CZ286619B6 - Stereoisomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky a způsob jejich výroby - Google Patents
Stereoisomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286619B6 CZ286619B6 CZ19942215A CZ221594A CZ286619B6 CZ 286619 B6 CZ286619 B6 CZ 286619B6 CZ 19942215 A CZ19942215 A CZ 19942215A CZ 221594 A CZ221594 A CZ 221594A CZ 286619 B6 CZ286619 B6 CZ 286619B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- triazol
- phenyl
- cyclodextrin
- saperconazole
- dihydro
- Prior art date
Links
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical class O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FFAQILVGBAELHN-QGZVFWFLSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FFAQILVGBAELHN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC(N)=O)=C1 SBTVLCPCSXMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XCHRPVARHBCFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFAQILVGBAELHN-KRWDZBQOSA-N 2-[(2s)-butan-2-yl]-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FFAQILVGBAELHN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-M [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonate Chemical compound C1C[C@@]2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWJBJOPHSVLGU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(O)CN1C=NC=N1 XCWJBJOPHSVLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IVIVGYTUQVJVPF-GOSISDBHSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 IVIVGYTUQVJVPF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethylamino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCNCCN(CC(O)=O)CC(O)=O AGMNQPKGRCRYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAQILVGBAELHN-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 FFAQILVGBAELHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIVGYTUQVJVPF-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 IVIVGYTUQVJVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 3-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCCTQMGWNJSDQ-LHIURRSHSA-N [(1r)-1,2-dihydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(O)[C@H](O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HKCCTQMGWNJSDQ-LHIURRSHSA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N [(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- NBVZMBLJRHUOJR-UHFFFAOYSA-N [amino-[4-[6-[4-[amino(azaniumylidene)methyl]phenoxy]hexoxy]phenyl]methylidene]azanium;2-hydroxyethanesulfonate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 NBVZMBLJRHUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001915 hexamidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical compound O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y15/00—Nanotechnology for interacting, sensing or actuating, e.g. quantum dots as markers in protein assays or molecular motors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Stereoizomerní formy intrakonazolu (X=Cl) a saperkonazolu (X=F) obecného vzorce cis-I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, způsob jejich výroby, jejich komplexy s deriváty cyklodextrinu, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky obsahující tyto komplexy a způsob jejich výroby. Výše uvedené stereoizomerní formy, nebo jejich komplexy s deriváty cyklodextrinu pro výrobu vodných roztoků, v nichž jsou koncentrace těchto složek podstatně vyšší, než jsou koncentrace, kterých lze dosáhnout za použití diastereomerních směsí intrakonazolu nebo saperkonazolu.ŕ
Description
Stereoizomerní formy intrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů a farmaceutické přípravky
Oblast techniky
Vynález se týká stereoizomemích forem intrakonazolu a saperkonazolu, způsobu jejich výroby, jejich komplexů s deriváty cyklodextrinu, způsobu výroby těchto komplexů, farmaceutických přípravků na bázi těchto komplexů a způsobu jejich výroby. Dále se řešení týká výše uvedených stereoizomemích forem nebo jejich komplexů s deriváty cyklodextrinu pro výrobu vodných roztoků.
Dosavadní stav techniky
Intrakonazol nebo (±)-cis-4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H1,2,4-triazol-3-on je antifungální sloučenina se širokým spektrem účinnosti, která byla vyvinuta pro orální, parenterální a topické použití. Tato sloučenina je zveřejněna v US 4 267 179. Její difluoranalog, saperkonazol nebo (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4triazol-+-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2(l-methylpropyl)3H-l,2,4-triazol-3-on vykazuje zlepšenou účinnost proti Aspergillus spp. a je zveřejněn v US 4 916 134. Obě sloučeniny se vyskytují v podobě směsi 4 izomerů.
Vývoj účinných farmaceutických přípravků na bázi intrakonazolu a saperkonazolu je značně komplikován skutečností, že obě tyto sloučeniny jsou velmi málo rozpustné ve vodě. Rozpustnost obou těchto sloučenin je možno zvýšit jejich převedení do komplexu s cyklodextriny nebo jejich deriváty, jak je to popsáno v WO 85/02767 a US 4 764 604.
S překvapením se nyní zjistilo, že každý z jednotlivých stereoizomerů intrakonazolu a saperkonazolu vykazuje vyšší rozpustnost ve vodě než diastereomerické směsi těchto sloučenin, zejména pokud jsou převedeny do komplexu s cyklodextrinem nebo jeho deriváty. V důsledku toho je možno připravit farmaceutické přípravky s dobrou biologickou dostupností, přestože obsahují méně cyklodextrinu jako komplexotvomého činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou stereoizomerní formy intrakonazolu a saperkonazolu obecného vzorce cis-I
intrakonazol (X = Cl) saperkonazol (X = F)
-1 CZ 286619 B6 přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci jsou třemi hvězdičkami označeny tři chirální centra a výraz „cis“ znamená, že lH-l,2,4-triazol-l-ylmethylový zbytek a substituovaný fenoxylový zbytek jsou umístěny na stejné straně roviny, která je definována 1,3-dioxolanovým kruhem, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a komplexní formy s cyklodextrinem a jeho deriváty.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby stereoizomemích forem intrakonazolu nebo saperkonazolu, jehož podstata spočívá v tom, že se O-alkyluje enantiomemě čistý fenol vzorce (—)—(R)—II nebo (+)-(S)-II enantiomemě čistým derivátem 1,3-dioxolanu vzorce (—)—(2S,cis)—III nebo (+)-(2R,cis)-III, kde -OR představuje sulfonyloxylovou odstupující skupinu, podle reakčního schématu
OD za vzniku stereoizomerické formy sloučeniny vzorce cis-I, načež se popřípadě tato sloučenina dále přečistí, převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo se naopak sůl převede působení alkálie na volnou bázi.
Dále je předmětem vynálezu také komplex zahrnující stereoizomemí formu intrakonazolu nebo saperkonazolu, α, β nebo gamma-cyklodextrin nebo jeho etherový nebo směsný etherový derivát.
Předmětem vynálezu je i způsob výroby výše uvedeného komplexu, jehož podstata spočívá v tom, že se cyklodextrin nebo jeho etherový derivát rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá stereoizomemí sloučenina vzorce I, přičemž výsledná směs se míchá nebo třepe tak dlouho, dokud nedojde k úplnému rozpuštění a popřípadě se takto vzniklý roztok odvodní za vzniku dehydratovaného komplexu.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek pro léčení fungálních infekcí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství výše uvedeného komplexu a farmaceuticky vhodný nosič.
Konečně jsou předmětem vynálezu také stereoizomemí formy intrakonazolu nebo saperkonazolu nebo jejich komplexy s cyklodextrinem nebo jeho deriváty definované výše pro výrobu vodných roztoků, v nichž jsou koncentrace těchto složek podstatně vyšší, než jsou koncentrace, kterých lze dosáhnout za použití diastereomemích směsí intrakonazolu nebo saperkonazolu.
Čtyři možné stereoizomemí cis formy je možno popsat pomocí různých nomenklaturních principů.
V následujících tabulkách je ukázána korelace mezi stereochemickým destriptorem podle Chemical Abstracts (C.A.), absolutní konfigurací v každém z chirálních center a specifickou
-2CZ 286619 B6 optickou rotací [a]2°o při 1% koncentraci v methanolu (intrakonazol: tabulka I; saperkonazol: tabulka II).
