CN103830169B - 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，该盐酸法舒地尔注射液每支含有盐酸法舒地尔5-50mg。其制备方法为：取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入pH调节剂适量，调节pH的范围为4.0-5.0；加入处方量的盐酸法舒地尔、渗透压调节剂、水溶性的遮光剂和稳定剂，搅拌至溶解完全后，向其中加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH？值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装；121℃湿热灭菌15分钟。该盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会产生结晶、澄明度，稳定性好，易于实现产业化，更好的应用于临床。
Description
一、技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种对光稳定，澄明度好，稳定性好的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
二、背景技术
自上世纪90年代后期，心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前已占死亡人数的近40%。该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成的。近些年来，脑血管意外如动脉瘤破裂后导致的蛛网膜下腔出血已被临床医师所熟知。蛛网膜下腔出血最常见且最严重的并发症为脑血管痉挛，其致残或致死的主要原因是动脉痉挛引起的迟发性脑缺血，近半数患者发生于出血后，若不给予治疗，神经功能缺失或死亡的发生率高达20%。虽然脑血管痉挛其潜在的危险性很大，但是对其发病的机制尚未完全清楚，通常认为是多种原因共同作用的结果。钙拮抗剂类药物能有效的扩张血管改善微循环，所以临床上应用的最多，其中应用最多的为尼莫地平，但其存在对脑血管的选择性不强的问题，在舒张脑血管的同时也使全身血压降低。而盐酸法舒地尔选择性地作用于脑血管，其对全身血压无影响，尤其是对心肌的钙通道无作用，避免了相关的副作用。临床上使用也较为方便，由于其溶于水，注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒（如乙醇和聚乙二醇等）的不适反应。盐酸法舒地尔使用方便，可在0.5小时内注射完成，而尼莫地平需至少12小时。
盐酸法舒地尔，英文名：FasudilHydrochloride，其结构式见图1；
分子式：C14H17N3O2S·HCl；
分子量：327.83；
性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。无臭，味微苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
盐酸法舒地尔是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。作为一种新型、高效的蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂的血管扩张药，盐酸法舒地尔不仅能抑制细胞内游离钙离子的活动，而且还能抑制蛋白激酶A，GC和肌球蛋白轻链激酶，即抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管，可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血患者的预后，在日本于1995年被正式批准进入临床。临床实践表明人体对此药有较好的反应性，对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。
近年来关于盐酸法舒地尔药理作用及临床应用的研究不断深入，并取得了大量成果，现已发现其主要的药理作用有：1、抑制钙敏化效应，扩张血管；2、抑制炎细胞的迁徙和浸润，减少炎症介质的产生，减轻炎症反应；3、增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达促进一氧化氮(NO)生成；4、抑制细胞增殖，减轻器官重构。但大面积脑梗塞能否使用此血管扩张药物仍无明确的结论。
盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成制药株式会社开发，1995年6月在日本上市，2001年8月在我国上市，商品名：依立卢。而后我国食品药品监督管理局于2004年3月17日和2010年5月7日分别批准天津红日药业股份有限公司所生产的盐酸法舒地尔原料药（国药准字H20040355）和规格为2ml：30mg盐酸法舒地尔注射液（国药准字H20040356，商品名“川威”）和山西普德药业有限公司所生产的盐酸法舒地尔注射液上市销售。主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。
申请号为200510089011.2的发明公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，该专利公开的盐酸法舒地尔注射液含盐酸法舒地尔，以及氯化钠、葡萄糖、氨基酸或其他药学上可接受的稀释剂的水溶液。盐酸法舒地尔含量为0.01%-0.2%(重量百分比)，药学上可接受的稀释剂含量为0.5%-50%。使用氯化钠时，其含量为0.9%-5%，使用葡萄糖时，其含量为5%-20%，使用氨基酸时，其含量为0.5%-30%。为大容量注射剂，成本高，质量可控性差，不利于运输贮存。
申请号为200910016702.8公开了盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用，其注射剂主要是由重量份计的盐酸法舒地尔1份、磷脂2-20份、胆固醇0.5-10份、聚山梨酯801-8份组分。同时也可用于冶疗椎动脉型颈椎病。聚山梨酯80目前很少应用于注射剂中作为辅料被添加，因临床上有一定的溶血和皮肤刺激作用。
日本旭化成株式会社在国内申请专利CN200580008301.8提出无色透明容器中的法舒地尔或其盐类的光稳定性可以在溶液的pH维持在5.5以下得到改善。
