JP6628924B2 - 水性液剤 - Google Patents

Description

本発明は、クロロブタノールを含みながらも、経時的なｐＨの低下を抑制できる水性液剤に関する。

点眼液や洗眼液等の水性液剤には、微生物の繁殖を防止するために、通常、ベンザルコニウム塩化物、メチルパラベン等の保存剤が配合されている。しかしながら、これらの保存剤では、細菌の繁殖を防止できる一方、刺激性や細胞毒性を示すことがあることが知られている（非特許文献１参照）。

一方、保存剤の中でも、クロロブタノールは、刺激性や細胞毒性が少なく、点眼液や洗眼液等の粘膜に適用される水性製剤には安全性の点から適していると考えられており、従来、クロロブタノールを含む水性製剤が種々提案されている（例えば、特許文献１参照）。

日本の眼科、第５８巻、第１０号、９４５〜９５０頁、１９８７年

特開２０１２−６７１２９号公報

本発明の目的は、クロロブタノールを含む水性液剤に関する製剤技術を提供することである。

本発明者は、クロロブタノールと、ブリモニジン及び／又はその塩とを含む水性液剤は、経時的なｐＨの低下を抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

本発明の一態様として、下記に掲げる水性液剤を提供する。
項1-1．クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤。
項1-2．クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない、項1-1に記載の水性液剤。
項1-3．クロロブタノールの濃度が０．００５〜１ｗ/ｖ％である、項1-1又は1-2に記載の水性液剤。
項1-4．ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ/ｖ％である、項1-1〜1-3のいずれかに記載の水性液剤。
項1-5．ｐＨが５〜８である、項1-1〜1-4のいずれかに記載の水性液剤。
項1-6．点眼液である、項1-1〜1-5のいずれかに記載の水性液剤。
項1-7．ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、項1-1〜1-6のいずれかに記載の水性液剤。
項1-8．緩衝剤を含む、項1-1〜1-7のいずれかに記載の水性液剤。
項1-9．緩衝剤がクエン酸緩衝剤である、項1-8に記載の水性液剤。
項1-10．緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、項1-8又は1-9に記載の水性液剤。
項1-11．ベンザルコニウム塩化物を実質的に含まない、項1-1に記載の水性液剤。
項1-12．クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤であって、
クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まず、
クロロブタノールの濃度が０．０１〜０．５ｗ/ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であり、
ｐＨが５〜８である、水性液剤。
項1-13．クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤であって、
クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まず、
クロロブタノールの濃度が０．０１〜０．５ｗ/ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１〜０．２ｗ／ｖ％であり、
クエン酸緩衝剤を含み、
ｐＨが５〜８であり、
水性液剤を調製直後に遮光条件下６０℃で1週間保存したときの、保存前及び保存後の水性液剤のｐＨから求められるｐＨ維持率が９３％以上であり、且つ
点眼液である、水性液剤。

また、本発明の他の態様として、下記に掲げるｐＨ低下抑制方法を提供する。
項2-1．クロロブタノールを含む水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する方法であって、
クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤を調製する工程を含む、ｐＨ低下抑制方法。
項2-2．前記水性液剤がクロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない、項2-1に記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-3．水性液剤におけるクロロブタノールの濃度が０．００５〜１ｗ/ｖ％である、項2-1又は2-2に記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-4．水性液剤におけるブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．２ｗ/ｖ％である、項2-1〜2-3のいずれかに記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-5．水性液剤のｐＨが５〜８である、項2-1〜2-4のいずれかに記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-6．水性液剤が点眼液である、項2-1〜2-5のいずれかに記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-7．ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、項2-1〜2-6のいずれかに記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-8．水性液剤が緩衝剤を含む、項2-1〜2-7のいずれかに記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-9．緩衝剤がクエン酸緩衝剤である、項2-8に記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-10．緩衝剤がクエン酸ナトリウムである、項2-8又は2-9に記載のｐＨ低下抑制方法。
項2-11．クロロブタノールを含む水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する方法であって、
クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤を調製する工程を含み、
ここで、水性液剤において、
クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まず、
クロロブタノールの濃度が０．０１〜０．５ｗ/ｖ％であり、
ブリモニジン及び／又はその塩がブリモニジン酒石酸塩であり、
ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．１〜０．２ｗ／ｖ％であり、
クエン酸緩衝剤を含み、且つ
ｐＨが５〜８であり、
水性液剤が点眼液である、ｐＨ低下抑制方法。

