CN102379844A - 一种伊曲康唑异构体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑异构体注射剂。它包括伊曲康唑、环糊精或者其衍生物，和其他辅料，所述的伊曲康唑为2S4R伊曲康唑。2S4R伊曲康唑在含羟丙基-β-环糊精的水性介质中的溶解度远远高于伊曲康唑四种异构体的消旋混合物，也即相同浓度的药物情况下，只需要较少量的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，因此减少羟丙基-β-环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，并且由于羟丙基-β-环糊精的价格昂贵，减少用量也能降低制剂的生产成本。因此，本发明利用2S4R伊曲康唑作为活性成分，制备的制剂比现有的伊曲康唑静脉注射剂需要使用的羟丙基-β-环糊精减少5倍以上，适用于作为血管生成抑制剂临床治疗各种肿瘤疾病。

Description

一种伊曲康唑异构体注射剂

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及一种以伊曲康唑的异构体-2S4R伊曲康唑作为抑制血管新生的药物的伊曲康唑异构体注射剂。

背景技术：

伊曲康唑或(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，结构如式(Ⅰ)所示，是美国专利MS4267179公开的一种可以口服、非肠道和局部的广谱抗真菌化合物，商品名SPORANOX。伊曲康唑是四个非对映体(两个对映体对)的、具有三个手性中心的1∶1∶1∶1外消旋混合物，对应为2S4R2′S、2S4R2′R、2R4S2′S、2R4S2′R伊曲康唑，术语“2S4R伊曲康唑”当使用于下文时应广义地解释且包含2S4R2′S、2S4R2′R异构体中的一个或其两个的混合物的游离碱形式和药学上可接受的盐。为避免混合物临床应用的不利影响，美国专利第5,474,997号公开了2R4S伊曲康唑治疗局部和全身真菌、酵母菌和皮肤霉菌感染的方法及组合物。

临床上使用的伊曲康唑是四种异构体混合物，其在水性介质中溶解度极低，制备注射剂时通常采用与环糊精及衍生物形成包合物、丙二醇乳剂、脂质体、纳米混悬剂等方法得到。目前市场销售的含伊曲康唑的注射液商品名是Sporanox。溶液中伊曲康唑(四种异构体的混合物)的浓度10mg/ml，水溶液中添加的药用辅料包括400mg/ml羟丙基-β-环糊精、25μl/ml丙二醇、3.8μl/ml盐酸、氢氧化钠调节pH4.5，临用前用50ml 0.9％生理盐水稀释。制剂中加入羟丙基-β-环糊精的目的是通过形成包合物改善伊曲康唑的水溶性，由于伊曲康唑是难容性药物，制备注射液中羟丙基-β-环糊精浓度超过40％才能达到满意效果，而此时包合物中伊曲康唑也仅有1％。

羟丙基-β-环糊精是β-环糊精经羟烷基化的衍生物，水溶性极好(室温条件下的溶解度大于500mg/ml)，对难溶于水的药物有较显著的增溶效果，在国外已将其用于注射剂的增溶剂，该辅料已收载于欧洲药典(第四版)增补版。药物与羟丙基-β-环糊精形成复合物后，药物浓度的增加与羟丙基-β-环糊精浓度增加呈线性关系，一般来讲当羟丙基-β-环糊精浓度小于40％时流动性好，黏度也不大，适合制备药物溶液制剂。但是羟丙基-β-环糊精的使用目前尚在临床研究阶段，虽然现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明，该辅料安全性基本可以保证，但对于大量长期静脉注射使用安全性尚无法确定。有文献报道该辅料中已知的杂质β-环糊精会引起肾毒性和溶血性，并且羟丙基-β-环糊精的价格较贵。

发明内容：

本发明的目的是提供一种能够减少环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，降低生产成本的伊曲康唑异构体注射剂。

2S4R伊曲康唑与2R4S伊曲康唑为非对映同分异构体，显然具有不同的理化性质，本发明通过实验发现，2S4R伊曲康唑代替伊曲康唑(四种异构体)与羟丙基-β-环糊精制备包合物，大大改善药物的溶解性能，从而实现了本发明的目的。

