JP2022533510A - グリコピロレートを含む口腔内崩壊錠剤および生物学的利用率を増大させるための方法 - Google Patents

Abstract

有効量のグリコピロレートを含む、口の中で６０秒未満の崩壊速度および増大した生物学的利用率を有する、微細孔を有する口腔内崩壊性多孔質錠剤。唾液分泌過多を治療する、過剰な胃酸の産生を制御する、過度の発汗を制御する、胃および／または腹部の痛みを管理する、ならびに薬物誘発性不整脈を治療するための方法である。

Description

本開示は、生物学的利用率（bioavailability）が増大した口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤、およびその錠剤を患者に投与するために使用する方法に関する。

グリコピロレートは、３－［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］－１，１－ジメチルピロリジニウムブロミドの化学名を有する第４級アンモニウム化合物である。その実験式はＣ_１９Ｈ_２８ＢｒＮＯ_３であり、その分子量は３９８．３３である。グリコピロレートは、薬剤ＲＯＢＩＮＵＬ（登録商標）の有効成分である。

グリコピロレートは抗コリン薬であり、ムスカリン症状に拮抗することが知られている。したがって、胃液分泌の量および遊離酸度を制御するために使用することができる。グリコピロレートは、咽頭、気管、気管支の過度の分泌物を制御するためにも使用することができる。グリコピロレートは、術前の設定または鎮静状態における麻酔の補助療法として使用される。グリコピロレートは、術後効果の一部を打ち消すためにも使用することができる。

しかし、患者の唾液に容易に溶解することができず、水で錠剤としてそのまま飲み込まなければならない場合がある経口グリコピロレート製剤に、すべての患者が十分に耐えられるわけではない。小児と成人で実施された薬物動態研究において、グリコピロレートは経口投与後に十分に吸収されず、生物学的利用率の範囲は１～２０％であることが示されている。さらに、患者間で吸収にかなりの差異がある（Ｂｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１０）。

嚥下障害を有する患者を含む一部の患者は、グリコピロレート錠剤を飲み込むことができない。これらの患者に対して、経口グリコピロレートは推奨されず、今のところ、グリコピロレートを全身的に一日に数度投与することは困難である。さらに、グリコピロレートは、肝疾患または腎疾患を有する患者には注意して使用しなければならない。グリコピロレートの注射剤形は、通常、保存剤として０．９％ベンジルアルコールを含有する（Ｂｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１０）。しかし、過剰な量のベンジルアルコールは、低血圧および代謝性アシドーシスにつながる可能性がある。したがって、グリコピロレートの注射剤形は新生児には適さない可能性があり、年長の乳児には注意して使用する必要がある（Ｂｕｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１０）。

したがって、当技術分野では生物学的利用率が増大した口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤の必要性がある。それは、このような製剤は、例えば水がなくても服用することができ、より少ない投与量のグリコピロレートで治療上効果的となり得るため、患者の肝臓および／または腎臓の負担を軽減すると思われるからである。

米国特許第７０９１２３６号は、グリコピロレートの液体製剤を食事抜きで投与すれば、グリコピロレートの生物学的利用率を増大させる可能性があることを開示している。しかし、これらの液体製剤は、例えば、小児患者または高齢患者のように飲み込むのが困難な患者に、選択肢とならない場合がある。国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６１０２５号および米国特許出願公開第２００８／０２６０８２３号のように、唾液分泌過多を治療するための一部の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤が知られているが、当技術分野で特に、高齢患者、小児患者、または神経障害を有する患者のために、生物学的利用率が増大した口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤の必要性がある。

米国特許第５２９８２６１号は、真空乾燥された錠剤を調製するための方法を提供しているが、米国特許第５２９８２６１号には、生物学的利用率に影響を与えることなく、この方法が第４級アミン化合物で使用することができるという示唆はない。

１つの態様では、本開示は、治療有効量のグリコピロレートを含む、微細孔（microscopic pores）を有する口腔内崩壊性多孔質錠剤を提供する。口腔内崩壊性多孔質錠剤は、口の中で６０秒未満で崩壊し、４．０～６．５の範囲のｐＨを有する懸濁液を凍結乾燥することによって調製され、懸濁液は少なくとも１種の賦形剤と、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の乳化剤と、少なくとも１種の崩壊剤と、水とを含む。口腔内崩壊性多孔質錠剤は、同じ量のグリコピロレートを含む参照錠剤と比較して、生物学的利用率が増大している。グリコピロレートの治療有効量は、１錠剤あたり０．５ｍｇ～５ｍｇの範囲であり得る。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、崩壊剤はクエン酸、コハク酸、酒石酸、またはこれらの任意の組合せを含んでいてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、賦形剤はマンニトールを含んでいてもよく、崩壊剤はクエン酸を含んでいてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、崩壊剤はクエン酸を含んでいてもよく、懸濁液のｐＨは４．０～５．０の範囲である。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、賦形剤は、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、キシリトール、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、結合剤は、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、アルファ化デンプン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤において、乳化剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ９１、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｉｍｗｉｔｏｒ３８０、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ７８０Ｋ、Ｉｍｗｉｔｏｒ９２８、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、甘味料、香味剤、着色剤、抗細菌剤、抗真菌剤、吸収促進剤、味覚マスキング剤、滑沢剤、および／または湿潤剤のうちの１種または複数をさらに含んでいてもよい。１つの実施形態では、本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、スクラロースおよび少なくとも１種の香味剤をさらに含んでいてもよい。別の実施形態では、本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、スクラロース、スクロース、グルコース、アスパルテーム、フルクトース、ソルビトール、サッカリン、チクロ、またはこれらの任意の混合物のうちの１種または複数をさらに含んでいてもよい。

