ES2875307T3 - Composición farmacéutica que contiene un compuesto derivado del ácido piridilaminoacético - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2- ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico, que además comprende ácido edético o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene un compuesto derivado del ácido piridilaminoacético
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo, y un método para estabilizar el compuesto o una sal del mismo.
Antecedentes de la técnica
El (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
Figure imgf000002_0001
El documento de patente 1 y el documento de patente 2 mencionan compuestos derivados del ácido piridilaminoacético tales como (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo, y el documento de patente 1 menciona, como gotas para los ojos del compuesto derivado del ácido piridilaminoacético, ejemplos de formulación que comprenden glicerol y polisorbato 80 concentrados.
Sin embargo, no se menciona una composición farmacéutica que comprenda (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo, que además comprenda ácido edético o una sal del mismo, y tampoco se menciona en absoluto que se mejoran la estabilidad del (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo en la composición farmacéutica y la eficacia conservante de la composición farmacéutica.
Documento de patente 1: Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. Publicada, No. 2012/0190852, Memoria Descriptiva
Documento de patente 2: Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. Publicada, No. 2011/0054172, Memoria Descriptiva
Divulgación de la invención
Problemas que debe resolver la invención
En una etapa de desarrollo de una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo (en lo sucesivo también denominado "el presente compuesto"), los presentes inventores han descubierto que, en una composición acuosa que comprende el presente compuesto disuelto en ella, la estabilidad del presente compuesto es inferior.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende el presente compuesto, en la que el presente compuesto en la composición farmacéutica es estable, teniendo la composición farmacéutica una excelente eficacia conservante. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método para mejorar la estabilidad del presente compuesto en la composición farmacéutica y la eficacia conservante de la composición farmacéutica.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han estudiado intensamente acerca de los aditivos en la composición que comprende el presente compuesto para lograr los objetivos anteriores, y encontraron que el presente compuesto en una composición farmacéutica tiene una alta tasa de permanencia, incluso bajo almacenamiento a largo plazo, cuando se agrega adicionalmente ácido edético o una sal del mismo en la composición que comprende el presente compuesto, y que la composición farmacéutica tiene una excelente eficacia conservante, completando así la presente invención. Es decir, la presente invención está relacionada con lo que sigue.
(1) Una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico, que además comprende ácido edético o una sal del mismo.
(2) La composición farmacéutica según (1), en la que el tensioactivo no iónico incluye aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado endurecido, un éster de ácido graso de sorbitano polioxietilenado 0 vitamina E TPGS.
(3) La composición farmacéutica según (2), en la que el aceite de ricino polioxietilenado incluye aceite de ricino polioxietilenado seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 5, aceite de ricino polioxil 9, aceite de ricino polioxil 15, aceite de ricino polioxil 35 y aceite de ricino polioxil 40.
(4) La composición farmacéutica según (2), en la que el aceite de ricino polioxietilenado endurecido incluye aceite de ricino polioxietilenado endurecido seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino polioxietilenado endurecido 10, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 40, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 50 y aceite de ricino polioxietilenado endurecido 60.
(5) La composición farmacéutica según (2), en la que el éster de ácido graso de sorbitano polioxietilenado incluye un éster de ácido graso de sorbitano polioxietilenado seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, monolaurato de sorbitano polioxietilenado, trioleato de sorbitano polioxietilenado y polisorbato 65.
(6) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (5), en la que el contenido del tensioactivo no iónico está en un intervalo de 0,001 a 5% (p/v).
(7) La composición farmacéutica según (6), en la que el contenido de tensioactivo no iónico está en un intervalo de 0,8 a 2% (p/v).
(8) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (7), en la que el contenido del tensioactivo no iónico está en un intervalo de 1 a 20.000 partes en masa con respecto a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo.
(9) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (8), en la que el contenido de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo está en un intervalo de 0,0001 a 0,10% (p/v).
(10) La composición farmacéutica según (9), en la que el contenido de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo está en un intervalo de 0,001 a 0,003% (p/v).
(11) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (10), en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,001 a 1% (p/v).
(12) La composición farmacéutica según (11), en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,01 a 0,1% (p/v).
