KR20130114948A - 암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 안정성이 향상된 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 액상 제제는 보관 안정성이 우수하여 경시적 변화에 대해 품질의 변화 없이 안전하고, 환자의 복약 순응도가 높아 급만성 기침 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법{LIQUIDIC FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRAION COMPRISING AMBROXOL, LEVODROPROPIZINE AND BUFFER, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 암브록솔, 레보드로프로피진 및 완충제를 포함하는 안정성이 향상된 경구용 액상 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식의 암브록솔(Ambroxol)은 점착성 또는 과도한 점액 분비와 관련된 급만성 호흡기 질환, 예를 들면, 급만성 기관지염, 천식성 기관지염, 부비강염 및 건성비염 등의 치료에 사용하도록 허가된 성분으로서, 뮤코펙트(베링거인겔하임) 및 우리들암브록솔염산염시럽(우리들제약) 등으로 시판중이다:
Figure pat00001

암브록솔은 브롬헥신(Bromhexine) 대사물의 하나로서, 점액의 분비를 자극하며 점액 점성의 정상화를 촉진한다. 최근 연구에서 암브록솔이 점액 용해효과, 항염증, 항산화 및 국소마취효과 등에 효과적임이 증명되었다(Malerba M. et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol., 2008 Aug, 4(8):1119-29). 또한 암브록솔은 진통효과가 있어 급성인후통의 치료에 사용되는데, 일반적으로 시럽 제형으로 제제화되기 때문에 효과가 빠르고, 최소 3시간의 긴 진통 효과를 나타낸다(de Mey C. et al., Arzneimittelforschung., 2008, 58(11):557-558). 5개의 연구 중 4개의 연구에서 20 mg의 암브록솔-함유 시럽 투여군이 대조군에 비해 유의하게 통증이 감소되었으며, 투여 30분 이내에 진통 효과가 나타났으며 3시간 이상 지속되었다.
한편, 하기 화학식의 레보드로프로피진(Levodropropizine)은 기침 자극의 생성과 관련된 구심성 경로(Afferent pathway)를 말초 수준에서 저해하는 진해제로서, 드로프로피진의 이성질체이다:
Figure pat00002

레보드로프로피진은 말초 신경에만 작용하며 중추신경계에 작용하지는 않으므로, 코데인과 같은 아편 진해제에 의해 유발되는 변비나 호흡 억제 등의 부작용을 야기하지 않고, 차별화된 작용기전을 갖는다. 또한, 중추 부작용(졸음)의 발현율이 현저히 낮으며, 염증, 기관지 수축 및 점액과다분비를 억제시킬 뿐만 아니라, 베타차단제, 메틸 잔틴, 점액 조절제, 코티코스테로이드, 항생제, 항히스타민제 등 다른 약물과의 상호 작용이 없어 안전하게 투여될 수 있는 약물로 알려져 있다. 국내에서는 레보투스(현대약품) 및 레브로콜(한미약품) 외에 17개사에서 시럽 제형의 제품으로 시판중이며, 급만성 기관지염으로 인한 기침의 치료에 사용되고 있다.
점액점도 감소 및 거담 작용을 나타내는 암브록솔과, 말초성 진해 효과를 나타내는 레보드로프로피진의 액상 복합제를 개발하면 서로 다른 작용 기전의 작용으로 인한 효과의 증대를 예상할 수 있다. 이에 따라, 암브록솔 및 레보드로프로피진의 다수의 병용 처방 사례가 있어 왔다. 그러나, 상기 병용 투여가 각각의 시럽제를 1일 3회씩 복용해야 하는 방식이기 때문에, 많은 양의 시럽을 복용해야 하는 불편이 있다.
본 발명자들은 10 mL 이하의 소량만으로도 동일한 치료 효과를 나타냄과 동시에 환자의 복용 순응도를 높일 수 있는 암브록솔 및 레보드로프로피진의 복합 액상 제제를 개발하고자 예의 연구하였다. 그러나, 상기 두 성분이 액상 형태로 동시에 존재하는 경우 암브록솔 또는 레보드로프로피진으로부터 파생되는 유연물질이 증가한다는 문제점을 발견하였다.
