, vyznačující se t í m, že zahrnuje parenterální podávání protihoubově efektivního množství sloučeniny podle nároku 16 tomuto hostiteli.