(13) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (12), en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,1 a 1000 partes en masa con respecto a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo. (14) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (13), que además comprende ácido bórico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal del mismo, o ácido acético o una sal del mismo.
(15) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (14), que no comprende ácido sórbico.
(16) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (15), que se llena en un recipiente hecho de polietileno.
(17) La composición farmacéutica según uno cualquiera de (1) a (16), para uso en la prevención o tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular, o para uso en la reducción de la presión intraocular.
(18) Un método para estabilizar (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo permitiendo que una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo comprenda ácido edético o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico.
(19) Un método para mejorar la eficacia conservante de una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo permitiendo que la composición farmacéutica comprenda ácido edético o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico.
Las estructuras respectivas de los puntos (1) a (19) mencionados anteriormente se pueden combinar seleccionando opcionalmente dos o más estructuras a partir de las mismas.
Efectos de la invención
Según la presente invención, es posible proporcionar una composición farmacéutica en la que el presente compuesto en una composición farmacéutica se estabiliza durante un largo período de tiempo, teniendo la composición farmacéutica una excelente eficacia conservante. La composición farmacéutica de la presente invención tiene suficiente seguridad como producto farmacéutico. Según la presente invención, también es posible proporcionar un método para estabilizar el presente compuesto en una composición farmacéutica durante un largo período de tiempo para mejorar de ese modo la eficacia conservante de la composición farmacéutica. De acuerdo con la presente invención, también es posible proporcionar un método para usar ácido edético o una sal del mismo para producir una composición farmacéutica en la que el presente compuesto en la composición farmacéutica esté estabilizado durante un largo período de tiempo, teniendo la composición farmacéutica una excelente eficacia conservante.
Modo preferido para realizar la invención
Las realizaciones de la presente invención se describirán en detalle a continuación.
Es posible producir (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo comprendida en una composición farmacéutica de la presente invención de acuerdo con un método convencional en el campo técnico, tal como un método mencionado en la Publicación de Solicitud de Patente Publicada de EE.UU., No. 2012/0190852, Memoria Descriptiva.
En la composición farmacéutica de la presente invención, una sal de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo no está particularmente limitada en tanto y cuanto sea una sal farmacológicamente aceptable. Específicamente, existen ejemplos de sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruros, hidrobromuros, yoduros, nitratos, sulfatos o fosfatos; o sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, trifluoroacetatos, benzoatos, oxalatos, malonatos, succinatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, glutamatos o aspartatos. Preferiblemente, se ejemplifican hidrocloruros o trifluoroacetatos.
En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo no está particularmente limitado. Específicamente, el límite inferior es preferiblemente 0,0001% (p/v), más preferiblemente 0,0003% (p/v), aún más preferiblemente 0,0005% (p/v) y aún más preferiblemente 0,001% (p/v). El límite superior es preferiblemente 0,1% (p/v), más preferiblemente 0,03% (p/v), aún más preferiblemente 0,01% (p/v), aún más preferiblemente 0,008% (p/v), incluso aún más preferiblemente 0,005% (p/v) y de forma particularmente preferente 0,003% (p/v). Más específicamente, el contenido está preferiblemente en un intervalo de 0,0001 a 0,1% (p/v), más preferiblemente 0,0003 a 0,03% (p/v), aún más preferiblemente 0,0005 a 0,01% (p/v), aún más preferiblemente 0,001 a 0,008% (p/v), incluso aún más preferiblemente 0,001 a 0,005% (p/v) y lo más preferiblemente 0,001 a 0,003% (p/v). Un contenido comparativamente pequeño del presente compuesto puede permitir una reducción de la cantidad de un tensioactivo (típicamente aceite de ricino polioxietilenado), que se requiere para disolver el presente compuesto, de modo que el contenido del presente compuesto es preferiblemente inferior al 0,01% (p/v). Cuando comprende una sal de (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo, significa que el contenido de (6-{ [4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo cae en el intervalo anterior en un estado en el que la sal está aislada.
En la composición farmacéutica de la presente invención, se usa un tensioactivo no iónico para disolver el presente compuesto.