本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、唾液分泌過多を治療する、過剰な胃酸の産生を制御する、過度の発汗を制御する、ならびに／または胃および／もしくは腹部の痛みを管理するために使用することができる。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、脳卒中、顔面神経麻痺、顔がん、頸部がん、食道がん、精神遅滞、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、消化性潰瘍、腸潰瘍、甲状腺疾患、または神経筋疾患のうちの少なくとも１つの疾患に罹患している患者のための薬剤として使用することができる。

さらなる態様では、本開示は、唾液分泌過多を治療する、過剰な胃酸の産生を制御する、過度の発汗を制御する、ならびに／または胃および／もしくは腹部の痛みを管理する方法を提供する。方法は、本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤を患者に投与するステップを含み、口腔内崩壊性多孔質錠剤は、治療有効量のグリコピロレートを含む。患者は、脳卒中、顔面神経麻痺、顔がん、頸部がん、食道がん、精神遅滞、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、消化性潰瘍、腸潰瘍、甲状腺疾患、または神経筋疾患のうちの少なくとも１つの疾患に罹患していてもよい。本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤は、水なしで投与してもよい。患者は、小児患者、高齢患者および／または嚥下障害を有する患者であってもよい。口腔内崩壊性多孔質錠剤は、麻酔薬と併用して投与してもよい。

本開示のさらなる態様は、患者を治療するための方法であって、麻酔導入中、挿管中、または術後に口腔内崩壊性多孔質錠剤を患者に投与するステップを含む方法を含む。

本開示のさらなる態様は、外科的または薬物誘発性不整脈の患者を治療するための方法であって、本開示の口腔内崩壊性多孔質錠剤を患者に投与するステップを含む方法を含む。患者は、薬物中毒の治療を受けていてもよい。

さらなる態様では、本開示は治療有効量のグリコピロレートを含む、微細孔を有する口腔内崩壊性多孔質錠剤を製造する方法であって、
一投与量あたり０．５ｍｇ～５ｍｇの量のグリコピロレートの水性懸濁液に、少なくとも１種の賦形剤と、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の乳化剤と、少なくとも１種の崩壊剤とを混合するステップと、
懸濁液のｐＨを約４．０～約６．５の範囲に調整するステップと、
懸濁液をブリスター型に、重量によって、分け入れるステップと、
型の中で懸濁液を凍結するステップと、
凍結懸濁液を真空下で乾燥し、水を昇華させ、それにより本開示による口腔内崩壊性多孔質錠剤を得るステップとを含む方法を提供する。

これらの方法において、崩壊剤は、クエン酸、コハク酸、酒石酸、またはこれらの任意の組合せを含んでいてもよく、賦形剤はマンニトールを含んでいてもよく、崩壊剤はクエン酸を含んでいてもよく、崩壊剤はクエン酸を含んでいてもよく、懸濁液のｐＨは４．０～５．０の範囲であってもよい。賦形剤は、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、キシリトール、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。結合剤は、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、アルファ化デンプン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。乳化剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ９１、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｉｍｗｉｔｏｒ３８０、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ７８０Ｋ、Ｉｍｗｉｔｏｒ９２８、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、またはこれらの任意の混合物を含んでいてもよい。懸濁液には、甘味料、香味剤、着色剤、抗細菌剤、抗真菌剤、吸収促進剤、味覚マスキング剤、滑沢剤および／または湿潤剤のうちの１種または複数をさらに混合してもよい。懸濁液には、スクラロースおよび少なくとも１種の香味剤をさらに混合してもよい。懸濁液には、スクラロース、スクロース、グルコース、アスパルテーム、フルクトース、ソルビトール、サッカリン、チクロ、またはこれらの任意の混合物のうちの１種または複数をさらに混合してもよい。

