JP2004182719A - ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明により、ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記1)および2)から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液が提供される。1)pHを5.0〜6.25に調整する手段、2)ε−アミノカプロン酸を添加する手段。
【選択図】図1
Description
2)ε−アミノカプロン酸を添加する手段
結晶リン酸二水素ナトリウム1gを精製水約80mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを5.0に調整し、精製水の追加により全量を100mLとし、これを基剤とした。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後pHが5.0であることを確認した。
結晶リン酸二水素ナトリウム1gを精製水約80mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを5.5に調整し、精製水の追加により全量を100mLとし、これを基剤とした。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後pHが5.5であることを確認した。
結晶リン酸二水素ナトリウム1gを精製水約80mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを6.0に調整し、精製水の追加により全量を100mLとし、これを基剤とした。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後pHが6.0であることを確認した。
結晶リン酸二水素ナトリウム1gを精製水約80mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpHを6.25に調整し、精製水の追加により全量を100mLとし、これを基剤とした。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後pHが6.25であることを確認した。
結晶リン酸二水素ナトリウム1g、塩化ナトリウム0.4g、塩化ベンザルコニウム0.02gを精製水約80mLに溶解し、pHを6.0に調整し、精製水の追加により全量を100mLとし、これを基剤とした。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後pHが6.0であることを確認した。
<実験方法>
1)50mLビーカー中にラタノプロスト0.0025g を秤取し、予め調製した各pH(4.0、5.0、5.5、6.0、6.25、6.5、6.7、8.0)のリン酸緩衝液50mLを投入し、全体をマグネティックスターラーで撹拌した。約80℃の水浴中で約30分加温撹拌してラタノプロストを溶解させた。
60℃および70℃保存の残存率の経時変化をそれぞれ図1および図2に示す。28日保存後の残存率を表1に示す。同表から分かるように、60℃保存の場合、残存率95%以上で安定であったのはpH5.0〜6.25の範囲であった。同様に70℃保存の場合も、残存率90%以上で安定であったのはpH5.0〜6.25の範囲であった。
ε−アミノカプロン酸1g、濃グリセリン1.8g、および塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水約80mLに溶解し、pHを6.7に調整し、精製水の追加により全量100mLとし、基剤を得た。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後pHが6.7であることを確認した。
ε−アミノカプロン酸0.2g、濃グリセリン2.3g、および塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水約80mLに溶解し、pHを6.7に調整し、精製水の追加により全量100mLとし、基剤を得た。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後pHが6.7であることを確認した。
ε−アミノカプロン酸1g、濃グリセリン1.8g、および塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水約80mLに溶解し、pHを6.0に調整し、精製水の追加により全量100mLとし、基剤を得た。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後pHが6.0であることを確認した。
ε−アミノカプロン酸1g、濃グリセリン1.8g、および塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水約80mLに溶解し、pHを7.0に調整し、精製水の追加により全量100mLとし、基剤を得た。ラタノプロスト5mgに基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後pHが7.0であることを確認した。
各種添加剤のラタノプロストの安定性に及ぼす影響を検討した。添加剤として、結晶リン酸二水素ナトリウム、ポリエチレングリコール400(PEG400)、ポリエチレングリコール、トレハロース、イソプロパノール、α−シクロデキストリン、クエン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸を用いた。pHの変動による影響を避けるため、緩衝能がない添加剤の処方には結晶リン酸二水素ナトリウムを添加した。
添加剤を表2の濃度になるようにそれぞれ精製水約80mLに溶解し、pHを7.0に調整し、精製水の追加により全量100mLとし、基剤を得た。ラタノプロスト5mgに各基剤100mLを加え、約80℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後pHが7.0であることを確認した。この溶液を試験液とした。各試験液をガラスアンプルに約2.5mLずつ充填し、恒温機に50℃および80℃で保存した。定められた期間後に試験液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフを用いてラタノプロスト含量を定量して保存前の含量に対する残存率を求めた。
50℃および80℃保存の残存率の経時変化をそれぞれ図3および図4に示す。50℃・8週間および80℃・4週間保存後の残存率を表3に示す。表3から分かるように、50℃保存の場合、ε−アミノカプロン酸を添加した処方の残存率は90%以上であり、他の添加剤に比べε−アミノカプロン酸の安定化効果が高いことが示された。また、80℃保存の場合、他の処方の残存率が30%以下であるのに比べ、ε−アミノカプロン酸を添加した処方は残存率51.8%であり、50℃保存と同じくε−アミノカプロン酸の安定化効果が高いことが示された。
Claims (4)
- ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記1)および2)から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液。
1)pHを5.0〜6.25に調整する手段
2)ε−アミノカプロン酸を添加する手段 - ラタノプロストの濃度が0.001〜0.01%(W/V)である請求項1記載の点眼液。
- ラタノプロストの濃度が0.001〜0.01%(W/V)で、ε−アミノカプロン酸の濃度が0.1%〜2%(W/V)である請求項1記載の点眼液。
- ラタノプロストの濃度が0.005%(W/V)で、ε−アミノカプロン酸の濃度が1%(W/V)である請求項3記載の点眼液。
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