TW202114716A - 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法 - Google Patents

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中嶌秀紀
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日商史鐵勒製藥股份有限公司
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Abstract

本發明之目的在於提供一種防止硼中子捕獲療法用注射液劑之由保存所致之析出的方法。本發明中，提供一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，上述硼中子捕獲療法用注射液劑係用於藉由點滴靜脈注射而投予，含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，pH為6.5至8.0，滲透壓比為1.0至1.8。

Description

含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法
本發明係關於一種含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法。更詳細而言，本發明係關於一種含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑於保存下之防止析出方法。
近年來，作為利用放射性同位素之癌症之治療方法，BNCT(Boron Neutron Capture Therapy；硼中子捕獲療法)備受關注。硼中子捕獲療法係將含有硼10同位素(10 B)之硼化合物被攝取至癌細胞，照射低能量之中子束(例如超熱中子)，藉由細胞內發生之核反應而局部地破壞癌細胞之治療方法。該治療方法中，就提高治療效果之方面而言，重要的是使含有硼10之硼化合物選擇性地蓄積於癌組織之細胞，故而需要開發選擇性且可靠地被攝取至癌細胞之硼化合物。
作為用於BNCT之藥劑，正合成於基本骨架導入有硼原子或硼原子團之含硼化合物。作為實際臨床所用之藥劑，有BPA(p-Boronophenylalanine；對硼苯基丙胺酸)或BSH(mercapto undecahydrododecaborate；巰基十一氫十二硼酸鹽)。
對硼苯基丙胺酸極度缺乏生理性pH時之溶解性。
為了改善對硼苯基丙胺酸對水之溶解度，嘗試了下述方法：生成BPA之果糖錯合物(例如專利文獻1)；或對於對硼苯基丙胺酸於鹼溶液中(氫氧化鈉水溶液中等)添加單醣或多元醇，藉由離子交換樹脂去除無機鹽而利用(例如專利文獻2)。
進而，亦提出有改善對硼苯基丙胺酸之溶解度的其他技術(專利文獻3)。 [專利文獻1]美國專利第5492900號。 [專利文獻2]美國專利第6169076號。 [專利文獻3]日本專利第5345771號。
[發明所欲解決之課題]
作為硼中子捕獲療法為了發揮效果所需要的投予時之血液中硼濃度受限。因此，期望製備將BPA濃度保持於一定且穩定性優異之製劑，而能夠最大限度地發揮治療效果。
然而已判明，將BPA濃度保持於一定並於投予之前的期間中以注射劑之形式保存會導致穩定性發生問題，有時產生析出。
因此，本發明之目的在於提供一種於尤其亦包含低溫保存下的廣泛溫度帶的保存下，含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出的方法。 [用以解決課題之手段]
本案發明人為了解決上述課題而反覆潛心研究，結果發現，藉由含有糖醇或抗氧化劑，並根據pH值之變化而變更pH調整劑之種類，則可於廣泛之溫度區域使注射液劑中之對硼苯基丙胺酸變得穩定，以至完成了本發明。
亦即，本發明提供下述揭示之注射液劑之防止析出方法。 [1]一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含：製備注射液劑，該注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，且pH經控制為超過7.5至8.0以下。 [2]一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含：製備注射液劑，該注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，並含有至少一種有機酸或其鹽，且pH經控制為6.5至8.0。 [3]如[1]或[2]所記載之防止析出方法，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之防止析出方法，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之防止析出方法，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。 [6]如[2]至[5]中任一項所記載之防止析出方法，其中前述有機酸為檸檬酸或乳酸。 [7]如[2]至[6]中任一項所記載之防止析出方法，其中前述有機酸或其鹽之量為注射液劑之0w/v%至8.3w/v%。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑為靜脈注射液劑。 [發明功效]