Tabulka I
intrakonazol
| Deskriptor Podle C.A. | A | jsolutní konfigurace | [α]20ο (1% CH3OH) | |
| (a) | (b) | (c) | ||
| (+H2R-[2a,4a,4(R)]] (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]] (-H2S-[2a,4a,4(R)]] (-)-(2 S-[2a,4a,4(S)J] | R R S S | S S R R | R S R S | +14,15° +19,08° -18,78° -13,46° |
Tabulka II
saperkonazol
| Deskriptor podle C.A. | A | jsolutní konfigurace | [α]20ο (1%CH3OH) | |
| (a) | (b) | (c) | ||
| (+H2R-[2a,4a,4(R)]J (+H2R-[2a,4a,4(S)]] (-)-(2 S-[2a,4a,4(R)]] (—)—[2S—[2a,4a,4(S)J] | R R S S | S S R R | R S R S | +9,00° +14,13° -13,55° -8,41° |
Pod pojmem „stereoizomemí forma“, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumějí sloučeniny, jejichž stereoizomemí čistota je v rozmezí od přinejmenším 96 % do 100 %, zejména v rozmezí od 98 do 100%. Tyto stereoizomemí formy definují zejména sloučeniny vykazující enantiomerický nadbytek a diastereomerický nadbytek v rozmezí od přinejmenším 96 do 100 %, zejména od 98 do 100 %.
Pokud se týče meziproduktů popsaných v tomto popisu, rozumí se pod označením „enantiomemě čistý meziprodukt“ látka, vykazující enantiomemí nadbytek v rozmezí od přinejmenším 96 do 100 %, zejména od 98 do 100 %.
Stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I mají bazické vlastnosti. Pod označením „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami,“ uvedenými výše, se rozumějí terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli je možno snadno získat tak, že se na bazickou formu sloučeniny obecného 10 vzorce I působí vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod.; nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxapropanová, kyselina ethandiová, 15 kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butandiová, kyselina (E)-2butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. 20 Naopak soli je možno působením alkálií převádět na volné báze.
Do pojmu „adiční soli s kyselinami“ jsou též zahrnuty hydráty a adukty s rozpouštědly, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty apod.
Čtyři jednotlivé stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce I je možno připravit Oalkylací enantiomericky čistého fenolu vzorce (—)—(R)—II nebo (-+-)—(S)—II s enantiomericky čistým derivátem 1,3-dioxolanu vzorce (—)—(2S,cis)—III nebo (+)-(2R,cis)-III, kde -OR představuje sulfonyloxylovou odstupující skupinu, jako je 4-methylbenzensulfonyloxyskupina 30 (tosylátová skupina) nebo methansulfonyloxyskupina (mesylátová skupina).
(Π) cis-(I)
Tato O-alkylace se může účelně provádět způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru, 35 například tak, že se reakční složky míchají a zahřívají ve vhodném rozpouštědle, jako je dipolámí aprotické rozpouštědlo, například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod., za přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Takto získané stereoizomemí formy sloučeniny vzorce cis-I je možno poté přečistit o sobě známými postupy, jako například kapalinovou chromatografií a krystalizací.
-4CZ 286619 B6
Vztah mezi stereochemií stereoizomemích forem sloučeniny obecného vzorce I, získaných výše uvedenou O-alkylační reakcí, a stereochemií výchozích látek vzorce II a III je ukázán v následující tabulce.
| cis-I | cis—III | II |
| (+H2R-[2a,4a,4(R)]J | (+H2R,cis)-III | (-HRHI |
| (+H2R-[2a,4a,4(S)]] | (+)—(2R,cis)—III | (-HSHI |
| (-H2S-[2a,4a,4(R)]J | (—)—(2S,cis)—III | (-KRMI |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]J | (—)—(2S,cis)—III | (-HS}-n |
Enantiomericky čistý fenol vzorce (-)-(R)-II je možno účelně připravit z výchozího (S)—2— butaolu vzorce IV. Enantiomemí (S)-butano (IV) je možno převést na odpovídající (S)-sulfonát vzorce V reakcí s 4-methylbenzensulfonylchloridem (R = methyl) nebo l-brom-4benzensulfonylchloridem (R = brom) v pyridinu.
(SHIV)
R
SO2C] pyridin
Enantioselektivní koncentrace sulfonátu (S)-V s triazolonem vzorce IV (připraveným způsobem popsaným v příkladu XVII US 4 267 179) probíhá s inversí konfigurace na chirálním centru a poskytuje sloučeninu vzorce (-)-(R)-VII.
(-XRHVU)
Tuto kondenzační reakci je možno provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je dipolámí aprotické rozpouštědlo, přednostně Ν,Ν-dimethylformamid, za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid. Enantiomerický nadbytek takto získaného produktu (-)-(R)-VII leží v rozmezí od asi 65 do asi 75 % a může se zvýšit až na hodnotu nad 98 % převedením sloučeniny vzorce (—)—(R)—VII na (R)-kafrsulfonátovou sůl v acetonu s následnou opakovanou rekrystalizací této soli ze směsi ethanolu a acetonu v objemovém poměru 2:7.
Dealkylací takto přečištěného anisolu vzorce (-)-(R)-VII zahříváním na teplotu zpětného toku v koncentrované kyselině bromovodíkové se získá enantiomericky čistý fenol vzorce (-)-(R)-IL Aby se zabránilo bromaci v posledně uvedeném stupni, je výhodné přidávat k reakční směsi siřičitan sodný.
-5 CZ 286619 B6
(-XRXD)
Druhá enantiomemí forma, (+)—(S)—II se může připravit podobným způsobem z výchozího (R}~ 2-butanolu. Optická purifikace takto získaného meziproduktu, (+)-(S)-Vn, se přirozeně provádí na (S)-kafrsulfonátové soli.
Při alternativním postupu přípravy (-)-(R)-VII a (+)-(S)-VII se štěpí odpovídající racemát vzorce (±)—VII frakční krystalizaci s enantiomericky čistou kafrsulfonovou kyselinou ze směsi ethanolu a acetonu v objemovém poměru 1:4. Další optické čištění na čistotu přinejmenším 98 % se může provádět opakovanou rekrystalizací kafrsulfonátové soli, způsobem popsaným výše. Sloučenina vzorce (-ý-(R)-VII se získá rekrystalizací racemátu (±)-VII s (R)-kafrsulfonovou kyselinou. Podobně se může získat (+)—(S)—VII za použití (S)-kafrsulfonové kyseliny z výchozího racemátu (±)-VII, nebo přednostně z matečných louhů z předchozího štěpícího stupně, při němž bylo použito (R)-kafrsulfonové kyseliny, přičemž tyto matečné louhy jsou obohaceny o (+)—(S>—VII enantiomer.
Přednostně se však racemát (±)-VII může štěpit kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze, jako například derivátu amylosy, zejména tris(3,5-dimethylfenyl)karbamátu amylosy, přičemž tento derivát je nanesen na makroporézní matrici z gamma-aminopropylovaného oxidu křemičitého (Chiralpak AD(R), Daicel) nebo stacionární fáze Pirklova typu. Dělení se přednostně provádí pomocí alkoholu, jako například methanolu nebo ethanolu (popřípadě denaturovaného 1 % methanolu), jako mobilní fáze. Pro urychlení separace se může při chromatografií eluční proces provádět při teplotě vyšší než je teplota okolí, jako například při teplotě asi 30 °C. Většího zkrácení cyklu lze však dosáhnout za použití technologie „recycling peak shaving“. Při aplikacích ve větším měřítku se může s výhodou používat technologie plně kontinualizované adsorpce se simulovaným pohyblivým ložem.
Stejným způsobem, jaký je popsán v předchozím odstavci, se může racemát (±)-II dělit na dva enantiomery za použití tris(3,5-domethylfenyl)karbamátu amylosy, naneseného na makroporézní matrici z gamma-aminopropylovaného oxidu křemičitého (Chiralpak AD(R), Daicel).
Enantiomemí čistý meziprodukt (+)-(2R,cis)-III, kde -OR představuje tosylátovou skupinu, se může připravit z obchodně dostupného (S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethanolu (S)-VIII. Reakcí (S)—VIII s 4-methylbenzensulfonylchloridem v pyridinu a hydrolýzou takto získaného produktu ve vodném roztoku kyseliny, například 6N kyselině chlorovodíkové, popřípadě za přidání rozpouštědla, jako je ethanol nebo keton, například aceton, se získá odpovídající (R)1,2-dihydroxypropyltosylát IX.