本開示は、治療有効量のグリコピロレートを含む口腔内崩壊性多孔質錠剤を提供する。本開示のこれ以降の部分では、この錠剤を口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤と呼ぶ。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、同量のグリコピロレートを含む他の経口グリコピロレート錠剤と比較して、生物学的利用率が増大している。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、口の中で６０秒未満で懸濁液に崩壊し、したがって、これらの錠剤は、嚥下障害または顔面神経麻痺を有する患者を含め、水なしで服用することができる。このように、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、小児患者、高齢患者、および水と一緒でなければ薬剤を飲み込むことができない可能性のある他の患者にとって、特に有益である。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、生物学的利用率が増大しているので、患者はより少ない投与量でグリコピロレートを服用することができる。例えば、患者は、グリコピロレートを一用量あたり２ｍｇではなく、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、または１．７５ｍｇ服用することが可能なことがある。増大した生物学的利用率のため、口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、より少ない投与量のグリコピロレートで、治療上効果的である可能性があり、したがって、これらの錠剤は、口腔乾燥、低発汗、排尿困難および尿貯留、目のかすみ、頻脈、動悸、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐、神経過敏ならびに他の反応を含むグリコピロレートの有害反応の少なくとも一部を回避または最小化するのに役立つ可能性がある。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、固体剤形である。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は多孔質であり、その表面は微細孔を含む。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、口の中で急速に崩壊し、患者が水なしで容易に飲み込むことができる懸濁液を生み出す。口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、薬剤を服用することが困難であり得る人にとって特に有益である。そのような患者は、嚥下障害に苦しむ患者、小児患者、高齢患者、ならびに脳卒中に苦しむ患者、脳損傷を有する患者、甲状腺疾患または神経障害に罹患している患者を含む。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、グリコピロレートを含む製剤によって状態または症状が治療または改善される可能性がある任意の患者に投与することができる。これらの患者には、がん患者、特に顔、頸部、または食道がんに罹患したがん患者が挙げられる。他の患者としては、精神遅滞、顔面神経麻痺、過度の流涎（唾液分泌過多）、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性麻痺または筋萎縮性側索硬化症を含む、神経障害または神経学的機能不全を有する患者が挙げられる。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、消化性および／もしくは腸潰瘍、または制御されなければならない過剰な胃酸の産生および／もしくは異常な腸の収縮、および／もしくは管理されなければならない胃痛／腹痛の任意の他の胃腸状態を含む、胃腸疾患を有する患者に有益である可能性がある。

本開示において、「症状を管理または制御する」という用語は、少なくともある期間、例えば、症状を制御／管理するために次回のグリコピロレートの投与量を服用しなければならなくなるまで、症状を最小化または解消する治療を提供することと理解される。管理の程度は、患者または介護者によって決定することができ、例えば、患者および／または介護者は、流涎が少なくなった、または痛みが少なくなったと報告する。

薬剤を飲み込むことができない患者には、一般的に注射器を用いた静脈内注射または筋肉内投与が用いられるが、グリコピロレートを経口送達することが望ましい場合がある。さらに、グリコピロレートを経口送達した場合、ある種の有害反応を回避することができる。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、これらおよび他の必要性に対応している。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、グリコピロレートを含む他の経口錠剤と比較して、生物学的利用率が増大している。グリコピロレートは、肝疾患または腎疾患を有する患者には注意して使用しなければならない。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、生物学的利用率が増大しているので、より少ない投与量のグリコピロレートで治療上効果的であり、肝臓および／または腎臓の負担を軽減する可能性がある。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤の増大した生物学的利用率は、統計的に有意なグリコピロレート吸収率の増大と、統計的に有意なグリコピロレート吸収量の増大の両方を含む。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、同量のグリコピロレートを含むが、口腔内崩壊性多孔質錠剤ではない参照経口グリコピロレート錠剤と比較して、グリコピロレートの吸収量を少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％の増大をもたらすことができる。さらに、他の経口グリコピロレート錠剤は、かなりの量の水、例えばグラスの一杯の水（約２４０ｍＬの水）と一緒に服用するのに対して、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は水なしで服用することができる。

グリコピロレートは、（Ｒ，Ｒ）－グリコピロレート、（Ｓ，Ｓ）－グリコピロレート、（Ｒ，Ｓ）－グリコピロレート、および（Ｓ，Ｒ）－グリコピロレートの４つの異なる立体異性体で存在する。一部の実施形態では、本開示のグリコピロレート製剤は、４つの立体異性体のうちの少なくとも２つの混合物、少なくとも（Ｒ，Ｒ）－グリコピロレートと（Ｓ，Ｓ）－グリコピロレートとの混合物、少なくとも（Ｒ，Ｒ）－グリコピロレートと（Ｒ，Ｓ）－グリコピロレートとの混合物、または少なくとも（Ｒ，Ｒ）－グリコピロレートと（Ｓ，Ｒ）－グリコピロレートとの混合物を含む。一部の実施形態では、本開示のグリコピロレート製剤は、４つの立体異性体のうちの任意の３つの混合物を含む。一部の実施形態では、グリコピロレート製剤は、４つの立体異性体のすべての混合物を含む。他の実施形態では、製剤は、（Ｒ，Ｒ）－グリコピロレート、（Ｓ，Ｓ）－グリコピロレート、（Ｒ，Ｓ）－グリコピロレートまたは（Ｓ，Ｒ）－グリコピロレートのうちの１つの立体異性体のみを含む。

「グリコピロレートの治療有効量」という用語は、広く理解されるべきであり、患者の症状の少なくとも一部を治療、寛解および／または少なくとも部分的に改善するのに有効なグリコピロレートの投与量を意味する。また、グリコピロレートの治療有効量は、患者の年齢、体重、彼／彼女の症状の重症度、グリコピロレート耐性、および他の要因に基づいて、医師が調整してもよい。