本発明によれば、クロロブタノールを含む水性液剤において、経時的なｐＨの低下を抑制できるので、優れた製剤安定性を備えさせることができる。

１．定義
本明細書において、「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。

本明細書において、「ブリモニジン」とは、アドレナリンα２受容体作動薬として公知の化合物であり、５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミンを指す。

本明細書において、「保存剤」とは、保存効力を有する成分であって、点眼剤で許容される濃度で該当の単独成分のみを含む水溶液にした場合、当該水溶液が第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた判定基準に基づいて「適合」と判断されるものを指す。

本明細書において、「クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない」とは、保存剤（クロロブタノール以外）の濃度が、当該保存剤（クロロブタノール以外）のみでは保存効力を発揮し得ない濃度であることを指し、具体的には、保存剤（クロロブタノール以外）のみを含む水溶液にした場合、当該水溶液が第十七改正日本薬局方 参考情報「保存効力試験法」においてカテゴリー「ＩＡ」で定められた基準に基づいて「適合」となる保存剤の最小濃度よりも少ないことを指す。

本明細書において、「ｐＨ」は、室温（２０〜３０℃）で測定される値を指す。

本明細書において、「経時的なｐＨの低下」、「経時的にｐＨが低下する」等の表記は、一定期間の保存によって水性液剤のｐＨが低下することを指し、例えば、下記算出式に従って求められるｐＨ維持率が９０％未満である場合には、「経時的なｐＨの低下」が認められるといえる。

本明細書において、「経時的なｐＨの低下を抑制」とは、一定期間の保存によって水性液剤のｐＨの低下が少ない若しくは無いことを指す。例えば、水性液剤を調製直後に遮光条件下６０℃で１週間保存し、保存前及び保存後の水性液剤のｐＨから前記算出式に従って求められるｐＨ維持率が９１％以上、好ましくは９３％以上、更に好ましくは９４％以上、より好ましくは９５％以上、特に好ましくは９６％以上である場合には、「経時的なｐＨの低下を抑制」できているといえる。

本明細書において、「製剤安定性」とは、一定期間の保存によって水性液剤のｐＨが安定に維持されている度合を指し、経時的なｐＨの低下を抑制できている場合には、優れた「製剤安定性」を備えているといえる。

２．水性液剤
クロロブタノールは、水性液剤中では不安定であり、熱や光暴露等によって分解され塩酸を生じ易いことが知られている。そのため、クロロブタノールを含む水性液剤では、防腐効力を具備できるものの、保存すると、クロロブタノールの分解に起因して経時的にｐＨが低下するという課題がある。そのため、クロロブタノールを含みながらも、経時的なｐＨの低下を抑制できる水性液剤の開発が望まれている。

本発明者は、クロロブタノールと、ブリモニジン及び／又はその塩とを含む水性液剤は、経時的なｐＨの低下を抑制でき、優れた製剤安定性を備え得ることを見出した。
即ち、一つの態様において、本発明は、クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤を提供する。

本発明の水性液剤において、クロロブタノールの濃度については、付与すべき保存効力の程度等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００５〜１ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％が挙げられる。

本発明の水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩は、クロロブタノールを含む水性液剤において、経時的なｐＨの低下を抑制させる役割を果たす。

本発明で使用されるブリモニジンの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、具体的には、酒石酸塩、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。また、ブリモニジン又はその塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。ブリモニジン又はその塩の中でも、好ましくはブリモニジン酒石酸塩が挙げられる。

本発明の水性液剤において、ブリモニジン又はその塩のいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性液剤において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度としては、例えば０．０５〜０．５ｗ/ｖ％が挙げられる。経時的なｐＨの低下をより一層効果的に抑制するという観点から、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度として、好ましくは０．１〜０．２ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．１ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び／又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された濃度である。

本発明の水性液剤では、クロロブタノールを含むことによって、所望の保存効力を備えることが可能になっている。一方、クロロブタノール以外の保存剤には、強い刺激性や細胞毒性を呈したり、本発明の水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する効果を減弱させたりするものがある。そのため、本発明の水性液剤の一態様として、クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まないことが挙げられる。クロロブタノール以外の保存剤としては、具体的には、亜塩素酸ナトリウム等の亜塩素酸塩；ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等の第四級アンモニウム塩；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等のソルビン酸及びその塩；メチルパラベン、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸エステル；安息香酸及びその塩；クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール、クロルヘキシジン、ポリヘキサニド等が該当する。クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない態様において、本発明の水性液剤において許容される保存剤（クロロブタノール以外）の濃度については、保存剤の種類等に応じて異なるが、具体的には、０．００１ｗ/ｖ％未満、好ましくは０．０００５ｗ/ｖ％以下、更に好ましくは０．０００１ｗ/ｖ％以下、特に好ましくは０ｗ/ｖ％が挙げられる。