根據本發明，能夠提供一種尤其包含低溫保存下的廣泛溫度帶的保存下的硼中子捕獲療法用注射液劑的防止析出方法。
本說明書中，單位「質量%」與「g/100g」為相同含意。「w/v%」與「g/100ml」為相同含意。
本發明的一態樣為一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，上述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，上述防止析出方法中，將該注射液劑之pH控制為超過7.4至8.0以下，較佳為控制為超過7.5至8.0以下。
本發明之另一態樣為一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，上述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，該pH調整劑包含有機酸或其鹽，將該注射液劑之pH控制為6.5至8.0。
[硼中子捕獲療法用注射液劑] [對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽] 本發明中所用之對硼苯基丙胺酸並無特別限定，化合物中之硼原子中，硼10之比率較佳為75%以上，更佳為80%以上，進而較佳為90%以上，尤佳為95%以上。
於天然之硼(硼)中，硼10與硼11作為同位素，硼10以20%之比率存在，硼11以80%之比率存在。因此，於製造本發明之含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之前，將質量數為10之硼(硼10)加以濃縮。因此，可將天然硼化合物中之硼10與硼11分選，製造高濃縮之硼10。本發明中所用之硼可將硼10加以濃縮而提高濃度，亦可使用市售之製品。作為市售品，例如可將10 B濃縮硼酸(Stella Chemifa股份有限公司製造)作為起始物質。
此處，作為硼10之測定方法，可使用Agilent 7500(Agilent公司製造)，藉由使用四極質量分析部之四極型ICP-MS(Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry；感應耦合電漿-質譜)(ICP-QMS(Inductively Coupled Plasma-Quadrupole Mass Spectrometry，感應耦合電漿-四極質譜))法而進行。用於測定之ICP-QMS係依據JIS(Japanese Industrial Standards；日本工業標準)K0133而調整。
作為對硼苯基丙胺酸，當前使用的是L體，本發明中亦可較佳地使用L-對硼苯基丙胺酸，但不限定於此。亦即，D體或包含D體與L體兩者的消旋物之對硼苯基丙胺酸亦可用於本發明。
此處，對硼苯基丙胺酸例如可利用公知之方法合成(例如H.R.Synder、A.J.Reedy、W.M.J.Lennarz，J.Am.Chem.Soc.，1958、80、835；C.Malan、C.Morin，SYNLETT，1996、167；美國專利第5157149號；日本專利2000-212185號公報；及日本專利第2979139號)而使用。
此處，作為鹽，只要藥理學上容許，則並無特別限制。作為對硼苯基丙胺酸之鹽，例如可列舉與有機酸之鹽、與無機酸之鹽、與有機鹼之鹽、與無機鹼之鹽等。
作為與有機酸之鹽，例如可列舉：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽等。作為與無機酸之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等。作為與有機鹼之鹽，例如可列舉與三乙醇胺之鹽等。作為與無機鹼之鹽，例如可列舉：銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
本發明中所用之注射液劑中，對硼苯基丙胺酸或其鹽相對於注射液劑之總量的含量係根據與其他成分之平衡而適當設定。相對於注射液劑之總量，對硼苯基丙胺酸及／或其鹽之總含量並無特別限定，較佳為2.0w/v%至5.5w/v%，更佳為2.5w/v%至5.0w/v%，進而較佳為2.5w/v%至4.0w/v%。
於本發明之注射液劑中的對硼苯基丙胺酸之含量為上述範圍內之情形時，於臨床應用時落在適當之液量，溶液穩定性良好，且投予時之效果優異。
[糖醇] 作為本發明中所用之糖醇，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之糖醇，則並無特別限定。作為糖醇，並無限定但較佳為單醣糖醇，尤佳為山梨糖醇及／或甘露糖醇。
作為山梨糖醇，可較佳地使用當前於醫藥品中之用途得到認可且安全性經確認之D-山梨糖醇，但不限定於此。亦即，於本發明中，亦可使用L體、或L體與D體之混合物。
作為甘露糖醇，可較佳地使用當前於醫藥品中之用途得到認可且安全性經確認之D-甘露糖醇，但不限定於此。亦即，於本發明中，亦可使用L體、或L體與D體之混合物。