Ejemplos del tensioactivo no iónico incluyen aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado endurecido, ésteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenados, vitamina E TPGS, ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, polioxietilen polioxipropilenglicol y ésteres de ácidos grasos de sacarosa. De estos tensioactivos, es preferible el aceite de ricino polioxietilenado desde el punto de vista de que es capaz de mejorar aún más la estabilidad.
Es posible utilizar, como aceite de ricino polioxietilenado, varios aceites de ricino polioxietilenados, cada uno de los cuales presenta un número diferente de polimerización de óxido de etileno. El número de polimerización de óxido de etileno está preferiblemente en un intervalo de 5 a 100, más preferiblemente de 20 a 50, particularmente preferiblemente de 30 a 40 y lo más preferiblemente 35. Ejemplos específicos del aceite de ricino polioxietilenado incluyen aceite de ricino polioxil 5, aceite de ricino polioxil 9, aceite de ricino polioxil 15, aceite de ricino polioxil 35 y aceite de ricino polioxil 40, y el aceite de ricino polioxil 35 es el más preferible.
Es posible utilizar, como aceite de ricino polioxietilenado endurecido, varios aceites de ricino polioxietilenados endurecidos, cada uno de los cuales presenta un número diferente de polimerización de óxido de etileno. El número de polimerización de óxido de etileno está preferiblemente en un intervalo de 10 a 100, más preferiblemente de 20 a 80, particularmente preferiblemente de 40 a 70, y lo más preferiblemente de 60. Ejemplos específicos del aceite de ricino polioxietilenado endurecido incluyen aceite de ricino polioxietilenado endurecido 10, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 40, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 50 y aceite de ricino polioxietilenado endurecido 60 y el aceite de ricino polioxietilenado endurecido 60 es el más preferible.
Ejemplos de ésteres de ácido grasos de sorbitano polioxietilenados incluyen polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, monolaurato de sorbitano polioxietilenado, trioleato de sorbitano polioxietilenado y polisorbato 65, y el polisorbato 80 es el más preferible.
La vitamina E TPGS también se conoce como éster succinato de tocoferol polietilenglicol 1000.
Los ejemplos del éster de ácido graso de polioxietileno incluyen estearato de polioxil 40.
Ejemplos del polioxietilen polioxipropilenglicol incluyen polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol, polioxietilen (42) polioxipropilen (67) glicol, polioxietilen (54) polioxipropilen (39) glicol, polioxietilen (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietilen (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietilen (20) polioxipropilen (20) glicol. Los ejemplos de ésteres de sacarosa de ácido grasos incluyen ésteres de sacarosa y ácido esteárico.
En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de tensioactivo no está particularmente limitado. Específicamente, el límite inferior es preferiblemente 0,001% (p/v), más preferiblemente 0,01% (p/v), aún más preferiblemente 0,1% (p/v), particular y preferiblemente 0,5% (p/v) y lo más preferiblemente 0,8% (p/v). El límite superior es preferiblemente 10% (p/v), más preferiblemente 5% (p/v), aún más preferiblemente 4% (p/v), particular y preferiblemente 3% (p/v) y lo más preferiblemente 2% (Virginia Occidental). Más específicamente, el contenido está preferiblemente en un intervalo de 0,001 a 10% (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5% (p/v), aún más preferiblemente de 0,1 a 4% (p/v), particular y preferiblemente de 0,5 a 3% (p/v) y lo más preferiblemente 0,8 a 2% (p/v). En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del tensioactivo no iónico relativo al 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo no está particularmente limitado. Específicamente, el límite inferior del contenido del tensioactivo no iónico es preferiblemente 1 parte en masa, más preferiblemente 10 partes en masa, aún más preferiblemente 50 partes en masa, aún más preferiblemente 100 partes en masa, y particular y preferiblemente 200 partes en masa, con respecto a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo. El límite superior es preferiblemente 20.000 partes en masa, más preferiblemente 10.000 partes en masa, aún más preferiblemente 5.000 partes en masa, aún más preferiblemente 3.000 partes en masa y particular y preferiblemente 2.000 partes en masa. Más específicamente, el contenido del tensioactivo no iónico está preferiblemente en un intervalo de 1 a 20.000 partes en masa, más preferiblemente de 10 a 10.000 partes en masa, aún más preferiblemente de 50 a 5.000 partes en masa, particular y preferiblemente de 100 a 3.000 partes en masa, y lo más preferiblemente de 200 a 2.000 partes en masa, con respecto a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo.
