JP2004182719A

JP2004182719A - ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液

Info

Publication number: JP2004182719A
Application number: JP2003298053A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Asada; 博之浅田; Akio Kimura; 章男木村
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-22
Publication date: 2004-07-02
Anticipated expiration: 2023-08-22
Also published as: JP4314429B2

Abstract

【課題】室温保存可能な安定性に優れたラタノプロスト点眼液を提供する。
【解決手段】本発明により、ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記１）および２）から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液が提供される。１）ｐＨを５．０〜６．２５に調整する手段、２）ε−アミノカプロン酸を添加する手段。

【選択図】図１

Description

本発明は、室温保存可能なラタノプロスト点眼液を提供する。

ラタノプロストは、化学名イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートで表される、プロスタグランジン系の緑内障治療薬である。ラタノプロストは選択的ＦＰ受容体アゴニストであり、房水の流出を促進させることにより眼圧を下降させる（特許文献１参照）。ラタノプロストの投与経路は点眼投与であり、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液（商品名：キサラタン点眼液）が市販されている（以下、これを市販点眼液という）。この市販点眼液には、その添付文書に記載されているように、ｐHは６．７に設定されており、添加物として塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム・一水和物および無水リン酸水素二ナトリウムが含有されている。

しかしながら上記市販点眼液は、安定性が低いため、遮光された環境で冷所保存（２〜８℃）することが条件とされている。

上記市販点眼液の温度および光に対する安定性について報告された論文がある（非特許文献１参照）。しかし、ラタノプロストを含有する点眼液を安定化させる手段についての報告はない。
特許第２７２１４１４号公報。 Journal of Glaucoma, 10(5),401-405,2001。

このように上記市販点眼液は保存時の取り扱いが不便であるため、室温保存可能な安定性に優れたラタノプロスト点眼液の開発が望まれていた。

本発明者らは、先ず上記市販点眼液のｐHが６．７に設定されていることに着目し、ｐHがラタノプロストの安定性に及ぼす影響について鋭意研究を行った。その結果、ｐＨがアルカリ側に寄っても酸性になりすぎてもラタノプロストの安定性が悪くなり、ｐＨを特定の範囲５．０〜６．２５に調整することによってこれが安定化され、室温保存可能なラタノプロスト点眼液が得られることを見出した。

また、添加剤にも着目し、各種添加剤がラタノプロストの安定性に及ぼす影響についても鋭意研究を行った結果、ε−アミノカプロン酸を添加するとラタノプロストが安定化され、室温保存可能なラタノプロスト点眼液が得られることを見出した。

すなわち、本発明により、ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記１）および２）から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液が提供される。

１）ｐＨを５．０〜６．２５に調整する手段
２）ε−アミノカプロン酸を添加する手段

本発明における点眼液の有効成分であるラタノプロストの濃度は０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、特に０．００５％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。

本発明における点眼液の一つの特徴は、ｐＨを５．０〜６．２５に調整してラタノプロストを安定化させたところにある。このｐＨ範囲は点眼液のｐＨとして許容される範囲である。実施例の項の試験例で詳しく説明するが、ラタノプロストの安定性はｐＨの変動によって大きな影響を受けることが分かった。

ｐＨを５．０〜６．２５に調整するためにはｐＨ調整剤を用いることができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

一方、ｐＨの調整の以外に、ε−アミノカプロン酸を添加することによってもラタノプロストを安定化させることができる。ε−アミノカプロン酸の濃度は、ラタノプロストの濃度にも依存するが、通常０．１〜２％（Ｗ／Ｖ）で、特に好ましくは０．２〜１％（Ｗ／Ｖ）である。このε−アミノカプロン酸を添加する方法を用いると、より中性付近、即ちｐＨ７．０付近でも安定性が保たれることも分かった。

点眼液の安定化には種々の添加物が使用されるが、後述の安定化試験の項で明らかなように、数多くの添加物の中で特にε−アミノカプロン酸がラタノプロストの安定化に優れた効果を示す。

無論、ｐHを５．０〜６．２５に調整し、且つε−アミノカプロン酸を添加物として配合することもでき、それらの相加効果が期待できる。

本発明の点眼液の調製には、上記のｐＨ調整剤およびε−アミノカプロン酸の他、必要に応じて緩衝剤、等張化剤、可溶化剤、防腐剤、増粘剤等の添加剤を加えることができる。

緩衝剤の例としてはリン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、トロメタモール等を挙げることができる。

等張化剤の例としてはグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。

可溶化剤の例としては、ポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等が挙げられる。

防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。

増粘剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

ラタノプロストを有効成分とする点眼液のｐHを５．０〜６．２５の範囲に設定することによってラタノプロストが安定化された。これにより、室温保存可能な安定に優れたラタノプロスト点眼液を提供することができる。

また、ラタノプロスト水溶液にε−アミノカプロン酸を添加することによってもラタノプロストが安定化された。これにより、室温保存可能な、安定性に優れたラタノプロスト点眼液を提供することができる。

以下に本発明の実施例を示す。実施例にて調製した点眼液は、いずれも室温にて優れた安定性を示す。

実施例１
結晶リン酸二水素ナトリウム１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを５．０に調整し、精製水の追加により全量を１００ｍＬとし、これを基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが５．０であることを確認した。

実施例２
結晶リン酸二水素ナトリウム１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを５．５に調整し、精製水の追加により全量を１００ｍＬとし、これを基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが５．５であることを確認した。

実施例３
結晶リン酸二水素ナトリウム１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを６．０に調整し、精製水の追加により全量を１００ｍＬとし、これを基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．０であることを確認した。