! CH3—SO2CI , pyridin HOOH * >—OTs
2. hydrolýza (RXDQ
-6CŽ 286619 B6
Acetalace sloučeniny (R)-IX působením l-(2,4-dihalogenfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazolyl)ethanolu (X) za mírných podmínek se získá cis/trans směs dioxalů, ze které se cis-izomer, (+)(2R,cis)-III získá chromatograficky.
(X)
Tato acetalační reakce se může účelně provádět tak, že se reakční složky smíchají a zahřívají v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan nebo trichlormethan, za přítomnosti kyseliny, přednostně sulfonové kyseliny, jako je methansulfonová kyselina.
Podobným způsobem se z výchozího (R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethanolu, (R)-VIII, může získat sloučenina (—)—(2S,cis)~III.
Racemické sloučeniny (±)—cis—III
cís-(III) kde X představuje chlor nebo fluor a R představuje 4-methylbenzensulfonylskupinu, methansulfonylskupinu, ale také alkylkarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, je možno účelně dělit na jednotlivé enantiomery kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze, jako je stacionární fáze obsahující celulózu nebo amylosu. Jako přednostní příklad takové fáze je možno uvést tris(4-methylenzoát)celulózy, buď v čisté polymemí formě, nebo ve formě nánosu na makroporézní matrici z gamma-aminopropylovaného oxidu křemičitého (Chiralcel OD(R), Daicel). Jako mobilní fáze se přednostně používá alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu (popřípadě denaturovaného 1 % methanolu). Methanolu se dává přednost, pokud se derivátu celulózy používá ve formě čistého polymeru. Pro urychlení separace se může eluce při chromatografii provádět při teplotě vyšší než je teplota okolí (přibližně 30 °C). Většího zkrácení cyklu lze však dosáhnout za použití technologie „recycling peak shaving“. Při aplikacích ve větším měřítku se může s výhodou používat technologie plně kontinualizované adsorpce se simulovaným pohyblivým ložem.
Když R představuje alkylkarbonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, převádějí se oddělené enantiomery na mesylátové nebo tosylátové deriváty o sobě známými postupy, jako například zmýdelněním a následující sulfonylací.
Jednotlivé stereoizomemí formy intrakonazolu a saperkonazolu vykazují antifungální vlastnosti.Každý z těchto čtyř izomerů přispívá k celkové účinnosti mateřské sloučeniny a nezdá se, že by některý z nich byl účinnější než mateřská sloučenina. (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]J a (—)—[2S— [2a,4a,4(S)]J izomeiy se však zdají být účinnějšími než odpovídající enantiomorfy. Tyto skutečnosti je možno ilustrovat následující zkouškou farmakologické účinnosti.
Účinnost stereoizomerů intrakonazolu a saperkonazolu proti vaginální kandidóze u krysy
Použije se samic krysy Wistar o tělesné hmotnosti asi 100 g. Tři týdny před infekcí se krysy ovariektomizují a hesterektomizují. Jeden týden před infekcí se krysám subkutánně podá 1 ml injekčního přípravku s obsahem 100 pg estradiolvalerátu. Infekce se provede intravaginální inokulací 0,2 ml suspenze Candida albicans s obsahem 4 x 106 buněk v 1 ml. Topické léčení se zahájí 3 dny po infekci a pokračuje se v něm každý den po dobu celkem 3 dnů. Každá dávka se podává dvěma zvířatům. Počáteční dávka je 10 mg/kg. Pokud je zkoušená sloučenina účinná, zkouší se znovu podle stejného protokolu za použití čtyřikrát nižší dávky. Každý experiment také zahrnuje kontrolní zvířata, kterým se podává místo léčiva jen rozpouštědlo (polyethylenglykol PEG 200). Po 7 a 14 dnech od infekce se krysám provede vaginální výtěr, kterým se zaočkuje Sabourandův glukózový agar. Růst Candida albicans se hodnotí semikvantitativním způsobem za použití následující stupnice: stupeň růstu 0 = žádný růst; 1 = 25 kolonií; 2 = 26 až 100 kolonií, 3 = 100 až 200 kolonií a 4 = 200 kolonií. Každý výsledek se vyjádří jako rozdíl od stupně růstu zjištěného u kontrolních vzorků při stejném pokusu. Rozdíl jednoho stupně nebo větší je považován za signifikatní účinnost. V následující tabulce jsou uvedeny nejnižší účinné dávky (LAD) zjištěné u intrakonazolu, saperkonazolu a jejich čtyř stereizomerických forem.
Účinná látka_______________________________LAD (mg/kg)
| intrakonazol (směs stereoizomerů) | 0,16 |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-izomer | 1,25 |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-izomer | 1,25 |
| (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-izomer | 1,25 |
| (-)-r2R-r2a,4a.4(S)ll-izomer | 1.25 |
| saperkonazol (směs stereoizomerů) | 0,31 |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-izomer | 0,31 |
| (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-izomer | 0,31 |
| (-H2S-[2a,4a,4(R)]]-izomer | 0,31 |
| (-)-r2S-r2a.4a.4(S)ll-izomer | 0.31 |
Jednotlivé stereoizomery itrakonazolu a saperkonazolu je také možno získat dělením diastereomerické směsi kapaolinovou chromatografíi za použití chirální stacionární fáze, jako například derivátu amylosy, zejména tris(3,5-dimethylfenyl)karbamátu amylosy, přičemž tento derivát je nanesen na makroporézní matrici z gamma-aminopropylovaného oxidu křemičitého (Chiralpak AD(R), Daicel). Dělení se přednostně provádí pomocí alkoholu, jako například methanolu nebo ethanolu (popřípadě denaturovaného 1 % methanolu), jako mobilní fáze. Pro urychlení separace a udržení produktu v roztoku se může při chromatografíi eluční proces provádět při teplotě vyšší než je teplota okolí, až do 50 ;C. Tento separační postup je omezen skutečností, že jsou získávané sloučeniny špatně rozpustné a najednou je možné zpracovávat pouze malé množství. Kromě toho, výskyt 4 píků zabraňuje používat recirkulační technologie a technologie „peak shaving“. V důsledku toho se při přípravě stereochemicky čistého itrakonazolu a saperkonazolu dává přednost postupu, při němž se separace provádí na meziproduktech a nikoliv na konečných produktech.
Jednotlivé stereoizomerické formy intrakonazolu a saperkonazolu vykazují vyšší rozpustnost ve vodě než diastereomemí směsi těchto sloučenin, zejména vtom případě, že jsou tyto jednotlivé stereoizomery převedeny do komplexu s derivátem cyklodextrinu.
-8CŽ 286619 B6
Jako vhodné deriváty cyklodextrinu je možno uvést α-, β- a gamma-cyklodextrin nebo jejich ethery a směsné thery, v nichž je jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou nebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všechny alkylové a alkoxylové zbytky obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, zejména karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména 2-acetyloxypropylskupinou. Jako pozoruhodná komplexotvomá činidla, a/nebo solubilizátory je možno uvést zejména β-cyklodextrin, 2,6—dimethyl-[3-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-fV-cyklodextrin,
2-hydroxyethyl-gamma-cyklodextrin, 2-hydroxypropyl-gammacyklodestrin a (2-karboxymethoxy)propyl-[3-cyklodextrin, zvláště pak 2-hydroxypropyl-[3-cyklodextrin.
Pod označením „směsné ethery“ se rozumějí deriváty cyklodextrinu, v nichž jsou přinejmenším dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylskupinou a hydroxyethylskupinou.