本發明之注射液劑所使用的糖醇之總含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為2.0w/v%至7.0w/v%，更佳為2.6w/v%至6.5w/v%，進而較佳為2.6w/v%至4.2w/v%。
相對於對硼苯基丙胺酸之量，糖醇之量以莫耳比計較佳為0.9至3.0，更佳為0.9至2.0，進而較佳為1.1至1.5之範圍。若糖醇之量為該範圍，則可抑制對硼苯基丙胺酸之析出，可適當地調整滲透壓比。
[抗氧化劑] 本發明所用之注射液劑中，可任意地使用抗氧化劑。作為抗氧化劑，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之抗氧化劑，則並無特別限定。作為抗氧化劑，並無限定但較佳為選自由亞硫酸、亞硫酸氫、焦亞硫酸、亞硝酸、抗壞血酸、L-半胱胺酸、硫代乙醇酸及這些之鹽所組成之群組中的一種以上。
此處，作為亞硫酸、亞硫酸氫、焦亞硫酸、亞硝酸、抗壞血酸、L-半胱胺酸或硫代乙醇酸之鹽，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；以及鋁鹽、銨鹽等無機鹽。進而，例如亦可使用與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N’-二苄基伸乙基二胺等有機鹼之鹽。尤佳為鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。
作為本發明中所用之抗氧化劑，尤佳為選自由亞硫酸鈉、乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸鈣、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫銨、焦亞硫酸鈉及焦亞硫酸鉀所組成之群組中的一種以上。
本發明之注射液劑所使用的抗氧化劑之總含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為0.005w/v%至2.0w/v%，更佳為0.005w/v%至1.5w/v%，進而較佳為0.005w/v%至1.2w/v%，進而更佳為0.01w/v%至0.6w/v%，最佳為0.01w/v%至0.03w/v%。
[水] 本發明中所用之注射液劑進而含有水。作為本發明中所用之水，只要為於醫藥品領域中用作注射劑的成分之水，則並無特別限定。
本發明之注射液劑所使用的水之含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，較佳為80w/v%以上，更佳為85w/v%以上，且較佳為95w/v%以下，進而較佳為94w/v%以下。
[滲透壓比] 本發明之注射液劑之滲透壓比並無特別限定但對比生理鹽水較佳為處於1.0至1.8之範圍內。更佳為1.1至1.5之範圍。於處於該範圍之情形時，於大量靜脈注射之情況下，能夠減輕疼痛，避免引發靜脈炎或縮短投予時間。
本發明所用之注射液劑中，為了實現該注射液劑於生物體內外之穩定性，亦可適當含有可含於生物體之各種金屬離子。較佳為含有鈉離子，該鈉離子之濃度並無特別限定但尤佳為130mEq/L至160mEq/L。為了不大幅度地破壞細胞內液與細胞外液之電解質平衡，較佳為接近體液之Na離子濃度範圍的此數值範圍。
[pH調整劑] 於本發明所用之注射液劑中，根據需要而可適當添加鹽酸、磷酸等無機酸，氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼性成分等pH調整劑。進而，亦較佳為除了無機酸以外，或代替無機酸而使用有機酸。作為有機酸，較佳為使用檸檬酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸或甲磺酸，進而較佳為使用檸檬酸或乳酸。
本發明中所用之注射液劑中使用的pH調整劑之含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，例如以鹽酸等無機酸而言，較佳為0.001w/v%至0.5w/v%，更佳為0.001w/v%至0.10w/v%，進而較佳為0.001w/v%至0.03w/v%。
本發明中所用之注射液劑中使用的pH調整劑之含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，例如以檸檬酸等有機酸而言，較佳為0w/v%至8.3w/v%，更佳為0w/v%至1.7w/v%，進而較佳為0w/v%至0.56w/v%，進而更佳為0w/v%至0.18w/v%，最佳為0w/v%至0.08w/v%。
本發明中所用之注射液劑中使用的pH調整劑之含量雖然亦取決於其他添加劑之調配量，但相對於注射液劑之總量，尤其於pH為6.5至7.4或7.5附近之範圍之情形時，以檸檬酸等有機酸而言，較佳為0w/v%至8.3w/v%，更佳為0.01w/v%至1.7w/v%，進而較佳為0.02w/v%至0.56w/v%，進而更佳為0.03w/v%至0.18w/v%，最佳為0.05w/v%至0.08w/v%。