実施例４
結晶リン酸二水素ナトリウム１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを６．２５に調整し、精製水の追加により全量を１００ｍＬとし、これを基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．２５であることを確認した。

実施例５
結晶リン酸二水素ナトリウム１ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇ、塩化ベンザルコニウム０．０２ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを６．０に調整し、精製水の追加により全量を１００ｍＬとし、これを基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．０であることを確認した。

次に、異なるｐＨにおけるラタノプロスト点眼液の安定性を調べた。

［ラタノプロストの安定性試験１］
＜実験方法＞
１）５０ｍＬビーカー中にラタノプロスト０．００２５ｇを秤取し、予め調製した各ｐＨ（４．０、５．０、５．５、６．０、６．２５、６．５、６．７、８．０）のリン酸緩衝液５０ｍＬを投入し、全体をマグネティックスターラーで撹拌した。約８０℃の水浴中で約３０分加温撹拌してラタノプロストを溶解させた。

２）ラタノプロストが溶解したことを確認し、ｐＨを確認した。

３）ガラスアンプルに各調製液を２．５ｍＬずつ充填し融閉した。

４）これを６０℃または７０℃で保存した。

５）保存開始後２８日目まで経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフによりラタノプロストの含量を測定し、残存率を算出した。安定性の判定は、６０℃・２８日保存後の残存率９５％以上、７０℃・２８日保存後の残存率９０％以上のものを安定とした。

＜結果＞
６０℃および７０℃保存の残存率の経時変化をそれぞれ図１および図２に示す。２８日保存後の残存率を表１に示す。同表から分かるように、６０℃保存の場合、残存率９５％以上で安定であったのはｐＨ５．０〜６．２５の範囲であった。同様に７０℃保存の場合も、残存率９０％以上で安定であったのはｐＨ５．０〜６．２５の範囲であった。

以上の結果から、ラタノプロスト点眼液のｐＨを５．０〜６．２５に設定するとラタノプロストが安定化され、室温保存が可能となることがわかった。

なお、ｐH６．７は上記市販点眼液のｐHと同じであるが、ｐH６．７では７０℃、２８日間保存でのラタノプロストの残存率は８０％未満であった。

実施例６
ε−アミノカプロン酸１ｇ、濃グリセリン１．８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを６．７に調整し、精製水の追加により全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。

実施例７
ε−アミノカプロン酸０．２ｇ、濃グリセリン２．３ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを６．７に調整し、精製水の追加により全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。

実施例８
ε−アミノカプロン酸１ｇ、濃グリセリン１．８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを６．０に調整し、精製水の追加により全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後ｐＨが６．０であることを確認した。

実施例９
ε−アミノカプロン酸１ｇ、濃グリセリン１．８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを７．０に調整し、精製水の追加により全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。

［ラタノプロストの安定性試験２］
各種添加剤のラタノプロストの安定性に及ぼす影響を検討した。添加剤として、結晶リン酸二水素ナトリウム、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール、トレハロース、イソプロパノール、α−シクロデキストリン、クエン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸を用いた。ｐＨの変動による影響を避けるため、緩衝能がない添加剤の処方には結晶リン酸二水素ナトリウムを添加した。

＜実験方法＞
添加剤を表２の濃度になるようにそれぞれ精製水約８０ｍＬに溶解し、ｐＨを７．０に調整し、精製水の追加により全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに各基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、基剤にラタノプロストを溶解させた。得られた溶液を室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。この溶液を試験液とした。各試験液をガラスアンプルに約２．５ｍＬずつ充填し、恒温機に５０℃および８０℃で保存した。定められた期間後に試験液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフを用いてラタノプロスト含量を定量して保存前の含量に対する残存率を求めた。

＜結果＞
５０℃および８０℃保存の残存率の経時変化をそれぞれ図３および図４に示す。５０℃・８週間および８０℃・４週間保存後の残存率を表３に示す。表３から分かるように、５０℃保存の場合、ε−アミノカプロン酸を添加した処方の残存率は９０％以上であり、他の添加剤に比べε−アミノカプロン酸の安定化効果が高いことが示された。また、８０℃保存の場合、他の処方の残存率が３０％以下であるのに比べ、ε−アミノカプロン酸を添加した処方は残存率５１．８％であり、５０℃保存と同じくε−アミノカプロン酸の安定化効果が高いことが示された。

以上の結果から、ラタノプロストにε−アミノカプロン酸を添加するとラタノプロストが安定化され、室温保存が可能となることがわかった。

ラタノプロスト点眼液を６０℃で保存したときの各ｐＨにおける残存率の経時変化を示したグラフである。ラタノプロスト点眼液を７０℃で保存したときの各ｐＨにおける残存率の経時変化を示したグラフである。ラタノプロストに各種添加剤を添加した試験液を５０℃で保存したときの残存率の経時変化を示したグラフである。ラタノプロストに各種添加剤を添加した試験液を８０℃で保存したときの残存率の経時変化を示したグラフである。

Claims

ラタノプロストを有効成分とする点眼液において、下記１）および２）から選択される少なくとも一つの手段により、ラタノプロストを室温保存可能なように安定化させた点眼液。
１）ｐＨを５．０〜６．２５に調整する手段
２）ε−アミノカプロン酸を添加する手段
ラタノプロストの濃度が０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の点眼液。
ラタノプロストの濃度が０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）で、ε−アミノカプロン酸の濃度が０．１％〜２％（Ｗ／Ｖ）である請求項１記載の点眼液。
ラタノプロストの濃度が０．００５％（Ｗ／Ｖ）で、ε−アミノカプロン酸の濃度が１％（Ｗ／Ｖ）である請求項３記載の点眼液。