Jako měřítka průměrného počtu mol alkoxylových jednotek v 1 mol anhydroglukózy se používá průměrné molámí substrituce (M.S). V cyklodextrinových derivátech, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je vhodná hodnoto M.S. v rozmezí od 0,125 do 10, zejména od 0,3 do 3, zvláště pak od 0,3 do 1,5. Přednostní rozmezí hodnoty M.S. je asi 0,3 až asi 0,8 a zejména si 0,35 až asi 0,5 a nejvýhodněji asi 0,4.
Pod pojmem průměrný stupeň substituce (D.S.) se rozumí průměrná počet substituovaných hydroxyskupin v jednotce anhydroglukózy. V derivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu leží D.S. v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do 1,5. Přednostní hodnota D.S. leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zvláště pak od asi 0,35 do asi 0,5 a nejvýhodněji je asi 0,4.
Jako hydroxyalkylderiváty β- a gamma-cyklodextrinu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je zejména možno uvést částečně substituované deriváty cyklodextrinu, které vykazují následující průměrný stupeň alkylace hydroxyskupin v různých polohách anhydroglukózových jednotek: asi 0 až 20% v poloze 3, asi 2 až 70% v poloze 2 a asi 5 až 90% v poloze 6. Přednostně je množství nesubstituovaného β- nebo gamma-cyklodextrinu nižší než 5 %, zejména nižší než 1,5 %, vztaženo na celý obsah cyklodextrinu. Dalším obzvláště zajímavým derivátem cyklodextrinu je statisticky methylový β-cyklodextrin.
Největší přednost se z derivátů cyklodextrinu při použití podle vynálezu dává zčásti substituovaným etherům β-cyklodextrinu nebo směsným etherům obsahujícím hydroxypropylové, hydroxyethylové a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(l-hydroxypropylové) substituenty.
Derivátem cyklodextrinu, kterému se při použití v přípravcích podle tohoto vynálezu dává největší přednost, je hydroxypropyHT-cyklodextrin s hodnotou M.S. v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu.
Substituované cyklodextriny je možno připravit způsoby popsanými v US 3 459 731, EPA 0 149 197, EP-A 0 197 571, US 4 535 152, WO 90/12035 a GB 2 189 245.
-9CZ 286619 B6
Jako další citace obsahující popis cyklodextrinů pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu a zároveň také informace, kterých lze použít jako vodítka při jejich přípravě, purifikace a analýze, je možno uvést: „Cyclodextrin Technology“, József Szejtli, Kluwer Academie Publishers (1988) kapitola Cyclodextrins in Pharmaceuticals; „Cyclodextrin Chemistry“, M. L. Bender et al., SpringerVerlag, Berlín (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry“, sv. 12 vyd. M. L. Wolfrom, Academie Press, New York (157), kapitola The Schardinger Dextrins, Dexter French str. 189 až 260; „Cyclodextrins and their Inclusions Complexes“, J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, str. 66 až 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str 343 až 361 (1981); A. P. Croft a R.A . Bartsch, Tetrahedron, 39, str. 1417 až 1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, str, 713 až 716, (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3118218; DE 3 317 064; EPA94 157; US 4 659 696 a US 4 383 992. Obzvláštní pozornost je přitom třeba věnovat citacím, které popisují preparační a purifikační metody, při nichž se získají směsi cyklodextrinů s obsahem nezreagovaného cyklodextrinů nižším než je 5 %, vztaženo na celkový obsah cyklodextrinů.
Komplexy jednotlivých stereoizomemích sloučenin vzorce I s deriváty cyklodextrinů jsou obzvláště užitečné při výrobě farmaceutických přípravků určených pro orální, parenterální nebo topickou aplikaci. Tyto farmaceutické přípravky obsahují jako účinnou přísadu výše definovaný komplex a dále obsahují farmaceuticky vhodný nosič. Vhodné nosiče mohou mít řadu podob v závislosti na druhu přípravku, který je pro aplikaci požadován. Farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě přípravků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin lubrikanty, pojivá, disintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod. V přípravcích, které se hodí pro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, s jedinou podmínkou, že tyto přísady nezpůsobují podstatné poškození kůže. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou usnadňovat výrobu požadovaných přípravků. Tyto přípravky je možno podávat různými způsoby, jako například ve formě transderálních náplastí, skvrn nebo ve formě masti. Adičním solím sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, které jsou rozpustnější ve vodě než odpovídající báze, se přirozeně dává přednost při výrobě vhodných přípravků. Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Ve výsledných přípravcích je cyklodextrin obsažen v množství od asi 2,5 do asi 20 % hmotnostních, zejména od asi 5 do 20 % hmotnostních a zvláště pak od 5 do 15 % hmotnostních,
-10CŽ 286619 B6 například v množství asi 10 % hmotnostních, přičemž zbytek tvoří voda, účinná přísada a případné excipienty.
Stabilní farmaceutické přípravky se zejména mohou skládat z vody, cyklodextrinu a účinné přísady, samotné, bez potřeby přídavných stabilizátorů, jako je humánní sérový albumin, hovězí sérový albumin, lecitin, methylcelulóza, polyethylenglykol, redukční činidla obsahující síru, močovina, aminokyseliny a povrchově aktivní činidla. Může se přidávat činidlo pro nastavení hodnoty pH, například kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina citrónová, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo sůl kterékoliv z těchto látek, zejména citran sodný. Vhodná hodnota pH pro zpracování stereoizomerů intrakonazolu a saperkonazolu na farmaceutické přípravky leží v rozmezí od 6,5 do 7,4, přednostně od 6,8 do 7,0. Jako vhodná konzervační činidla pro výše uvedené farmaceutické přípravky je možno uvést alkoholy, například ethanol,
1,3-propandiol, benzylalkohol nebo jejich deriváty, fenylethylalkohol, fenol nebo deriváty fenolu, jako je butylparaben, methylparaben, m-kresol nebo chlorkresol; kyseliny, například kyselinu benzoovou, kyselinu sorbovou a kyselinu citrónovou, propionát sodný, dvojsodnou sůl diethylentriamintetraoctové kyseliny (EDTA); chlorhexidin, diisetionát hexamidinu; hexetidin, popřípadě v kombinaci s hydrogensiřičitanem sodným nebo propylenglykolem nebo, méně výhodně, s kvartemími amoniovými solemi, kovovými sloučeninami, jako je oxid zinečnatý, thiomersal nebo fenylrtuťnaté soli, například fenylmerkuriacetát.
Pro přípravu injekčních přípravků se účelně přidává isotonační činidlo, například chlorid sodný, chlorid draselný a sorbitol.
Může být dále účelné přidávat vhodné komplexotvomé činidlo, jako je chlorid vápenatý, citrát, EDTA a podobná farmaceuticky vhodná komplexotvomá činidla, která převádějí ionty kovů do komplexů. Tak například se může přidávat chlorid vápenatý v koncentraci přibližně 0,02 až 2 g/1.
Tyto přípravky je možno účelně připravovat tak, že se cyklodextrin nebo jeho etherový derivát rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá sloučenina vzorce I spolu s jinými adjuvanty a složkami, jako je například chlorid sodný, dusičnan draselný, glukóza, mannitol, sorbitol, xylitol a pufry, jako je například fosfátový, acetátový nebo citrátový pufr, načež se popřípadě vzniklý roztok zkoncentruje nebo vysuší odpařením za sníženého tlaku nebo lyofilizací, přičemž z vzniklého lyofilizačního zbytku se může vhodný přípravek opět rekonstituovat přídavkem vody.
Přednostní přípravky podle tohoto vynálezu vykazují nízkou toxicitu a jsou nedráždivé, což umožňuje výrobu injekčních léčiv, kterých lze bezpečně využívat při opakovaném dávkování, aniž by vznikalo nebezpečí imunogenních reakcí.