En la composición farmacéutica de la presente invención, los ejemplos de la sal de ácido edético incluyen edetato monosódico, edetato disódico y edetato tetrasódico.
En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ácido edético o una sal del mismo no está particularmente limitado. Específicamente, el límite inferior del contenido es preferiblemente 0,001% (p/v), más preferiblemente 0,005% (p/v), aún más preferiblemente 0,01% (p/v) y lo más preferiblemente 0,02% (p/v). El límite superior del contenido es preferiblemente 1,0% (p/v), más preferiblemente 0,5% (p/v), aún más preferiblemente 0,1% (p/v) y lo más preferiblemente 0,05% (p/v). Más específicamente, el contenido de ácido edético o una sal del mismo está preferiblemente en un intervalo de 0,001 a 1% (p/v), más preferiblemente de 0,005 a 0,5% (p/v) y lo más preferiblemente de 0,01 a 0,1% (p/v).
En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ácido edético o una sal del mismo en relación con 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo no está particularmente limitado. Específicamente, el límite inferior del contenido de ácido edético o una sal del mismo es preferiblemente 0,1 partes en masa, más preferiblemente 0,2 partes en masa, aún más preferiblemente 0,5 partes en masa, particular y preferiblemente 1 parte en masa y lo más preferiblemente 3 partes en masa, con relación a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo. El límite superior es preferiblemente 1.000 partes en masa, más preferiblemente 500 partes en masa, aún más preferiblemente 200 partes en masa, particular y preferiblemente 100 partes en masa y lo más preferiblemente 50 partes en masa. Más específicamente, el contenido de ácido edético o una sal del mismo está preferiblemente en un intervalo de 0,1 a 1000 partes en masa, más preferiblemente de 0,2 a 500 partes en masa, aún más preferiblemente de 0,5 a 200 partes en masa, particular y preferiblemente de 1 a 100 partes. en masa, y más preferiblemente de 3 a 50 partes en masa, con respecto a 1 parte en masa de 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo.
En la composición farmacéutica de la presente invención se pueden usar opcionalmente aditivos, y es posible agregar, como aditivos, un agente tampón, un agente de tonicidad, un estabilizador, un conservante, un antioxidante, un polímero de alto peso molecular.
Es posible mezclar el agente tampón, que se puede utilizar como aditivo para un producto farmacéutico, en la composición farmacéutica de la presente invención. Los ejemplos del agente tampón incluyen ácido fosfórico o una sal del mismo, ácido bórico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal del mismo, ácido acético o una sal del mismo, ácido carbónico o una sal del mismo, ácido tartárico o una sal del mismo, ácido £-aminocaproico, trometamol. Desde el punto de vista de la capacidad tamponadora en una región ácida débil, el agente tampón es preferiblemente ácido bórico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal del mismo, o ácido acético o una sal del mismo, y particular y preferiblemente ácido cítrico o una sal del mismo. Los ejemplos del fosfato incluyen fosfato de sodio, dihidrógenofosfato de sodio, hidrógeno-fosfato de disodio, fosfato de potasio, dihidrógeno-fosfato de potasio e hidrógeno-fosfato de dipotasio; los ejemplos del borato incluyen bórax, borato de sodio y borato de potasio; los ejemplos del citrato incluyen acetato de sodio, citrato disódico y citrato trisódico; los ejemplos del acetato incluyen acetato de sodio y acetato de potasio; los ejemplos del carbonato incluyen carbonato de sodio e hidrógeno-carbonato de sodio; y los ejemplos del tartrato incluyen tartrato de sodio y tartrato de potasio. Cuando el agente tampón se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del agente tampón se puede ajustar de forma apropiada según el tipo de agente tampón, y está preferiblemente en un intervalo de 0,001 a 10% (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5% (p/v), aún más preferiblemente de 0,1 a 3% (p/v) y lo más preferiblemente de 0,2 a 2% (p/v).