我们为了提高药品的稳定性，研究发明了一种新的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。其特征在于在药物溶解的时候，保证药物稳定，调节注射用水的pH范围为4.0-5.0，加入处方量的盐酸法舒地尔、渗透压调节剂、水溶性的遮光剂和稳定剂，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，吸附搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装；灭菌。由于处方中加入了水溶性的遮光剂，并且充入惰性气体，灌封于棕色安瓿瓶和白色安瓿瓶中均可，且对光稳定性好。
稳定性实验发现此种方式制备出的盐酸法舒地尔注射液有关物质低，灌封于白色和棕色安瓿瓶均可，故本发明可以制备出一种盐酸法舒地尔注射液，其质量稳定，对光稳定，可以提高经济效益。
三、发明内容
本发明的目的在于提供一种供盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，该盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会长生结晶，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
本发明采用如下技术方案实施，一种盐酸法舒地尔注射液，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其处方组成为：
盐酸法舒地尔5-50g
渗透压调节剂0.2%-1.5%
水溶性遮光剂0.01%-0.1%
稳定剂0.05%-0.2%
pH调节剂适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
优选，每1000支所述的盐酸法舒地尔注射液，其配方组成为：
盐酸法舒地尔30g
渗透压调节剂0.5-1.0%
水溶性遮光剂0.02%-0.05%
稳定剂0.08%-0.15%
pH调节剂适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液是采用如下方法制备的：
取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入pH调节剂适量调节pH；加入处方量的法舒地尔盐、渗透压调节剂、水溶性的遮光剂和稳定剂，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
本发明中，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种。
本发明中，所述的水溶性遮光剂为有机遮光酸盐，选自对甲氧基肉桂酸盐、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸盐、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸盐中的一种或几种；有机遮光酸盐的盐型选自钠盐、钾盐、二乙醇胺盐和三乙醇胺盐中的一种。
本发明中，所述的稳定剂选自丙二醇、乙醇和甘油中的一种或几种。
本发明中，所述的pH调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种；调节pH范围为4.0-5.0，优选4.3-4.7。
本发明中，加入适量药用活性炭既能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，且适量药用活性炭对盐酸法舒地尔并无明显吸附，故考察了药用活性炭用量、吸附时间对注射液中盐酸法舒地尔含量的影响。结果表明，药用活性炭用量在0.10%，吸附时间在10分钟，效果最佳。
本发明中，所述的灭菌采用的是过度杀灭，121℃热压灭菌15-30分钟，优选15分钟，既达到灭菌效果，又不破坏溶液，效果最佳。
本发明中，所述的灌封过程需充入的惰性气体进行保护，充入的惰性气体选自氮气、二氧化碳和氦气中的一种，优选为氮气或二氧化碳，更优选为氮气；由于制备的注射液对光稳定，故灌封时采用的棕色或白色的安瓿瓶均可。
本发明中，在对盐酸法舒地尔注射液光的稳定性研究过程中，发现先调节溶液的pH值后，再溶解盐酸法舒地尔，同时在处方中加入了水溶性的遮光剂，灌封过程中充入惰性气体，可以有效提高该制剂对光的稳定性。
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，简单易行，按照本发明方法制得的盐酸法舒地尔注射液经工业化放大生产稳定性考察，证明产品稳定。
四、附图说明
图1、盐酸法舒地尔的结构式；
图2、药用活性炭用量对注射液中盐酸法舒地尔含量的影响；
图3、药用活性炭吸附时间对注射液中盐酸法舒地尔含量的影响；
图4、遮光剂和包装条件对注射液中盐酸法舒地尔的光稳定性的影响；
五、具体实施方式
实施例1
盐酸法舒地尔30.0g
氯化钠16.0g
对甲氧基肉桂酸钠盐0.5g
乙醇1.8g
L-精氨酸适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液是采用如下方法制备的：
取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量L-精氨酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠、对甲氧基肉桂酸钠盐和乙醇，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
实施例2
盐酸法舒地尔30.0g
甘露醇12.0g
2-苯基苯并咪唑-5-磺酸钾盐0.5g
甘油2.0g
L-精氨酸适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液是采用如下方法制备的：
取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量L-精氨酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、甘露醇、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸钾盐和甘油，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
实施例3
盐酸法舒地尔30.0g
山梨醇12.0g
2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐0.5g
丙二醇1.2g
0.1MHCL适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液是采用如下方法制备的：