グリコピロレートの治療有効量は、１経口錠剤あたり０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲であってもよい。好ましくは、グリコピロレートの治療有効量は、１経口錠剤あたり０．５ｍｇ～５ｍｇの範囲であってもよい。最も好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、１錠剤あたり０．５ｍｇ～３ｍｇのグリコピロレートを含む。好ましい製剤は、１錠剤あたり０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇまたは３ｍｇのグリコピロレートを含み得る。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、１日１～４回、例えば１日２～３回服用してもよく、必要に応じて、医師が投与量および投与スケジュールをさらに調整してもよい。グリコピロレートの有効な投与量は、他の要因の中でも、体重に基づくことは理解されるであろう。小児達のためには、医師が用量と投与スケジュールを決定しなければならない。用量は、１日３回、体重１キログラムあたり０．０１ｍｇのグリコピロレート～０．０５ｍｇのグリコピロレートの範囲であってもよい。医師は、この投与量および投与スケジュールを各患者に対して個別に修正することができる。

本開示のグリコピロレート錠剤製剤は、口腔内で崩壊する。これらの錠剤は、患者の口の中で６０秒未満で急速に溶解または崩壊する。したがって、患者が錠剤をそのまま飲み込んだり、噛んだりする必要はない。その代わりに、錠剤は口の中で急速に崩壊する。さらに、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、水なしで、または最少量の水のみ、例えば、１口の水で服用することができる。

急速な口腔崩壊は、口に入れてすぐに、錠剤が小片に分解する、および／または錠剤が少なくとも部分的に溶解する、および／または懸濁液を形成することを意味する。１つの好ましい実施形態では、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤製剤は経口で服用され、口の中に入れてから１分未満、５０秒未満、４０秒未満、３０秒未満、２０秒未満、または１０秒未満で崩壊する。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、口の中で２０～５０秒以内に崩壊する。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、飲み込むための水を必要としない。そのため、本口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤によって、水を飲み込むことが困難であるおよび／または水を飲み込むことができない患者が経口グリコピロレート製剤を利用可能になる。これらの患者として、小児患者、神経障害を有する患者、高齢患者、ならびに水および／または液体を飲み込むことができない他の患者が挙げられ得る。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、多孔質である。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、微細孔が豊富にある。孔径は５ミクロン～２０ミクロンの範囲であってもよい。本開示による一部の錠剤では、平均孔径は、１０μｍ～１５μｍの範囲であってもよい。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、いくつかの成分を含んでおり、そのそれぞれについてここで説明する。本開示で提供される口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤の成分の割合は、特に記載がない限り、すべて重量比で計算されている。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、主溶媒として他の共溶媒と組み合わせて使用してもよい水で、液体製剤（懸濁液）として調製される。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤のための液体製剤は、４０重量％～９０重量％の水を含んでいてもよい。液体製剤は凍結乾燥に供され、それにより水が昇華され、口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤が生成される。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、１経口錠剤あたり０．１ｍｇ～１０ｍｇのグリコピロレートを含んでいてもよい。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、１経口錠剤あたり０．５ｍｇ～５ｍｇのグリコピロレートを含む。最も好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、１錠剤あたり０．５ｍｇ～３ｍｇのグリコピロレートを含む。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、賦形剤（増量剤）、結合剤（ゲル化剤）、分散剤（乳化剤）、甘味料、香味剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、保存剤および／または湿潤剤から選択される１種または複数の添加剤をさらに含んでいてもよい。

好適な賦形剤には、これらに限定されないが、マンニトール、様々なデンプン、微結晶性セルロース、キシリトール、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、マンニトールを含む。通常、例えばマンニトールのような賦形剤は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤において、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の１重量％～２０重量％の量で使用される。好ましくは、例えばマンニトールのような賦形剤は、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の１重量％～１０重量％の量で使用される。最も好ましくは、例えばマンニトールのような賦形剤は、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の１重量％～５重量％の量で使用される。

好適な結合剤（ゲル化剤）には、これらに限定されないが、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、アルファ化デンプン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、ゼラチンを含む。通常、例えばゼラチンのような結合剤は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤に対して、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の１重量％～２０重量％の量で使用される。好ましくは、例えばゼラチンのような結合剤は、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の１重量％～１０重量％の量で使用される。

好適な乳化剤には、これらに限定されないが、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ９１、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｉｍｗｉｔｏｒ３８０、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ７８０Ｋ、Ｉｍｗｉｔｏｒ９２８、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。他の好適な乳化剤は、米国特許第９，３４５，７７１号によって知られており、使用することもできる。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、ポロキサマー１８８を含む。通常、例えばポロキサマー１８８のような乳化剤は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤に対して、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の０．００１重量％～１重量％の量で使用される。好ましくは、例えばポロキサマー１８８のような乳化剤は、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の０．０１重量％～０．１０重量％の量で使用される。

好適な甘味料には、これらに限定されないが、スクラロース、スクロース、グルコース、アスパルテーム、フルクトース、ソルビトール、サッカリンおよびその塩、チクロおよびその塩、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、スクラロースを含む。通常、例えばスクラロースのような甘味料は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤に対して、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の０．００１重量％～１重量％の量で使用される。好ましくは、例えばスクラロースのような甘味料は、凍結乾燥の前の水を含む液体製剤の０．１重量％～１．００重量％の量で使用される。