Vodné přípravky podle tohoto vynálezu a excipienty je popřípadě možno lyofilizovat nebo sušit rozprašovacím sušením o sobě známými postupy za vzniku dehydratovaných přípravků, které lze dlouhodobě skladovat a rozpouštět před vlastním podáváním. V těchto lyofilizovaných nebo sprejově sušených přípravcích může být molámí poměr a hmotnostní poměr cyklodextrinu k účinné přísadě stejný, jako ve výše uvedených vodných roztocích. Vzhledem k tomu, že v řadě případů je výhodné rekonstituovat přípravek z lyofilizovaného nebo sprejově sušeného zbytku přidáním vodného roztoku cyklodextrinu, může být v dehydratovaném přípravku molámí poměr a hmotnostní poměr cyklodextrinu k účinné přísadě také nižší než ve výše zmíněných vodných roztocích.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-11CZ 286619 B6
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
K roztoku 40,5 g l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanolu v 300 ml methansulfonové kyseliny a 300 ml dichlormethanu se přikape 41,4 g 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (S)-l,2,3-propantriolu. Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě zpětného toku, přičemž voda se odděluje v oddělovači. Potom se reakční směs ochladí a výsledná směs se za míchání přikape v průběhu 1 hodiny ke směsi 3,6M roztoku uhličitanu draselného, 500 g ledu a 500 ml trichlormethanu. V míchání se 1 hodinu pokračuje a potom se organická vrstva oddělí. Vodná vrstva se extrahuje trichlormethanem (3x) a spojené extraktry se promyjí vodou (2x) a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede na 4methylbenzensulfonát (sůl 1:1) v 4-methyl-2-pentanonu. Tato sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 27,0 g (26,9%) 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (-)-(2S,cis)-2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l,3-dioxolan-4-methanolu. Teplota tání této látky je 194,5 °C; [a]20 D = -16,37° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 1).
Příklad 2
K roztoku 12,8 g l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu v 72,2 ml dichlormethanu se za míchání přikape 15 ml methansulfonové kyseliny v průběhu 15 minut při teplotě místnosti. Po skončení přídavku se přidá 14,8 g 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (2R)-1,2,3propantriolu a výsledná směs se za míchání vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, přičemž se azeotropicky odstraňuje voda. Tato směs se přikape ke směsi 195,5 ml dichlormethanu a roztoku 50 g uhličitanu draselného ve 200 ml vody. Po chvilce míchání se oddělí organická vrstva, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří se z nich eluční činidlo a zbytek se převede na 4-methylbenzensulfonát (sůl) v 4methyl-2-petanonu. Tato sůl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 6,1 g (18,5%) 4methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)-2-(2,4dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l,3-dioxolan^l-methanolu. Teplota tání této látky je 194,0 °C; [a]20 D = +16,44° (c = 1 % v ethanolu) (meziprodukt 2).
Příklad 3
a) Směs 8,2 g (R)-(-)-2-butanolu, 31,5 g l-brom-4-benzensulfonylchloridu, 1,0 g N,Ndimethyl-4-pyridinaminu, 55,5 ml pyridinu a 293 ml dichlormethanu se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá voda a v míchání se 1 hodinu pokračuje. Směs se 2x promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a jednou vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví rozpouštědla odpařením. Získá se 11,5 g (35,6 %) 4-brombenzensulfonát (esteru) (R)-2-butanolu (meziprodukt 3).
Podobným způsobem se (S)-(+)-2-butanol a 4-methylbenzensulfonylchlorid převedou na 4methylbenzensulfonát (ester) (S)-2-butanolu (meziprodukt 4).
-12CL 286619 B6
b) Směs 3,5 g 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-
3-onu, 0,6 g 50% disperze natriumhydridu a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 3 hodiny míchá při 80 °C. Potom se k ní přidá 3,5 g 4-brombenzensulfonátu (esteru) (R)-2-butanolu (meziproduktu 3) a v míchání se pokračuje 6 hodin při této teplotě. Dále se směs ochladí a přidá se k ní voda. Vy kry stalo váný produkt se odfiltruje a extrahuje do trichlormethanu. Nerozpuštěná část se odfiltruje, zbývající roztok se vysuší a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a zbaví elučního činidla odpařením. Zbytek se nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pentanonu. Produkt se odfiltruje a v 2propanonu převede na (S)-7,7-dimethyl-2-oxobicyko[2.2.1]heptan-l-methansulfonátovou sůl. Tato sůl se odfiltruje a překrystaluje z 1-butanolu. Výsledný produkt se odfiltruje a vysuší. Tak se získá 1,2 g (13,7%) (S)-7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptan-l-methansulfonát (1:2) (+)-(S)-2,4-dihydro-4-[4-[4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-
1.2.4- triazol-3-onu. Teplota tání této látky je 192,0 °C; [a]20 D= 28,41° (konc. = 1 % v ethanolu) (meziprodukt 5).
Podobným způsobem se meziprodukt 4 převede na (R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyklo- [2.2.2]heptan-l-methansulfonát (1:2) (-)-(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu. Teplota tání této látky je 193,0 °C; [a]20 D = -28,02° (konc. = 1 % v ethanolu) (meziprodukt 6).
c) Směs 29,4 g (S)-7,7-dimethyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptan-l-methansulfonát (1:2) (+)-(S)-
2.4- dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl)fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4- triazol-3-onu (meziproduktu 5), 2,0 g siřičitanu sodného a 151 ml 48% roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě se 5 hodin míchá při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní voda. Vzniklá směs se neutralizuje uhličitanem draselným na pH 7, přičemž se míchá ve směsi dichlormethanu a 1-butanolu v objemovém poměru 90:10. Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje v methanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se z nich odpaří. Zbytek se překrystaluje z 4-methyl-2pentanonu. Produkt se odfiltruje a vysuší a tak se získá 10,4 g (77,7 %) (+)-(S)-2,4-dihydro-4[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-( l-methypropyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 180,6 °C; [a]20 D = +4,38° (konc. = 1 % v methanolu) (meziprodukt 7).
Podobným způsobem se meziprodukt 6 převede na (-)-(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 180,4 °C; [α]2°π = -4,16° (konc. = 1 % v methanolu) (meziprodukt 8).
Příklad 4
Směs 44,6 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu, 56,0 g 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (2S)-l,2,3-propantriolu, 200 ml methansulfonové kyseliny a 150 ml dichlormethanu se míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody. Potom se reakční směs ochladí a výsledná směs se přikape ke směsi ledové vody, vodného uhličitanu draselného a dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichormethanu jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede na 4-methylbenzensulfonát (sůl) v 4-methyl2-pentanonu. Tato sůl se nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pentanonu, přičemž se získá 20,5 g (16,4%) 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (-)-(2S,cis)-2(2,4-difluorfenyl)-2-{lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l,3-dioxolan-4-methanolu. Teplota tání této látky je 182,5 °C; [a]20 D = -13,79° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 9).
-13CZ 286619 B6
Příklad 5
Směs 40,0 g l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu, 56,0 g l-(4-methylbenzensulfonáto) (esteru) (2R)-l,2,3-propantriolu, 250 ml methansulfonové kyseliny a 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě zpětného toku za použití oddělovače vody po dobu 24 hodin. Potom se reakční směs ochladí a výsledná směs se přikape ke směsi ledové vody, vodného uhličitanu draselného a dichlormethanu. Dichlormethanová vrstva se oddělí a promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se převede na 4-methylbenzensulfonát (sůl) v 4-methyl-2-pentanonu. Tato sůl se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, přičemž se získá 23,1 g (20,6 %) 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1)
4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-lyl)methyl)-l,3-dioxolan-4-methanolu. Teplota tání této látky je 183,5 °C; [a]20 D = +14,43° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 10).