약물의 불순물은 환자에게 부작용을 유발시킬 가능성이 있기 때문에, 안전하고 효과적인 약학 제제를 제공함에 있어 활성 물질의 순도는 중요한 인자라고 할 수 있다. 이러한 약물의 불순물로는 활성 물질의 제조과정에서 완전히 제거될 수 있는 불순물 외에도, 최종적으로 제조된 약물이 온도, 습도 및 빛과 같은 다양한 환경적 요인에 영향을 받아 생성되는 분해산물도 문제가 될 수 있다.
이에 따라, 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 액상 제제의 보관 과정 중에서 발생되는 유연물질의 생성을 촉진시키는 인자에 대해 연구한 결과, 두 성분이 수용액 상태로 존재하는 경우 특정 pH 조건에서만 두 성분의 안정성을 확보할 수 있음을 발견하였으며, 완충제를 이용하여 pH를 조절함으로써 본 발명을 완성하였다.
[비특허문헌 1] Malerba M. et al., Expert Opin Drug Metab Toxicol., 2008 Aug, 4(8):1119-29
[비특허문헌 2] de Mey C. et al., Arzneimittelforschung., 2008, 58(11):557-558
따라서, 본 발명의 목적은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 경구용 액상 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 경구용 액상 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 수성 매질 중에 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 완충제를 포함하고, 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는 경구용 액상 제제를 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 수성 매질에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 용해시키는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 제조한 혼합물의 pH를 완충제를 사용하여 4.5 내지 5.5로 조절하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 제조한 혼합물에 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용해시키는 단계; 및
4) 상기 단계 3)에서 제조한 혼합물에 수성 매질을 첨가하여 표선을 맞추는 단계를 포함하는, 경구용 액상 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제제는 약효 작용 기전이 다른 암브록솔 및 레보드로프로피진을 하나의 액상 제제로 제조한 것으로서, 환자의 복약 순응도가 높을 뿐만 아니라, 보관 안정성이 우수하여 경시적 변화에 대해 품질의 변화 없이 안전하므로 급만성 기침 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 액상 제제의 pH에 따른 60℃ 안정성 시험에 관한 결과로서, 암브록솔염산염으로부터 발생되는 최대 미지 유연물질의 생성량을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 액상 제제의 pH에 따른 60℃ 안정성 시험에 관한 결과로서, 레보드로프로피진으로부터 발생되는 최대 미지 유연물질의 생성량을 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 수성 매질 중에, 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 완충제를 포함하고, 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는, 경구용 액상 제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 복합 액상 제제를 제조함에 있어 완충제를 이용하여 액상 제제의 pH의 범위를 4.5 내지 5.5로 조절하는 것을 특징으로 하며, pH의 범위를 4.5 내지 5.5로 조절함에 따라 암브록솔 및 레보드로프로피진으로부터 유래하는 미지의 유연물질의 생성을 최대한 억제하여 액상 제제의 보관 안정성을 현저히 개선시킬 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 발린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명에서 활성성분으로 사용되는 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 암브록솔 염산염이 바람직하며, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 레보드로프로피진이 바람직하다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 액상 제제 100 mL당 100 mg 내지 1,000 mg(예를 들어 300 mg)으로 포함될 수 있으며, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 액상 제제 100 mL당 300 mg 내지 1,500 mg(예를 들어 600 mg)으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 완충제는 액상 제제의 pH를 4.5 내지 5.5로 조절할 수 있는 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기 완충제는 액상 제제 100 mL당 100mg 내지 1,000mg(예를 들어 300 mg 내지 600 mg)으로 포함될 수 있다.