好適な香味剤には、これらに限定されないが、チェリーフレーバー、ブラックチェリーレーバー、ミントフレーバー、バニラフレーバー、ストロベリーフレーバー、グレープフレーバー、コットンキャンディフレーバーもしくは任意の他のフレーバー、またはこれらの混合物が挙げられる。通常、香味剤は、凍結乾燥の前の水を含む製剤全体の０．００１ｗｔ％～５ｗｔ％の量で使用される。好ましくは、香味剤は、水を含む製剤全体の０．０１ｗｔ％～１ｗｔ％の量で使用される。

崩壊剤には、これらに限定されないが、クエン酸、コハク酸、および酒石酸が挙げられる。他の崩壊剤も使用することができる。好ましくは、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、クエン酸を含む。通常、例えばクエン酸のような崩壊剤は、口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤のための液体製剤のｐＨを弱酸性に調整するのに十分な量で使用される。口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤のための液体製剤のｐＨは、４．０～６．５の範囲、好ましくは４．０～５．０の範囲であってもよい。通常、０．０１ｗｔ％～１ｗｔ％の例えばクエン酸のような崩壊剤を、必要に応じて、液体製剤のｐＨを調整するために使用することができる。

本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、例えば、着色剤、抗細菌剤、抗真菌剤、吸収促進剤、例えば炭酸水素ナトリウムなどの味覚マスキング剤、滑沢剤および／または湿潤剤のうちの１種または複数のいくつかの他の成分を含んでいてもよい。

本開示による口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、表１に示すような成分を含んでいてもよい。

別の態様では、本開示は、グリコピロレートに加えて、いくつかの他の有効成分を含む口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤を提供する。これらの他の有効成分には、これらに限定されないが、抗炎症薬および／または鎮痛剤が挙げられ得る。

さらなる態様では、本開示は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤を製造するための方法を提供する。本開示による口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ））によって製造される。一部の凍結乾燥方法において、治療有効量のグリコピロレートを含む液体製剤は、好適な添加剤および水とともに製造される。一部の実施形態では、液体製剤は、有効量のグリコピロレート、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種の結合剤、少なくとも１種の乳化剤、少なくとも１種の甘味料、少なくとも１種の香味剤、および少なくとも１種の崩壊剤を含む。これらの液体製剤は、水を溶媒として製造することができる。さらなる実施形態では、液体製剤は表１に列挙されている成分を含む。実施形態の少なくとも一部では、液体製剤のｐＨは、調整され、約４．０～約６．５の範囲である。一部の実施形態では、懸濁液のｐＨは、調整され、約４．０～約５．０の範囲である。

好ましい液体製剤は、１錠剤あたり０．５ｍｇ～２ｍｇの量のグリコピロレート、マンニトール、ゼラチン、ポロキサマー１８８、スクラロース、少なくとも１種の香味剤、クエン酸、および水を含む。液体製剤のｐＨは、調整され、４．０～５．０の範囲である。

懸濁液である、得られた液体製剤は、完全に自動化された連続充填プロセスにおいて、予め成形された個々のブリスター型に重量によって分け入れてもよい。分け入れる間、懸濁液が同質であり続けることが重要である。このプロセスは、各用量が有効成分であるグリコピロレートの正確な量を含有するように、調節およびモニターされる。

一度充填されると、ブリスター型は、液体窒素により冷却された凍結トンネルに通される。凍結するステップは、－４０℃～－８０℃の範囲の温度で行われてもよい。これによって、グリコピロレート懸濁液中の水は凍結し、凍結乾燥プロセスの前に、低温貯蔵庫にロードするための準備ができる。十分な数のブリスター型が充填され、凍結されるとすぐに、ブリスター型を乾燥することによって、水の昇華を開始することができる。ブリスター型は凍結乾燥機に移される。乾燥によって、凍結した水が固相から気相へと蒸発し、錠剤製剤中に微細孔を作り出す。一次乾燥のステップにおいて、温度は氷点下に保たれている。通常、一次乾燥温度は、－１０℃～－２０℃の範囲である。このステップは、真空、例えば圧力が約０．１ｍｂａｒ以下で完了する。後続する二次乾燥のステップにおいて、温度を室温（通常、２０℃）に上げてもよい。この二次乾燥のステップは、真空中で行ってもよい。

凍結乾燥が完了し、水が昇華すると、ブリスター型はブリスターシーラーに通され、アルミフォイルまたは好適なラミネート紙で密封される。ブリスター型のシートをサイズに合わせて切断し、患者が開封しやすいようにフォイルにミシン目を入れる。

さらなる態様では、本開示は、本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤、処方情報、ならびに例えばプラスチックバイアル、箱、および／またはブリスター型のシートなどの容器を含むキットを提供する。容器は、ブリスター型のシートであってもよい。処方情報は、ブリスター型のシートに印刷してもよい。

さらなる態様では、本開示は、本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤を患者に投与するステップを含む治療方法に関し、本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤は、水なしで投与することができ、さらに補助療法として他の薬剤および治療と一緒に投与することができる。患者には、唾液分泌過多（過度の流涎）の管理、過度の発汗の管理、嘔吐の防止、過剰な胃酸の分泌の管理、腸の過剰な収縮の管理、ならびに／または胃および／もしくは腹部の痛みの管理を必要とする患者が挙げられる。患者には、これらに限定されないが、神経障害、運動機能障害、脳性麻痺、顔面神経麻痺、精神遅滞、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、がん、甲状腺疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、胃潰瘍（ｇａｓｔｒｉｃ ｕｌｃｅｒ）、胃潰瘍（ｓｔｏｍａｃｈ ｕｌｃｅｒ）、または神経筋疾患のいずれかの疾患または状態の患者が挙げられる。患者は、抗コリン薬が有益であり得る任意の他の患者も含む。患者は、嚥下障害を有する患者を含む。患者は小児患者および高齢患者も含む。