Příklad 6
Roztok 4 g 2,4-dihydro—4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)3H-l,2,4-triazol-3-onu v 600 ml methanolu se štěpí kapalinovou chromatografii. Podrobnosti chromatografického postupu jsou:
kolona: 400 x 100 mm (vnitřní průměr), náplň asi 1 kg tris(3,5-dimethylfenylů)karbamátu amylosy ve formě částic o velikosti 20 pm (Chiralpak AD(R), Diaicel) mobilní fáze: 150 ml/min, ethanol teplota: 30 °C
Vzorek o hmotnosti 40 g se dělí ve třech cyklech a poskytne 2 frakce obsahující 95 až 97 % (teorie) produktu o teplotě tání 158 až 162 °C. Optická čistota stanovená pomocí HPLC (vysoce výkonné kapalinové chromatografíe) ke 97 % (meziprodukty 11 a 12).
Příklad 7
Roztok 5 g 4-methylbenzensulfonát (esteru) (±)-cis-2-(2,4-difluorfenyl)-2-{lH-l,2,4-triazoll-ylmethyl)-l,3-dioxolan—4-methanolu v 500 ml methanolu se štěpí kapalinovou chromatografií. Podrobnosti chromatografického postupu jsou:
kolona: 500 x 100 ml (vnitřní průměr), náplň asi 2 kg tris(4-methylbenoátu celulózy (Chiralcel 0J(R> Daicel) mobilní fáze: 150 mg/min, ethanol teplota: 30 °C
Vzorek o hmotnosti 5 g se dělí ve třech cyklech a poskytne (-)-sloučeninu ve výtěžku 93 až 95 % teorie. Čistota podle HPLC: 100 %; a (365 nm) = -34,69° (1% v methanolu); teplota tání 92 až 94 °C (meziprodukt 13) a (+)-sloučeninu ve výtěžku 95 až 96 % teorie. Čistota podle HPLC: 98,8 %; a (365 nm) = +34,02° (1 % v methanolu); teplota tání 92 až 94 °C (meziprodukt 14).
-14CZ 286619 B6
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad 8
Směs 5,2 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)2-(2,4-dichlorfenyl}-2-( 1 H-l,2,4-triazol-l-yl)-methyl)-l,3-dioxolan—l-methanolu (meziproduktu 2), 2,9 g (+)-(S)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 7), 1,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 7 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje se vyjme do trichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíi na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru98,5:l,5. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje smethanolem. Získá se 3,9 g (79,0%) (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinylJfenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 175,3 °C; [a]20 D = + 19,8° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 1).
Příklad 9
Směs 6,5 g 4—methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (-)-(2S,cis)2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l ,3-dioxolan-4-methanolu (meziproduktu 1), 3,6 g (+}-(S)-2,4—dihydro—4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,3-triazol-3-onu (meziproduktu 7), 1,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu. Získá se 4,6 g (72,5 %) (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 146,5 °C; [a]20 D = -13,46° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 2).
Příklad 10
Směs 6,5 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (-)-(2S,cis)2-dioxolan—4-methanolu (meziproduktu 1), 3,6 g (~)-(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 8) 1,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusáku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu. Získá se 4,4 g (69,3 %) (-)[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4—[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H- l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 156,6 °C; [a]20 D = -18,78° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 3).
-15CZ 286619 B6
Příklad 11
Směs 6,5 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l ,3-dioxolan-4-methanolu (meziproduktu 2), 3,6 g (-)-(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 8) 1,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vyjme do trichlormethanu. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu. Produkt se vysuší za vakua při 100 °C a tak se získá 4,7 g (74,0 %) (+)[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H- l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 148,0 °C; [a]20 D = +14,15° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 4).
Příklad 12
Směs 11,7 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4- methylbenzensulfonátu (esteru) (-)(2S,cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l ,3-dioxolan-4-methanolu.
Teplota tání této látky je 182,5 °C; [α]2°ο = -13,79° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 9), 6,6 g (+)-(S)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperaziinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 7), 1,5 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu. Získá se 10,1 g (88,3%) (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]p^[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 179,7 °C; [a]20 D = -8,41° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 5).
Příklad 13
Směs 9,3 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensuflonátu (esteru) (-)-(2S,cis)2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l H-l, 2,4-triazol-l-yl)methyl)-l,3-dioxolan-4—methanolu. Teplota tání této látky je 182,5 °C; [a]20 D = -13,79° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 9), 5,5 g (-)(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methylpropyl)-3H- l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 8) 1,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 150 ml Ν,Νdimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní 800 ml vody. Sraženina se odfiltruje a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 98,5:1,5. Z požadované frakce se odpaří eluční činidlo a zbytek se trituruje v methanolu. Získá se 7,7 g (81,8 %) (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]^-[4-[4-[[2-(2,4-difiuorfenyl)-2(1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 183,3 °C [α]2°ο = -13,55° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 6).
-16CZ 286619 B6
Příklad 14
Směs 9,9 g 4-methylbenzensulfonát (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)-2(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l ,3-dioxolan-4-methanolu (meziproduktu 10, 5,5 g (-)-(R)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 8) 2,0 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 8,3 g (88,1%) (+}-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methyl]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 180,6 °C [a]20 D = +9,00° (c = 1 % v methanolu) (sloučenina 7).
Příklad 15 '
Směs 6,7 g 4-methylbenzensulfonátu (soli 1:1) 4-methylbenzensulfonátu (esteru) (+)-(2R,cis)2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl)-l ,3-dioxolan-4-methanolu (meziproduktu 10), 3,9 g (+)-(S)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(lmethylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziproduktu 7), 1,5 g hydroxidu sodného ve formě vloček a 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přes noc míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní voda. Sraženina se odfiltruje a vyjme do dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu. Získá se 5,6 g (83,2%) (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH- l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methyl]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro2-(l-methylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 182,4 °C; [a]20 D = +14,13° (c - 1 % v methanolu) (sloučenina 8).
C. Fyzikálně-chemické příklady
Příklad 16
Rozpustnost jednotlivých stereoizomemích forem itrakonazolu a saperkonazolu ve vodě, buď za nepřítomnosti, nebo za přítomnosti různých koncentrací 2-hydroxypropyl-|3-cyklodextrinu a při teplotě okolí se stanoví tak, že se připraví nasycené roztoky a změří se v nich množství rozpuštěné účinné přísady. 10 ml zásobního roztoku obsahujícího 2-hydroxypropyl-|3cyklodextrin (M.S. = 0,4) o koncentrace 0, 25, 50, 75, 100, 200, 300 nebo 400 g/1 se předloží vždy do 20 ml barevné lahvičky. Do každé lahvičky se přidá takové množství intrakonazolu nebo saperkonazolu, které postačuje pro získání nasyceného roztoku. Všechny lahvičky se 10 minut zpracovávají ultrazvukem a potom se zkontrolují, zda v nich nezůstal nějaký nerozpuštěný zbytek. V případech, kdy se všechna látka rozpustila, přidá se do lahviček další množství této látky. Lahvičky se uzavřou a chrání před světlem zabalením do hliníkové fólie. Potom se lahvičky třepou ve vhodném třepacím zařízení. Po dalších 24 hodinách se lahvičky znovu zkontrolují, aby se zjistilo, zda v nich nezůstala nějaká nerozpuštěná látka. Pokud je to zapotřebí, přidá se další množství příslušné látky. Lahvičky se třepou přinejmenším 72 hodin a potom se nechají stát tak dlouho, dokud se všechna nerozpuštěná látka nevysráží. Lahvičky se otevřou a změří se hodnota pH nasycených roztoků, které jsou v nich obsaženy. Alikvótní část každého supematantu se odfiltruje a zjistí se v ní množství rozpuštěné účinné přísady měřením UV spektrometrií (255 nm), popřípadě po zředění alikvotu na koncentraci, která je vhodná pro UV spektrometrii.
-17CZ 286619 B6
V dále zařazených tabulkách jsou souhrnně uvedeny koncentrace (mg/100 ml intrakonazolu a jeho jednotlivých stereoizomerických forem a sapekonazolu a jeho jednotlivých stereoizomerických forem ve vodě, buď za nepřítomnosti, nebo za přítomnosti různých koncentrací 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrinu.