상기 완충제는 시트르산, 시트르산나트륨수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 제삼인산칼슘, 젖산칼슘, 글라이신, 말레산, 말산, 글루탐산나트륨, 글루탐산모노나트륨, 젖산나트륨, 인산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 완충제는 시트르산, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 말산, 글루탐산나트륨, 글라이신, 탄산나트륨, 말레산, 젖산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는, 시트르산 및 시트르산나트륨 수화물의 조합, 시트르산 및 시트르산칼륨의 조합, 아세트산 및 아세트산나트륨의 조합, 말산 및 글루탐산나트륨의 조합, 글라이신 및 탄산나트륨의 조합, 및 말레산 및 젖산나트륨의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 시트르산 및 시트르산나트륨 수화물의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서 수성 매질은 정제수, 에탄올 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 정제수가 바람직하다.
본 발명의 액상 제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제로는 항산화제, 감미제, 보존제, 점도조절제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 사용할 수 있다.
상기 항산화제는 피로아황산나트륨, 아스코르빈산, 에리소르빈산 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 항산화제는 액상 제제 100 mL당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 10mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 감미제는 백당, 아세설팜칼륨, 솔비톨액, 사카린, 덱스트로스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 감미제는 액상 제제 100 mL당 5 내지 100,000mg, 바람직하게는 10 내지 50,000mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 보존제는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산이소프로필, 파라옥시벤조산이소프로필, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 보존제는 액상 제제 100 mL당 5 내지 200mg, 바람직하게는 10 내지 100mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 점도조절제는 농글리세린, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 점도조절제는 액상 제제 100 mL당 100 내지 20,000mg, 바람직하게는 200 내지 10,000mg의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액상 제제는 급만성 호흡기 질환, 예를 들면, 급만성 기관지염, 천식성 기관지염, 부비강염, 건성비염 및 급성 인후통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 1) 수성 매질에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 용해시키는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 제조한 혼합물의 pH를 완충제를 사용하여 4.5 내지 5.5로 조절하는 단계; 3) 상기 단계 2)에서 제조한 혼합물에 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용해시키는 단계; 및 4) 상기 단계 3)에서 제조한 혼합물에 수성 매질을 첨가하는 단계를 포함하는, 경구용 액상 제제의 제조방법을 제공한다.
이와 같이 제조된 본 발명의 경구용 액상 제제는 약효 작용 기전이 다른 암브록솔 및 레보드로프로피진을 하나의 액상 제제로 제조함으로써 복용량을 감소시키고 편의성을 증대시켜 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 또한, 완충제를 이용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조절함에 따라 암브록솔 및 레보드로프로피진으로부터 유래하는 미지의 유연물질의 생성을 최대한으로 억제하여 경시적 변화에 대해서도 품질의 변화 없이 안정한 액상 제제로 제조될 수 있다. 이러한 액상 제제는 단일 투여량으로서 예를 들어 10 ml 이하의 복용량만으로도 급만성 호흡기 질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 액상 제제의 제조
암브록솔염산염(화일약품, 한국) 및 레보드로프로피진(성우화학, 한국), 농글리세린(서진화학), 백당(제일제당), D-솔비톨액(ROQUETTE), 아세설팜칼륨(NUTRINOVA), 피로아황산나트륨(RIEDEL-DAHAEN), 시트르산(DSM NUTRITIONAL), 시트르산나트륨수화물(JUNGBUNZLAUER), 파라옥시벤조산메틸(SAN FU CHEMICAL) 및 파라옥시벤조산프로필(SAN FU CHEMICAL)을 하기 표 1에 기재된 조성(mg/100 mL)으로 사용하여 실시예 1 내지 3의 액상 제제를 제조하였다.
구체적으로, 조제 탱크에 정제수, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 아세설 팜칼륨 및 피로아황산나트륨을 투입하고 95℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시켰다. 제조한 용액을 50℃로 냉각시킨 후 백당, D-솔비톨액, 시트르산 및 시트르산나트륨수화물을 순서대로 투입하고 60분간 교반하여 완전 용해시켰으며, 이때 혼합물의 pH는 하기 표 1에 기재된 내용에 상응하도록 조절하였다. 상기 조제 탱크의 온도를 35-40℃로 냉각시킨 후 암브록솔염산염 및 레보드로프로피진을 투입하고 교반하여 완전 용해시켰다. 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하로 냉각하고, 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 표선을 맞추고 20분간 교반하였다. 제조된 최종 혼합물은 1μm 필터로 여과하고 저장탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
암브록솔염산염 300 300 300
레보드로프로피진 600 600 600
농글리세린 10000 10000 10000
백당 30000 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10 10
피로아황산나트륨 2 2 2
파라옥시벤조산메틸 80 80 80
파라옥시벤조산프로필 16 16 16
시트르산 300 320 300
시트르산나트륨수화물 110 0 230
정제수 적량 적량 적량
pH 5.0 4.5 5.5
비교예 1 내지 3: 액상 제제의 제조
암브록솔염산염 및 레보드로프로피진, 농글리세린, 백당, D-솔비톨액, 아세설팜칼륨, 피로아황산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨수화물, 파라옥시벤조산메틸 및 파라옥시벤조산프로필을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 하기 표 2에 기재된 조성(mg/100 mL)으로 비교예 1 내지 3의 액상 제제를 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3
암브록솔염산염 300 300 300
레보드로프로피진 600 600 600
농글리세린 10000 10000 10000
백당 30000 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10 10
피로아황산나트륨 2 2 2
파라옥시벤조산메틸 80 80 80
파라옥시벤조산프로필 16 16 16
시트르산 - 430 300
시트르산나트륨수화물 - 0 450
정제수 적량 적량 적량
pH 7.5 4.0 7.0
실시예 4 내지 8: 액상 제제의 제조
암브록솔염산염 및 레보드로프로피진, 농글리세린, 백당, D-솔비톨액, 아세설팜칼륨, 피로아황산나트륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 및 완충제를 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 하기 표 3에 기재된 조성(mg/100 mL)으로 실시예 4 내지 8의 액상 제제를 제조하였다.
실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
암브록솔염산염 300 300 300 300 300
레보드로프로피진 600 600 600 600 600
농글리세린 10000 10000 10000 10000 10000
백당 30000 30000 30000 30000 30000
D-솔비톨액 10000 10000 10000 10000 10000
아세설팜칼륨 10 10 10 10 10
피로아황산나트륨 2 2 2 2 2
파라옥시벤조산메틸 80 80 80 80 80
파라옥시벤조산프로필 16 16 16 16 16
시트르산 적량 - - - -
시트르산칼륨 적량 - - - -
아세트산 - 적량 - - -
아세트산나트륨 - 적량 - - -
말산 - - 적량 - -
글루탐산나트륨 - - 적량 - -
글라이신 - - - 적량 -
탄산나트륨 - - - 적량 -
말레산 - - - - 적량
젖산나트륨 - - - - 적량
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
pH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
시험예 : 유연물질의 생성량 측정
상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 액상 제제를 대상으로 보관 안정성을 측정하였다.
구체적으로, HDPE 병에 상기 액상 제제 각각을 포장하여, 가혹 조건인 60℃ 챔버에 보관하였다. 4주 후에 암브록솔염산염 및 레보드로프로피진 각각의 분해산물 중 최대 미지 유연물질의 생성량을 각각 하기 기재된 조건의 HPLC법으로 측정하였다. 그 결과를 표 4 및 표 5, 및 도 1 및 2에 나타내었다.