作為氫氧化鈉等無機鹼成分，較佳為0w/v%至2.20w/v%，更佳為0.01w/v%至1.50w/v%，進而較佳為0.01w/v%至0.86w/v%，進而更佳為0.01w/v%至0.65w/v%。
[pH] 關於本發明所用之注射液劑之pH，考慮到對生物體之投予與穩定性之平衡，較佳為中性至弱鹼性附近之pH。更具體而言為6.5至8.0之範圍，尤其就於常溫至低溫區域之保存下防止析出之方面而言，較佳為pH超過7.4至8.0以下之範圍，尤佳為pH超過7.5至7.8以下附近。關於pH之調節，亦可根據需要而使用該技術領域中所用之適當之pH調節劑、緩衝劑等。
另一方面，本發明所用之注射液劑係可選擇pH6.5至8.0之間的自由的pH，並且於穩定性之方面亦可確保，上述穩定性包含抑制於常溫至低溫區域之保存下的析出。因此，尤其較佳為使用有機酸或其鹽作為酸性成分之pH調整劑。尤其於pH為6.5至7.4左右之情形時，根據組成不同，即便作為pH調整劑以有機酸作為必需成分，而例如於5℃保存一週、視情形保存1個月以上、較佳為保存歷經3個月以上之情形時，亦能夠防止或抑制析出。
[其他成分] 於本發明所用之注射液劑中，可根據需要而添加磷酸緩衝液、Tris鹽酸緩衝液、乙酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液等緩衝劑。這些緩衝劑有時對於製劑之穩定化或刺激性之降低有用。
進而，於本發明之注射液劑中，只要不違背本發明之目的，則通常可根據需要而含有該技術領域所用之其他成分。作為此種成分，通常可列舉用於液體、尤其是水性之組成物的添加劑，例如氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、山梨酸鉀、鹽酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)等保存劑；依地酸鈉等穩定劑；羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等增稠劑；氯化鈉、氯化鉀、甘油、蔗糖、葡萄糖等的等張劑；聚山梨醇酯80、聚氧伸乙基氫化蓖麻油等界面活性劑；氫氧化鈉等pH調整劑。
於將本發明之注射液劑用作醫藥品之情形時，可為利用液劑的靜脈注射用之注射劑之形態。尤其可為靜脈內點滴注入液劑。
作為注射液劑，係藉由下述方式製造：將一定量之有效成分與分散劑(例如聚山梨醇酯80、聚氧伸乙基氫化蓖麻油60、聚乙二醇、羧甲基纖維素、海藻酸鈉等)、保存劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇、苯酚等)、等張劑(例如氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、葡萄糖等)等一併於水性溶劑(例如注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏液等)或油性溶劑(例如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油；丙二醇等)等中溶解、懸浮或乳化。此時，亦可根據需要而使用助溶劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉等)、穩定劑(例如人血清白蛋白等)、無痛劑(例如苄醇等)等添加物。進而，亦可根據需要而含有抗氧化劑、著色劑等或其他添加劑。
另外，亦可使用「藥學上容許之載體」。作為此種物質，可列舉液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、界面活性劑、無痛劑等。進而，亦可根據需要依照常規方法而使用保存劑(防腐劑)、著色劑等製劑添加物。
作為「溶劑」之合適例，例如可使用醇、丙二醇、聚乙烯二醇等。
作為助溶劑，例如可列舉：聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
作為「懸浮劑」之合適例，例如可例示：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。
作為「等張劑」之合適例，例如可列舉葡萄糖、氯化鈉、甘油等。 作為「界面活性劑」，例如可列舉：月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油等。 作為「無痛劑」之較佳例，例如可列舉苄醇等。
作為「保存劑」之合適例，例如可列舉：對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
[注射液劑之製造方法] 作為本發明中所用之注射液劑之製造方法，並無特別限定，作為一例，可將氫氧化鈉等pH調整劑、水及對硼苯基丙胺酸加以混合後，添加糖醇而製備。此處，於製備時，為了以更良好之效率進行製造，添加成分之順序變得重要。尤佳為先製備水與氫氧化鈉等鹼成分之pH調整劑之混合液，繼而添加對硼苯基丙胺酸進行攪拌。然後可添加糖醇加以溶解，加入酸性成分之pH調整劑，利用水補足容量而製備注射液劑。藉由按照此種規程(protocol)，而能夠將各成分於短時間以良好之效率溶解，能以良好之效率製備優異之注射液劑。 此時之水及對硼苯基丙胺酸、糖醇、pH調整劑之種類及量係依據硼中子捕獲療法用注射液劑所記載之量。