Tabulka 1 (Itrakonazol)
| Účinná přísada | Stereaochemie | Koncentrace 2-hydroxypropyl-[3-cyklodextrinu | |||||||
| 0% | 2,5 % | 5% | 7,5 % | 10% | 20% | 30% | 40% | ||
| cis (smčs 4-izomerů) intrakonazolu | n.d. | 0,36 | 1,79 | 4,74 | 10,28 | 50 | 95 | 174 | |
| 1 | (+H2R-[2a,4a,4(S)]] | n.d. | 2,77 | 16,21 | 39,64 | 78,98 | 354 | 889 | 1783 |
| 2 | (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]] | n.d. | 3,58 | 16,36 | 41,39 | 78,16 | 332 | 846 | 1720 |
| 3 | (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]J | n.d. | 2,01 | 14,21 | 37,64 | 96,40 | 371 | 1045 | 1860 |
| 4 | (+H2R-[2a,4a,4(R)]] | n.d. | 2,43 | 15,84 | 41,70 | 83,72 | 481 | 1166 | 2017 |
n.d. není detegovatelná UV spektrometrií
Tabulka 2 (Saperkonazol)
| Účinná přísada | Stereochemid | Koncentrace 2-hydroxypropyl- | J-cyklodextrinu | |||
| 0% | 21,5% | 5% | 7,5 % | 10% | ||
| cis (smčs 4-izomerů) saperkonazolu | n.d. | 0,97 | 4,62 | 8,92 | 16,92 | |
| 5 | (-H2S-[2a,4a,4(S)]J | n.d. | 1,60 | 6,23 | 15,34 | 28,52 |
| 6 | (-H2S-[2a,4a,(R)]] | n.d. | 1,13 | 5,05 | 13,42 | 26,51 |
| 7 | (+H2R-[2a,4a,4(R)]J | n.d. | 1,78 | 7,91 | 19,94 | 39,31 |
| 8 | (+H2R-[2a,4a,4(S)]l | n.d. | 2,02 | 8,15 | 18,14 | 36,31 |
n.d. není detegovatelná US spektrometrií
Příklad 17
Rozpustnost sloučeniny 3 v umělé žaludeční šťávě se porovná s rozpustností saperkonazolu. Asi 10 mg každého z těchto produktů se přidá do 100 ml umělé žaludeční šťávy (0,2 g chloridu sodného a 0,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, voda ad 100 ml) při teplotě okolí. Směs se míchá a z každého roztoku se v pravidelných intervalech odebírají vzorky. Množství rozpuštěné účinné přísady se stanoví postupem, který je popsán v předchozím příkladu. Rozpuštěné množství každé z přísad (mg/100 ml) je souhrnně uvedeno v následující tabulce.
Tabulka
| Doba | Koncentrace rozpuštěného saperkonazolu | Koncentrace rozpuštěné sloučeniny 3 |
| 5 min | n.d. | 0,005 |
| 15 min | n.d. | 0,037 |
| 30 min | n.d. | 0,15 |
| 1 h | 0,023 | 0,32 |
| 2h | 0,079 | 0,69 |
| 3h | 0,15 | l,0í |
-18CZ 286619 B6
Tabulka - pokračování
| Doba | Koncentrace rozpuštěného saperkonazolu | Koncentrace rozpuštěné sloučeniny 3 |
| 4h | 0,19 | 1,41 |
| 6h | 0,27 | 1,94 |
| 26 h | 0,40 | 3,93 |
| 46 h | 0,40 | 5,08 |
| 51 h | 0,41 | 5,39 |
| 69 h | 0,45 | 6,36 |
n.d. není detegovatelná UV spektrometrií
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stereoizomemí formy intrakonazolu a saperkonazolu obecného vzorce cis-I itrakonazol (X = Cl) saperkonazol (X = F) přičemž ve výše uvedeném obecném vzorci jsou třemi hvězdičkami označeny tři chirální centra a výraz „cis“ znamená, že lH-l,2,4-triazol-l-ylmethylový zbytek a substituovaný fenoxylový zbytek jsou umístěny na stejné straně roviny, která je definována 1,3-dioxolanovým kruhem, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a komplexní formy s cyklodextrinem.
- 2. Stereoizomemí formy podle nároku 1, kterými jsou (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]—4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,-19CZ 286619 B6 (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1.3- dioxolan^L-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, (-)-[2S-[2a,4a,4(S)]]^l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl}-1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl}-3H-1,2,4-triazol-3-on, (-)-[2S-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4—[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1.3- dioxolan—4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1.2.4- triazol-3-on, (+)-[2R-[2a,4a,4(R)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl)-3H-1.2.4- triazol-3-on nebo (+)-[2R-[2a,4a,4(S)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methylpropyl}-3H-1.2.4- triazol-3-on.
- 3. Stereoizomemí formy podle nároku 2, jejichž stereoizomemí čistota leží v rozmezí od alespoň 96 % až do 100 %.
- 4. Způsob výroby stereoizomemí formy itrakonazolu nebo saperkonazolu nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se čistý (-)-(R)- nebo (+)-(S)-enantiomer fenolu vzorce ΠO-alkyluje čistým (—)—(2S,cis)— nebo (+)-(2R,cis)-enantiomerem derivátu 1,3-dioxolanu obecného vzorce III-20CZ 286619 B6 kde -OR představuje sulfonyloxylovou odstupující skupinu, za vzniku stereoizomemí formy sloučeniny vzorce cis-I, která se popřípadě dále přečistí, a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo se naopak sůl převede působením alkálie na volnou bázi.
- 5. Komplex stereoizomemí formy itrakonazolu nebo saperkonazolu s α, β nebo gammacyklodextrinem nebo jeho etherovým nebo směsným etherovým derivátem podle nároku 1.
- 6. Komplex podle nároku 5, v němž je cyklodextrinem zčásti substituovaný ether nebo směsný ether β-cyklodextrinu obsahující hydroxypropylové nebo hydroxyethylové substituenty.
- 7. Komplex podle nároku 6, v němž je cyklodextrimem hydroxypropyl-p-cyklodextrin s hodnotou průměrné molámí substituce v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu.
- 8. Způsob výroby komplexu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se cyklodextrin nebo jeho etherový derivát rozpustí ve vodě a ke vzniklému roztoku se přidá stereoizomemí sloučenina vzorce I, přičemž výsledná směs se míchá nebo třepe tak dlouho, dokud nedojde k úplnému rozpuštění a popřípadě se takto vzniklý roztok odvodní za vzniku dehydratovaného komplexu.
- 9. Farmaceutický přípravek pro léčení fungálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou přísadu terapeuticky účinné množství komplexu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7 a farmaceuticky vhodný nosič.
