BR112019017223A2

BR112019017223A2 - macrolídeos contendo triazol e seus usos oftálmicos

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Publication number: BR112019017223A2
Application number: BR112019017223A
Authority: BR
Inventors: Eugene Pereira David; Fernandes Prabhavathi; Wu Sara
Original assignee: Cempra Pharmaceuticals Inc; Eugene Pereira David; Fernandes Prabhavathi; Wu Sara
Priority date: 2017-02-17
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2020-04-14
Also published as: WO2018152424A1; EP3582615A1; AU2018220172A1; JP2020509086A; CA3091413A1; SG11201908454TA; US20200009173A1

Abstract

são descritas neste documento composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica de antibióticos macrólidos e suas utilizações no tratamento de infecções bacterianas, protozoárias e outras infecções do olho.

Description

MACROLÍDEOS CONTENDO TRIAZOL E SEUS USOS OFTÁLMICOS

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 (e) do Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 62/460.143 depositado em 17 de fevereiro de 2017, cuja divulgação é incorporada ao presente documento por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO [0002] A invenção descrita neste documento diz respeito a composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica de antibióticos macrolídeos, tais como antibióticos contendo triazol e flúorcetolida. A invenção descrita neste documento também diz respeito a métodos para a sua utilização no tratamento de infecções bacterianas, protozoárias e outras infecções do olho.

FUNDAMENTOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0003] Antibióticos macrolídeos, caracterizados por um grande anel de lactona ao qual estão ligados um ou mais deoxi-açúcares, geralmente cladinose e desosamina, são fármacos antimicrobianos que são ativos contra cocos gram-positivos aeróbicos e anaeróbicos e são prescritos para o tratamento de várias infecções, incluindo infecções do trato respiratório e dos tecidos moles. Os macrolídeos, que pertencem à classe dos policetídeos de produtos naturais, funcionam ligando-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, bloqueando a síntese proteica e impedindo o crescimento e a reprodução bacteriana. Embora esta ação seja principalmente bacteriostática, certos fluorocetolídeos e macrolídeos contendo triazol são bactericidas. Outros macrolídeos podem ser bactericidas em concentrações mais elevadas [0004] Mesmo assim, resistência bacteriana adquirida aos macrolídeos pode ocorrer, como, por exemplo, metilação pós-transcricional do ribossomo bacteriano 23S. Esse mecanismo de resistência geralmente resulta em resistência cruzada entre macrolídeos, lincosamidas e

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2/59 estreptograminas. Embora rara, a resistência adquirida também pode resultar da produção de enzimas inativadoras de fármacos, tais como esterases ou cinases, bem como a produção de proteínas ativas de efluxo dependentes de ATP que transportam macrolídeos para fora da célula. Uma fração significativa de pneumococos é resistente aos antibióticos atualmente disponíveis. Cetolídeos, que são derivados semissintéticos do macrolídeo eritromicina A de 14 membros, pertencem à classe de fármacos usados para tratar infecções do trato respiratório. Estes fármacos são eficazes contra bactérias resistentes aos macrolídeos devido à sua capacidade de se ligarem a dois sítios no ribossoma bacteriano.

[0005] A eritromicina e os derivados semissintéticos azitromicina e claritromicina estão entre os antibióticos macrolídeos comercializados. A telitromicina e a cetromicina pertencem ao grupo dos antibióticos com cetolídeo. A administração oral foi realizada para muitos macrolídeos e cetolídeos, incluindo eritromicina, claritromicina, telitromicina e azitromicina. Contudo, a administração tópica correspondente de macrolídeos e cetolídeos conhecidos, especialmente macrolídeos aprovados, tais como eritromicina, claritromicina, telitromicina e azitromicina, tem sido dificultada pela necessidade de doses repetidas devido à baixa biodisponibilidade e/ou semi-vida curta do macrolídeo ou cetolídeo no tecido alvo {ver, por exemplo, Bowman et al., J Ocular Pharm Therap 25 (2): 133-139 (2009)). Em particular, foi relatado que o lacrimejamento tem o efeito de remover da área pré-corneana o fármaco administrado e diminuir a biodisponibilidade. Por exemplo, geralmente a maioria dos regimes tópicos usando antibióticos conhecidos, tais como gentamicina e eritromicina, deve ser administrada frequentemente, às vezes, sendo necessárias taxas de aplicação de 4-6 vezes ao dia para produzir níveis eficazes de fármaco nos tecidos oculares alvo. Além disso, a administração tópica de azitromicina tem sido dificultada supostamente, em particular, pela fraca estabilidade do composto. A azitromicina que foi formulada para administração ocular tópica

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3/59 supostamente decompõe-se durante o armazenamento {ver, por exemplo, Friedlaender & Protzko, Clinical Opthalmology 1(1):3—10 (2007)).

[0006] A fim de proteger a integridade do fármaco, foram implementadas etapas adicionais. Por exemplo, a azitromicina é armazenada a temperaturas refrigeradas para retardar a decomposição. Além disso, a azitromicina é formulada em um portador altamente viscoso, o que foi relatado como diminuindo a taxa de decomposição. Além disso, foi relatado que a formulação viscosa é necessária para garantir um tempo de residência suficientemente longo da dose no olho para alcançar a biodisponibilidade necessária. Sem estar vinculado à teoria, acredita-se neste documento que o tratamento eficaz de doenças oculares depende de fármaco suficiente sendo absorvido no tecido ocular das doenças, tais como os tecidos da córnea, conjuntiva e pálpebra. Assim, foi relatado que o uso da azitromicina leva à baixa adesão do paciente devido à inconveniência de ter que guardar o fármaco e a repulsa a soluções altamente viscosas como uma questão de conforto para o paciente tratado. Ironicamente, a necessidade de refrigeração também tem a desvantagem adicional de que a viscosidade da formulação do fármaco aumenta ainda mais, contribuindo também para a baixa adesão do paciente. Além disso, foi relatado que as soluções viscosas exibem propriedades de formação de gotas comparativamente fracas. Portanto, tanto as formulações altamente viscosas quanto a refrigeração necessária também podem causar erros de dosagem devido ao tamanho variável da gota. A necessidade de dosagem repetida resultou em limitações no uso e problemas com a adesão do paciente.

[0007] Adicionalmente, também foi relatado que muitas infecções bacterianas, especialmente aquelas que têm um componente inflamatório, tendem a causar um ambiente de pH mais baixo, ou estar presentes em tecidos com um ambiente de pH mais baixo. Portanto, muitos macrolídeos, como a azitromicina, têm uma eficácia antibacteriana

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4/59 substancialmente reduzida a um pH mais baixo.

[0008] Em consequência, há a necessidade de formulações oftálmicas de macrolídeos alternativas, especialmente cetolídeos, que possam ser administrados diretamente ao olho. São descritas neste documento composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica dos antibióticos cetolídeos contendo triazol e seus derivados fluoro, tais como CEM-101 e compostos relacionados, assim como modos para a sua utilização no tratamento de infecções bacterianas, protozoicas e outras infecções do olho.

[0009] Constatou-se neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e os seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, podem ser administrados topicamente ao olho. Também se constatou neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, podem ser administrados uma vez por dia (q.d.) e tal dosagem é eficaz no tratamento de infecções bacterianas, protozoárias e outras infecções do olho. Foi constatado que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e os seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, são agentes anti-inflamatórios eficazes e, como tal, eficazes no tratamento de doenças inflamatórias do olho. Foi também constatado neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, sofre penetração corneana rápida, que leva à biodisponibilidade melhorada. Tem sido relatado que a maioria dos colírios experimenta rápida depuração a partir da superfície ocular por via de drenagem naso-lacrimal, em que -95% de cada gota são eliminados dentro de 1 hora. A penetração corneana rápida propricia regimes de dosagem menos frequentes, devido aos mecanismos de depuração mais baixos, como o lacrimejamento, que afetam a dosagem. Também se constatou

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5/59 neste documento que os compostos descritos neste documento exibem semividas longas em tecidos alvo. Também se constatou neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e os seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, não causam irritação clinicamente significativa dos tecidos oculares quando administrados topicamente. Também foi constatado neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, exibem uma elevada estabilidade da solução, mesmo durante o armazenamento a longo prazo. Também foi constatado neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e os seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, exibem concentrações comparativamente mais altas nos tecidos doentes. Também foi constatado neste documento que os antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e os seus derivados fluorados, tais como CEM-101 e compostos relacionados, exibem eficácia antibacteriana substancialmente superior a um pH mais baixo do que os antibióticos convencionais. Entende-se neste documento que as condições lacrimais podem ser mais ácidas do que outros tecidos e, portanto, o tratamento eficaz será comprometido por compostos que perdem potência a um pH mais baixo. É também entendido neste documento que a inflamação pode fazer com que os tecidos afetados sejam mais ácidos do que outros tecidos e, portanto, o tratamento eficaz será comprometido por compostos que perdem potência a um pH mais baixo.

[0010] O pedido de patente internacional, com o número de publicação WO 2004/080391, incorporado neste documento por referência, descreve uma família de antibióticos macrolídeos e cetolídeos contendo triazol. Ilustrativo desses antibióticos são compostos da fórmula:

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ο e sais, hidratos, solvatos, ésteres e profármacos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ouC(O)NHS(O)₂;

B é Co a C10 alquileno; ou B é C₂ a C10 alcenileno; ou B é C₂ a C10 alcinileno; ou B é ou C4a Cioalcenilalcinileno; e

C é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos.

[0011] Um ilustrativo adicional destes compostos é CEM-101, número de registro de composto químico 760981-83-7 e também conhecido como solitromicina ou soli, com a seguinte estrutura:

e sais, hidratos, solvatos, ésteres e profármacos farmaceuticamente

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7/59 aceitáveis destes.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0012] O CEM-101 e macrolídeos e cetolídeos contendo triazol relacionados são compostos altamente potentes que retêm atividade contra cepas resistentes a fármacos, incluindo atividade potente contra 5. pneumoniae, além de ter um espectro prolongado de atividade contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade (CA-MRSA), enterococos, M. avium, e mostrando eficácia em modelos animais de malária. Eles também são ativos contra bactérias atípicas, como Leginella, Mycoplasma e Ureaplasma, e contra gonococos e outros organismos que causam infecções do trato geniturinário. Observou-se que o CEM-101 é frequentemente de 8-16 vezes mais potente do que a azitromicina e é ativo contra cepas resistentes à azitromicina. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se, neste documento, que a atividade de CEM101 e compostos relacionados contra cepas resistentes pode ser conduzida por sua capacidade de se ligar a três sítios no ribossoma bacteriano, em comparação com um ou dois sítios para macrolídeos atualmente disponíveis.

[0013] Em outra modalidade, as composições descritas neste documento são eficazes contra um ou mais dos seguintes agentes patogênicos Corynebacterium spp., incluindo Corynebacterium diphtheriae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, CA-MRSA,Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhal is, Mycobacterium avium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Peptostreptococcus spp., Ureaplasma urealyticum, Viridans group streptococci, Streptococcus mitis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (Groups C, F, G), e afins.

[0014] CEM-101 e compostos relacionados também são

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8/59 macrolídeos potentes contra bactérias causadoras de conjuntivite, blefaroconjuntivite, ceratoconjuntivite e afins. CEM-101 e compostos relacionados também são macrolídeos potentes contra bactérias, incluindo, mas não se limitando a, bactérias piogênicas, tais como Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, e afins, Chlamydia, incluindo C.trachomatis, Moraxella, incluindo M. lacunata, M. bovis, e M. catarrhalis, Corynebacterium diphtheriae, e afins.

[0015] Em outra modalidade, as composições descritas neste documento são eficazes contra um ou mais dos seguintes patógenos, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, e/ou Staphylococcus aureus.

[0016] Em outra modalidade, compostos, composições e métodos são descritos neste documento para tratamento de doenças oculares, incluindo doenças oculares que possuem um componente bacteriano e inflamatório.

[0017] Em outra modalidade, compostos, composições e métodos são descritos neste documento para tratamento de conjuntivite bacteriana, incluindo conjuntivite bacteriana causada pelo menos em parte por um ou mais dentre o grupo Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Corynebacterium spp., Streptococcus mitis ou Streptococcus oralis, ou uma combinação destes.

[0018] Em outra modalidade, compostos, composições e métodos são descritos neste documento para o tratamento de conjuntivite bacteriana, incluindo conjuntivite bacteriana causada, pelo menos em parte, por um ou mais dentre Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, ox Moraxella catarrhalis, ou uma combinação destes.

[0019] Em outra modalidade, compostos, composições, e métodos são descritos neste documento para o tratamento de conjuntivite

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9/59 neonatal, incluindo conjuntivite neonatal causada pelo menos em parte por Neisseria gonorrhoeae ou Chlamydia trachomatis, ou uma combinação destes.

[0020] Em outra modalidade, compostos, composições e métodos são descritos neste documento para tratar o tracoma que leva à cegueira, incluindo o tracoma que leva à cegueira causada pelo menos em parte por Chlamydia trachomatis.

[0021] Em outra modalidade, os compostos, composições e métodos descritos neste documento para tratar crescimento bacteriano comensal, incluindo crescimento bacteriano comensal associado a Blefarite, e/ou causado, pelo menos em parte, por Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp. coagulase-negativa, incluindo S. epidermidis e/ou S. aureus, Corynebacterium spp. ou Propionibacterium acnes, ou uma combinação destes. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que, embora as bactérias patogênicas possam não estar associadas à blefarite em todos os casos, os organismos comensais, tais como os mencionados acima, podem liberar subprodutos bacterianos durante o crescimento excessivo, tais como citocinas pró-inflamatórias, lipases, exoenzimas lipolíticas e/ou endotoxinas, que causam inflamação. As formulações descritas neste documento são úteis no tratamento da infecção subjacente, bem como no tratamento da inflamação diretamente.

[0022] Em outra modalidade, são descritos neste documento compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças oculares, incluindo doenças oculares que ocorrem ou são causadas, pelo menos em parte, por patógenos ou bactérias que são resistentes azitromicina. Foi relatado que mais de 35% dos patógenos desenvolveram resistência à azitromicina. Foi constatado neste documento que os compostos descritos são ativos contra tais agentes patógenos resistentes à azitromicina.

[0023] Infecções oculares ilustrativas, incluindo condições

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10/59 inflamatórias, são terçol, também referido como terçolho, hordéolo e afins, conjuntivite, incluindo conjuntivite bacteriana e inflamatória, blefarite, incluindo blefarite bacteriana e inflamatória, blefarite posterior e blefarite anterior, tais como da pálpebra, sob a pálpebra, da conjuntiva e afins, blefaroconjuntivite bacteriana e/ou ceratoconjuntivite bacteriana, tal como tracoma, conjuntivite granular, olho rosa, conjuntivite membranosa aguda e afins, meibomianite, infecções oculares gonocócicas, úlcera de córnea, canaliculite, dacriocistite, dacrioadenite, calazio, irite, vitrite, ceratite e afins.

[0024] Em outra modalidade, são descritas composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica diretamente à superfície do olho, compreendendo um ou mais compostos antibióticos selecionados a partir do grupo consistindo em macrolídeos e cetolídeos contendo triazol e fluorocetolídeos, tais como CEM-101 e compostos relacionados e suas combinações. Em outra modalidade, o composto é um fluorocetolídeo contendo triazol. Em outra modalidade, a composição é um concentrado. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais estabilizantes. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes acidificantes. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes alcalinizantes. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais diluentes aquosos. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais antioxidantes. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais excipientes. Em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um ou mais agentes tamponantes.

[0025] Várias modalidades ilustrativas da invenção são descritas por meio das seguintes cláusulas:

1. Um método para tratar uma doença ocular em um animal hospedeiro, o método compreendendo a etapa de administrar topicamente a um olho do animal hospedeiro uma quantidade eficaz de uma composição

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11/59 compreendendo um ou mais compostos da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ouC(O)NHS(O)₂;

B é Co a C10 alquileno, C₂ a C10 alcenileno, C₂ aCw alcinileno ou C4 a C10 alcenilalcinileno; e

2. O uso de um ou mais compostos da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para 0 tratamento de uma doença ocular em um animal hospedeiro, em que:

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R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ouC(O)NHS(O)₂;

3. Uma composição farmacêutica para 0 tratamento de uma doença ocular em um animal hospedeiro, a composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ouC(O)NHS(O)₂;

4. Uma formulação farmacêutica adaptada para administração tópica ao olho, a formulação compreendendo um ou mais compostos da fórmula

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ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ouC(O)NHS(O)₂;

5. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores compreendendo adicionalmente uma ou mais veículos, diluentes ou excipientes, ou uma combinação destes.

6. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que A é CH2.

7. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que B é Co a Cio alquileno; ou C₂ a Cio alquileno; ou C₂ a Ce alquileno; ou C3 a Cealquileno, ou C3 a C5 alquileno, C3 a C4 alquileno, ou C3 alquileno.

8. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que B é da fórmula (CH₂)_n, onde n é um número inteiro selecionado a partir de 2-10, 2-6, 3-6, 3-5, 3-4, 4 ou 3.

9. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é opcionalmente arila substituída.

10. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma

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14/59 das cláusulas anteriores, em que C é arila substituída.

11. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é opcionalmente heteroarila substituída.

12. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é heteroarila substituída.

13. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é opcionalmente heteroarila insubstituída.

14. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é aminoarila, ou um profármaco amino.

15. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é aminoarila.

16. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é opcionalmente fenil substituído.

17. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é fenil substituído.

18. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é aminofenil, ou um profármaco amino deste.

19. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é aminofenil.

20. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é 3-aminofenil, ou um profármaco amino deste.

21. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que C é 3-aminofenil.

22. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que W é hidrogênio.

23. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que W é F.

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24. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que R10 é hidrogênio.

25. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que R10 é acila, tal como alquilacila ou arilacila opcionalmente substituída, tal como benzoíla opcionalmente substituída ou benzoíla.

26. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é solitromicina, ou um sal disso, ou um profármaco amino de qualquer um dos precedentes. Deve-se entender que a fonte de solitromicina pode ser de qualquer forma ou mistura delas, incluindo uma solução, suspensão ou sólido. Formas sólidas podem ser uma forma amorfa ou uma ou formas mais cristalinas, ou misturas destas. Formas de cristal ilustrativas de CEM-101 estão descritas na publicação internacional PCT N^Q 2011/119604, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência.

27. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é solitromicina, ou um sal disso, tal como o sal de ácido tartárico ou ácido clorídrico.

28. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é solitromicina, ou um sal aminoácido deste, tal como sal de histidina, ácido glutâmico ou ácido aspártico.

29. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um composto é solitromicina.

30. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um veículo é água.

31. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que pelo menos um veículo é água ultrapura.

32. Método, uso, composição ou formulação, de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui ácido bórico ou um sal

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16/59 disso. Ilustrativamente, o ácido bórico ou seus sais se encontram no intervalo de cerca de 0,02% a cerca de 2,0%, de cerca de 0,05% a cerca de 1,0%, de cerca de 0,05% a cerca de 0,25%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,2% 0,1% a cerca de 0,15%, ou cerca de 0,15% em peso. Constatou-se neste documento que o ácido bórico, e seus sais, estabilizam formulações contendo os compostos de fórmula (I). Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que o ácido bórico e seus sais estabilizam formulações contendo os compostos de fórmula (I) por via de complexação, o que pode diminuir o potencial de oxidação dos compostos. Foi observado que outras formulações dos compostos de fórmula (I) se degradam por oxidação. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que os produtos de degradação da oxidação são N-óxidos.

33. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição inclui um agente quelante de metal, tais como o EDTA ou um sal deste. Ilustrativamente, o agente quelante de metal, tal como EDTA ou um sal deste, encontra-se no intervalo de cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, tal como cerca de 0,05%, em peso. Foi constatado que as misturas de ácido bórico e sais deste e agentes quelantes, tais como o EDTA, estabilizam as formulações descritas neste documento melhor do que quando o ácido bórico e sais deles são utilizados isoladamente. A melhoria de estabilização é observada de forma interessante, já que o uso de agentes quelantes de metais, tais como EDTA ou um sal deste, por si só, não parece afetar a estabilidade positiva ou negativamente.

34. O método, uso, composição ou formulação, de qualquer uma das cláusulas anteriores, caracterizado em que a composição inclui um ou mais ésteres de polietilenoglicol (PEGs). Ilustrativamente, os ésteres de PEG são selecionados a partir de óleo de rícino de PEG, tal como óleo de rícino de PEG35, ou estearato de PEG, tal como estearato de PEG40, ou qualquer combinação dos precedentes. Alternativamente, os PEGs

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17/59 consistem ou consistem essencialmente em PEG400, óleo de rícino de PEG35 ou estearato de PEG40, ou uma combinação destes. Foi observado que os compostos de fórmula (I) têm solubilidade limitada em sistemas aquosos a níveis de pH superiores a cerca de 4, e que a solubilidade limitada diminui à medida que o pH se aproxima da neutralidade. Constatou-se que os ésteres de PEG solubilizam os compostos de fórmula (I) e fornecem soluções concentradas de pelo menos cerca de 1% em peso, o que é aproximadamente 10 mg/mL.

35. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui um ou mais ésteres de PEG, totalizando cerca de 20%, cerca de 18%, cerca de 16%, cerca de 15%, cerca de 14%, cerca de 13% , cerca de 12%, cerca de 11 %, cerca de 10%, cerca de 9%, cerca de 8% ou cerca de 7%, ou no intervalo de cerca de 5% a cerca de 15%, de cerca de 5% a cerca de 14%, de cerca 5% a cerca de 13%, de cerca de 5% a cerca de 12%, de cerca de 5% a cerca de 11%, ou de cerca de 5% a cerca de 10% em peso. Alternativamente, a composição inclui um ou mais ésteres de PEG no intervalo de cerca de 8% a cerca de 15%, de cerca de 8% a cerca de 14%, de cerca de 9% a cerca de 14%, de cerca de 9% a cerca de 13%, de cerca de 10% a cerca de 13%, de cerca de 11 % a cerca de 13%, de cerca de 9% a cerca de 12%, de cerca de 10% a cerca de 12%, de cerca de 11 % a cerca de 12% ou a cerca de 12% peso.

36. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui dois ou mais ésteres de PEG totalizando uma quantidade selecionada a partir da cláusula anterior. Ilustrativamente, um éster de PEG é saturado e o éster de PEG é insaturado, hidroxilado ou insaturado e hidroxilado. Ilustrativamente, a proporção de éster de PEG saturado para outro éster de PEG se encontra no intervalo de cerca de 5: 1 a cerca de 1:5, no intervalo de cerca de 4:1 a cerca de 1:4, no intervalo de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, no intervalo de

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18/59 cerca de 2:1 a cerca de 1:2 ou no intervalo de cerca de 3:2 a cerca de 2:3. Alternativamente, a proporção de éster de PEG saturado para outro éster de PEG se encontra no intervalo de cerca de 5:1 a cerca de 1:1, no intervalo de cerca de 4:1 a cerca de 1:1, no intervalo de 3:1 a cerca de 1:1, no intervalo de cerca de 2:1 a cerca de 1:1 ou no intervalo de cerca de 3:2 a cerca de 1:1. Ilustrativamente, a quantidade de éster de PEG saturado, tai como estearato de PEG ou estearato de PEG40, é maior do que a quantidade do outro éster de PEG que é insaturado, hidroxilado ou insaturado e hidroxilado, tal como óleo de rícino de PEG ou óleo de rícino de PEG35.

37. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição inclui um agente modificador da osmolalidade, também conhecido como um agente de tonicidade, tal como glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol, trealose, manitol, sacarose e afins. De forma ilustrativa, o agente modificador da osmolalidade é um PEG e afins. De forma ilustrativa, o PEG está incluído em cerca de 5% ou menos, cerca de 4% ou menos, cerca de 3% ou menos, cerca de 2% ou menos, no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 1,9%, cerca de 0,1 a cerca de 1,5%, cerca de 0,5 a cerca de 1,5%, cerca de 0,8 a cerca de 1,2%, cerca de 0,9 a cerca de 1,1%, ou cerca de 1% de PEG em peso. De forma ilustrativa, o PEG é PEG400. Constatou-se que certos agentes modificadores da osmolalidade afetam negativamente a estabilidade das formulações descritas neste documento, ou provocam a precipitação dos compostos da fórmula (I). De forma ilustrativa, a osmolaridade agente de modificação não é um poloxamer ou uma ciclodextrina. De forma ilustrativa, a formulação tem uma osmolalidade fisiologicamente aceitável, tal como uma osmolalidade de cerca de 250-350 mOsm/kg, ou cerca de 280-300 mOsm/kg, cerca de 280-320 mOsm/kg, cerca de 285-320 mOsm/kg, cerca de 290-320 mOsm/kg, ou cerca de 290-300 mOsm/kg.

[0026] Foi constatado que goma xantana e compostos

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19/59 relacionados são compatíveis com solitromicina, enquanto outros agentes modificadores da viscosidade são menos compatíveis. Também foi constatado que as formulações descritas neste documento que incluem um agente de viscosificação, tal como goma xantana, exibem maior eficácia contra o crescimento bacteriano comensal no olho, tal como o crescimento bacteriano que acompanha a blefarite. Tais formulações mostram exposição eficaz nos tecidos relevantes, incluindo tecidos superficiais tais como as pálpebras.

[0027] Constatou-se também que ácido hialurônico e os seus sais são compatíveis com solitromicina, enquanto outros agentes modificadores da viscosidade de diferentes produtos químicos são menos compatíveis.

38. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui um agente de viscosificação, tal como goma xantana ou um seu análogo, tal como, mas não limitado a, goma alfarroba, polissacáridos aniónicos, goma guar e o gosto. De maneira ilustrativa, a goma xantana está no intervalo de cerca de 0,01% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,8%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,6%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,4%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%, ou cerca de 0,3%, ou cerca de 0,2% em peso. Constatou-se neste documento que a goma xantana e os compostos quimicamente relacionados estabilizam as formulações que contêm os compostos da fórmula (I), e fornece também a viscosidade aumentada. Observou-se que determinados agentes viscosificantes são mais menos compatíveis com os métodos, os usos, as composições, e/ou as formulações descritas nisto e conduzem à instabilidade e à precipitação dos compostos da fórmula (I). Por exemplo, policarbofil e Pluronics afetam negativamente a estabilidade da formulação, ou facilitar a precipitação dos compostos de fórmula (I). De forma ilustrativa,

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20/59 o agente viscosificante é substancialmente livre, ou livre de policarbofil, poliacrilatos, Carbopol, carboximetil celulose, álcool polivinílico (PVA), de polivinil pirrolidona (PVP), poloxâmeros, ou Pluronics, ou uma combinação dos precedentes.

39. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição inclui um agente quelante de metal, tais como o EDTA ou um sal deste. Ilustrativamente, o ácido bórico ou seus sais se encontram no intervalo de cerca de 0,01% a cerca de 2%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,8%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,7%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,6%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,4%, de 0,1% a cerca de 0,3, ou cerca de 0,2% em peso. Constatou-se neste documento que goma xantana e os compostos quimicamente relacionados estabilizam as formulações que contêm os compostos da fórmula (I), e fornece também a viscosidade aumentada. Observou-se que determinados agentes de viscosificação são menos compatíveis com os métodos, usos, composições, e/ou formulações descritas neste documento e conduzem à instabilidade e à precipitação dos compostos da fórmula (I).

40. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui ácido hialurônico, tal como ácido hialurônico no intervalo de cerca de 0,05% a cerca de 2,0%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,15%, ou cerca de 0,1% em peso.

41. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição inclui metilcelulose (MC), Hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hipromelose, para uma combinação destes.

42. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição é substancialmente livre de excipientes selecionados a partir do grupo que consiste em poloxâmeros, álcoois polivinílicos (PVAs), polivinilpirrolidonas (PVPs), poliacrilatos e suas

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21/59 combinações.

[0028] Constatou-se neste documento que ácido hialurônico estabiliza as formulações que contêm os compostos da fórmula (I), e também fornece viscosidade aumentada. Outros excipientes convencionais são menos compatíveis porque a sua inclusão nos métodos, usos, composições e/ou formulações descritos neste documento acelera a degradação química dos compostos de fórmula (I), e/ou diminuem a solubilidade dos compostos de fórmula (I).

43. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a composição inclui um agente tamponante e/ou acidificante. Ilustrativamente, o tampão inclui ácido cítrico, ou um sal ou hidrato deste, ou uma combinação de qualquer um dos precedentes. Ilustrativamente, os agentes acidificantes incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico e/ou um ácido tartárico, ou uma combinação destes. Em outra modalidade, o agente acidificante é um ácido tartárico, tal como o ácido L-tartárico. Observou-se que determinados agentes tamponantes são menos compatíveis com os métodos, usos, composições, e/ou formulações descritos neste documento e conduzem à instabilidade e/ou precipitação dos compostos da fórmula (I). Por exemplo, fosfatos afetam negativamente a estabilidade da formulação, ou facilitam a precipitação dos compostos de fórmula (I). Ilustrativamente, o tampão é substancialmente livre, ou livre de fosfato.

44. O método, uso, composição ou formulação, de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui um conservante. Conservantes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, um ou mais cloretos de benzalcônio e afins. Entende-se neste documento que a quantidade de conservante deve ser tão baixa quanto possível. Quantidades ilustrativas de conservantes são inferiores a cerca de 0,1%, 0,02%, 0,015%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001% e afins. Alternativamente, são descritas

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22/59 neste documento formulações que são substancialmente livres, ou livres de conservantes. Constatou-se que as formulações descritas neste documento não requerem qualquer conservante.

45. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição é estável durante cerca de 12 meses ou mais a uma temperatura no intervalo de cerca de 2 °C a cerca de 5 °C. Por exemplo, a estabilidade é avaliada quando a concentração de CEM-101 é de pelo menos cerca de 99%, 98,5% ou 98% da concentração inicial de CEM-101 após armazenamento durante cerca de 3, 6 ou 12 meses.

46. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição é substancialmente livre, ou livre de cloreto.

47. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição é substancialmente isenta de propilenoglicol e/ou polipropilenoglicol.

48. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição é substancialmente livre, ou livre de etanol.

49. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição é substancialmente livre de PVP, poloxâmero, tal como Poloxâmero 188, e/ou álcoois poliéter de alquilarila, tais como tiloxapol.

50. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a composição inclui excipientes que são substancialmente isentos de peróxidos e/ou formaldeído, tais como excipientes selecionados a partir do grupo consistindo em PEG400, óleo de rícino de PEG35, Estearato de PEG40, água ultrapura e afins, em que o excipiente substancialmente livre de peróxidos ou formaldeído.

51. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma

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23/59 das cláusulas anteriores, em que o composto de fórmula (I) está presente na composição a uma concentração no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de

2,5 por cento em peso, de cerca de 0,2 a cerca de 2,0 por cento em peso, de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 ou de cerca de 0,5 e cerca de 1,1 por cento em peso, de cerca de 0,6 a cerca de 1,0, ou de cerca de 0,6 a cerca de 1,1 por cento em peso, de cerca de 0,7 a cerca de 1,0 ou de cerca de 0,7 a cerca de 1,1 por cento em peso, de cerca de 0,8 a cerca de 1,0 ou de cerca de 0,8 a cerca de 1,1 por cento em peso, de cerca de 0,9 a cerca de 1,0, de cerca de 0,9 a cerca de 1,1 por cento em peso, ou a cerca de 1% em peso.

52. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, que é substancialmente livre de oxigênio ou livre de oxigênio, tal como incluindo um gás envolvente livre de oxigênio ou substancialmente livre de oxigênio, tal como nitrogênio ou gás argônio. Ilustrativamente, a composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores inclui menos do que cerca de 10 ppm, cerca de 6 ppm, cerca de 5 ppm, ou 4 ppm de oxigênio dissolvido.

53. O método, uso, composição, formulação ou kit de qualquer uma das cláusulas anteriores adaptadas para administração uma vez por dia.

54. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que o animal hospedeiro é um humano.

55. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a doença é tracoma.

56. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a doença é conjuntivite.

57. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a doença é blefaroconjuntivite.

58. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a doença é ceratoconjuntivite.

59. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma

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24/59 das cláusulas anteriores, em que a doença é blefarite.

60. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a infecção é causada pelo menos em parte por um Streptococcus pneumoniae.

61. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a infecção é causada pelo menos em parte por Staphylococcus aureus.

62. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores, em que a infecção é causada pelo menos em parte por um Staphylococcus epidermidis.

63. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a infecção é causada pelo menos em parte por Haemophilus influenzae.

64. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a infecção é causada pelo menos em parte por Moraxella catarrhal is.

65. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a infecção é causada pelo menos em parte por Neisseria gonorrhoeae.

66. O método, uso, composição ou formulação de qualquer uma das cláusulas anteriores em que a infecção é causada pelo menos em parte por Chlamydia trachomatis.

67. Uma embalagem ou um kit contendo a formulação ou composição de qualquer uma das cláusulas anteriores para uso no método de qualquer uma das cláusulas anteriores e incluindo instruções.

68. O pacote ou kit da cláusula anterior incluindo também um aplicador, tal como um conta-gotas. Ilustrativamente, o conta-gotas fornece uma gota entre cerca de 20 e cerca de 40 mg, ou entre cerca de 25 e cerca de 35 mg.

[0029] Ao recitar a coleção de cláusulas anteriores, deve-se

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25/59 entender que todas as combinações possíveis de características, e todos os subgêneros e subcombinações possíveis são descritos. Além disso, deve-se entender que cada uma das cláusulas e modalidades anteriores pode ser combinada com qualquer outra modalidade descrita neste documento em todas as combinações possíveis.

[0030] Deve-se entender que a fonte do composto descrito neste documento é de uma variedade de fontes. Com referência específica à solitromicina, as composições descritas neste documento podem ser preparadas a partir de material amorfo ou cristalino, que pode em qualquer caso ser uma forma de sal, hidrato, solvato e afins. Deve-se entender que a pureza da fonte do composto, tal como solitromicina, deve ser considerada. Formas de sal ilustrativas dos compostos descritos neste documento, tais como solitromicina, incluem, mas não estão limitadas a, HC1, tartarato, lactato, lactobionato, oxalato, acetato, trifluoroacetato, fumarato e afins.

[0031] Os compostos descritos neste documento, incluindo solitromicina, também conhecidos como CEM-101 e OP-1068, podem ser preparados como descrito em WO 2004/080391, WO 2009/055557, US 20130066056, WO 2011/146829, ou por outros procedimentos convencionais, ou por um procedimento análogo a um dos procedimentos descritos ou conhecidos.

[0032] Em outra modalidade, a composição inclui um ou mais componentes selecionados dentre, mas não limitados a, um ou mais aminoácidos, tais como histidina ou um sal disso, ácido glutâmico ou um sal disso, ou ácido aspártico ou um sal disso, e qualquer combinação destes.

[0033] Em outra modalidade, a composição inclui ou também inclui um ou mais componentes selecionados dentre, mas não limitados a, glicina, ou um sal disso, um ou mais ácidos carboxílicos, tais como ácido tartárico ou um sal disso, ácido acético ou um sal disso, ácido cítrico ou um sal ou hidrato disso, ou ácido láctico ou um sal disso, um ou mais açúcares, carbohidratos, ou compostos poli-hidroxi, tais como manitol, e suas

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26/59 combinações.

[0034] Constatou-se que a filtração estéril de soluções de goma xantana no intervalo 0,6, 0,3 e 0,15% (p/p) de goma xantana em água com uma membrana de filtro PES de 0,2 pm era difícil. Foi constatado que em soluções de goma xantana que incluíam sais, por exemplo, sais de citrato podiam ser filtrados através de uma membrana de filtro PES de 0,2 pm.

[0035] Em outra modalidade, a composição é uma em que os agentes alcalinizantes incluem, mas não estão limitados a, hidróxido de sódio e afins.

[0036] Em outra modalidade, o pH da composição é de cerca de 4 ou superior. Em outra modalidade, o pH da composição é de cerca de 4,5 ou superior. Em outra modalidade, o pH da composição é de cerca de 8 ou menos, cerca de 7 ou menos, cerca de 6,5 ou menos, ou cerca de 6 ou menos. Em outra modalidade, o pH da composição é entre cerca de 4 e cerca de 6,5. Em outra modalidade, o pH da composição é entre cerca de

4,5 e cerca de 6,5, entre cerca de 5 e cerca de 6,5, entre cerca de 5,5 e cerca de 6,5, ou entre cerca de 5,7 e cerca de 6,3. Deve ser entendido que a quantidade relativa de agente alcalinizante pode depender da quantidade de agente acidificante, ou proporção do composto de fórmula (I) para o agente acidificante. Deve ser entendido neste documento que o tamponamento mínimo pode ser usado em formulações que incluem pH baixo.

[0037] Como utilizado neste documento, o termo cerca de refere-se ilustrativamente a um intervalo de ±0,3, ±0,2 ou ±0,1 com referência a um parâmetro ou valor descrito neste documento.

[0038] Como utilizado neste documento, o termo cerca de refere-se ilustrativamente a um intervalo de ±15%, ±10%, ±7,5%, ±5%, ±2,5% ou ±1% com referência a um parâmetro ou valor descrito neste documento.

[0039] Em outra modalidade, as composições descritas neste

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27/59 documento exibem baixa viscosidade. Foi relatado que é necessária uma viscosidade elevada para assegurar que o agente antibacteriano terá um tempo de permanência suficientemente longo no tecido do olho para eficácia, ou para permitir a absorção pelo tecido, ou para diminuir a perda devida ao lacrimejamento. No entanto, foi relatado que tais soluções viscosas afetaram negativamente a adesão do paciente. Foi constatado que as composições descritas neste documento exibiram penetração rápida pelo tecido, de tal modo que soluções altamente viscosas não são necessárias.

[0040] llustrativamente, a viscosidade está no intervalo alto de cerca de 200 cP a cerca de 2200 cP, ou cerca de 400 cP a cerca de 2200 cP, ou cerca de 600 cP a cerca de 2200 cP, ou cerca de 600 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 800 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1000 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1100 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1200 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1200 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1300 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1400 cP a cerca de 2000 cP, ou cerca de 1500 cP a cerca de 2000 cP. Como alternativa, a viscosidade encontra-se na média de cerca de 10 cP a cerca de 1000 cP, ou cerca de 10 cP a cerca de 800 cP, ou cerca de 10 cP a cerca de 600 cP, ou cerca de 10 cP a cerca de 400 cP, ou cerca de 100 cP a cerca de 400 cP, ou cerca de 200 cP a cerca de 400 cP, ou cerca de 300 cP a cerca de 400 cP. Como alternativa, a viscosidade está no intervalo baixo de cerca de 1 cP para cerca de 100 cP, ou cerca de 1 cP para cerca de 80 cP, ou cerca de 1 cP para cerca de 60 cP, ou cerca de 1 cP para cerca de 40 cP, ou cerca de 1 cP para cerca de 20 cP, ou cerca de 1 cP para cerca de 10 cP ou cerca de 1 cP para cerca de 5 cP.

[0041] Foi constatado neste documento que os macrolídeos convencionais a pH baixo exibem uma duração de estabilidade de armazenamento mais curta do que os compostos descritos neste documento. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento

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28/59 que a vida de armazenamento mais curta pode ser devida à perda do açúcar cladinose.

[0042] Em outra modalidade da composição deste documento encontra-se mais um compreendendo um antioxidante. Em uma modalidade, o antioxidante é 1-tioglicerol (também referido como monotioglicerol ou MTG). Em uma modalidade, a concentração do antioxidante é de cerca de 5 mg/mL.

[0043] Em outra modalidade, as composições incluem um agente estabilizante. Agentes estabilizantes ilustrativos incluem antioxidantes, agentes quelantes e afins, tais como, mas não limitados a, ácido ascórbico, cisteína, glutationa, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e afins. Concentrações ilustrativas de estabilizantes, incluindo antioxidantes incluem, mas não se limitam a, 0,05%, 0,15%, 0,25%, 0,5% e 1,0% e afins. Os níveis ilustrativos de antioxidantes excluindo EDTA incluem, mas não se limitam a, 0,25%, 0,5% e 1,0% e afins.

[0044] Em outra modalidade, as composições incluem um agente fotoestabilizante, tal como um agente estabilizante de foto-oxidação.

[0045] Em outra modalidade da composição deste documento encontra-se mais um compreendendo um antioxidante. Tensoativos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, Tween 80 e afins, Polissorbato 80, óleo de rícino 60 hidrogenado de polioxietileno, óleo de rícino de polioxil 35, macrogol 4000, lecitina, éster sacarose, polioxietileno alquil éter, estearato de polioxila, polioxietileno polioxipropilenoglicol, vitamina E e/ou um ou mais derivados de vitamina E, tais como succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS) e afins. A concentração do agente tensoativo é ilustrativamente de 0,001% a cerca de 0,5%.

[0046] Em uma modalidade, a composição farmacêutica descrita neste documento é administrada diretamente. Em outra modalidade, a composição farmacêutica descrita neste documento é administrada após diluição adicional.

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29/59 [0047] Uma modalidade adicional é uma unidade de dosagem farmacêutica de dose única ou dose múltipla compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica adaptada para administração oftálmica tópica como descrito neste documento.

[0048] Em outra modalidade, os processos descritos neste documento incluem a etapa de esterilizar a formulação. A esterilização pode ser realizada por qualquer etapa do processo convencional, incluindo, mas não limitado a, por meio de tratamento com radiação, tal como radiação gama, autoclavagem (esterilização terminal), tal como a uma temperatura de cerca de 100 °C a cerca de 125 °C, ou a cerca de 121 °C, por meio de filtração, tal como filtração utilizando filtro de membrana SUPOR (0,2 pm) - Polietersulfona Hidrofílica, filtro de membrana DURAPORE (0,22 pm) - Fluoreto de Polivinilideno (Hidrofílico), filtro de membrana NYLON (0,2 pm) - Nylon Hidrofílico e afins.

[0049] Sem estar limitado pela teoria, entende-se neste documento que os excipientes podem funcionar como agentes de volume, agentes de ajuste de osmolalidade, agentes de ajuste de tonicidade, agentes estabilizantes, tampões, antioxidantes e/ou crioprotetores.

[0050] Uma modalidade adicional compreende um kit, compreendendo uma unidade de dosagem farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição como descrito neste documento e, opcionalmente, compreendendo ainda um veículo para a diluição da composição farmacêutica. Em outro aspecto, o kit pode incluir instruções de uso. Em um kit ilustrativo, o CEM-101 ou outros compostos descritos neste documento estão presentes como uma dose única, ou dose múltipla, ou concentrado de dose múltipla. Entende-se que o concentrado pode ser administrado diretamente ou, alternativamente, é adicionalmente diluído em um diluente para administração.

[0051] Deve-se entender que a solitromicina e outros compostos

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30/59 descritos neste documento podem ser protonados em composições e formulações com um pH inferior a 7. Consequentemente, os métodos, usos, composições e formulações descritos neste documento como compreendendo solitromicina e/ou outros compostos descritos neste documento são entendidos como também compreendendo formas protonadas de cada um dos anteriores.

[0052] Como utilizado neste documento, o termo alquila inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada. Como utilizado neste documento, o termo “alcenila” e “alcinila” inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla ou ligação tripla, respectivamente. Deve ser entendido que alcinila pode também incluir uma ou mais ligações duplas. Deve-se compreender adicionalmente que em determinadas modalidades, alquila é vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, Ci-Ce, C1-C6, e C1-C4. De forma ilustrativa, tais grupos alquila de comprimento particularmente limitado, incluindo Ci-Ce, Ci-Ce, e C1-C4 podem ser referidos como alquila inferior. Deve-se compreender adicionalmente que em determinadas modalidades, alcenila e/ou alcinila podem, cada um, ser vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, e C2-C4. De forma ilustrativa, tais grupos alcenila e/ou alcinila de comprimento particularmente limitado, incluindo C2-C8, C2-C6, e C2-C4 podem ser referidos como alquila inferior. Entende-se neste documento que os grupos alquila, alcenila e/ou alcinila mais curtos podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, consequentemente, terão um comportamento farmacocinético diferente. Em modalidades da invenção descritas neste documento, deve-se entender, em cada caso, que a descrição de alquila se refere à alquila como definida neste documento e, opcionalmente, à alquila inferior. Em modalidades da invenção descritas neste documento, deve-se entender, em cada caso, que a descrição de alcenila se refere à alcenila como definida neste documento e, opcionalmente, à alcenila inferior. Em

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31/59 modalidades da invenção descritas neste documento, deve-se entender, em cada caso, que a descrição de alcinila se refere à alcinila como definida neste documento e, opcionalmente, à alcinila inferior. Grupos ilustrativos alquila, alcenila e alcinila são, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, neopentil, hexil, heptil, octil e afins, e os grupos correspondentes contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, ou uma combinação destes.

[0053] Como utilizado neste documento, o termo alquileno inclui uma cadeia divalente de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada. Como utilizado neste documento, o termo “alcenileno” e “alcinileno” inclui uma cadeia divalente de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla ou ligação tripla, respectivamente. Deve ser entendido que alcinileno pode também incluir uma ou mais ligações duplas. Deve-se compreender adicionalmente que em determinadas modalidades, alquileno é vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C1-C24, C1-C12, Ci-Ce, Ci-Ce, e C1-C4. De forma ilustrativa, tais grupos alquileno de comprimento particularmente limitado, incluindo Ci-Ce, Ci-Ce, e C1-C4 podem ser referidos como alquileno inferior. Deve-se compreender adicionalmente que em determinadas modalidades, alcenileno e/ou alcinileno podem ser vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6, e C2-C4. De forma ilustrativa, tais grupos alcenileno e/ou alcinileno de comprimento particularmente limitado, incluindo C2-C8, C2-C6, e C2-C4 podem ser referidos como alcenileno e/ou alcinileno inferior. Entende-se neste documento que os grupos alquileno, alcenileno e/ou alcinileno mais curtos podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, consequentemente, terão um comportamento farmacocinético diferente. Em modalidades da invenção descritas neste documento, deve-se entender, em cada caso, que a descrição de alquileno, alcenileno e alcinileno se refere à alquileno, alcenileno e alcinileno como definidos neste documento e, opcionalmente, a

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32/59 alquileno, alcenileno e alcinileno inferiores. Grupos alquila ilustrativos são, mas não estão limitados a, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, nbutileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno, 1,2-pentileno, 1,3-pentileno, hexileno, heptileno, octileno e afins.

[0054] Como usado neste documento, o termo cicloalquila inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificado, onde pelo menos uma porção da cadeia em cíclica. Deve ser entendido que cicloalquilalquila é um subconjunto de cicloalquila. Deve ser entendido que cicloalquila pode ser policíclica. Cicloalquila ilustrativa inclui, mas não está limitada a, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-metilciclopropila, ciclopentil-2-ila, adamantila e afins. Como usado neste documento, o termo cicloalcenila inclui uma cadeia de átomos de carbono, que é opcionalmente ramificada, e inclui pelo menos uma ligação dupla, onde pelo menos uma porção da cadeia cíclica. Deve-se entender que uma ou mais ligações duplas podem estar na porção cíclica de cicloalcenila e/ou a porção não-cíclica de cicloalcenila. Deve-se entender que cicloalcenilalquila e cicloalquilalcenila são, cada um, subconjuntos de cicloalcenila. Deve ser entendido que cicloalquila pode ser policíclica. Cicloalcenila ilustrativa inclui, mas não está limitada a, ciclopentenila, ciclo-hexileten-2-ila, cicloheptenilpropenila e afins. Deve-se compreender adicionalmente que a cadeia que forma cicloalquila e/ou cicloalcenila é vantajosamente de comprimento limitado, incluindo C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6, e Cs-Ce. Entende-se neste documento que os grupos alquila e/ou alcenila formando cicloalquila e/ou cicloalcenila, respectivamente, podem adicionar menos lipofilicidade ao composto e, consequentemente, terão um comportamento farmacocinético diferente.

[0055] Como utilizado neste documento, 0 termo heteroalquila inclui uma cadeia de átomos que inclui ambos carbono e pelo menos um heteroátomo, e é opcionalmente ramificada. Heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas variações, heteroátomos

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33/59 ilustrativos também incluem fósforo e selênio. Como utilizado neste documento, o termo cicloheteroalquila incluindo heterociclil e heterociclo, inclui uma cadeia de átomos que inclui ambos carbono e pelo menos um heteroátomo, tal como heteroalquila, e é opcionalmente ramificada, onde pelo menos uma porção da cadeia é cíclica. Heteroátomos ilustrativos incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas variações, heteroátomos ilustrativos também incluem fósforo e selênio. Cicloheteroalquila ilustrativo inclui, mas não está limitado a, tetra-hidrofuril, pirrolidinil, tetra-hidropiranil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, homopiperazinil, quinuclidinil e afins.

[0056] Como neste documento utilizado, o termo “arila” inclui grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos e policíclicos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Grupos carbocíclicos aromáticos ilustrativos descritos neste documento incluem, mas não estão limitados a, fenil, naftil e afins. Como utilizado neste documento, o termo heteroarila inclui grupos heterocíclicos aromáticos, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, quinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, tienil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolilo, benzoxazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil e afins.

[0057] Como utilizado neste documento, o termo amino inclui o grupo NH2, alquilamino e dialquilamino, em que os dois grupos alquila em dialquilamino podem ser iguais ou diferentes, ou seja, alquilalquilamino. De forma ilustrativa, amino inclui metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino e afins. Além disso, deve ser entendido que quando amino modifica ou é modificado por outro termo, tal como aminoalquila, ou acilamino, as variações acima do termo amino são aí incluídas. De forma ilustrativa, aminoalquila inclui FbN-alquila, metilaminoalquila, etilaminoaquila, dimetilaminoalquila, metiletilaminoalquila e afins. De forma

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34/59 ilustrativa, acilamino inclui acilmetilamino, aciletilamino e afins.

[0058] Como utilizado neste documento, o termo amino e seus derivados inclui amino como descrito neste documento, e alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, heteroalquilamino, heteroalcenilamino, heteroalcinilamino, cicloalquilamino, cicloalcenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalcenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilalcenilamino, arilalcinilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, heteroarilalcenilamino, heteroarilalcinilamino, acilamino e afins, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído. O termo derivado amino também inclui ureia, carbamato e afins.

[0059] Como utilizado neste documento, o termo hidroxi e seus derivados inclui OH e alquiloxi, alceniloxi, alciniloxi, heteroalquiloxi, heteroalceniloxi, heteroalciniloxi, cicloalquiloxi, cicloalceniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalceniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalceniloxi, arilalciniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalceniloxi, heteroarilalciniloxi, aciloxi e afins, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído. O termo derivado hidroxi também inclui carbamato e afins.

[0060] Como utilizado neste documento, o termo tio e seus derivados inclui SH e alquiltio, alceniltio, alciniltio, heteroalquiltio, heteroalceniltio, heteroalciniltio, cicloalquiltio, cicloalceniltio, cicloheteroalquiltio, cicloheteroalceniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalceniltio, arilalciniltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio , heteroarilalceniltio, heteroarilalciniltio, aciltio e afins, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído. O termo derivado tio também inclui tiocarbamato e afins.

[0061] Tal como utilizado neste documento, o termo “acil” inclui formil e alquilcarbonil, alcenil carbonil, alcinil carbonil, heteroalquilcarbonil, heteroalcenilcarbonil, heteroalcinilcarbonil, cicloalquilcarbonil, cicloalcenilcarbonil, cicloheteroalquilcarbonil, cicloheteroalcenilcarbonil, arilcarbonil, arilalquilcarbonil, arilalcenilcarbonil, arilalcinilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroarilalquilcarbonil, heteroarilalcenilcarbonil,

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35/59 heteroarilalcinilcarbonil, acilcarbonil e afins, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído.

[0062] Como usado neste documento, o termo carbonil e seus derivados inclui o grupo C(O) C(S), C(NH) e seus derivados amino substituídos.

[0063] Como usado neste documento, o termo ácido carboxílico e seus derivados inclui o grupo-CO2H e seus sais, e seus ésteres e amidas, e CN.

[0064] Como usado neste documento, o termo “ácido sulfínico ou um derivado disso” inclui SO2H e seus sais, e seus ésteres e amidas.

[0065] Como usado neste documento, 0 termo ácido sulfônico ou um derivado disso inclui SO3H e seus sais, e seus ésteres e amidas.

[0066] Como utilizado neste documento, 0 termo sulfonil inclui alquilsulfonil, alcenilsulfonil, alcinilsulfonil, heteroalquilsulfonil, heteroalcenilsulfonil, heteroalcinilsulfonil, cicloalquilsulfonil, cicloalcenilsulfonil, cicloheteroalquilsulfonil, cicloheteroalcenilsulfonil, arilsulfonil, arilalquilsulfonil, arilalcenilsulfonil, arilalcinilsulfonil, heteroarilsulfonil, heteroarilalquilsulfonil, heteroarilalcenilsulfonil, heteroarilalcinilsulfonil, acilsulfonil e afins, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído.

[0067] O termo opcionalmente substituído, conforme utilizado neste documento, inclui a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por outros grupos funcionais no radical que é opcionalmente substituído. Esses outros grupos funcionais ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, amino, hidroxil, halo, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril-heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilheteroalquila, ácidos sulfônico, nitro e seus derivados, ácidos carboxílicos e seus derivados e afins. Ilustrativamente, qualquer um dentre amino, hidroxil, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, arilheteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilheteroalquila e/ou

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36/59 ácido sulfônico é opcionalmente substituído.

[0068] Como usado neste documento, os termos arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, incluem a substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por outros grupos funcionais na arila ou heteroarila que é opcionalmente substituída. Tais outros grupos funcionais ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, amino, hidroxi, halo, tiol, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, aril-heteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilheteroalquila, ácidos sulfônico, nitro e seus derivados, ácidos carboxílicos e seus derivados e afins. Ilustrativamente, qualquer um dentre amino, hidroxi, tio, alquila, haloalquila, heteroalquila, arila, arilalquila, arilheteroalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilheteroalquila e/ou ácido sulfônico é opcionalmente substituído.

[0069] Substituintes ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, um radical -(CH2)xZ^x , onde x é um número inteiro de 0-6 e Z^x é selecionado a partir de halogênio, hidroxi, alcanoiloxi, incluindo alcanoiloxi Ci-C₆, aroiloxi opcionalmente substituído, alquil, incluindo alquila Ci-Ce, alcoxi, incluindo alcoxi Ci-Ce, cicloalquila, incluindo cicloalquila Cs-Ce, cicloalcoxi, incluindo cicloalcoxi Cs-Ce, alcenila, incluindo alcenila C2-C6, alcinila, incluindo alcinila C2-C6, haloalquila, incluindo haloalquila Ci-Ce, haloalcoxi, incluindo haloalcoxi Ci-Ce, halocicloalquila, incluindo halocicloalquila C3-C8, halocicloalcoxi, incluindo halocicloalcoxi C3-C8, amino Ο-Οθ alquilamino, (alquila Ci-Ce)(alquil Ci-C6)amino, alquilcarbonilamino, N-(alquil Ci-C6)alquilcarbonilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila Ci-Ce, (alquila Ci-Ce)(alquil Ci-C6)aminoalquila, alquilcarbonilaminoalquila,N-(Ci-C6 alquil)alquilcarbonilaminoalquila, ciano e nitro; ou Z^x é selecionado dentre -CO2R⁴ e -CONR⁵R⁶, onde R⁴, R⁵, e R⁶são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência dentre hidrogênio, alquila Ci-Ce, arila-alquila Ci-Ce, e heteroarila-alquila Ci-Ce.

[0070] Monossacarídeos, ou açúcares simples, consistem em

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37/59 uma única unidade polihidroxi aldeído ou cetona. Monossacáridos representativos incluem, a título de ilustração apenas, hexoses tais como Dglucose, D-manose, D-xilose, D-galactose, L-fucose e afins; pentoses tais como D-ribose ou D-arabinose e cetoses tais como D-ribulose ou D-frutose. Dissacarídeos contêm duas unidades monossacarídicas ligadas por uma ligação glicosídica. Dissacarídeos incluem, por exemplo, sacarose, lactose, maltose, celobiose e afins. Oligossacarídeos contêm tipicamente de 2 a 10 unidades monossacarídicas ligadas por ligações glicosídicas.

[0071] O termo profármaco como utilizado neste documento refere-se geralmente a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera um composto biologicamente ativo como resultado de uma ou mais reações químicas espontâneas, reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s), ou uma sua combinação destas. In vivo, o profármaco geralmente é atuado por uma enzima (tal como esterases, amidases, fosfatases e afins), química biológica simples ou outro processo in vivo para liberar ou regenerar o fármaco mais farmacologicamente ativo. Esta ativação pode ocorrer através da ação de uma enzima hospedeira endógena ou de uma enzima não endógena que é administrada ao hospedeiro antes, após ou durante a administração do profármaco. Deve-se entender que o profármaco é vantajosamente convertido no fármaco original assim que o objetivo, tal como administração direcionada, segurança, estabilidade e afins, é alcançado, seguido pela eliminação rápida subsequente dos restos liberados do grupo que forma a profármaco.

[0072] Profármacos podem ser preparados a partir dos compostos descritos neste documento por meio da ligação de grupos que finalmente clivam in vivo a um ou mais grupos funcionais presentes no composto, tais como -OH-, -SH, -CO2H, -NR2. Profármacos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, ésteres de carboxilato em que 0 grupo é alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, aciloxialquila,

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38/59 alcoxicarboniloxialquila, assim como ésteres de hidroxila, tiol e aminas, em que o grupo ligado é um grupo acila, uma alcoxi carbonila, aminocarbonila, fosfato ou sulfato. Ésteres ilustrativos, também referidos como ésteres ativos, incluem, mas não estão limitados a, 1-indanil, N-oxissuccinimida; grupos aciloxialquila tais como acetoximetil, pivaloiloximetil, P-acetoxietil, Ppivaloiloxietil, l-(ciclohexilcarboniloxi) prop-1-il, (1-aminoetil) carboniloximetil e afins; grupos alcoxicarboniloxialquila, tais como etoxicarboniloximetil, aetoxicarboniloxietil, P-etoxicarboniloxietil e afins; grupos dialquilaminoalquil, incluindo grupos di-aminoalquila inferior alquila, tais como dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dietilaminometil, dietilaminoetil e afins; grupos 2-(alcoxicarbonil) -2-alquenila tais como 2-(isobutoxicarbonil) pent-2enil, 2-(etoxicarbonil)but-2-enil e afins; e grupos lactona tais como ftalidil, dimetoxiftalidil e afins.

[0073] Outros profármacos ilustrativos contêm uma meação química, tal como um grupo amida ou fósforo funcionando para aumentar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos descritos neste documento. Profármacos adicionais ilustrativos para grupos aminoácidos incluem, mas não se limitam a, alcanoil (C3-C20); halo-alcanoil (C3-C20); alcenoil (C3-C20); cicloalcanoil (C4-C7); cicloalquil (Cs-Cej-alcanoil (C2-C16); aroil opcionalmente substituído, tal como aroil substitituído ou aroil substituído por substituintes de 1 a 3 selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquila (C1-C3) e alcoxi (C1-C3), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais dentre átomos de halogênio de 1 a 3; arila opcionalmente substituída alcanoil (C2-C16) e heteroarila opcionalmente substituídaalcanoil (C2-C16), tal como 0 radical arila ou heteroarila sendo insubstituído ou substituído por substituintes de 1 a 3 selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, alquil (C1-C3) e alcoxi (C1-C3), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído adicionalmente com átomos de halogênio 1 a 3; e heteroarilalcanoil opcionalmente substituído tendo um a três

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39/59 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N na meação heteroarila e 2 a 10 átomos de carbono na meação alcanoil, tal como o radical heteroaril sendo insubstituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo constituído em halogênio, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquil (C1-C3) e alcoxi (C1-C3), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído adicionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio. Os grupos ilustrados são exemplares, não exaustivos, e podem ser preparados por meio de processos convencionais.

[0074] Entende-se que os próprios profármacos podem não possuir atividade biológica significativa, mas sim sofrer uma ou mais reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzimas e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s), ou uma combinação das mesmas, após administração in vivo para produzir 0 composto descrito neste documento que é biologicamente ativo ou um precursor do composto biologicamente ativo. No entanto, entende-se que em alguns casos, 0 profármaco é biologicamente ativo. Entende-se também que os profármacos podem muitas vezes servir para melhorar a eficácia ou segurança do fármaco através de biodisponibilidade oral melhorada, semivida farmacodinâmica e afins. Profármacos também se referem a derivados dos compostos descritos neste documento que incluem grupos que simplesmente mascaram propriedades de fármacos indesejáveis ou melhoram a administração de fármacos. Por exemplo, um ou mais compostos descritos neste documento podem exibir uma propriedade indesejável que é vantajosamente bloqueada ou minimizada podem tornarse barreiras farmacológicas, farmacêuticas ou farmacocinéticas na aplicação clínica de fármacos, tais como baixa absorção oral de fármaco, falta de especificidade do sítio, instabilidade química, toxicidade e fraca aceitação do paciente (mau gosto, odor, dor no local da injeção e afins) e outros. Deve-se entender neste documento que um profármaco, ou outra estratégia usando derivados reversíveis, pode ser útil na otimização da

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40/59 aplicação clínica de um fármaco.

[0075] Como usado neste documento, o termo composição geralmente diz respeito a um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Deve-se compreender que as composições descritas neste documento podem ser preparadas a partir de compostos isolados descritos neste documento ou a partir de sais, soluções, hidratos, solvatos e outras formas dos compostos descritos. Também deve ser entendido que as composições podem ser preparadas a partir de várias formas amorfas, não amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas e/ou outras formas morfológicas dos compostos descritos neste documento. É também para ser entendido que as composições podem ser preparadas a partir de vários hidratos e/ou solvatos dos compostos descritos neste documento. Nesse sentido, tais composições farmacêuticas que recitam compostos descritos neste documento devem ser entendidas para incluir cada uma, ou qualquer combinação, das várias formas morfológicas e/ou formas de solvato ou hidrato dos compostos descritos neste documento. Ilustrativamente, as composições podem incluir um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes. Os compostos descritos neste documento, ou composições que os contêm, podem ser formulados em uma quantidade terapeuticamente eficaz em quaisquer formas de dosagem convencionais apropriadas para os métodos descritos neste documento. Os compostos descritos neste documento, ou composições que os contêm, incluindo tais formulações, podem ser administrados por uma grande variedade de vias convencionais para os métodos descritos neste documento, e em uma ampla variedade de formatos de dosagem, utilizando procedimentos conhecidos (ver geralmente, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21- ed., 2005)).

[0076] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos

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41/59 descritos neste documento podem ser formados a partir de um ou mais dentre os seguintes ácidos ilustrativos, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietano sulfônico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4acetamidobenzoico, ácido 4-aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico (L), (L) ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico (+), ácido cânforo-10-sulfônico (+), ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido caprílico (ácido octanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilssufúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico (D), ácido glucônico (D), ácido glucurônico (D), ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido láctico (DL), ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico (-L), ácido malônico, ácido mandélico (DL), ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico (-L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (+ L), ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico (p), ácido undecilênico e afins.

[0077] Os termos “quantidade eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz” como usados neste documento, são referentes àquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que pode tratar ou aliviar a doença ou sintomas da doença com uma proporção de benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento

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42/59 médico. Contudo, deve-se compreender que a utilização diária total dos compostos e composições descritos neste documento pode ser decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do julgamento médico adequado. O nível específico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer paciente específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico empregado; da composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; dos fármacos usados em combinação ou simultâneos ao composto específico empregado; e fatores afins bem conhecidos ao pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico versado na técnica.

[0078] Observou-se que as formulações descritas neste documento atingiram concentrações terapeuticamente eficazes nos tecidosalvo ou regiões dos olhos, incluindo o humor aquoso, córnea, conjuntiva, pálpebras e as lágrimas. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que concentrações terapeuticamente eficazes nas lágrimas indicam eficácia no tratamento da conjuntivite, conjuntivite neonatal, tracoma cegante e afins. Sem estar limitado pela teoria, também se acredita neste documento que as concentrações terapeuticamente eficazes na conjuntiva indicam eficácia no tratamento da conjuntivite, conjuntivite neonatal, tracoma cegante e afins. Sem estar limitado pela teoria, também se acredita neste documento que concentrações terapeuticamente eficazes nas pálpebras, córnea e humor aquoso indicam eficácia no tratamento da conjuntivite, conjuntivite neonatal, tracoma cegante e afins. Deve ser entendido que as concentrações terapeuticamente eficazes são alcançadas por uma C_max ou AUC que é eficaz contra o organismo alvo subjacente. Os compostos e formulações descritos neste documento demonstraram AUC elevada, especialmente devido a concentrações significativas no (s) tecido

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43/59 (s) alvo, mesmo 12 h após a administração. Os compostos e formulações descritos neste documento também demonstraram uma penetração rápida corneana. Deve ser entendido que o plasma baixo, ou outros níveis sistêmicos, são desejáveis quando as formulações descritas neste documento são administradas topicamente ao olho. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que a exposição sustentada nas lágrimas indica eficácia contra a conjuntivite porque a conjuntivite é frequentemente acompanhada por bactérias patogênicas extracelulares. Além disso, as concentrações em pontos de tempo posteriores após a adição indicam que os ingredientes ativos entraram nos tecidos e células alvo em altas concentrações antes de serem lavados durante a drenagem naso-lacrimal do olho, e após a entrada ser liberada lentamente. Essa liberação lenta indica longos tempos de exposição e também um banho contínuo da superfície do olho com ingredientes ativos.

[0079] Em outra modalidade, um método de tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção por protozoários, ou um distúrbio relacionado a uma infecção bacteriana ou infecção por protozoários que compreende a etapa de administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo o composto antibiótico CEM-101 ou um composto semelhante é descrita neste documento.

[0080] Em outra modalidade, um uso de uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo o composto antibiótico CEM-101 ou um composto relacionado, como descrito neste documento, para o tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção por protozoários ou um distúrbio relacionado a uma infecção bacteriana ou infecção por protozoários é descrita neste documento.

[0081] Em outra modalidade, uma composição farmacêutica adaptada para administração tópica compreendendo o composto antibiótico

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CEM-101 ou um composto relacionado, como descrito neste documento, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, uma infecção por protozoários ou um distúrbio relacionado a uma infecção bacteriana ou infecção por protozoários é descrita neste documento.

[0082] Em outra modalidade, um método ou uso descrito acima é um em que o sujeito é um mamífero, um peixe, uma ave ou um réptil. Como outra modalidade, é fornecido um método ou uso em que o sujeito é um mamífero. Como outra modalidade, é fornecido um método ou uso em que o sujeito é um humano.

[0083] Administração tópica significa a aplicação, diretamente à superfície de um olho, de uma composição descrita neste documento. Em uma modalidade ilustrativa, a composição aplicada diretamente a um olho como uma dose única (equivalente a uma dose no intervalo de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 3 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 2 mg por dia durante 5 a 14 dias, ou durante 5 a 7 dias, ou durante cerca de 5 dias. Deve ser entendido que tais doses únicas referidas neste documento significam geralmente a quantidade para um único olho.

[0084] Deve-se entender que as referências feitas neste documento à água como parte dos métodos, usos, composições e formulações descritas neste documento, referem-se geralmente à água esterilizada, adequada para utilização, tal como água para injeção, água ultrapura e afins.

[0085] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente modalidades específicas da invenção; no entanto, os seguintes exemplos ilustrativos não devem ser interpretados, de forma alguma, como limitantes da invenção.

EXEMPLOS [0086] EXEMPLO. As formulações descritas neste documento

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45/59 são mais eficazes do que compostos convencionais, tais como azitromicina (AZI) contra muitas bactérias patogênicas. CEM- 101 é de 8-16 vezes mais potente do que AZI. CEM-101 exibe um espectro mais largo de atividade antibacteriana do que AZI. CEM-101 é ativo contra todas as cepas resistentes a AZI testadas. CEM-101 exibe distribuição tecidual 10 vezes maior do que AZI tanto em termos de velocidade de absorção quanto de concentração tecidual final. CEM-101 exibe uma atividade 10 vezes maior do que os macrolídeos convencionais e uma atividade de 50-100 vezes maior contra L. monocytogenes e L. pneumophila fagocitados. CEM-101 apresenta uma atividade 100-200 vezes superior a pH ácido do que o AZI, incluindo em L. monocytogenes e S. aureus. CEM-101 exibe uma atividade intracelular 10 vezes maior do que AZI. CEM-101 exibe uma ampla janela terapêutica para segurança. CEM-101 exibe maior potência antibacteriana em tecidos inflamados. CEM-101 exibe maiores propriedades antiinflamatórias do que AZI. CEM-101 exibe maior estabilidade de solução do que AZI.

Organismo (# cepas)	CEM-101 MIC90 (pg/ml)	Azitromicina MIC90 (pg/ml)
Streptococcus Pneumoniae (150)	0,25	>16
Streptococcus Pyogenes (100)	0,03	>16
Hemophilus influenzae (100)	2	2
Chlamydophila pneumoniae (10)	0,25	0,125
Legionella pneumophila (30)	<0,015	2
Mycoplasma pneumoniae (38)	0,000125	0,0005

[0087] EXEMPLO. As formulações descritas neste documento mostram uma potência globalmente mais elevada contra patógenos oculares do que padrões comerciais.

MICs (pg/ml) de Solitromicina e Fármacos de Controle contra P. acnes (51 espécies)

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Fármaco	Intervalo de MIC	MIC 50%	MIC 90%
Solitromicina (CEM-101)	<0,002-0,25	0,015	0,06
Penicilina	<0,03-1	<0,03	0,06
Cefdinir	<0,015-0,12	0,03	0,12
Cefixima	<0,03-0,5	0,25	0,5
Cefpodoxima	<0,015-2	0,5	2
Vancomicina	0,12-1	1	1
Azitromicina	<0,015 ->32	0,06	4
Claritromicina	<0,015-0,5	<0,015	0,25
Daptomicina	0,5-8	2	4
Doxiciclina	<0,008-1	0,06	0,12
Levofloxacina	0,06-2	1	1
Linezolida	<0,03-0,5	0,25	0,5
Trimetoprima/Sulfa	0,06/1,19-2/38	0,25/4,75	0,5/9,5

MICs (pg/ml) de Solitromicina e Fármacos de Controe contra

Espécies Bacterianas

S. pneumoniae (30 espécies)	Intervalo de MIC	MIC50	MIC90	S	I	NS
Solitromicina	<0,001-0,25	0,002	0,12	100%	0	0
Azitromicina	0,03 ->32	0,06	8	73%	3%	23%
Moxifloxacina	0,015-0,25	0,12	0,25	100%	0	0
Tobramicina	4-16	16	16	-	-	-
H. influenzae (30 espécies)
Solitromicina	1 -4	2	2	100%	0	0
Azitromicina	1 -4	2	2	100%	0	0
Moxifloxacina	0,015-0,06	0,03	0,06	100%	0	0
Tobramicina	2-8	4	4	-	-	-
MSSA (31 espécies)
Solitromicina	0,004-64	0,015	0,03	94%	0	6%
Azitromicina	1 - >32	2	>32	61%	0	39%
Moxifloxacina	0,015-2	0,06	0,12	94%	0	6%
Tobramicina	0,12-4	0,5	0,5	100%	0	0
MSRA (30 espécies)
Solitromicina	0,008 ->64	0,03	64	70%	0	30%
Azitromicina	2 - >32	>32	>32	10%	0	90%
Moxifloxacina	0,06 - >8	2	8	10%	3%	87%

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Tobramicina	0,25 - >64	1	>64	67%	3%	30%
S', epidermidis (30 espécies)
Solitromicina	0,002 - >64	0,015	32	80%	3%	17%
Azitromicina	0,25 - >32	>32	>32	37%	0%	63%
Moxifloxacina	0,03 - >8	0 ,06	4	83%	3%	13%
Tobramicina	0,12 - 64	0,5	32	73%	3%	23%

S=suscetível, l=suscetibilidade intermediária NS=não-suscetível.