[注射液劑之防止析出方法] 本發明之注射液劑之防止析出方法之一為一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，上述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，並且上述防止析出方法將該注射液劑之pH控制為超過7.4至8.0以下。此處，水、對硼苯基丙胺酸、糖醇、pH調整劑之種類及量係依據BNCT用注射液劑所記載之量。
本發明之另一態樣為一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，上述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，並且該pH調整劑包含有機酸或其鹽，將該注射液劑之pH控制為6.5至8.0。此時之水及對硼苯基丙胺酸、糖醇、pH調整劑之種類及量係依據硼中子捕獲療法用注射液劑所記載之量。
此處，所謂「防止析出」，係指防止於各種溫度保存之情形的析出。亦即，尤其包含：防止於適於保存之常溫至低溫、例如30℃以下、較佳為25℃以下保存之情形的析出。例如，雖無限定，但亦有時於5℃附近保存之情形時能夠防止析出。此處，所謂防止析出，例如除了完全抑制目視時之白濁以外，包括白濁程度之降低、直至白濁出現為止之時間的延長等。另外，此處所謂保存下，係指至少保存6小時以上，較佳為24小時以上，更佳為2天以上。根據情形不同，例如亦有時為1週、或1個月般之長期之保存。
[中子捕獲療法] [投予] 作為本發明所用之注射液劑之用途，較佳為用作點滴靜脈注射劑，尤佳為硼中子捕獲療法中所用般之點滴靜脈注射劑。中子捕獲療法為利用由被攝取至腫瘤細胞之硼10與中子之核反應所產生的強力之粒子束(α束，7Li粒子)進行治療之方法，本發明所用之注射液劑可尤其合適地用於該方法。
可於照射之前，將本發明之注射液劑預先投予給受檢者或動物，以硼10於腫瘤聚集之方式調整後，照射超熱中子束。或者，亦可於照射之前，將本發明之注射液劑預先投予給受檢者或動物，以硼10於腫瘤聚集之方式調整後，進而一邊繼續投予一邊照射超熱中子束。關於本發明之注射液劑之投予量，並無特別限定，可為了達成較佳之細胞內硼濃度而進行控制。此種投予量係根據成為應用對象之腫瘤之種類或期別、受檢者之年齡或體重等而設定，於將本發明之注射液劑用於靜脈內投予用途之情形時，以每1小時200ml至500ml之速度，以1.5小時至4.0小時之期間、較佳為2.0小時至3.6小時之期間對靜脈進行點滴投予。關於投予開始之時機，尤佳為於中子照射開始前至照射之期間連續地進行。
例如，雖無限定，但針對腦腫瘤的患者或頭頸部癌之患者，以較佳為BPA濃度成為150mg/kg/小時至250mg/kg/小時、更佳為200mg/kg/小時之方式調整，以較佳為1.5小時至3小時、更佳為2小時進行投予後，繼而以成為較佳為80mg/kg/小時至120mg/kg/小時、更佳為100mg/kg/小時之方式減速投予，一邊以最多0.5小時至1.5小時、較佳為最多1小時進行該減速投予，一邊照射超熱中子束亦有效。
如此，本發明所用之注射液劑可尤佳地用於中子捕獲療法。對象疾病雖然並無限定，但較佳為實質癌，尤佳可為由上皮細胞產生之癌(上皮性腫瘤)。具代表性而言，可為包含黑色素瘤等之皮膚癌、肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巢癌、頭頸部之癌(口腔癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌等)。或者，由非上皮性細胞產生之肉瘤亦可成為對象。具代表性而言，可為骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤。除了這些以外，神經膠質瘤、中樞神經系統原發惡性淋巴瘤、腦脊髓膜瘤、腦下垂體腺瘤、神經鞘瘤、顱咽管瘤等腦腫瘤可成為治療之對象疾病。不僅是原發性、單發性癌，擴散至個別器官之癌或轉移性癌、難治性癌亦能夠作為對象。
本發明包含下述揭示之注射液劑之防止析出方法之各態樣。 (1)一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含：製備注射液劑，該注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，且pH經控制為超過7.5至8.0以下。 (2)如上述(1)所記載之防止析出方法，其中前述pH調整劑至少含有鹽酸，該鹽酸之量為0.001w/v%至0.5w/v%。 (3)如(1)或(2)所記載之防止析出方法，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。 (4)如(1)至(3)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。 (5)如(1)至(4)中任一項所記載之防止析出方法，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。 (6)如(1)至(5)中任一項所記載之防止析出方法，其中至少包含有機酸或其鹽，該有機酸為檸檬酸或乳酸。 (7)如(1)至(6)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑為靜脈注射液劑。 (8)如(1)至(7)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑為用以治療頭頸部之癌或腦腫瘤的BNCT用靜脈注射液劑。 (9)如(1)至(8)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑係用於以每1小時200ml至500ml之速度，以1.5小時至4.0小時之期間、較佳為2.0小時至3.6小時之期間對靜脈進行點滴投予。 (10)一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含：製備注射液劑，該注射液劑係含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，並含有至少一種有機酸或其鹽，且pH經控制為6.5至8.0。 (11)如(10)所記載之防止析出方法，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。 (12)如(10)或(11)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。 (13)如(10)至(12)中任一項所記載之防止析出方法，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。 (14)如(10)至(13)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述有機酸為檸檬酸或乳酸。 (15)如(10)至(14)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述有機酸或其鹽之量為注射液劑之0w/v%至8.3w/v%。 (16)如(10)至(15)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑為靜脈注射液劑。 (17)如(10)至(16)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑為用以治療頭頸部之癌或腦腫瘤的BNCT用靜脈注射液劑。 (18)如(10)至(17)中任一項所記載之防止析出方法，其中前述注射液劑係用於以每1小時200ml至500ml之速度，以1.5小時至4.0小時之期間、較佳為2.0小時至3.6小時之期間對靜脈進行點滴投予。 [實施例]
以下表示實施例對本發明加以更詳細說明，但這些不限定本發明之範圍。
[製造例] 於製造本發明之含有對硼苯基丙胺酸(BPA；此處使用L體)之注射液劑之前，使用將質量數為10之硼(硼10)加以濃縮而得的10 B96%濃縮硼酸(Stella Chemifa公司製造)。使用所得之高濃縮之硼10，藉由常規方法製造對硼苯基丙胺酸(BPA)。
[參考例、實施例] [BPA山梨糖醇水溶液之製備] 如下般製備含有2.5w/v%至5.0w/v%之BPA以及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉之水溶液。亦即，首先使BPA 5g至10g懸浮於在水175ml中溶解有氫氧化鈉1.05g至2.08g之溶液。添加D-山梨糖醇5.25g至13.0g，加以攪拌而溶解。添加亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉0.02g加以溶解，添加1.22ml(pH7.6時)或適量的1mol/l鹽酸來調整pH，添加水使總量成為200ml。繼而，以0.2μm之過濾器進行過濾。
[BPA甘露糖醇水溶液之製備] 使用甘露糖醇代替山梨糖醇，與BPA山梨糖醇水溶液同樣地進行製備。
[BPA糖醇水溶液之製備] 山梨糖醇之外再加上甘露糖醇而併存，與BPA山梨糖醇水溶液同樣地製備水溶液。
[穩定性試驗1] 穩定性評價中，主要設為基於ICH(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use；國際醫藥法規協和會)指導原則的醫藥品嚴苛穩定性試驗之標準條件，使用以下之機種和條件而進行評價。
首先，作為穩定性試驗1，進行於40℃之保存試驗。該保存試驗中，以40℃±2℃、75±5%RH於暗處利用保管裝置：LH21-13M(Nagano Science製造)放置2週及4週，對各溶液進行取樣，測定BPA濃度、Tyr濃度、Phe濃度及Ac-BPA濃度(高效液相層析儀NexeraX2系列，島津製作所製造)，與試驗開始時進行比較。
此處，HPLC(High performance liquid chromatography；高效液相層析法)之測定條件如下。 使用管柱：Mightysil RP-18GP(5μm，4.6×150mm)關東化學製造 移動相：0.05mol/L磷酸二氫鈉試液(pH2.5)／甲醇(95：5) 管柱溫度：40℃附近之一定溫度 流速：約0.8ml/min 注入量：10μl 檢測波長：223nm