本发明的伊曲康唑异构体注射剂，包括伊曲康唑、环糊精或者其衍生物，和其他辅料，其特征在于，所述的伊曲康唑为2S4R伊曲康唑。

所述的环糊精或者其衍生物是指α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物，最优选的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精，其中M.S.在0.35到0.50的范围中，含有少于1.5％的未取代的β-环糊精。

所述的其他辅料包括醇性共溶剂、酸性水性介质、pH调节液和注射用水。所述的醇性共溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇，优选为丙二醇，醇性共溶剂的存在能极大促进药物-环糊精包合物的形成，大大缩短制备时间。酸性水性介质，可以采用一种强酸，如盐酸，在制备过程中，调节到pH 2±0.1可以获得最佳、稳定的效果。pH调节液可以选用NaOH溶液，调节伊曲康唑注射剂的pH值为4.5左右。

优选，所述的伊曲康唑异构体注射剂，由以下成份组成：2S4R伊曲康唑1％(w/v)、羟丙基-β-环糊精25％(w/v)、丙二醇10％(v/v)，盐酸0.38％(v/v)，pH 4.5，其余为水。

术语“2S4R伊曲康唑”在本发明中的解释为：包含2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑异构体中的一个或其两个的混合物的游离碱形式或药学上可接受的盐。优选的2S4R伊曲康唑为2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑1∶1的混合物。

本发明的2S4R伊曲康唑可采用中国专利公开号：101711156，申请号：200880019020.6，发明名称：作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制剂中公开的制备方法制得。

本发明的伊曲康唑异构体注射剂可以按照常规的伊曲康唑注射剂的制备方法制备，只是将伊曲康唑换成了2S4R伊曲康唑，相应的环糊精的量根据2S4R伊曲康唑的溶解度进行调整。

效果实验：

伊曲康唑(四种异构体的混合物)及2S4R伊曲康唑(2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑1∶1的混合物)在羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度测试：

分别秤取0、15、20、30、40g羟丙基-β-环糊精加入蒸馏水溶解稀释至100ml，分别取伊曲康唑或2S4R伊曲康唑适量加入到上述含羟丙基-β-环糊精的溶液中，制成饱和溶液，放置过夜。取上清液用0.4μm滤膜过滤，在波长255nm测定吸收度(必要时将溶液定量稀释，使溶液吸收度的测量值小于0.8)，计算上清液中伊曲康唑或2S4R伊曲康唑的含量(g)，测得的结果如表1所示：

表1：伊曲康唑及2S4R伊曲康唑在不同浓度羟丙基-β-环糊精溶液中的溶解度

注：N.D代表浓度低于检测器的检测范围。

由表1可以看出，2S4R伊曲康唑在含羟丙基-β-环糊精的水性介质中的溶解度远远高于伊曲康唑四种异构体的消旋混合物，也即相同浓度的药物情况下，只需要较少量的羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，因此减少羟丙基-β-环糊精的用量，从而提高药物临床使用剂量和用药周期，增加临床治疗效果，降低不良反应，并且由于羟丙基-β-环糊精的价格昂贵，减少用量也能降低制剂的生产成本。

因此，本发明利用2S4R伊曲康唑作为活性成分，制备的制剂比现有的伊曲康唑静脉注射剂需要使用的羟丙基-β-环糊精减少5倍以上，适用于作为血管生成抑制剂临床治疗各种肿瘤疾病。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：

2S4R伊曲康唑浓度为1％(w/v)的静脉注射剂，其含有如下成分：

2S4R伊曲康唑1g、羟丙基-β-环糊精25g、丙二醇10ml、盐酸0.38ml及适量氢氧化钠，加注射用水至100ml，得到2S4R伊曲康唑异构体的注射液。

其制备方法如下：首先在10ml丙二醇中加入0.38ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入1g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将25g的羟丙基-β-环糊精加入40ml注射用水中搅拌溶解，将上述的2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，再用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤灭菌后即得到本实施例的1％(w/v)2S4R伊曲康唑静脉注射剂。

