TW201902472A - 含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種注射劑，其含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽及pH值調節劑，且pH值為8.0～10.0。

Description

含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑
本發明係關於一種含有艾瑞布林(Eribulin)或其藥劑學上允許的鹽之注射劑。
已知艾瑞布林甲磺酸鹽係無法手術或復發之乳癌、及惡性軟組織腫瘤之治療劑(非專利文獻1)。 非專利文獻1中記載有該治療劑係含有艾瑞布林甲磺酸鹽、無水乙醇、鹽酸及氫氧化鈉之無色澄清之注射劑，且其pH值為6.0～9.0之範圍。
又，專利文獻1中揭示有一種製劑，其於艾瑞布林甲磺酸鹽中添加檸檬酸緩衝液及氯化鈉而將pH值調整為5.5～7.0。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：中國專利公開公報第105640935號 非專利文獻
非專利文獻1：「Halaven隨附文件」2016年2月修訂(第6版)(日本衛材(Eisai)股份有限公司)
[發明所欲解決之問題]
本發明人等經過研究，結果判明於長期保存非專利文獻1所揭示之製劑之情形時，製劑內作為雜質之下述式所表示之化合物或其鹽(以下稱為「雜質X」)會增加。
[化1]
又，專利文獻1中既未揭示亦未提示所揭示之製劑是否能夠抑制雜質X之增加。
因此，本發明所欲解決之課題在於提供一種含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑，其即使於長期保存後亦會抑制雜質、尤其是雜質X之產生。 [解決問題之技術手段]
本發明人等經過努力研究，結果藉由製成含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽及pH值調節劑且pH值為8.0～10.0之注射劑，從而解決了上述課題，完成了本案發明。
即，本發明如下所述。 (1) 一種注射劑，其含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽及pH值調節劑，且pH值為8.0～10.0。 (2) 如(1)所記載之注射劑，其中pH值調節劑為選自由檸檬酸鈉、酒石酸鈉、葡萄糖酸鈉、碳酸氫鈉、胺丁三醇、單乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之1種或其以上。 (3) 如(1)所記載之注射劑，其中pH值調節劑為胺丁三醇、酒石酸鈉或檸檬酸鈉。 (4) 如(1)至(3)中任一項所記載之注射劑，其相對於艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽，含有以重量比計為1～80之pH值調節劑。 (5) 如(1)至(4)中任一項所記載之注射劑，其相對於艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽，含有以重量比計為2～40之pH值調節劑。 (6) 如(1)至(5)中任一項所記載之注射劑，其中艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽為艾瑞布林甲磺酸鹽。 (7) 一種含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑，其於加速試驗或長期試驗條件下保管後，原料藥中之下述式所表示之化合物之含有率為0.4%以下。 [化2](8) 如(7)所記載之注射劑，其中含有率為0.2%以下。 (9) 如(7)或(8)所記載之注射劑，其中艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽為艾瑞布林甲磺酸鹽。 (10) 如(1)至(6)中任一項所記載之注射劑，其於加速試驗或長期試驗條件下保管後，原料藥中之下述式所表示之化合物之含有率為0.4%以下，較佳為0.2%以下。 (11) 如(1)至(10)中任一項所記載之注射劑，其特徵在於不含醇。
本發明之注射劑含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽與pH值調節劑，注射劑之pH值為8.0～10.0。
本發明中之艾瑞布林係具有作為非專利文獻1所記載之艾瑞布林甲磺酸鹽之活性中間體的游離體結構之化合物。 作為本發明中之艾瑞布林之藥劑學上允許的鹽，例如可列舉：硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫碘酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及樟腦磺酸鹽等有機酸鹽；天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽等胺基酸鹽；四級銨鹽；鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等金屬鹽等；較佳為甲磺酸鹽。
本發明中之pH值調節劑只要為抑制雜質X之產生且具有調節醫藥製劑中之pH值之功能或緩衝功能之化合物，則並無特別限定，例如可列舉：磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、葡萄糖酸鈉、碳酸氫鈉、胺丁三醇、單乙醇胺及葡甲胺等。 作為pH值調節劑，較佳為胺丁三醇、酒石酸鈉或檸檬酸鈉。 pH值調節劑可單獨使用1種，亦可使用2種以上。