將穩定性評價1之結果之代表例顯示於表1及表2。表中BPA殘存量係表示於穩定性試驗1中，將用於製造之BPA量設為100%之情形時，保存後經過4週後之BPA之殘存量。另外，表中雖未表示，但關於初始酪胺酸量，是作為表示於組成物中由BPA以外之成分併存所致的初始之BPA分解之狀況的指標來進行評價。 [表1]
BPA濃度 添加劑1 添加劑2 實測滲透壓比 實測pH 4週後之BPA殘存量
參考例1 2.5% 山梨糖醇 2.625% 焦亞硫酸鈉 0.01% 1.0 7.4 99%以上
實施例1 1.0 7.6
實施例2 1.0 7.8
參考例2 3.5% 山梨糖醇 3.675% 1.5 7.4
實施例3 1.4 7.6
實施例4 1.4 7.8
參考例3 4.0% 山梨糖醇 4.2% 1.7 7.4
實施例5 1.6 7.6
實施例6 1.6 7.8
參考例4 3.0% 山梨糖醇 3.15% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.2 7.4 99%以上
實施例7 1.2 7.6
實施例8 1.2 7.8
參考例5 3.0% 山梨糖醇 4.7% 1.6 7.4
實施例9 1.5 7.6
實施例10 1.5 7.8
參考例6 3.0% 山梨糖醇 5.75% 1.8 7.4
實施例11 1.7 7.6
實施例12 1.8 7.8
(BPA及添加劑之%意指w/v%)。
如表1所示，實施例之組成物均顯示良好之穩定性。另外，於將BPA濃度設為2.5w/v%至4.0w/v%，使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑之情形時，亦同樣地顯示良好之穩定性。進而，於將BPA濃度設為2.5w/v%，將山梨糖醇濃度提高至5.35w/v%、6.5w/v%之情形時，以相同之條件驗證抗氧化劑之種類及濃度，結果亦同樣地獲得了顯示良好穩定性之組成物。
[表2]
實施例 BPA濃度 添加劑1 添加劑2 實測滲透壓比 實測pH 4週後之BPA殘存量
實施例13 2.5% 甘露糖醇 2.625% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.0 7.8 99%以上
參考例7 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.4
實施例14 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.6
實施例15 2.5% 甘露糖醇 5.35% 亞硫酸氫鈉 0.01% 1.6 7.8
(BPA及添加劑之%意指w/v%)。
關於表2之組成物亦得知，於保存試驗中，實施例之水溶液即便經過4週以上，BPA仍幾乎保持99%以上。於保持性狀觀察中，從顏色變化、外觀也未見到成分變化。
將溶解性、保存試驗之結果進行綜合判斷，得知實施例之含有山梨糖醇或甘露糖醇之注射液劑於pH7.4至7.8時，於40℃保存中之穩定性優異，溶液之均質性亦優異。
[實施例、比較例] [BPA山梨糖醇水溶液之製備] 如下般製備含有3w/v%之BPA及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉之水溶液。亦即，首先於水87ml中添加氫氧化鈉0.62g進行攪拌。使BPA 3g懸浮。添加D-山梨糖醇3.15g，加以攪拌而溶解。添加亞硫酸氫鈉0.02g，於室溫適量添加1mol/l鹽酸或1mol/l檸檬酸來調整pH，添加水使總量成為100ml。
[穩定性試驗2] 將如此製備之BPA山梨糖醇水溶液供於穩定性試驗2。該試驗中，供於5℃時之保存試驗。該保存試驗中，於5℃±3℃／ambH(2-Acetamido-4-mercaptobutanoic acid hydrazide；2-乙醯胺基-4-巰基丁酸醯肼)／暗處靜置，測定有無白濁、直至產生白濁為止之時間。將結果顯示於表3。
[表3]
  HCl 檸檬酸 pH pH調整後攪拌時間 狀態
比較例1 3.5 ml(nmol) 0 ml(nmol) 6.8 40 min 攪拌結束後確認白濁
比較例2 3.5 ml(nmol) 0 ml(nmol) 7.0 180 min 攪拌結束後確認清澄→於5℃保存7天後確認白濁
比較例3 3.5 ml(nmol) 0 ml(nmol) 6.5 10 min 攪拌結束後確認白濁
實施例16 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.1     於5℃保存7天後，確認清澄
實施例17 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.2     於5℃保存7天後，確認清澄
實施例18 0 ml(nmol) 0.8 ml(nmol) 7.4     於5℃保存7天後，確認清澄
比較例1、比較例3：HCl 0.13w/v% 比較例2：HCl 0.09w/v% 實施例：檸檬酸0.15w/v%
結果得知，於pH低之區域中，僅利用鹽酸進行調整之情況下，有時於低溫保存下產生白濁。另一方面，藉由添加檸檬酸，能夠抑制低溫保存下之白濁。