本発明の水性液剤には、緩衝作用を備えさせるために、緩衝剤が含まれていてもよい。本発明で使用される緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。

クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸及び／又はその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸及びその塩の中でも、経時的なｐＨの低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはクエン酸の塩、更に好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。

クエン酸緩衝剤の使用量については、緩衝作用の観点から、クエン酸又はその塩の濃度として、通常０．００１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは０．０１〜１ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．０２〜０．５ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．０３〜０．１５ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、クエン酸又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、クエン酸に換算された濃度である。

ホウ酸緩衝剤としては、具体的には、ホウ酸及び／又はその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。これらのホウ酸の中でも、好ましくはオルトホウ酸及びテトラホウ酸が挙げられる。これらのホウ酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。また、ホウ酸／又はその塩は、ホウ砂等のように、水和物の形態であってもよい。ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸及びその塩の中から、１種を選択して単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。ホウ酸及びその塩の中でも、好ましくはホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種、更に好ましくはオルトホウ酸及びホウ砂の少なくとも１種が挙げられる。

ホウ酸緩衝剤の使用量については、緩衝作用の観点から、ホウ酸又はその塩の濃度として、通常０．１〜２ｗ/ｖ％、好ましくは０．５〜１．５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．７〜１．０ｗ/ｖ％、特に好ましくは０．４〜０．６ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ホウ酸又はその塩の濃度は、特に明記しない限り、ホウ酸に換算された濃度である。

リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸及び／又はその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸及びその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、更に好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩及びリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも１種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの少なくとも１種が挙げられる。

リン酸緩衝剤の使用量については、緩衝作用の観点から、リン酸又はその塩の濃度が、通常０．１〜５ｗ/ｖ％、好ましくは１〜３ｗ/ｖ％、更に好ましくは１．５〜２．０ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、リン酸緩衝剤の濃度は、特に明記しない限り、リン酸に換算された濃度である。

トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモール及び／又はその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤として、トロメタモール及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモール及びその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。

トリス緩衝剤の使用量については、緩衝作用の観点から、通常０．１〜２ｗ/ｖ％、好ましくは０．３〜１．７５ｗ/ｖ％、更に好ましくは０．５〜１．５ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、トリス緩衝剤の濃度は、特に明記しない限り、トロメタモールに換算された濃度である。

酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸及び／又はその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸及び／又はその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸及び／又はそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの緩衝剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの緩衝剤の中でも、経時的なｐＨの低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはクエン酸緩衝剤が挙げられる。

本発明の水性液剤には、前記成分の他に、必要に応じて、等張化剤、多価アルコール、界面活性剤、粘稠剤、キレート剤、清涼化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を含有してもよい。

等張化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の金属塩等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、チロキサポール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、オクトキシノール等の非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

キレート剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エデト酸、クエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、これら塩等が挙げられる。塩の形態としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

清涼化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、l−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸塩、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、タウリン、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらの安定化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

ｐＨ調整剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリが挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの添加剤の濃度は、使用する添加剤の種類や水性液剤に付与すべき特性等に応じて適宜設定すればよい。

更に、本発明の水性液剤には、必要に応じて、ブリモニジン及び／又はその塩以外の薬理成分が含まれていてもよい。このような薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン類；ピロカルピン塩酸塩等の副交感神経刺激薬；ジスチグミン臭化物等の抗コリンエステラーゼ薬；ジピベフリン塩酸塩等の交感神経刺激薬；ベタキソロール塩酸塩等のβ₁遮断薬；チモロールマレイン酸塩等のβ遮断薬；ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩等のα₁・β遮断薬；ブナゾシン塩酸塩等のα₁遮断薬等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの薬理成分の濃度は、使用する薬理成分の種類や付与すべき薬効等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の水性液剤のｐＨについては、特に制限されないが、例えば、ｐＨ５〜８、好ましくはｐＨ５〜７が挙げられる。従来技術において、クロロブタノールを含む水性液剤のｐＨが５〜８の場合には経時的なｐＨの低下が生じ易い傾向があるが、本発明の水性液剤では、ブリモニジン及び／又はその塩を含むことにより、前記ｐＨ範囲でも、経時的なｐＨの低下を抑制することが可能になっている。