さらなる態様では、本開示は、本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤を、鎮静剤およびバルビツール剤を含む様々な麻酔薬と併用して投与するための方法を提供する。本開示の口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤は、唾液、気道内および咽頭の分泌物を減少させるために、術前処置中の患者にとって有用であり得る。

さらなる態様では、本開示は、麻酔および／または挿管の導入中に、患者が本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤を水なしで投与される方法を提供する。

さらなる態様では、本開示は、外科的処置中に、患者が本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤を水なしで投与される方法を提供する。

さらなる態様では、本開示は、外科的および／または薬物誘発性不整脈に対抗するために、本開示の口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤を患者が水なしで投与される方法を提供する。

薬物誘発性不整脈は、麻薬（オピオイド）または一部の他の規制物質によって引き起こされる可能性がある。患者は薬物過剰摂取で治療の必要があるかもしない、または、彼／彼女は薬物中毒で治療を受けているかもしれない。

［実施例１］
比較薬物動態および生物学的利用率分析
１錠剤あたり２ｍｇのグリコピロレートを含む口腔内崩壊性多孔質グリコピロレート錠剤は、表１に報告したように、グリコピロレート、マンニトール、ゼラチン、ポロキサマー１８８、スクラロース、香味剤、ならびにクエン酸および水を含む液体製剤を混合することによって調製した。液体製剤のｐＨを４．０～５．０に調整した。次いで、この懸濁液を凍結乾燥に供し、錠剤を生成した。得られた錠剤は、薬物動態および生物学的利用率分析において試験用口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤（試験用ＯＤＴ）として、以下に報告するように使用した。

薬物動態および生物学的利用率分析を、２ｍｇのグリコピロレートを含む口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤（試験用ＯＤＴ）に対して実施した。分析は、参照錠剤と呼ばれる、Ｐａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃからの２ｍｇのグリコピロレートも含む参照経口錠剤と比較して、実施した。

分析は、グリコピロレート２ｍｇの試験用ＯＤＴ錠剤、Ｐａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃのグリコピロレート２ｍｇの参照錠剤の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを得ることを含んでいた。試験用ＯＤＴ製品を摂取した対象の局所刺激の可能性を適切に評価するために、安全性は、特に関心の高い有害事象（ＡＥ）として評価される口腔内の局所刺激および耐性（発赤、疼痛、感受性の総合的目視評価）を伴う、局所（口の中の）安全性の具体的な評価を含んでいた。グリコピロレートのＰＫプロファイルは、絶食条件下で、２種の製剤のそれぞれ２ｍｇの単一用量の投与後に調べた。

これは、単一の研究施設において、最大１６名の健康な男性および女性の対象に、絶食条件下で実施された、グリコピロレート２ｍｇを経口投与する、単一用量、非盲検、実験室盲検、無作為化の２期間クロスオーバー研究であった。研究参加者全員が、研究参加前にインフォームドコンセント用紙に署名している。

対象は、絶食条件下、ランダム化スケジュールに従って、試験用ＯＤＴ錠剤または参照錠剤を摂取した。対象は各錠剤を１回摂取した。

生物学的利用率／生物学的同等性指針に準拠して、本研究の投与量は、絶食条件下で、２つの別の場合のそれぞれにおいて、単一経口用量のグリコピロレート２ｍｇ（錠剤として）を含んでいた。投与された用量は、慢性的な重度の流涎症の治療のため、成人（１８歳以上）に推奨されている。少なくとも１０時間の終夜の絶食の後、対象は参照錠剤または試験用ＯＤＴ錠剤のいずれかを摂取した（ランダム化スケジュールに従う）。参照錠剤は、２４０ｍＬの水と一緒に丸ごと飲み込まれた。試験用ＯＤＴ錠剤は崩壊するまで舌の上に置かれ、次いで水なしで飲み込まれた。

安全変数は、有害事象、バイタルサイン、身体検査、口腔粘膜の評価を含む経口耐性評価、１２誘導心電図および臨床検査（血液学、臨床化学、尿検査、および妊娠検査）の報告を含んでいた。以前のおよび併用の薬剤も記録された。有害事象のため、各対象を治験責任医師が注意深くモニターした。また、有害事象に関する情報は、対象から、誘導的な質問はしないものの、研究をスタッフが定期的に質問することで得られた。研究を完了した１５名の対象からのデータを薬物動態分析に含めた。

以下の薬物動態パラメータ（ＰＫ）を調査した。
・グリコピロレートの一次ＰＫパラメータ
・観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、
・時間ゼロ～ｔの、血漿濃度対時間曲線下面積、ｔは濃度の定量化が可能な最後の時間である（ＡＵＣ_{（０－ｔ）}）、および
・無限大に外挿した、血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ（０－∞））、
・グリコピロレートの二次ＰＫパラメータ
・観察された最大血漿濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）、
・最終消失速度定数（λ_ｚ）、および
・見掛けの最終消失半減期（ｔ_１／２ｚ）。

