BG1841U1

BG1841U1 - Парентерална лекарствена форма

Info

Publication number: BG1841U1
Application number: BG002430U
Authority: BG
Inventors: Мария ХРИСТОВА; Тодорка БЕНДУРСКА
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2014-02-28

Abstract

Полезният модел се отнася до парентерален състав, за инжекционно или инфузионно приложение, съдържащ активно вещество метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, който е стабилен при съхранение, не се образуват разпадни утайки, запазва се фармакологичния ефект, изотоничността и рН. Съдържа в 1 mg/ml метопролол или негова фармацевтично приемлива сол в количество от 0.95 до 1.05, изотонизиращ агент - натриев хлорид в количество, съответно от 8.0 до 9.9 % и вода за инжекции.@

Description

Област на техниката

Полезният модел се отнася до лекарствена форма, съдържаща кардиоселективен бетаблокер, по-слециално метопролол или една от неговите фармацевтично приемливи соли за парентерално приложение, по-специално инжекционно или инфузионно приложение в медицинската практика при заболявания на сърдечносъдовата система.

Предшестващо състояние на техниката

В зависимост от спецификата на терапията и особеностите при пациента са известни различни форми на лекарствени състави, съдържащи различни бетаблокери, в т.ч. и метопролол. От ЕР 0987020 е известен твърд състав, съдържащ неаморфен метопролол под формата на сукцинат и тартарат и полиетилен оксид и конвенционални помощни вещества.

Известна е още при пациенти на поддържаща терапия орална дозирана форма с продължително освобождаване от ЕР 1499295, съдържаща ефективно количество метопролол тартарат и носители за бавно освобождаване, осигуряваща 24-часов терапевтичен ефект след орално прилагане при Стах от 10 ng/ml до 40 ng/ml.

Известна е също от ЕР 0576617 В1 трансдермална лекарствена форма, съдържаща (S) метопролол под формата на трансдермална лепенка, крем или мазило за външно приложение, трансдермална доставяща система посредством електростимулация и инжекционна система за доставяне (metered injection delivery system).

От WO 2002/094237 е известен аерозол за инхалационна терапия, съдържащ частички от бетаблокер, избран от атенолол, пиндолол, есмолол. пропранолол или метопролол.

Известна е още от US 5484776 и орална стабилна течна форма на бетаблокер, съдържаща полизахариди, контролиращи освобождаването на блокера, включваща от 1 до 20 тегл. части бетаблокер в 100 части вода е 0.001 до 10 части полизахарид и буфер за настройване на pH между 2-4.5.

Често, в зависимост от състоянието на пациента и индивидуалните му потребности се прилагат парентерални разтвори на бетаблокери, включително и разтвор на метопролол, прилаган посредством описана система за продължителна венозна инфузия, известен от WO 2011/ 126485.

Също така, от CN 101732248 е известен инжекционен препарат на метопролол тартарат, съдържащ метопролол тартарат 1 g, натриев хлорид 6-8 g, безводен етанол, Полоксамер 188 от 1-3 g и вода за инжекции до 1000 ml.

Недостатък на парентералния разтвор често се състои в това, че в този разтвор при съхранение, в някои случаи дори за кратки периоди от 2-3 месеца, настъпват изменения, характеризиращи се с утайка, а при по-продължително съхранение настъпва частично разпадане на активното вещество, в резултат на което спада количественото му съдържание, което води до понижен фармакологичен ефект, а ампулите стават негодни за употреба. Тези недостатъци се обуславят от различни фактори, като pH на разтвора, допустимите фармакопейни онечиствания на бетаблокера, добавените други помощни вещества и тяхната съвместимост с активното вещество и помежду им, светлината и въздухът при изготвянето на разтворите и след напълването им в ампули, топлината на термичното стерилизиране и съхранението им и др.

Техническа същност на полезния модел

Задачата на настоящия полезен модел е да се създаде състав за получаване на стабилна прозрачна парентерална форма на бетаблокер, поспециално метопролол или негови фармацевтично приемливи соли, където при продължителното му съхранение, активното вещество да не претърпява промени и да не се получават разпадни утайки, при което разтворите да остават годни за парентерално приложение, са със запазен фармакологичен ефект, изотоничност и при прилагането им се постига бърз моментален ефект и желана терапевтична ефективност, като същевременно полученият състав да запазва добрата разтворимост на активното вещество и да избягва необходимостта от присъствието на силно хидрофилни агенти в.ч и ПАВ.

Това се постига, като се предлага парентерален лекарствен продукт, съдържащ в 1 ml активно вещество - бетаблокер метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, под формата на тартарат от 0.95 mg до 1.05 mg, изотони1841 UI зиращ агент - натриев хлорид в количество от 8.0 mg до 9.9 mg и разтворител - вода.