- 10. Stereoizomemí formy intrakonazolu nebo saperkonazolu nebo jejich komplexy s cyklodextrinem nebo jeho deriváty podle některého z nároků 1 až 3 a 5 až 7 pro výrobu vodných roztoků, v nichž jsou koncentrace těchto složek podstatně vyšší, než jsou koncentrace, kterých lze dosáhnout za použití diastereomemích směsí intrakonazolu nebo saperkonazolu, pro použití při léčení fungálních infekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85364892A | 1992-03-18 | 1992-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ221594A3 CZ221594A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ286619B6 true CZ286619B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=25316567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942215A CZ286619B6 (cs) | 1992-03-18 | 1993-03-10 | Stereoisomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky a způsob jejich výroby |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5998413A (cs) |
| EP (1) | EP0631578B1 (cs) |
| KR (1) | KR100243534B1 (cs) |
| AT (1) | ATE201408T1 (cs) |
| AU (1) | AU665988B2 (cs) |
| CA (1) | CA2117651C (cs) |
| CZ (1) | CZ286619B6 (cs) |
| DE (1) | DE69330248T2 (cs) |
| DK (1) | DK0631578T3 (cs) |
| ES (1) | ES2158859T3 (cs) |
| FI (1) | FI113175B (cs) |
| GR (1) | GR3036368T3 (cs) |
| HU (1) | HU221189B1 (cs) |
| NO (1) | NO307786B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ249494A (cs) |
| PL (1) | PL172358B1 (cs) |
| PT (1) | PT631578E (cs) |
| RU (1) | RU2127733C1 (cs) |
| SK (1) | SK283118B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993019061A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA931906B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2154777A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Nancy M. Gray | Method and composition employing (2r,4s) itraconazole |
| TW349870B (en) * | 1993-09-30 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof |
| TW438601B (en) * | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
| US5486625A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
| ES2112151B1 (es) * | 1995-03-17 | 1999-09-16 | Menarini Lab | Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos. |
| EP0954326B2 (en) | 1996-04-19 | 2009-07-22 | Grifols Inc. | A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins |
| ATE255883T1 (de) * | 1996-05-20 | 2003-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit |
| WO1998021205A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Sepracor, Inc. | 2r,4s,r,r- and 2s,4r,r,r-hydroxyitraconazole |
| AU5178998A (en) * | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Sepracor, Inc. | 2(r),4(s),(r),(s)- and 2(s),4(r),(r),(s)-hydroxyitraconazole- and hydroxysaperconazole derivatives |
| AU715999B2 (en) * | 1996-11-12 | 2000-02-17 | Sepracor, Inc. | Use of cis-hydroxyitraconazole in order to avoid side-effects of itraconazole and hydroxyintraconazole |
| EP0942907A1 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-22 | Sepracor, Inc. | 2r, 4s, s, r- and 2s, 4r, s, r-hydroxyitraconazole |
| CN1102592C (zh) * | 1996-11-12 | 2003-03-05 | 塞普拉科公司 | 2r,4s,s,s－和2s,4r,s,s－羟基伊曲康唑 |
| ES2224364T3 (es) | 1997-02-11 | 2005-03-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Azoles antifungicos que contienen esteres de aminoacidos. |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
| DK1163234T3 (da) | 1999-03-24 | 2006-02-27 | Scherer Technologies Inc R P | Farmaceutiske formuleringer med forbedret vandoplöselighed |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7790905B2 (en) | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| WO2003074474A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US7078526B2 (en) * | 2002-05-31 | 2006-07-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| JP2006500377A (ja) | 2002-06-21 | 2006-01-05 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された溶解性を有する医薬組成物 |
| KR100446256B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2004-09-01 | 경동제약 주식회사 | 고 광학선택성을 가지는시스-2-(브로모메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-13-디옥소란-4-메틸알콜의 제조방법 |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| WO2007017248A2 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Itraconazole compositions with improved bioavailability |
| JP2009504590A (ja) | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 改善された生物学的利用能をもつ剤型 |
| EP2404602A1 (en) | 2005-08-22 | 2012-01-11 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat cancer |
| WO2013036830A1 (en) * | 2011-09-09 | 2013-03-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Topical itraconazole formulations and uses thereof |
| CN102379844A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-03-21 | 广州维美投资有限公司 | 一种伊曲康唑异构体注射剂 |
| CN105061411A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-11-18 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学异构体2s,4r,2’s-伊曲康唑晶型及制备方法与应用 |
| CN106146480B (zh) * | 2016-07-18 | 2019-08-06 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种伊曲康唑的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4287195A (en) * | 1978-07-14 | 1981-09-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4490530A (en) * | 1981-01-14 | 1984-12-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| FR2622198B1 (fr) * | 1987-10-21 | 1992-04-30 | Mero Rousselot Satia | Compositions granulees de polysaccharides a dissolution aqueuse instantanee, procede pour leur preparation et utilisation |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| HUT58770A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for producing regioselective substituted cyclodextrines |
| GB8908250D0 (en) * | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Formulations |
| US5214046A (en) * | 1989-07-27 | 1993-05-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use |
| CA2154777A1 (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-04 | Nancy M. Gray | Method and composition employing (2r,4s) itraconazole |
-
1993
- 1993-03-10 CZ CZ19942215A patent/CZ286619B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 WO PCT/EP1993/000552 patent/WO1993019061A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-10 AU AU36324/93A patent/AU665988B2/en not_active Ceased
- 1993-03-10 PT PT93905338T patent/PT631578E/pt unknown
- 1993-03-10 CA CA002117651A patent/CA2117651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 PL PL93305223A patent/PL172358B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 DK DK93905338T patent/DK0631578T3/da active
- 1993-03-10 AT AT93905338T patent/ATE201408T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 SK SK1106-94A patent/SK283118B6/sk unknown
- 1993-03-10 HU HU9402656A patent/HU221189B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 EP EP93905338A patent/EP0631578B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 DE DE69330248T patent/DE69330248T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-10 RU RU94045798A patent/RU2127733C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 NZ NZ249494A patent/NZ249494A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-10 ES ES93905338T patent/ES2158859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-10 KR KR1019940702921A patent/KR100243534B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 ZA ZA931906A patent/ZA931906B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-16 NO NO943450A patent/NO307786B1/no unknown
- 1994-09-16 FI FI944311A patent/FI113175B/fi active
-
1996
- 1996-07-09 US US08/676,531 patent/US5998413A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-10 GR GR20010401224T patent/GR3036368T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94045798A (ru) | 1996-07-20 |
| HU221189B1 (en) | 2002-08-28 |
| WO1993019061A1 (en) | 1993-09-30 |
| ES2158859T3 (es) | 2001-09-16 |
| RU2127733C1 (ru) | 1999-03-20 |
| DE69330248T2 (de) | 2002-03-21 |
| FI944311L (fi) | 1994-09-16 |
| ATE201408T1 (de) | 2001-06-15 |
| PL172358B1 (en) | 1997-09-30 |
| KR950700904A (ko) | 1995-02-20 |
| NO943450D0 (no) | 1994-09-16 |
| FI944311A0 (fi) | 1994-09-16 |
| HU9402656D0 (en) | 1994-11-28 |
| CA2117651A1 (en) | 1993-09-30 |
| NZ249494A (en) | 1996-04-26 |
| EP0631578A1 (en) | 1995-01-04 |
| DK0631578T3 (da) | 2001-08-27 |
| DE69330248D1 (de) | 2001-06-28 |
| CA2117651C (en) | 2006-01-03 |
| CZ221594A3 (en) | 1995-01-18 |
| AU665988B2 (en) | 1996-01-25 |
| GR3036368T3 (en) | 2001-11-30 |
| PT631578E (pt) | 2001-11-30 |
| EP0631578B1 (en) | 2001-05-23 |
| NO307786B1 (no) | 2000-05-29 |
| ZA931906B (en) | 1994-09-17 |
| NO943450L (no) | 1994-11-11 |
| HK1010729A1 (en) | 1999-06-25 |
| AU3632493A (en) | 1993-10-21 |
| KR100243534B1 (ko) | 2000-03-02 |
| SK110694A3 (en) | 1995-04-12 |
| SK283118B6 (sk) | 2003-02-04 |
| HUT71835A (en) | 1996-02-28 |
| FI113175B (fi) | 2004-03-15 |
| US5998413A (en) | 1999-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286619B6 (cs) | Stereoisomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky a způsob jejich výroby | |
| SK48894A3 (en) | Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans | |
| PL181947B1 (en) | Water-soluble azole-type antimycotic agents | |
| HU204819B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles as active ingredient and for producing the active ingredients | |
| US6346518B1 (en) | Itraconazole and saperconazole stereoisomers | |
| CZ20004108A3 (en) | Water soluble azoles exhibiting wide spectrum of antifungal activity | |
| HK1010729B (en) | Itraconazole and saperconazole stereoisomers | |
| US6583136B1 (en) | Antifungal ethers | |
| AP1379A (en) | 2,4,4-Trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals. | |
| JP2010132666A (ja) | ２，２，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080310 |