取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量0.1MHCL调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、山梨醇、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐和丙二醇，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
实施例4
盐酸法舒地尔30.0g
氯化钠16.0g
2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐0.5g
甘油2.0g
枸橼酸适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至2L
本发明所述的盐酸法舒地尔注射液是采用如下方法制备的：
取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量枸橼酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐和甘油，搅拌至溶解完全后，向加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
实施例5
盐酸法舒地尔3.0g
氯化钠1.6g
2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐0.05g
甘油0.20g
枸橼酸适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至200mL
称取处方量的原辅料，溶解，定容至200ml容量瓶中，将药液分为5份置于25ml容量瓶中，分别加入5.0‰、3.0‰、2.0‰、1.0‰、0.5‰的活性炭50-65℃搅拌20min，脱色，过0.22um滤膜，即可。考察了药用活性炭用量对注射液中盐酸法舒地尔含量的影响，结果如图2所示。
称取处方量的原辅料，溶解，定容至200ml容量瓶中，将药液分为5份置于25ml容量瓶中，加入1.0‰的活性炭50-65℃，分别搅拌5、10、15和20min进行脱色，过0.22um滤膜，抽滤。考察了吸附时间对注射液中盐酸法舒地尔含量的影响，结果如图3所示。
结果表明，药用活性炭用量在0.05-0.20%，吸附时间在10分钟。
实施例6
盐酸法舒地尔3.0g
氯化钠1.6g
2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐0.05g
甘油0.20g
枸橼酸适量
0.1MNaOH适量
注射用水加至200mL
批号12031901-12031902的制备方法：取温度为50-65℃的注射用水适量，加入适量枸橼酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠和甘油，搅拌至溶解完全后，向其中加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检。
批号12031903-12031904的制备方法：取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量枸橼酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐和甘油，搅拌至溶解完全后，向其中加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检。考察遮光剂和包装条件对光的稳定性的影响，结果如图4所示。
结果表明加入遮光材料的盐酸法舒地尔更加稳定，采用白色和棕色安瓿瓶灌封均可。
Claims (3)
1.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：其由盐酸法舒地尔30.0g，氯化钠16.0g，对甲氧基肉桂酸钠盐0.5g，乙醇1.8g，L-精氨酸适量，0.1MNaOH适量，注射用水加至2L组成，所述注射液的制备方法为：取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量L-精氨酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、氯化钠、对甲氧基肉桂酸钠盐和乙醇，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
2.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：其由盐酸法舒地尔30.0g，甘露醇12.0g，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸钾盐0.5g，甘油2.0g，L-精氨酸适量，0.1MNaOH适量，注射用水加至2L组成，所述注射液的制备方法为：取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量L-精氨酸调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、甘露醇、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸钾盐和甘油，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
3.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于：其由盐酸法舒地尔30.0g，山梨醇12.0g，2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐0.5g，丙二醇1.2g，0.1MHCL适量，0.1MNaOH适量，注射用水加至2L组成，所述注射液的制备方法为：取温度为50-65℃的处方量注射用水的90%，加入适量0.1MHCL调节pH至4.3-4.7；加入处方量的盐酸法舒地尔、山梨醇、2-羟基-4-甲氧基苯甲酮-5-磺酸钠盐和丙二醇，搅拌至溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌；抽滤；用0.1M氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.7-6.3；补充注射用水至全量，搅拌均匀；精滤；灌装并进行充氮保护；灭菌；灯检；包装；入库；即得盐酸法舒地尔注射液。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |