JPWO2016072440A1 - 眼科用水性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、デキサメタゾンは、強力な抗炎症作用を持つ合成副腎皮質ホルモンであり、その水溶性エステル誘導体、特にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムは、0.1%(w/v)デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼液(オルガドロン(登録商標)点眼液0.1%)として広く使用されている。この点眼液は、有効成分としてデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムを、添加物として塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム水和物、ホウ酸、ホウ砂および等張化剤を含有し、pHが7.4〜8.4、浸透圧が等張になるように調整された点眼液であり、その性状は、澄明な溶液である。
一般に薬物を点眼液などの眼科用水性組成物とするためには、薬物の安定性、薬物移行性など、数多くの解決すべき課題が存在する。
特許文献1には、1.0〜3.0%(w/v)の濃度のレボフロキサシンに、実質的に等浸透圧にする濃度(2〜2.5%(v/v))のグリセリンを配合することにより、抗菌防腐の効力を向上させることが記載されている。
しかしながら、薬物の安定性、薬物移行性などの課題を解決するレボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩を含有する眼科用水性組成物は知られていない。
さらに、該組成物の浸透圧比を低浸透圧、すなわち浸透圧比を0.8以下に調整することにより、デキサメタゾンの薬物移行性がより向上することを見出し、本発明を完成させた。
(1)レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、
デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩と、
1または2種以上の等張化剤を含有する眼科用水性組成物であって、塩化ナトリウムを実質的に含有しない眼科用水性組成物、
(2)眼科用水性組成物のpHが6.5〜8.8である、(1)に記載の眼科用水性組成物、
(3)眼科用水性組成物の浸透圧比が1.2以下である、(1)または(2)に記載の眼科用水性組成物、
(4)眼科用水性組成物の浸透圧を60〜340mOsmの範囲に調整する濃度の等張化剤を含有する、(1)または(2)に記載の眼科用水性組成物、
(5)眼科用水性組成物の浸透圧を60〜230mOsmの範囲に調整する濃度の等張化剤を含有する、(1)〜(3)のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物、
(6)等張化剤が非イオン性等張化剤またはイオン性等張化剤である、(1)に記載の眼科用水性組成物、
(7)非イオン性等張化剤が多価アルコールである、(6)に記載の眼科用水性組成物、
(8)多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される1または2種以上である、(7)に記載の眼科用水性組成物、
(10)無機塩類がホウ酸またはホウ砂である、(9)に記載の眼科用水性組成物、
(11)1または2種以上の粘稠化剤をさらに含有する、(1)〜(10)のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物、
(12)0.5%(w/v)の濃度のレボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、
0.1%(w/v)の濃度のデキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩と、
0.3〜3.0%(w/v)の濃度のグリセリンを含有し、塩化ナトリウムを実質的に含有しない眼科用水性組成物であって、該眼科用水性組成物のpHが6.5〜8.8であり、該眼科用水性組成物の浸透圧比が0.3〜1.2である眼科用水性組成物、
(13)0.001〜0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムをさらに含有する、(12)に記載の眼科用水性組成物、
(14)眼科用水性組成物の浸透圧比が0.3〜0.8である、(12)または(13)に記載の眼科用水性組成物、
(15)点眼剤である、(1)〜(14)のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物、
(17)外眼部もしくは前眼部の炎症性疾患、または外眼部もしくは前眼部の細菌感染症が、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、結膜炎、アレルギー性結膜炎、フリクテン性結膜炎、春季カタル、瞼板腺炎、角膜炎、眼瞼角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、流行性角結膜炎、角膜潰瘍、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前眼部ブドウ膜炎および術後炎症からなる群より選択される少なくとも1つである、(16)に記載の眼科用水性組成物、
(18)レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩と、1または2種以上の等張化剤を含有する眼科用水性組成物であって、塩化ナトリウムを実質的に含有しないことによる、該眼科用水性組成物から不溶性析出物の発生を抑制する方法、
(19)眼科用水性組成物のpHが6.5〜8.8である、前記(18)に記載の方法、に関する。
なお、前記(1)〜(19)の各構成は、任意に1以上を選択して組み合わせることができる。
また、該組成物の浸透圧比を0.8以下とすることにより、デキサメタゾンの薬物移行性がより向上した澄明な眼科用水性組成物を提供することができる。
さらに、該組成物は、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、結膜炎、アレルギー性結膜炎、フリクテン性結膜炎、春季カタル、瞼板腺炎、角膜炎、眼瞼角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、流行性角結膜炎、角膜潰瘍、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症などの、外眼部もしくは前眼部の炎症性疾患、または外眼部もしくは前眼部の細菌感染症に有用である。
レボフロキサシンは、下記の化学構造式(I)で示される化合物である。
レボフロキサシンまたはその塩の溶媒和物としては、医薬として許容される溶媒和物であれば特に制限ないが、例えば、水和物(1/2水和物、1水和物、2水和物など)、有機溶媒和物などが挙げられ、好ましくは、水和物(1/2水和物、1水和物または2水和物)であり、より好ましくは1/2水和物である。
レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群(結晶多形システム)が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群(結晶多形システム)も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群(結晶多形システム)とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態(なお、本状態には製剤化した状態も含む)により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、特公平3−27534号公報および特公平7−47592号公報に記載された方法に従って製造することができる。また、本発明においては、市販されているレボフロキサシン塩酸塩(和光純薬社製、販売元コード:121−05943など)などを用いることもできる。
デキサメタゾンは、下記の化学構造式(IIa)で示される化合物である。
本発明におけるデキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩、特に、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウムは、下記の化学構造式(IIb)で示される化合物である。
デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩に溶媒和物が存在する場合には、それらの溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩の溶媒和物としては、医薬として許容される溶媒和物であれば特に制限ないが、例えば、水和物(1/2水和物、1水和物、2水和物など)、有機溶媒和物などが挙げられる。
デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できる。また、本発明においては、市販品を用いることもできる。例えば、和光純薬社製のデキサメタゾンリン酸エステルナトリウム(販売元コード:554−74381)などを用いることもできる。
また、本発明におけるデキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限はなく、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重、本発明における眼科用水性組成物の有効成分の1つであるレボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物の含有量、他の添加物の含有量、眼科用水性組成物の浸透圧(浸透圧比)などに応じて適宜その含有量を調整することができる。デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩の含有量は、例えば、0.01〜0.3%(w/v)、好ましくは0.025〜0.2%、より好ましくは0.05〜0.12%(w/v)、特に好ましくは0.10〜0.12%(w/v)である。
イオン性等張化剤としては、例えば、無機塩類または有機塩類が挙げられる。
無機塩類としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。
有機塩類としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
非イオン性等張化剤としては、例えば、2個以上のアルコール性水酸基を分子内に有する、多価アルコールなどが挙げられる。
多価アルコールの具体例としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。
これらの等張化剤の中でも、非イオン性等張化剤であれば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールが好ましく、イオン性等張化剤であれば、ホウ酸、ホウ砂などの無機塩が好ましく、より好ましくはグリセリン、ホウ砂、特に好ましくはグリセリンである。
また、本発明における等張化剤は、薬物および/または他の添加物への影響や眼科用水性組成物の浸透圧(浸透圧比)を特定の範囲に調整することを考慮して適宜その濃度を調整することができる。本発明における等張化剤の濃度は、例えば、非イオン性等張化剤の場合、10〜1000mmol/L、好ましくは20〜500mmol/L、より好ましくは20〜300mmol/L、特に好ましくは20〜200mmol/Lである。イオン性等張化剤の場合、薬物以外の陽イオンおよび陰イオンを含めた総イオン濃度は、10〜1000(mmol/L)、好ましくは20〜500(mmol/L)、より好ましくは20〜300(mmol/L)、特に好ましくは20〜200(mmol/L)である。
さらに、本発明における等張化剤が非イオン性等張化剤または多価アルコールである場合、特にグリセリンである場合も、薬物、他の添加物および/または眼科用水性組成物の浸透圧(浸透圧比)への影響を考慮して適宜その含有量を調整することができる。本発明における非イオン性等張化剤または多価アルコール、特にグリセリン(分子量92.09)の含有量は、例えば、0.01〜10%(w/v)、好ましくは0.05〜5%(w/v)、より好ましくは0.1〜3.0%(w/v)、さらに好ましくは0.3〜3.0%(w/v)、特に好ましくは0.3〜1.9%(w/v)である。
本発明における眼科用水性組成物のpHは、医薬として許容される範囲内であれば特に制限されるものでないが、例えば、4.0〜9.0、好ましくは4.0〜8.8、より好ましくは6.5〜8.8の範囲である。
本発明における眼科用水性組成物には、必要に応じて塩基を配合することができる。医薬として許容される塩基であれば特に制限されるものでないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、メグルミンなどを挙げることができる。
また、本発明における眼科用水性組成物には、必要に応じて有機酸または無機酸などの酸を配合することもできる。
また、これらのpH調整剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
また、本発明における眼科用水性組成物の浸透圧比は、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されるものでないが、例えば、0.01〜3.5、好ましくは0.01〜2.0、より好ましくは0.1〜1.5、さらに好ましくは0.3〜1.2、特に好ましくは0.3〜0.8である。
一般に、水性組成物の浸透圧比は、水性組成物中に含まれる薬物および添加物の含有量の影響を少なからず受ける。本発明では、浸透圧に影響を与えるそれらの各物質の含有量を適宜調整することで、浸透圧比を前記の範囲に調整することができる。
また、本発明における眼科用水性組成物の浸透圧は、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されるものでないが、例えば、10〜1000mOsm、好ましくは30〜500mOsm、より好ましくは60〜340mOsm、さらに好ましくは60〜260mOsm、特に好ましくは60〜230mOsmである。
本発明における粘稠化剤としては、例えば、セルロース系高分子(メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、ビニル系高分子(ポリビニルピロリドンなど)、糖類(ヒアルロン酸、その塩類などのムコ多糖類、ジェランガム、アルギン酸ナトリウム、デキストラン、シクロデキストリンなどの多糖類)、オキシアルキレン系高分子(ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー)などが挙げられる。
本発明における粘稠化剤の分子量は、例えば、数平均分子量0.5×104〜100×104程度の範囲から選択できる。
また、本発明における粘稠化剤の含有量は、薬物、他の添加物および/または浸透圧(浸透圧比)への影響を考慮して適宜その含有量を調整することができる。本発明における粘稠化剤の含有量は、例えば、0.001〜10%(w/v)、好ましくは0.01〜5%(w/v)、より好ましくは0.03〜3%(w/v)、さらに好ましくは0.05〜2.5%(w/v)、特に好ましくは0.1〜2.0%(w/v)である。
また、これらの非イオン性界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
また、これらの緩衝剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
また、これらの安定化剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明における眼科用水性組成物は、必要に応じて医薬品の添加物として使用可能な保存剤を配合することができる。保存剤としては、医薬として許容される範囲内であれば特に制限されるものでないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。
また、これらの保存剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明において、「水性組成物」とは、水を基剤とする組成物を意味する。
本発明において、「眼科用水性組成物」とは、眼局所投与に用いられる水性組成物を意味する。本発明における「眼科用水性組成物」は、該組成物の80%(w/v)超が水であり、好ましくは該組成物の90%(w/v)超が水である。
本発明における眼科用水性組成物の剤形は、例えば、眼科用注射剤、点眼剤を挙げることができ、好ましくは点眼剤である。
本発明における眼科用水性組成物は、医薬品として使用するのに十分な安定性を有する。
本発明における眼科用水性組成物の投与回数は、所望の薬効を奏するのに十分な回数であれば特に制限はなく、治療対象となる疾患やその症状、患者の年齢や体重に応じて適宜選択できる。例えば、1回量1〜数滴(例えば、1〜3滴、好ましくは1滴)を1日1〜数回(例えば、1〜6回)点眼投与することができる。
本発明における眼科用水性組成物の調製方法は、汎用されている方法で調製することができる。
本発明において、「澄明」とは、対象となる組成物をガラス製容器(ガラスバイアル、ガラスアンプルなど)に充填し、目視で確認した際に、該組成物が透明であることを意味する。
[試験例1]物理的安定性試験
本発明における眼科用水性組成物の保存中の性状変化の有無を目視で確認し、その物理的安定性を評価した。