Es posible mezclar apropiadamente en la composición farmacéutica de la presente invención el agente de tonicidad que se puede usar como aditivo para un producto farmacéutico. Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen un agente de tonicidad iónico y un agente de tonicidad no iónico. Los ejemplos del agente de tonicidad iónico incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio; y los ejemplos del agente de tonicidad no iónico incluyen glicerol, propilenglicol, sorbitol y manitol. Cuando el agente de tonicidad se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del agente de tonicidad se puede ajustar apropiadamente de acuerdo con el tipo de agente de tonicidad, y está preferiblemente en un intervalo de 0,01 a 10% (p/v), más preferiblemente 0,02 a 7% (p/v), aún más preferiblemente 0,1 a 5% (p/v), particular y preferiblemente 0,5 a 4% (p/v), y lo más preferiblemente 0,8 a 3% (p/v) .
En la composición farmacéutica de la presente invención es posible mezclar apropiadamente el estabilizador que se puede utilizar como aditivo para un producto farmacéutico. Los ejemplos del estabilizador incluyen citrato de sodio. Cuando el estabilizador se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del estabilizador puede ajustarse apropiadamente según el tipo de estabilizador.
En la composición farmacéutica de la presente invención es posible mezclar apropiadamente el conservante que se puede utilizar como aditivo para un producto farmacéutico. Los ejemplos del conservante incluyen cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de potasio, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de propilo y clorobutanol. Desde el punto de vista de la estabilidad del 6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo, se desea no incluir ácido sórbico. Cuando el conservante se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del conservante puede ajustarse apropiadamente de acuerdo con el tipo de conservante, y está preferiblemente en un intervalo de 0,0001 a 1% (p/v), más preferiblemente 0,0005 a 0,1% (p/v), aún más preferiblemente 0,001 a 0,05% (p/v) y lo más preferiblemente 0,002 a 0,01% (p/v).
En la composición farmacéutica de la presente invención es posible mezclar apropiadamente el antioxidante que se puede usar como aditivo para un producto farmacéutico. Los ejemplos del antioxidante incluyen ácido ascórbico, tocoferol, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, eritorbato de sodio, galato de propilo, sulfito de sodio. Cuando el antioxidante se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del antioxidante puede ajustarse apropiadamente de acuerdo con el tipo de antioxidante, y está preferiblemente en un intervalo de 0,0001 a 1% (p/v), más preferiblemente 0,0005 a 0,1% (p/v), aún más preferiblemente 0,001 a 0,02% (p/v) y lo más preferiblemente 0,005 a 0,010% (p/v).
En la composición farmacéutica de la presente invención es posible mezclar apropiadamente el polímero de alto peso molecular que se puede utilizar como aditivo para un producto farmacéutico. Los ejemplos del polímero de alto peso molecular incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato y ftalato de celulosa, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polímero de carboxivinilo y polietilenglicol. Cuando el polímero de alto peso molecular se mezcla en la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido del polímero de alto peso molecular se puede ajustar apropiadamente de acuerdo con el tipo de polímero de alto peso molecular, y está preferiblemente en un intervalo de 0,001 a 5% (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 1% (p/v) y aún más preferiblemente de 0,1 a 0,5% (p/v).
El pH de la composición farmacéutica de la presente invención está preferiblemente en un intervalo de 4,0 a 8,0, más preferiblemente de 4,5 a 7,5, aún más preferiblemente de 5,0 a 7,0 y lo más preferiblemente de 5,5 a 6,5.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede almacenar en un recipiente fabricado con diversas materias primas. Por ejemplo, es posible utilizar recipientes hechos de polietileno y polipropileno. Desde el punto de vista de la facilidad de instilación (dureza del recipiente) y la estabilidad del presente compuesto, se prefiere almacenar en un recipiente hecho de polietileno.