本發明中之pH值調節劑能以隨附文件或概要說明書(interview form)中作為成分加以記載之態樣含於本發明之注射劑中，又，亦可為注射劑中生成之成分。 所謂注射劑中生成之成分包括：雖然未作為隨附文件或概要說明書中之成分含有於注射劑中，但藉由混合2種成分以上而存在於注射劑中的成分。 例如於注射劑中含有磷酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸及/或葡萄糖酸與氫氧化鈉之情形時，注射劑中生成磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉及/或葡萄糖酸鈉，認為該等發揮作為pH值調節劑之功能。 磷酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸及/或葡萄糖酸與氫氧化鈉無需為了形成磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉及/或葡萄糖酸鈉而按照酸與鹼之莫耳比添加。即，若以乙酸鈉為例示進行說明，則於注射劑中以莫耳比1：1含有乙酸與氫氧化鈉之情形時，認為會生成乙酸鈉，但莫耳比無需為1：1。藉由使注射劑以任意比例含有乙酸與氫氧化鈉，而會於注射劑中含有乙酸鈉。
本發明之注射劑較佳為不含脂質體。
本發明中之pH值調節劑之含量並無特別限定，只要為於注射劑中使pH值成為8.0～10.0之範圍內之含量即可。 於將艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之含量設為1之情形時，pH值調節劑之含量以重量比計較佳為1～80，更佳為2～40。
本發明之注射劑可使用鹽酸等酸或氫氧化鈉等鹼將pH值調整為8.0～10.0之範圍內。其原因在於：若pH值未達8.0，則長期保管後雜質X之增加變大，若pH值大於10.0，則艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之溶解性降低而變得難以溶解。注射劑之pH值較佳為8.0～9.0，更佳為8.5～9.0。 注射劑之pH值可使用pH值測定器進行測定。
於本案發明中，亦提供一種含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑，其於加速試驗或長期保存試驗條件下保管後，原料藥中之雜質X之含有率為0.4%以下。 雜質X之含有率較佳為0.2%以下。
於本發明中，所謂加速試驗意指於40℃±2℃、75%±5%RH之條件下進行6個月之試驗，所謂長期保存試驗意指於25℃±2℃、60%±5%RH之條件下進行最低3年以上之試驗。
本發明之注射劑只要依照日本藥典第16修訂版製劑總則適當製備而達成本發明之目的即可，亦可根據需要含有其他添加劑。例如，為了將pH值調整為特定數值，可適當添加鹽酸等酸或氫氧化鈉等鹼。
本發明之注射劑可不含甲醇、乙醇及/或異丙醇等醇，較佳為可不含碳數1～4之醇，更佳為可不含碳數1～3之醇，進而較佳為不含乙醇及/或異丙醇。本發明之注射劑較佳為不含乙醇。 實施例
使用實施例更具體地說明本發明，但該等實施例為例示，本發明並不僅限定於該等實施例。
實施例1 於艾瑞布林甲磺酸鹽1573.4 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為1500 mg之量)中添加乙醇(99.5)進行溶解，製備150 mL之溶液A(10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之乙醇溶液)。於10 mL該溶液A中添加溶解有pH值調節劑之水溶液，進而添加用以調整pH值之氫氧化鈉或鹽酸，製成200 mL，而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 pH值調節劑之最終濃度及pH值如下所述。 實施例1-1 20 mg/mL檸檬酸鈉，pH值8.5 實施例1-2 3.6 mg/mL胺丁三醇(30 mM)，pH值8.5 實施例1-3 3.6 mg/mL胺丁三醇(30 mM)，pH值9.0 實施例1-4 1 mg/mL單乙醇胺，pH值8.5
比較例1 以與實施例1同樣之方式製備150 mL之溶液A(10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之乙醇溶液)。於10 mL該溶液A中添加水，製成200 mL，而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
將實施例1及比較例1之各檢體於40℃、75%RH之條件下保管3個月及6個月，針對所獲得者藉由液相層析法測定原料藥中之雜質X之含有率，求出將艾瑞布林甲磺酸鹽之配方量設為100%時保管後之雜質X量之比例。將結果示於表1。
表1 [表1]
實施例2 於10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之乙醇溶液2.5 mL中添加適量之水並加以混合後，添加預先製備之1 mol/L之碳酸氫鹽緩衝液1 mL，進而添加適量之水。定容前使用鹽酸或氫氧化鈉將pH值調整為9.0，進而添加水使總量成為50 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2.2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 pH值調節劑(碳酸氫鈉)之最終濃度及pH值如下所述。 實施例2 1.7 mg/mL碳酸氫鹽緩衝液(20 mM)，pH值9.0