Полученият, съгласно настоящия полезния модел парентерален лекарствен продукт остава стабилен за наблюдавания период, т.е. елиминира се влиянието на факторите pH, допустимите химически онечиствания на активното вещество, светлината, въздухът и топлината, избягва получаването на утайка и разпадни продукти. Използваният изотоничен агент е подбран така, че да не притежава собствена фармакологична активност и не повлиява активността на бетаблокера, както и има химична стабилност в зависимост от pH на разтвора, запазва поведението на течене и вискозитет при високия температурен интервал по време на стерилизация и проявява подобрена смесваемост с телесните течности и вода. Получените разтвори като цяло остават годни за парентерално приложение през целия период на съхранение като са физиологично поносими и запазват фармакологичния си ефект. Полученият парентерален продукт е предназначен за прилагане в клиничната кардиология, включително при необходимост от постигане на бърз ефект и/или при парентерално хранене на пациента, при ранно венозно инжектиране, последвано от орална доза на метопролол, целящо бърза клинична ефективност, както и при продължителна венозна инфузия за лечение на различни заболявания на сърдечна недостатъчност, включително ангина пекторис, артериална хипертония, при контрол на тахиаритмии, инфаркт на миокарда в т.ч. при арест в острата фаза на миокарден инфаркт, използва се и по време на анестезия в т.ч. в уводната й фаза.

Примерни изпълнения на полезния модел

Настоящият полезен модел се илюстрира, без да се ограничава със следните примерни изпълнения.

Пример 1.

Състав, съдържащ метопролол тартарат (mg/5 ml)

№	Състав	A	в
1	Метопрололов тартарат (Metoprolol tartrate)	4.75	5.00
2	Натриев хлород (Sodium chloride)	45.00	45.00
3	Вода за инжекции (WFI)	до 5 ml	до 5 ml
4	*Азот с ниско съдържание на кислород (Nitrogen, low-oxygen)	-	-

* не присъства в съдържанието

Приготвяне на инжекционен разтвор:

Първа фаза: В 4.5 1 вода за инжекции, предварително кипяна, охладена до 20-25°С и наситена с азот се разтварят необходимото количество метопролол, за вариант А - 4.75 g, за вариант В - необходимите 5 g и изотоничен агент, в качеството на натриев хлорид 45 g за около 10-15 min при 400-450 rpm. Разтворът се изравнявало 5 1 и се хомогенизира при непрекъснато насищане с азот.

Втора фаза: Инжекционният разтвор се филтрува през целулозно-ацетатна хидрофилна мембрана с големина на порите 0.22 microm под налягане от азот в демпферен съд. Преди и след филтруването е направен тест за цялост на мембраната.

Трета фаза: Полученият инжекционен разтвор се дозира в стерилни, апирогенни от безцветно стъкло ампули с вместимост 5 ml, при обгазяване със стерилно филтруван азот преди и след дозиране и при контролиране на обема на разтвора в ампулата и височината и качеството на запойката.

Четвърта фаза: Автоклавиране на дозираните и запоени ампули при 121 °C - 15 min и херметизиране.

1841 UI

Пета фаза: Етикетиране и вторично опаковане.

Парентералният лекарствен състав под формата на инжекционен разтвор, съгласно полезния модел, представлява стерилна, бистра, безцветна течност, с pH в границите на 5,5-7,0. Различни партиди от произведените парентерални състави, дозирани в ампули от безцветно стъкло (Тип I) със съответната вместимост, са подложени на тест за стабилност в продължение на 24 месеца при температура (25 ± 2)°С и относителна влажност (60 ± 5)%. Получените резултати отговарят на съответните изисквания, което доказва, че фармацевтичният състав под формата на инжекционен разтвор, съгласно полезния модел, е стабилен след съхранение 24 месеца при посочените условия, съгласно Приложения 1,2 и 3.

1841 UI * ο § ο. е

24 месеца

Отговаря

co V

88 5

6,3

• 1 § V

o o V

O' O -j V

<LOQ Ί

0,99

288 ]

Стерилен 1

V

18 месеца

Отговаря

V

ΝΑ ΝΑ

о о V

O' Ο V

<LOQ

1,00

o Os rs

i

।

12 месена

Отговаря

о са V

6,1

<LOQ

1 <loq I

§ V

1 <loq I

0,99

Γ__ 289 1

1

X

V 2 X s «S Я

X X o Jj S	Отговаря	Отговаря	О CQ V	Z Z	6,2
Я x u Ό 5 V S	Отговаря	Отговаря	оо V	NA NA I	1*9
X S' S	Отговаря	Отговаря	О co V	NA NA	T9
Начален анализ	Отговаря	Отговаря	CQ V	£ 69	6,0
Норми	1 Течност практически свободна от частици	Бистър	Не по-интензивно оцветен от разтвор за сравнение Вя	009 0009	От 5,5 до 7,0
Наименование на показателите	1. Външен вид на разтвора	2. Бистрота на разтвора	3. Цвят на разтвора	4. Замърсяване с невидими частици, бр./ампула, не повече от -размер > 10 pm -размер > 25 pm	5. Реакция на разтвора (pH)	6. Сродни вещества, на сто, не повече от

σ о j V	8 J V	O 0 u V	O' 0 V	o O	СЧ O' (N	<	>
О 0 V	O' 0 V	ξ V	§ V	O' o	Г-» 00 CM	1	<
O' Ο u V	§ -1 V	O' O V	g V	o o	Φ Os CM		>
O' O V	σ 0 V	S' J V	O' Ο -j V	O' o'	00 00 CM	X υ § a. P O	αγ V
				o_r		o CM
o'	o'	(N o'	Ή o'	o 4		§ o	§ &	СЛ
				o' δ		CM δ	H U
								E
				CO O				o
- примеси A,B,D,E,F,G,H,J, b< които	U Q V Σ X EX X	o o Σ X ex c X s. K Я ·© X 8 s V X	X o 4) s X Cu c Q X ex w £ υ	3-3) § ε h Σ £> « z X SO u $ x X Я ΓΊ g U Q.^ й <S 1# £ o £ A P	o ε CA o ε h P X 5 § s Q o oo	& o X 5 £ o Ch	s' X s u X e =i X X X \| δ H « s LQ 2 Φ 6 — C

LOQ limit of quantification

1841 UI s X * Ο

ti ο α c л X

V s

S

24 месеца

Отговаря

£ V

о>

6,3

<LOQ

8 _) V

§ V

8 _1 V

о

j HainiQaiQ ।

<11,9 ‘,

18 месеца

Отговаря

O' CQ V

< 1

<У 0 -J V

сч ф ©

СУ 0 V

сч © o'

00 00 сч

1

>

12 месеца

Q. сй 2

гговаря

O' co V

Ф 00

_

СЧ SO

о 0 V

8 J V

g -1 V

§ V

©

S© 00 гч

1

5

о

9 месеца

Отговаря

Отговаря :

с. са V

1 1

гч хо

<У 0 V

8 V

§ V

8 j V

m сч

1

6 месеца

Отговаря

<7 £0 V

1 |

<LOQ

<У 0 ш V

8 ш V

О О _) V

Qs сГ

OS «0 сч

)

।

OS S’

Βζ о.

ос Q.

ГУ

Q s

0 g 5

0 О 0

са V

1

£ V

? V

8 V

о> о o'

о CS сч

1

Начален анализ

Отговаря

са V

1П

—

©

<У О V

СУ о V

(У О ш V

©*

оо 00 сч

Стерилен 1

с* V

м g у Й

о

Л Л

Норми

'ечност практич< вободна от частт

Бистър

Не по-интензивь

(ветен от разтво] сравнение В?

о © © ф

От 5,5 до 7,0

сп o'

сч ©

о

От 0,95 до 1,05

От 260 до 320

Стерилен

Ch

—1 ©

Наименование на показателите

1. Външен вид на разтвора

2. Бистрота на разтвора

3. Цвят на разтвора

4. Замърсяване с невидими частици.

бр./ампула, не повече от

-размер > 10 pm

1 -размер > 25 gm

5. Реакция на разтвора (pH)

6. Сродни вещества, на сто, не повече от

- примеси A,B,D,E,F,G,H,J , всеки от които

-примес С 1

- неидентифициран примес |

- сумарно примеси ]

7. Съдържание на метопрололов ]

тартрат (C34H56N2OJ2), mg/ml |

8. Осмолалитет mosmol/kg |

9. Стерилност |

10. Бактриални ендотоксини, IU/ mi |

ΙΟ о X 5 S о Е

LOQ limit of quantification

Claims

Претенции

1. Парентерална лекарствена форма, съдържаща като активно вещество - бетаблокер метопролол или негова фармацевтично приемлива сол, натриев хлорид и вода за инжекции, характеризираща се с това, че съдържа в 1 ml разтвор активно вещество метопролол или негова фар мацевтично приемлива сол в количество от 0.95 mg до 1.05 mg, натриев хлорид в количество от 8.0 mg до 9.9 mg и вода за инжекции.
2. Парентерална лекарствена форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че фармацевтично приемливата сол на метопролола е под формата на тартаратна сол.