La forma de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que sea utilizable como producto farmacéutico. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen gotas para los ojos e inyección oftálmica y las gotas para los ojos son particularmente preferibles. Pueden producirse de acuerdo con un método convencional en el campo técnico. La composición farmacéutica de la presente invención es básicamente una solución, y un disolvente o medio de dispersión de la misma es preferiblemente agua.
La composición farmacéutica de la presente invención es útil para la prevención o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular, o para la reducción de la presión intraocular. Ejemplos de glaucoma en la presente invención incluyen glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma de hipersecreción, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo cerrado, glaucoma de iris en meseta, glaucoma mixto, glaucoma del desarrollo, glaucoma esteroide, glaucoma de exfoliación, glaucoma amiloide, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular y síndrome del iris en meseta. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o una pluralidad de, preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente uno o dos de otros agentes terapéuticos para glaucoma o hipertensión ocular o depresores de la tensión intraocular. El otro agente terapéutico para el glaucoma no está particularmente limitado. Específicamente, el otro agente terapéutico para el glaucoma es preferiblemente un agente terapéutico para el glaucoma disponible comercialmente o un agente terapéutico para el glaucoma en desarrollo, más preferiblemente un agente terapéutico para el glaucoma disponible comercialmente, y particular y preferiblemente un agente terapéutico para el glaucoma disponible comercialmente cuyo mecanismo de acción es diferente al del presente compuesto. Más específicamente, se ejemplifica un agente simpaticomimético no selectivo, un agonista de los receptores a2 , un antagonista de los receptores a1, un antagonista de los receptores p, un agente parasimpaticolítico, un inhibidor de la carbonato deshidratasa, prostaglandinas y un inhibidor de la Rho-quinasa.
Los ejemplos específicos del agente simpaticomimético no selectivo incluyen dipivefrina; ejemplos específicos de los agonistas de los receptores a2 incluyen brimonidina y apraclonidina; ejemplos específicos de los antagonistas de los receptores a1 incluyen bunazosina; ejemplos específicos del antagonista de los receptores p incluyen timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol; ejemplos específicos del agente parasimpaticolítico incluyen pilocarpina; ejemplos específicos del inhibidor de la carbonato deshidratasa incluyen dorzolamida, brinzolamida y acetazolamida; ejemplos específicos de prostaglandinas incluyen latanoprost, isopropil unoprostona, bimatoprost y travoprost; y los ejemplos específicos de inhibidores de la Rho-quinasa incluyen ripasudil.
Ejemplos
Los ejemplos de formulación y los resultados de los ensayos se mostrarán a continuación, pero son para una mejor comprensión de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos de formulación
A continuación, se mostrarán ejemplos de formulación típicos que utilizan el presente compuesto. En los siguientes ejemplos de formulación, la cantidad de mezcla de cada componente es el contenido en 100 mL de la composición. Ejemplo de formulación 1
Gotas para los ojos (en 100 mL)
Compuesto presente 0,001 g
Ácido bórico 0,2 g
Glicerol 2,0 g
Polisorbato 800,5 g
Edetato de disodio 0,05 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico diluido c.s
Hidróxido de sodio c.s.
Agua purificada c.s.
Ejemplo de formulación 2
Gotas para los ojos (en 100 mL)
Compuesto presente 0,001 g
Dihidrógeno-fosfato de sodio 0,2 g
Glicerol 2,0 g
Vitamina E TPGS 0,8 g
Edetato de disodio 0,05 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico diluido c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Agua purificada c.s.
Ejemplo de formulación 3
Gotas para los ojos (en 100 mL)
Compuesto presente 0,001 g
Citrato trisódico 0,2 g
Glicerol 2,0 g
Aceite de ricino polioxietilenado endurecido 600,3 g
Edetato de disodio 0,05 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico diluido c.s.
Hidróxido de sodio c.s.
Agua purificada c.s.
Los tipos y cantidades de mezcla del presente compuesto, tensioactivo no iónico, ácido edético y aditivos en los Ejemplos de formulación 1 a 3 pueden ajustarse apropiadamente para obtener las composiciones deseadas.
1. Ensayo de evaluación de la estabilidad (1)
Se estudió la influencia del ácido edético sobre la estabilidad del presente compuesto.