比較例2 將艾瑞布林甲磺酸鹽39.14 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為37.5 mg之量)溶解於乙醇(99.5)3.75 mL中，添加水使總量成為75 g，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2.2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 將實施例2及比較例2於40℃、75%RH之條件下保管3個月及6個月，針對所獲得者藉由液相層析法測定原料藥中之雜質X之含有率，求出將艾瑞布林甲磺酸鹽之配方量設為100%時保管後之雜質X量之面積之比例。將結果示於表2。
表2 [表2]
實施例3 實施例3-1 將葡甲胺1952 mg及氯化鈉9.0012 g裝入至1 L之容量瓶中，向其中加入900 mL之水加以溶解。進而加入鹽酸0.8 mL與1 mol/L之氫氧化鈉溶液1 mL，將pH值調整為9.0，添加水製成1000 mL，而製成pH值9.0之葡甲胺緩衝液。將艾瑞布林甲磺酸鹽37.0 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為35 mg之量)溶解於pH值9.0之葡甲胺緩衝液70.0053 g中，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2.2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
實施例3-2 將葡甲胺1952 mg及氯化鈉9.0008 g裝入1 L之容量瓶中，向其中加入900 mL之水加以溶解。進而加入鹽酸0.25 mL與1 mol/L之氫氧化鈉溶液1.6 mL，將pH值調整為10.0，添加水製成1000 mL，而製成pH值10.0之葡甲胺緩衝液。將艾瑞布林甲磺酸鹽37.1 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為35 mg之量)溶解於pH值10.0之葡甲胺緩衝液69.9994 g中，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2.2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
添加物之最終濃度及pH值如下所述。 實施例3-1 2.0 mg/mL葡甲胺緩衝液，pH值9.0 實施例3-2 2.0 mg/mL葡甲胺緩衝液，pH值10.0
比較例3 於艾瑞布林甲磺酸鹽73.2 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為67.5 mg之量)中添加乙醇(99.5)7 mL進行溶解，進而添加水50.0066 g。進而添加水85.503 g而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2.2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
將實施例3及比較例3之各檢體於40℃下保管84天，於60℃下保管42天，針對所獲得者藉由液相層析法測定原料藥中之雜質X之含有率，求出將艾瑞布林甲磺酸鹽之配方量設為100%時保管後之雜質X量之面積之比例。將結果示於表3。
表3 [表3]
實施例4-1 於艾瑞布林甲磺酸鹽1041.24 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為1000 mg之量)中添加100 mL之水，製備10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液。另外於水1000 mL中溶解胺丁三醇2.40933 g，進而添加用以調整pH值之鹽酸，使pH值成為8.5。於其中溶解D-山梨糖醇97.0016 g，添加10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液加以溶解，進而添加水製成2000 mL，而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 實施例4-2 於艾瑞布林甲磺酸鹽1039.28 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為1000 mg之量)中添加100 mL之水，製備10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液。另外於水1000 mL中溶解胺丁三醇7.30058 g，進而添加用以調整pH值之鹽酸，使pH值成為8.5。於其中溶解D-山梨糖醇85.0113 g，添加10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液加以溶解，進而添加水製成2000 mL，而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 pH值調節劑之最終濃度及pH值如下所述。 實施例4-1 1.2 mg/mL胺丁三醇(約10 mM)，pH值8.5 實施例4-2 3.65 mg/mL胺丁三醇(約30 mM)，pH值8.5