(試料調製)
実施例1:
表1に示す処方に従って、実施例1の点眼液を調製した。具体的には、レボフロキサシン1/2水和物0.5g、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム0.1g、グリセリン2.5gを精製水に溶解して、水酸化ナトリウム溶液を添加して、pH7.0に調整し、全量を100mLとした。
実施例2〜9、比較例1〜3および参考例1:
表1に示す処方に従って、実施例1と同様に実施例2〜9、比較例1〜3および参考例1の各点眼液を調製した。
実施例1〜9、比較例1〜3および参考例1の各点眼液を無色透明のプラスチック製容器(5mL)に充填し、調製直後または室温もしくは60℃で7日間保存後の性状変化の有無を目視で確認し、その物理的安定性を評価した。不溶性析出物が認められず、澄明な溶液であった場合を○とした。不溶性析出物が認められ、澄明な溶液でなかった場合を×とした。
(試験結果)
試験結果を表1に示す。
表1
(単位:g/100mL)
*1:グリセリンの分子量は92.09である。
*2:プロピレングリコールの分子量は76.09である。
[試験例2]熱安定性試験
本発明における眼科用水性組成物中のレボフロキサシン1/2水和物およびデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムの熱安定性を検討した。
(試料調製)
実施例4:
表1に示す処方に従って、試験例1と同様にして実施例4の点眼液を調製した。
(試験方法)
実施例4の点眼液を60℃で15日間、30日間、または40℃で1ヵ月間保存した後、該点眼液中のレボフロキサシンおよびデキサメタゾンリン酸エステルナトリウムの含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、残存率を算出した。
[試験例3]薬物移行性試験
本発明における眼科用水性組成物を用いて、デキサメタゾンの房水移行性について検討した。
(試料調製)
実施例4、9〜16:
表3に示す処方に従って、試験例1と同様にして実施例4、9〜16の各点眼液を調製した。
(試験方法)
実施例4、9〜16の各点眼液をJW系雄性白色ウサギに単回点眼したときの房水中デキサメタゾン濃度をLC−MS/MS法で測定した。
(投与方法および測定方法)
1)各点眼液を角膜上にマイクロマンで50μL点眼した。
2)所定時間に無麻酔下で、ウサギを固定器に入れた状態で耳静脈よりペントバルビタール製剤(商品名:ソムノペンチル注射液)を注入して安楽死させた。
3)眼球を生理食塩液で洗浄した後、房水を採取した。
4)採取した房水は、1眼あたり50μLを使用して前処理を行なった後、LC−MS/MS法で房水中デキサメタゾン濃度を測定した。
Claims (15)
- レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、
デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩と、
1または2種以上の等張化剤を含有する眼科用水性組成物であって、塩化ナトリウムを実質的に含有しない眼科用水性組成物。 - 眼科用水性組成物のpHが6.5〜8.8である、請求項1に記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用水性組成物の浸透圧比が1.2以下である、請求項1または2に記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用水性組成物の浸透圧を60〜340mOsmの範囲に調整する濃度の等張化剤を含有する、請求項1または2に記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用水性組成物の浸透圧を60〜230mOsmの範囲に調整する濃度の等張化剤を含有する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
- 等張化剤が非イオン性等張化剤またはイオン性等張化剤である、請求項1に記載の眼科用水性組成物。
- 非イオン性等張化剤が多価アルコールである、請求項6に記載の眼科用水性組成物。
- 多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される1または2種以上である、請求項7に記載の眼科用水性組成物。
- イオン性等張化剤が無機塩類である、請求項6に記載の眼科用水性組成物。
- 無機塩類がホウ酸またはホウ砂である、請求項9に記載の眼科用水性組成物。
- 1または2種以上の粘稠化剤をさらに含有する、請求項1〜10のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
- 0.5%(w/v)の濃度のレボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、
0.1%(w/v)の濃度のデキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩と、
0.3〜3.0%(w/v)の濃度のグリセリンを含有し、塩化ナトリウムを実質的に含有しない眼科用水性組成物であって、該眼科用水性組成物のpHが6.5〜8.8であり、該点眼剤の浸透圧比が0.3〜1.2である眼科用水性組成物。 - 0.001〜0.02%(w/v)の濃度の塩化ベンザルコニウムをさらに含有する、請求項12に記載の眼科用水性組成物。
- 眼科用水性組成物の浸透圧比が0.3〜0.8である、請求項12または13に記載の眼科用水性組成物。
- 点眼剤である、請求項1〜14のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
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