繼而，如下般製備含有3w/v%之BPA及D-山梨糖醇、亞硫酸氫鈉之水溶液。亦即，首先於水43ml中添加氫氧化鈉0.32g進行攪拌。使BPA 1.50g懸浮。添加D-山梨糖醇1.575g，加以攪拌而溶解。添加亞硫酸氫鈉0.01g，於室溫適量添加1mol/l鹽酸或1mol/l檸檬酸來調整pH，添加水使總量成為50ml。 [表4]
試驗例1 試驗例2 試驗例3
pH 6.8 7.2 7.6
鹽酸 19小時 66小時 直至90小時無白濁
結果，於使用鹽酸之情形時，有時於5℃時之保存下產生白濁。此處得知，於pH6.8時，若加入檸檬酸代替鹽酸，則雖有保存所致之白濁，但白濁的產生會延遲。如此，藉由加入檸檬酸代替鹽酸，而能夠抑制到完全防止白濁之產生，或使時間延遲等。

Claims (8)

  1. 一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含： 製備注射液劑，前述注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，且pH經控制為超過7.5至8.0以下。
  2. 一種硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，前述硼中子捕獲療法用注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽，前述防止析出方法包含： 製備注射液劑，前述注射液劑含有對硼苯基丙胺酸或其藥學上容許之鹽、糖醇及pH調整劑，並含有至少一種有機酸或其鹽作為前述pH調整劑，且pH經控制為6.5至8.0。
  3. 如請求項1或2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中前述糖醇為山梨糖醇或甘露糖醇。
  4. 如請求項1或2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中前述糖醇之濃度為2.6w/v%至6.5w/v%。
  5. 如請求項1或2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中相對於對硼苯基丙胺酸之含量，前述糖醇之含有比率以莫耳比計為0.9至3.0之範圍。
  6. 如請求項2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中前述有機酸為檸檬酸或乳酸。
  7. 如請求項2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中將前述有機酸或其鹽之量設為注射液劑之0w/v%至8.3w/v%。
  8. 如請求項1或2所記載之硼中子捕獲療法用注射液劑之防止析出方法，其中前述注射液劑為靜脈注射液劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5179619A (en) 1974-04-22 1976-07-12 Yutaka Kawano Kyujokokuenchutetsu no seizohoho
US5157149A (en) 1991-06-04 1992-10-20 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Enantioselective synthesis of L-(-)-4- boronophenylalanine (L-BPA)
US5492900A (en) 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
JP2979139B2 (ja) 1998-03-11 1999-11-15 東北大学長 Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法
JP2000212185A (ja) 1999-01-14 2000-08-02 Ajinomoto Co Inc パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法
US6169076B1 (en) 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
GB0222945D0 (en) * 2002-10-03 2002-11-13 Psimei Pharmaceuticals Plc Therapeutic compositions
JP5345771B2 (ja) * 2007-08-27 2013-11-20 公立大学法人大阪府立大学 ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物
JP2013173804A (ja) * 2013-06-14 2013-09-05 Osaka Prefecture Univ ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物

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