1 -1. Preparación de la formulación de ensayo
A 5 g de aceite de ricino polioxil 35, se añadieron 20 mL de una solución de dihidrógeno-fosfato de sodio al 10%, 10 mL de una solución de edetato de disodio dihidrato al 5% y 900 mL de agua purificada y se disolvieron. Después de ajustar el pH a aproximadamente 6 agregando una solución de hidróxido de sodio o ácido clorhídrico diluido (c.s.), se añadieron y disolvieron 0,003 g de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo (en lo sucesivo también denominado compuesto A). A esto se añadió agua purificada (c.s.) para hacer 1.000 mL en total, preparando así una formulación del Ejemplo 1.
De la misma manera que en el método de preparación del Ejemplo 1, se prepararon las formulaciones del Ejemplo 2 y los Ejemplos Comparativos 1 a 2 mostrados en la Tabla 1.
1-2. Procedimiento de ensayo
Después de llenar una ampolla de vidrio con 5 mL de una formulación de ensayo y almacenar a 60°C durante un período opcional, se determinó el contenido de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonilo)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo usando cromatografía de líquidos de alta resolución, y luego se calculó la tasa de permanencia (%) del mismo.
1-3. Resultados del ensayo y consideración
Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000009_0001
Como se desprende de la Tabla 1, las formulaciones de los Ejemplos 1 a 2 mantuvieron una tasa de permanencia significativamente alta a 60°C durante una semana, en comparación con las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Los resultados revelaron que la composición farmacéutica de la presente invención tiene una excelente estabilidad.
2. Ensayo de evaluación de la estabilidad (2)
Se estudió la influencia de los aditivos y el pH en la composición farmacéutica de la presente invención.
2-1. Preparación de la formulación de ensayo
De la misma manera que en el método de preparación del Ejemplo 1, se prepararon las formulaciones de los Ejemplos 3 a 34 mostradas en las Tablas 2 a 8.
2-2. Procedimiento de ensayo
Después de llenar una ampolla de vidrio con 5 mL de una formulación de ensayo y almacenar a 60°C durante un período opcional, se determinó el contenido de (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo usando cromatografía de líquidos de alta resolución, y luego se calculó la tasa de permanencia (%) del mismo.
Tabla 2
Figure imgf000009_0002
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
Tabla 4
Figure imgf000010_0002
Tabla 5
Figure imgf000010_0003
Tabla 6
Figure imgf000011_0001
Tabla 7
Figure imgf000011_0002
Tabla 8
Figure imgf000011_0003
Como es evidente a partir de las Tablas 2 a 8, las formulaciones de los Ejemplos 3 a 34 mantuvieron una alta tasa de permanencia a 60°C durante 2 o 4 semanas.
3. Ensayo de evaluación de la eficacia conservante
Se estudió la eficacia conservante de la composición farmacéutica de la presente invención.
3-1. Preparación de la formulación de ensayo
De la misma manera que en el método de preparación del Ejemplo 1, se prepararon las formulaciones de los Ejemplos 35 a 43 y el Ejemplo Comparativo 3 mostrados en las Tablas 9 y 10.
Tabla 9
Figure imgf000012_0001
Tabla 10
Figure imgf000012_0002
3-2. Procedimiento de ensayo
Cepas bacterianas
Como inóculo se utilizaron las siguientes cepas
Bacterias:
Escherichia coli, Escherichia Coli ATCC 8739
Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus ATCC 6538
Hongos y mohos de levadura:
Candida albicans, Candida albicans ATCC 10231
Aspergillus niger, Aspergillus niger ATCC16404
Procedimiento de ensayo
Se realizó un ensayo de acuerdo con un ensayo de efectividad conservante definido en la Decimosexta Farmacopea Japonesa Revisada. Es decir, se preparó una solución de inóculo para ajustar la concentración en un intervalo de 107 a 108 ufc/mL y cada formulación de los Ejemplos 35 a 43 y el Ejemplo Comparativo 3 se inocularon asépticamente con cada solución de inóculo para ajustar la concentración en un intervalo de 105 a 106 ufc/mL, seguido de un mezclado uniforme para dar muestras. Estas muestras se almacenaron en condiciones de protección contra la luz a una temperatura de 20 a 25°C y, después de 14 y 28 días, se recogió 1 mL de cada muestra y se midió el número de bacterias viables generales.