本発明の水性液剤の浸透圧比については、特に制限されないが、例えば、０．５〜４、好ましくは０．７〜１．３、更に好ましくは０．９〜１．１が挙げられる。当該浸透圧比は、０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する比率であり、浸透圧は第十七改正日本薬局方に規定されている「浸透圧法（オスモル濃度測定法）」に準じて測定される。

本発明の水性液剤の製剤形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。

本発明の水性液剤は、点眼液、洗眼液等の眼科用製剤等として使用することができる。特に、本発明の水性液剤に含まれるブリモニジン及び／又はその塩は、経時的なｐＨの低下を抑制する作用だけでなく、眼房水の産生を抑制して、眼圧を低下させる効果を奏し得るので、本発明の水性液剤は、点眼液として提供され、緑内障又は高眼圧症の治療するための水性液剤として好適に使用できる。

本発明の水性液剤は、その用途に応じて、公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。

３．ｐＨ低下抑制方法
本発明の一態様は、クロロブタノールを含む水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する方法であって、クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む水性液剤を調製する工程を含むことを特徴とする、ｐＨ低下抑制方法である。

本発明のｐＨ低下抑制方法によれば、クロロブタノールを含む水性液剤において、経時的なｐＨ低下を抑制でき、製剤安定性を付与することが可能になる。

本発明のｐＨ低下抑制方法において、クロロブタノールの濃度、ブリモニジン及び／又はその塩の種類や濃度、水性液剤に配合される他の添加剤や薬理成分の種類、水性液剤のｐＨ、製剤形態、用途等については、前記「２．水性液剤」の欄に記載の通りである。

以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

試験例１
表１に示す処方に従って、水性液剤を調製した。具体的には、各水性液剤は、所定量のブリモニジン酒石酸塩、クロロブタノール、クエン酸ナトリウム二水和物及びベンザルコニウム塩化物を配合した水溶液に、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５に調整することによって調製した。なお、０．１ｇのクエン酸ナトリウム二水和物は０．０６５ｇのクエン酸に相当する。

調製直後の各水性液剤５ｍＬを５ｍＬ容の無色ガラスアンプルに充填した。これらを卓上恒温恒湿器（ＮＳＴ−８０、ナガノサイエンス（株））に入れ、遮光条件下で６０℃で１週間保存した。保存前後に水性液剤のｐＨを室温でｐＨメータ（株式会社堀場製作所）にて測定した。また、下記算出式に従って、各水性液剤のｐＨ維持率（％）を算出した。

得られた結果を表１に示す。クロロブタノールを含み、且つブリモニジン酒石酸塩を含まない水性液剤（比較例１及び２）では、６０℃で１週間保存すると、ｐＨ維持率が９０％を下回り、製剤安定性が不十分であった。これに対して、クロロブタノール及びブリモニジン酒石酸塩を含む水性液剤（実施例１〜５）では、いずれもｐＨ維持率が９１％以上であり、優れた製剤安定性を有していた。特に、実施例１と実施例３との対比から明らかなように、クロロブタノール及びブリモニジン酒石酸塩を含み、且つベンザルコニウム塩化物を含まない水性液剤では、ｐＨ維持率が更に向上していた。

Claims (9)

1. クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤（但し、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む場合を除く）。
   ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
2. クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含み、クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない、水性液剤。
3. クロロブタノールの濃度が０．００５〜１ｗ/ｖ％である、請求項１又は２に記載の水性液剤。
4. ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ/ｖ％である、請求項１〜３のいずれかに記載の水性液剤。
5. ｐＨが５〜８である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
6. 点眼液である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性液剤。
7. クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤であって、
   クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まず、
   クロロブタノールの濃度が０．０１〜０．５ｗ/ｖ％であり、
   ブリモニジン及び／又はその塩の濃度が０．０５〜０．５ｗ／ｖ％であり、
   ｐＨが５〜８である、水性液剤。
8. クロロブタノールを含む水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する方法であって、
   クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含む、水性液剤（但し、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む場合を除く）を調製する工程を含む、ｐＨ低下抑制方法。
   ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す。］
9. クロロブタノールを含む水性液剤において経時的なｐＨの低下を抑制する方法であって、
   クロロブタノール、並びにブリモニジン及び／又はその塩を含み、クロロブタノール以外の保存剤を実質的に含まない水性液剤を調製する工程を含む、ｐＨ低下抑制方法。