安全変数は、有害事象、バイタルサイン、身体検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、および臨床検査（血液学、臨床化学、尿検査、および妊娠検査）の報告を含んでいた。以前のおよび併用の薬剤も記録された。

表２に、ＰＫパラメータの記述統計の要約を提示する。

データの対数変換後、順序、対象（順序）、製品、および時期効果について分散分析を使用して、グリコピロレートのＰＫパラメータについて、試験用ＯＤＴ製品と参照製品とを比較した。推定値およびこれらのパラメータの「試験／参照」の幾何平均比率の９０％ＣＩは、８０．００％～１２５．００％の許容範囲との関連で計算した。

表３は、血漿グリコピロレートの薬物動態パラメータの統計分析の要約である。

試験用製品および参照製品の単一用量での投与後、グリコピロレートの最大血漿濃度は、投与後、参照製品では３．５０時間、および試験用製品では３．０１時間で中央値に達した（ｐ値＝０．７１０１）。

グリコピロレートの一次パラメータＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{（０－ｔ）}、およびＡＵＣ_{（０－∞）}の「試験／参照」平均比率の推計値は、それぞれ１２７．５２％、１２０．５８％、および１２１．０６％である。

用語「信頼区間」は、「ＣＩ」と略記する。グリコピロレートの一次パラメータＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{（０－ｔ）}、およびＡＵＣ_{（０－∞）}の「試験／参照」平均比率の９０％ＣＩは、それぞれ１０３．６７％～１５６．８６％、１０１．４５％～１４３．３２％、および１０２．２６％～１４３．３１％である。

本研究からの薬物動態結果および結論は以下の通りである。生物学的利用率研究は、グリコピロレート２ｍｇの錠剤である、試験用ＯＤＴ製品と参照製品の血漿濃度を比較するために実施した。研究デザインは、単一用量で、ランダム化された、双方向クロスオーバー研究であり、グリコピロレートの投与の間に、３～１４暦日のウォッシュアウト期間があった。評価可能な１５名の対象からのデータを分析した。２つの治療期間の間にグリコピロレートの持ち越しの効果はなく、治療期間２のすべての投与前の値はゼロと記録した。

試験用ＯＤＴ製品の溶解は１１秒～５０秒の間の範囲で、溶解時間の算術平均は２８秒だった。

生物学的利用率の比較は、グリコピロレートの一次ＰＫパラメータに基づいた。Ｃ_ｍａｘについては、平均比率は１２７．５２％であり、９０％ＣＩは１０３．６７％～１５６．８６％の間だった。ＡＵＣ_{（０－ｔ）}の平均比率は１２０．５８％であり、ＣＩは１０１．４５％～１４３．３２％の間だった。ＡＵＣ_{（０－∞）}の平均比率は１２１．０６％であり、ＣＩは１０２．２６％～１４３．３１％の間だった。ｔ_ｍａｘは、参照錠剤および試験用ＯＤＴ錠剤でそれぞれ３．５０時間および３．０１時間であり、２つの製品間で統計的に差はなかった。すべての一次ＰＫパラメータの９０％ＣＩの上限は、事前に定義された許容限度である８０．００％～１２５．００％の範囲外だった。

以上の結果に基づいて、グリコピロレート２ｍｇの錠剤である参照製品と、２ｍｇのグリコピロレートを含み、本開示による口腔内崩壊錠錠剤中グリコピロレート２ｍｇの試験用ＯＤＴ製品とは、吸収率と吸収量の両方に関して同等ではないと結論付けられた。試験用ＯＤＴ製品はより高い吸収率および吸収量を有することにより、本開示による口腔内崩壊性グリコピロレート錠剤の生物学的利用率は、参照経口グリコピロレート錠剤と比較して増大していると、結論付けられる。

試験用ＯＤＴ薬剤は、期間あたり２ｍｇのグリコピロレートを用いる治療の間、すべての対象（５名の対象が８つのＡＥを経験した）によって十分に許容された。最も一般的なＡＥは喉の乾燥であり、２名の対象が経験した。喉の乾燥の事象のすべては、ＩＭＰに関連し、軽度の強度のものであると、治験責任医師は考えた。対象のいずれも、試験用製品の投与後に、発赤、腫れ、またはびらん／潰瘍も示さなかった。臨床検査、バイタルサイン評価、ＥＣＧ、および身体検査の結果は、健康な男女性集団の期待値と一致した。

本研究の結果は、グリコピロレートの吸収率および吸収量に関して、試験用ＯＤＴ薬剤が参照錠剤と同等ではないことを示している。試験用ＯＤＴ錠剤は、生物学的利用率が増大しており、これは、グリコピロレートの吸収率に加えて吸収量の増大も含んでいる。

Claims (29)