El número de bacterias viables generales de bacterias, hongos de levadura y mohos se midió de acuerdo con un método de número más probable definido en un ensayo de límite microbiano de la Decimosexta Farmacopea Japonesa Revisada. A partir del número de bacterias viables generales determinado por el método del número más probable, se determinó una tasa de permanencia suponiendo que un recuento bacteriano inicial determinado a partir de la solución de inóculo es 100.
Método de evaluación
El caso en el que el número de bacterias viables generales después de 14 y 28 días satisface los criterios de la Tabla 11 en todas las cepas bacterianas se consideró "Pasa". Cuando todos los resultados de cada muestreo se consideran "Pasa", se consideró que "existe eficacia conservante".
Tabla 11
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3-3. Resultados del ensayo y consideración
Los resultados del ensayo y las evaluaciones se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12
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Como se desprende de la Tabla 12, las formulaciones de los Ejemplos 35 a 43 tienen una eficacia conservante que se ajusta a los estándares de un ensayo de eficacia conservante definida en la Decimosexta Farmacopea Japonesa Revisada. Estos resultados revelaron que la composición farmacéutica de la presente invención tiene una excelente eficacia conservante.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica, que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico, que además comprende ácido edético o una sal del mismo.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tensioactivo no iónico incluye aceite de ricino polioxietilenado, aceite de ricino polioxietilenado endurecido, ésteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenados o vitamina E TPGS.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el aceite de ricino polioxietilenado incluye un aceite de ricino polioxietilenado seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino polioxil 5, aceite de ricino polioxil 9, aceite de ricino polioxil 15, aceite de ricino polioxil 35 y aceite de ricino polioxil 40.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el aceite de ricino polioxietilenado endurecido incluye un aceite de ricino polioxietilenado endurecido seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino polioxietilenado endurecido 10, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 40, aceite de ricino polioxietilenado endurecido 50 y aceite de ricino polioxietilenado endurecido 60.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el éster de ácido graso de sorbitano polioxietilenado incluye ésteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenados seleccionados del grupo que consiste en polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, monolaurato de sorbitano polioxietilenado, trioleato de sorbitano polioxietilenado y polisorbato 65.
6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el contenido de tensioactivo no iónico está en un intervalo de 0,001 a 5% (p/v).
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el contenido de tensioactivo no iónico está en un intervalo de 0,8 a 2% (p/v).
8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el contenido del tensioactivo no iónico está en un intervalo de 1 a 20.000 partes en masa con respecto a 1 parte en masa de (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo.
9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el contenido de (6-{[4-(pi razol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo está en un intervalo de 0,0001 a 0,1% (p/v).
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el contenido de (6-{[4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo está en un intervalo de 0,001 a 0,003% (p/v).
11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,001 a 1% (p/v).
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,01 a 0,1% (p/v).
13. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el contenido de ácido edético o una sal del mismo está en un intervalo de 0,1 a 1000 partes en masa con respecto a 1 parte en masa de (6-{[4-( pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo.
14. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que además comprende ácido bórico o una sal del mismo, ácido cítrico o una sal del mismo, o ácido acético o una sal del mismo.
15. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que no comprende ácido sórbico.
16. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que se introduce en un recipiente de polietileno.
17. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso en la prevención o el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular, o para su uso en la reducción de la presión intraocular.
18. Un método, para estabilizar (6-1 [4-(pirazol-1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo permitiendo que una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo comprenda ácido edético o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico.
19. Un método, para mejorar la eficacia conservante de una composición farmacéutica que comprende (6-{[4-(pirazol 1 -il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo o una sal del mismo permitiendo que la composición farmacéutica comprenda ácido edético o una sal del mismo y un tensioactivo no iónico.
ES15735316T 2014-01-10 2015-01-08 Composición farmacéutica que contiene un compuesto derivado del ácido piridilaminoacético Active ES2875307T3 (es)

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