以每瓶25ml体积分装玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气，将有利于注射液的25℃下长期保存，注射液应避光不可以冷冻。

实施例2：

2S4R伊曲康唑浓度为2.5％(w/v)的静脉注射剂，其含有如下成分：

2S4R伊曲康唑2.5g、羟丙基-β-环糊精20g、丙二醇20ml、盐酸0.38ml及适量氢氧化钠，加注射用水至100ml，得到2S4R伊曲康唑异构体的注射液。

其制备方法如下：首先在20ml丙二醇中加入0.38ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入2.5g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将20g的羟丙基-β-环糊精加入40ml注射用水中搅拌溶解，将上述的2S4R伊曲康唑丙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤灭菌后即得到本实施例的2.5％(w/v)2S4R伊曲康唑静脉注射剂。

以每瓶25ml体积分装玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气，将有利于注射液的25℃下长期保存，注射液应避光不可以冷冻。

实施例3

2S4R伊曲康唑浓度为6％(w/v)的静脉注射剂，其含有如下成分：

2S4R伊曲康唑6g、羟丙基-β-环糊精30g、2.5ml聚乙二醇400、盐酸0.38ml及适量氢氧化钠，加注射用水至100ml，得到2S4R伊曲康唑异构体的注射液。

其制备方法如下：首先在2.5ml聚乙二醇400中加入10ml的注射用水，再加入0.38ml的浓盐酸，微热并搅拌，然后加入6g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将30g的羟丙基-β-环糊精加入40ml注射用水中搅拌溶解，将上述的2S4R伊曲康唑聚乙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤灭菌后即得到本实施例的6％(w/v)2S4R伊曲康唑静脉注射剂。

以每瓶25ml体积分装玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气，将有利于注射液的25℃下长期保存，注射液应避光不可以冷冻。

实施例4

2S4R伊曲康唑浓度为10％的静脉注射剂，其含有如下成分：

2S4R伊曲康唑10g、羟丙基-β-环糊精40g、10ml聚乙二醇400、盐酸0.38ml及适量氢氧化钠，加注射用水至100ml，得到2S4R伊曲康唑异构体的注射液。

其制备方法如下：首先在10ml聚乙二醇400中加入0.38ml的浓盐酸，微热并搅拌，加入10g的2S4R伊曲康唑搅拌至均相。另取一个容器，将40g的羟丙基-β-环糊精加入40ml注射用水中搅拌溶解，将上述的2S4R伊曲康唑聚乙二醇酸性溶液在不断搅拌下缓慢加入到环糊精溶液中，得到2S4R伊曲康唑的包合物溶液，并用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至5.5，得到的溶液用注射用水稀释至100ml，过滤灭菌后即得到本实施例的10％(w/v)2S4R伊曲康唑静脉注射剂。

以每瓶25ml体积分装玻璃瓶中，在玻璃瓶中液面上需要残余少量的气体，最好是惰性气体，如氮气，将有利于注射液的25℃下长期保存，注射液应避光不可以冷冻。

Claims (7)

1.一种伊曲康唑异构体注射剂，包括伊曲康唑、环糊精或者其衍生物，和其他辅料，其特征在于，所述的伊曲康唑为2S4R伊曲康唑。

2.根据权利要求1所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的环糊精或者其衍生物为α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物。

3.根据权利要求2所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。

4.根据权利要求1所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的其他辅料包括醇性共溶剂、酸性水性介质、pH调节液和注射用水。

5.根据权利要求4所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的醇性共溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇或聚乙二醇。

6.根据权利要求1所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的2S4R伊曲康唑为2S4R2′S、2S4R2′R伊曲康唑1∶1的混合物。

7.根据权利要求1所述的伊曲康唑异构体注射剂，其特征在于，所述的伊曲康唑异构体注射剂，由以下成份组成：2S4R伊曲康唑1％(w/v)、羟丙基-β-环糊精25％(w/v)、丙二醇10％(v/v)，盐酸0.38％(v/v)，pH 4.5，其余为水。