< HPLC 조건- 암브록솔염산염 >
측정파장: 248nm
컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 약 250mm의 스테인리스관에 5μm C18로 충진된 컬럼
이동상: 아세토니트릴 및 인산염 완충액 (5:5(v/v%))
<HPLC 조건- 레보드로프로피진>
측정파장: 254nm
컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 약 150mm의 스테인레스관에 5μm C8로 충진된 컬럼
이동상: 메탄올 및 인산염 완충액 (4:6(v/v%))
암브록솔염산염 분해산물
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
pH 5.0 4.5 5.5 7.5 4.0 7.0
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃, 2주 0.91 1.38 1.12 1.97 2.65 1.85
60℃, 4주 2.32 2.94 2.76 5.52 8.95 4.51
레보드로프로피진 분해산물
실시예 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2 비교예 3
pH 5.0 4.5 5.5 7.5 4.0 7.0
최초 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
60℃, 2주 0.20 0.20 0.20 0.26 0.21 0.24
60℃, 4주 0.24 0.26 0.24 0.26 0.28 0.25
또한, 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 액상 제제를 대상으로 식약청 고시, 의약품 등의 안정성시험기준에 따라 실온보관의약품으로 사용기간을 득하기 위한 가속시험을 수행하였다. 가속시험은 상기 각각의 액상 제제를 40℃ 및 상대습도(RH) 75%의 조건에서 HDPE병 포장 상태로 보관한 후 1개월 및 3개월 시점에서 유의적인 변화가 있는지를 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
조건 암브록솔염산염 레보드로프로피진
실시예 1 비교예 1 실시예 1 비교예 1
최초 0.00 0.00 0.00 0.00
40℃, 75% RH 1개월 0.06 0.89 0.01 0.35
40℃, 75% RH 3개월 0.18 2.15 0.06 1.51
상기 표 4 내지 6, 및 도 1 내지 2에서 나타낸 바와 같이, 암브록솔염산염과 레보드로프로피진을 주성분으로 하는 복합 액상 제제에 있어 완충제를 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 유지할 경우, 주성분에서 기인하는 미지의 최대 유연물질의 생성을 억제하였는데, 특히 가속 조건 하에서 암브록솔염산염의 경우 약 12배에서 최대 15배, 레보드로프로피진의 경우 약 25배에서 35배 이상까지 감소시켰다. 따라서, 본 발명의 액상 제제는 제제의 장기 보관 안정성이 탁월하게 개선됨을 알 수 있었다.
또한, ICH 기준에 따르면 구조를 모르는 불순물(unknown impurity)의 허가 기준은 0.2%이고, 구조를 알고 있는 불순물의 허가 기준은 0.5%로 설정되어 있다. 본 발명에 따른 실시예 1의 액상 제제는 3개월까지도 40℃ 가속 조건에서 ICH 기준인 0.5%를 만족하였다. 반면, 완충제의 사용 없이 pH를 4.5 내지 5.5로 조절하지 않은 비교예 1의 액상 제제는 1개월 시점부터 허가 기준을 크게 초과함을 알 수 있었다.

Claims (9)

  1. 수성 매질 중에, 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 완충제를 포함하고, 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는, 경구용 액상 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 완충제가 시트르산, 시트르산나트륨수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 제삼인산칼슘, 젖산칼슘, 글라이신, 말레산, 말산, 글루탐산나트륨, 글루탐산모노나트륨, 젖산나트륨, 인산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 완충제가 시트르산, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 말산, 글루탐산나트륨, 글라이신, 탄산나트륨, 말레산, 젖산나트륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 완충제가 시트르산 및 시트르산나트륨 수화물의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 수성 매질이 정제수, 에탄올 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제제 100 mL당 100 mg 내지 1000 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 조성물 100 mL당 300 mg 내지 1500 mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 액상 제제가 항산화제, 감미제, 보존제, 점도조절제 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 경구용 액상 제제.
  9. 1) 수성 매질에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 용해시키는 단계;
    2) 상기 단계 1)에서 제조한 혼합물의 pH를 완충제를 사용하여 4.5 내지 5.5로 조절하는 단계;
    3) 상기 단계 2)에서 제조한 혼합물에 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 레보드로프로피진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용해시키는 단계; 및
    4) 상기 단계 3)에서 제조한 혼합물에 수성 매질을 첨가하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 경구용 액상 제제의 제조방법.
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