比較例4 於艾瑞布林甲磺酸鹽1041.20 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為1000 mg之量)中添加100 mL之水，製備10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液。另外於水1000 mL中溶解D-山梨糖醇100.0092 g，添加10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液加以溶解，進而添加水製成2000 mL，而製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
將實施例4及比較例4之各檢體於40℃、75%RH之條件下保管3個月及6個月，針對所獲得者藉由液相層析法測定原料藥中之雜質X之含有率，求出將艾瑞布林甲磺酸鹽之配方量設為100%時保管後之雜質X量之比例。將結果示於表4。
表4 [表4]
實施例5-1 於艾瑞布林甲磺酸鹽312.22 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為300 mg之量)中添加30 mL之水，製備10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液。另外於水280 mL中溶解胺丁三醇0.72004 g，進而添加用以調整pH值之鹽酸，使pH值成為9.0。於其中溶解D-山梨糖醇29.10005 g，添加10 mg/mL艾瑞布林甲磺酸鹽之懸浮液加以溶解，進而添加水製成480 mL。將該溶液設為溶液B。於80 mL之溶液B中添加鹽酸，使pH值成為8.0，利用水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 實施例5-2 以與實施例5-1相同之方式，於80 mL之溶液B中添加鹽酸，使pH值成為8.2，利用水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 實施例5-3 以與實施例5-1相同之方式，於80 mL之溶液B中添加鹽酸，使pH值成為8.5，利用水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 實施例5-4 以與實施例5-1相同之方式，於80 mL之溶液B中添加鹽酸，使pH值成為9.0，利用水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 pH值調節劑之最終濃度及pH值如下所述。 實施例5-1 1.2 mg/mL胺丁三醇(約10 mM)，pH值8.0 實施例5-2 1.2 mg/mL胺丁三醇(約10 mM)，pH值8.2 實施例5-3 1.2 mg/mL胺丁三醇(約10 mM)，pH值8.5 實施例5-4 1.2 mg/mL胺丁三醇(約10 mM)，pH值9.0
比較例5-1 以與實施例5-1相同之方式，於80 mL之溶液B中添加鹽酸，使pH值成為7.5，利用水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。 比較例5-2 於艾瑞布林甲磺酸鹽52.18 mg(進行含量及水分修正，以艾瑞布林甲磺酸鹽計成為50 mg之量)中添加乙醇(99.5)5 mL加以溶解。進而添加水使總量成為100 mL，製成0.5 mg/mL之艾瑞布林甲磺酸鹽溶液。使用0.22 μm膜濾器過濾該溶液，於5 mL玻璃小瓶中填充2 mL。將經填充之玻璃小瓶塞上橡膠塞後，進而蓋上鋁蓋。
將實施例5及比較例5之各檢體於40℃、75%RH之條件下保管3個月及6個月，針對所獲得者藉由液相層析法測定原料藥中之雜質X之含有率，求出將艾瑞布林甲磺酸鹽之配方量設為100%時保管後之雜質X量之比例。將結果示於表5。
表5 [表5]

Claims (10)

  1. 一種注射劑，其含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽及pH值調節劑，且pH值為8.0～10.0。
  2. 如請求項1之注射劑，其中pH值調節劑為選自由檸檬酸鈉、酒石酸鈉、葡萄糖酸鈉、碳酸氫鈉、胺丁三醇、單乙醇胺及葡甲胺所組成之群中之1種或其以上。
  3. 如請求項1之注射劑，其中pH值調節劑為胺丁三醇、酒石酸鈉或檸檬酸鈉。
  4. 如請求項1至3中任一項之注射劑，其相對於艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽，含有以重量比計為1～80之pH值調節劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之注射劑，其相對於艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽，含有以重量比計為2～40之pH值調節劑。
  6. 如請求項1至5中任一項之注射劑，其中艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽為艾瑞布林甲磺酸鹽。
  7. 一種注射劑，其含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽，其於加速試驗或長期試驗條件下保管後，原料藥中之下述式所表示之化合物之含有率為0.4%以下， [化1]。
  8. 如請求項7之注射劑，其中該含有率為0.2%以下。
  9. 如請求項7或8之注射劑，其中艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽為艾瑞布林甲磺酸鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之注射劑，其不含醇。
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