1. 治療有効量のグリコピロレートを含む、微細孔を有する口腔内崩壊性多孔質錠剤であって、
   前記口腔内崩壊性多孔質錠剤は、口の中で６０秒未満で崩壊し、
   前記口腔内崩壊性多孔質錠剤は、少なくとも１種の賦形剤と、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の乳化剤と、少なくとも１種の崩壊剤と、水とを含むｐＨが４．０～６．５の範囲の懸濁液を凍結乾燥することによって調製され、
   前記口腔内崩壊性多孔質錠剤は、同量のグリコピロレートを含む参照錠剤と比較して、生物学的利用率が増大している、口腔内崩壊性多孔質錠剤。
2. 前記グリコピロレートの治療有効量が、１錠剤あたり０．５ｍｇ～５ｍｇの範囲である、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
3. 前記崩壊剤が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
4. 前記賦形剤がマンニトールを含み、前記崩壊剤がクエン酸を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
5. 前記崩壊剤がクエン酸を含み、前記懸濁液のｐＨが４．０～５．０の範囲である、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
6. 前記賦形剤が、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、キシリトール、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
7. 前記結合剤が、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、アルファ化デンプン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
8. 前記乳化剤が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ９１、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｉｍｗｉｔｏｒ３８０、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ７８０Ｋ、Ｉｍｗｉｔｏｒ９２８、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
9. 甘味料、香味剤、着色剤、抗細菌剤、抗真菌剤、吸収促進剤、味覚マスキング剤、滑沢剤および／または湿潤剤のうちの１種または複数をさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
10. スクラロースおよび少なくとも１種の香味剤をさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
11. スクラロース、スクロース、グルコース、アスパルテーム、フルクトース、ソルビトール、サッカリン、チクロ、またはこれらの任意の混合物のうちの１種または複数をさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤。
12. 唾液分泌過多を治療する、過剰な胃酸の産生を制御する、過度の発汗を制御する、ならびに／または胃および／もしくは腹部の痛みを管理する方法であって、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤を患者に投与するステップを含む方法。
13. 前記患者が、脳卒中、顔面神経麻痺、顔がん、頸部がん、食道がん、精神遅滞、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、消化性潰瘍、腸潰瘍、甲状腺疾患、または神経筋疾患のうちの少なくとも１つの疾患に罹患している、請求項１２に記載の方法。
14. 請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤が、水なしで投与される、請求項１２に記載の方法。
15. 前記患者が、小児患者、高齢患者、および／または嚥下障害を有する患者である、請求項１２に記載の方法。
16. 請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤が、麻酔薬と併用して投与される、請求項１２に記載の方法。
17. 患者を治療する方法であって、麻酔導入中、挿管中、または術後に、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤を前記患者に投与するステップを含む方法。
18. 外科的または薬物誘発性不整脈の患者を治療する方法であって、請求項１に記載の口腔内崩壊性多孔質錠剤を前記患者に投与するステップを含む方法。
19. 前記患者が、薬物中毒の治療を受けている、請求項１８に記載の方法。
20. 治療有効量のグリコピロレートを含む、微細孔を有する口腔内崩壊性多孔質錠剤を製造する方法であって、
    一投与量あたり０．５ｍｇ～５ｍｇの量のグリコピロレートの水性懸濁液に、少なくとも１種の賦形剤と、少なくとも１種の結合剤と、少なくとも１種の乳化剤と、少なくとも１種の崩壊剤とを混合するステップと、
    前記懸濁液のｐＨを約４．０～約６．５の範囲に調整するステップと、
    前記懸濁液をブリスター型に、重量によって、分け入れるステップと、
    前記型の中で前記懸濁液を凍結するステップと、
    前記凍結懸濁液を真空下で乾燥し、水を昇華させ、それにより前記口腔内崩壊性多孔質錠剤を得るステップと
    を含む方法。
21. 前記崩壊剤が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記賦形剤がマンニトールを含み、前記崩壊剤がクエン酸を含む、請求項２０に記載の方法。
23. 前記崩壊剤がクエン酸を含み、前記懸濁液のｐＨが４．０～５．０の範囲である、請求項２０に記載の方法。
24. 前記賦形剤が、マンニトール、デンプン、加工デンプン、微結晶性セルロース、キシリトール、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項２０に記載の方法。
25. 前記結合剤が、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、アルファ化デンプン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項２０に記載の方法。
26. 前記乳化剤が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３、Ｉｍｗｉｔｏｒ９１、Ｉｍｗｉｔｏｒ３０８、Ｉｍｗｉｔｏｒ３８０、Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２、Ｉｍｗｉｔｏｒ７８０Ｋ、Ｉｍｗｉｔｏｒ９２８、Ｉｍｗｉｔｏｒ９８８、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、またはこれらの任意の混合物を含む、請求項２０に記載の方法。
27. 前記懸濁液が、甘味料、香味剤、着色剤、抗細菌剤、抗真菌剤、吸収促進剤、味覚マスキング剤、滑沢剤および／または湿潤剤のうちの１種または複数とさらに混合される、請求項２０に記載の方法。
28. 前記懸濁液が、スクラロースおよび少なくとも１種の香味剤とさらに混合される、請求項２０に記載の方法。
29. 前記懸濁液が、スクラロース、スクロース、グルコース、アスパルテーム、フルクトース、ソルビトール、サッカリン、チクロ、またはこれらの任意の混合物のうちの１種または複数とさらに混合される、請求項２０に記載の方法。