Organismo	N	Composto	MIC (pg/mL)
MICso	MICso	Intervalo
Corynebacterium spp.	10	CEM-101	0,015	0,5	<0,008 - 16
azitromicina	>16	>16	0,12 - >16
Hemophilus influenzae	muit 0	CEM-101	1	2	0,12-4
azitromicina	2	2	0,25 - 4
Streptococcus pneumoniae (150)	150	CEM-101	0,015	0,25	<0,008 - 0,5
azitromicina	>16	>16	0,03 ->16
Staphylococcus aureus	201	CEM-101	0,12	>16	0,03->16
azitromicina	>16	>16	0,5->16
CA-MRSA	30	CEM-101	0,12	0,12	0,06-0,12
azitromicina	>16	>16	>16
Chlamydophila pneumoniae	10	CEM-101	0,25	0,25	0,25 - 1
azitromicina	0,125	0,125	0,015-0,125
Chlamydia trachomatis	10	CEM-101	0,25	0,25	0,125-0,5
azitromicina	0,125	0,125	0,015-0,125
Haemophilus parainfluenzae	11	CEM-101	2	2	1-2
azitromicina	1	2	0,5-2
Legionella pneumophila	30	CEM-101	<0,015	<0,015	<0,015
azitromicina	1	2	0,25 - 4
Listeria monocytogenes	10	CEM-101	0,03	0,03	0,03
azitromicina	0,5	1	0,5 - 1
Moraxella catarrhalis	21	CEM-101	0,12	0,12	<0,008 - 0,5
azitromicina	0,03	0,06	<0,03-0,5
Mycobacterium avium	30	CEM-101	1	1	1
azitromicina	16	16	8->512
Mycoplasma hominis	13	CEM-101	0,004	0,008	0,002 - 0,008
azitromicina	4	2	0,5-4
Mycoplasma pneumoniae	38	CEM-101	0,000032	0,000125	<0,000000063 - 0,5
azitromicina	0,00025	0,0005	<0,000016->32
Neisseria gonorrhoeae	34	CEM-101	0,06	0,12	0,03 - 0,25
azitromicina	0,25	0,5	0,06-2
Peptostreptococcus spp.	10	CEM-101	0,06	0,25	<0,03 - 0,25
	azitromicina	8	>64	2->64
Ureaplasma urealyticum	10	CEM-101	0,008	0,031	0,004 - 0,063
azitromicina	2	4	0,5-4
Streptococos do grupo Viridans	51	CEM-101	<0,008	0,06	<0,008 -0,12
azitromicina	0,12	4	<0,008 - 16
Streptococcus mitis	73	CEM-101	<0,03	0,06	<0,03 - 0,25
Streptococcus pyogenes	407	CEM-101	<0,03	<0,03	<0,03 - 0,5

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	100	azitromicina	>16	>16	-
Streptococcus pyogenes (a)	407	CEM-101	<0,03	<0,03	<0,03 - 0,5
Streptococcus agalactiae	535	CEM-101	<0,03	<0,03	<0,03 - 0,5
Estreptococos (Grupos C, F, G)	185	CEM-101	<0,03	<0,03	<0,03 - 0,25

[0088] EXEMPLO. A atividade das formulações descritas neste documento é devida ao ingrediente farmacêutico ativo e não aos outros componentes da formulação.

Organismo	MIC da Formulação 1 de Solitromicina (mcg/ml)	MIC do Placebo de Formulação 1 (mcg/ml)
S. aureus ATCC 29213 (Intervalo CLSI: 0,03-012 mcg/ml)	0,03-0,06	>128
E. faecalis ATCC 29212 (Intervalo CLSI: 0,015-0,06 mcg/ml)	0,015	>128
S. pneumoniae ATCC 49619 (Intervalo CLSI: 0,004-0,015 mcg/ml)	0,004	>128
H. influenazae ATCC 49247 (Intervalo CLSI: 1-4 mcg/ml)	1	>128

[0089] EXEMPLO. Os compostos descritos neste documento exibem alta absorção celular e atividade intracelular. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se neste documento que a maior concentração intracelular e concentração de tecido, e/ou a velocidade mais rápida de absorção de tecido é pelo menos parcialmente responsável pela maior potência.

[0090] EXEMPLO. Os compostos descritos neste documento exibem localização intracelular e distribuição e concentração tecidual que é compatível com a dosagem de uma vez por dia. CEM-101 foi 50 vezes e 100 vezes mais potente que a azitromicina contra L. monocytogenes e L. pneumophila fagocitados.

[0091] EXEMPLO. Os compostos descritos neste documento exibem atividade consistente ao longo de um amplo intervalo de pH. Os compostos descritos neste documento exibem atividade consistente na presença de soro. Os compostos descritos neste documento exibem baixa ligação às proteínas. CEM-101 mantém a sua potência em um intervalo mais amplo do que os compostos convencionais tais como azitromicina, telitromicina e claritromicina. CEM-101 sofre apenas uma alteração de 2

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49/59 vezes no MIC na presença de 10% de soro. CEM-101 apresenta baixa ligação, 86%, às proteínas em plasma. Na superfície do olho, foi constatado que a ligação às proteínas não é significativa, uma vez que as MICs observadas para o CEM-101 são também observadas in vivo.

[0092] EXEMPLO. Os compostos descritos neste documento exibem potente atividade anti-inflamatória. Células. A linha celular monocítica humana U937 foi obtida a partir da American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). PBMCs de pacientes com DPOC foram obtidas do hospital Brompton e separadas por AccuSPIN (Sigma-Aldrich). As células foram cultivadas em meio de crescimento completo (RPMI 1640) (Sigma-Aldrich) suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS) e 1% de L-glutamina a 37 °C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2. As células U937 foram diferenciadas em morfologia aderente ao tipo de macrófagos por exposição a PMA (50 ng/mL) durante 48 h em meio de crescimento completo. A viabilidade celular foi avaliada microscopicamente por coloração com azul de tripano. A toxicidade celular foi determinada pelo ensaio MTT conforme necessário. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética dos Royal Brompton Hospitais e todos os participantes assinaram 0 termo de consentimento livre e esclarecido.

[0093] Lise Celular. Extratos de células inteiras foram preparados como descrito anteriormente (Kobayashi et al., 2011). Resumidamente, os extratos de proteína celular foram preparados utilizando tampão RIPA modificado (Tris HCI 50 mM pH 7,4, NP-40 a 0,5%, Na-desoxicolato 0,25%, NaCI 150 mM com coquetel inibidor de protease completo acabado de adicionar (Roche, Mannheim, Alemanha)). A concentração de proteína foi determinada utilizando-se 0 Ensaio de Proteína BCA (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).

[0094] ELISA de citocina. As concentrações de TNFa e IL-8 no sobrenadante de culturas de células foram determinadas por ELISA em sanduíche de acordo com as instruções do fabricante (R & D Systems

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Europe, Abingdon, UK).

[0095] Zimografia. A atividade da enzima MMP9 foi medida por zimografia de gelatina. Os sobrenadantes da cultura de células foram diluídos com uma quantidade igual de tampão de amostra Laemli (Bio-Rad, Hertfordshire, UK) e carregados em um gel Novex® 10% Zymogram (Gelatin) (Invitrogen Ltd, Paisley, UK). Após a eletroforese, os géis foram incubados e enxaguados com o tampão de renaturação do zimograma Novex® (Invitrogen) por 30 min em temperatura ambiente. Os géis foram então lavados em tampão de desenvolvimento de zimograma Novex® (Invitrogen) durante 30 min à temperatura ambiente antes da incubação durante a noite no tampão de desenvolvimento a 37 °C. Após a incubação, os géis foram corados usando um kit Colloidal Blue Staining (Invitrogen) para visualizar as bandas do zimogênio.

[0096] Atividade de NF-κΒ. A ativação de NF-κΒ (atividade de ligação de p65 a sequência de ligação a NF-κΒ) foi determinada utilizandose um Kit TransA NF-κΒ p65 Assay (Active Motif, Inc., Carlsbad, CA) de acordo com as instruções do fabricante. Como mostrado acima, extratos celulares inteiros foram preparados a partir de células U937 diferenciadas com PMA, e foram utilizados 20 μΙ de cada extrato para este estudo. Os resultados foram determinados medindo a absorvância espectrofotométrica a 450 nm com um comprimento de onda de referência de 655 nm.

[0097] Análise estatística. Os resultados foram expressos como a média ± SEM. Comparações de dados em dois grupos foram realizadas usando o teste ide Student ou o teste de Wilcoxon. Múltiplas comparações foram feitas por one-way ANOVA com teste post hoc (Dunnett) como apropriado. A diferença foi considerada significativa em p<0,05 Os valores de IC50 (50% de concentração inibitória) para os macrolídeos para produção de citoquinas ou MMP9 foram calculados usando Prism 4.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).

[0098] Efeitos anti-inflamatórios da solitromicina em células

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U937. Os LPS aumentaram significativamente a produção de TNFa e IL-8 em células U937 diferenciadas por PMA (TNFa, 63,1 ± 2,6 vezes em LPS em comparação com não estimuladas; e CXCL8, 2,0 ± 0,1 vezes em LPS em comparação com células não estimuladas, n=3). A solitromicina inibiu significativamente o TNFa e o CXCL8 a 100 μΜ. Embora a claritromicina tenha apresentado modestos efeitos na produção de TNFa e IL-8 em concentrações maiores (333 μΜ), a eritromicina e a azitromicina não os inibiram. A telitromicina a 100 μΜ não inibiu a produção de TNFa e CXCL8. Os valores de IC50 para solitromicina na liberação de TNFa e CXCL8 foram 41,6 ± 1,9 μΜ e 78,2 ± 9,5 μΜ, respectivamente, e foram superiores aos da claritromicina (IC5o,426,3 ± 63,9 μΜ para TNFa e 506,5 ± 44,0 μΜ para CXCL8).

[0099] São medidos os efeitos dos macrolídeos na atividade de MMP9, que foi claramente elevada por estimulação de PMA em células U937 (9,9 ± 2,0 vezes em PMA em comparação com não estimulação, n=3). A solitromicina reduziu notavelmente a atividade de MMP9, com um IC50 de 14,9 ± 3,1 μΜ. Em contraste, a claritromicina e a azitromicina mostraram efeitos inibitórios 10 vezes menores do que a solitromicina, enquanto a eritromicina não mostrou efeito. A telitromicina também inibiu a atividade da MMP9, embora em menor extensão do que a solitromicina, com um IC50 de 97,9 μΜ.

[00100] EXEMPLO. As seguintes formulações ácidas são preparadas:

	Formulação 1	Formulação 2	Formulação 3	Formulação 4
Componentes	% p/p	% p/p	% p/p	% p/p
Solitromicina	1	1	1	1
Ácido Bórico	0,10	0,15	0,13	0,15
EDTA	-	0,05	0,04	0,05
Óleo de rícino de PEG35	5	5	5	5
Estearato de PEG40	7	7	7	7
PEG400	1	1	1	1
Ácido Cítrico	0,18	0,18	0,16	0,21
Citrato de Sódio	0,88	0,88	0,83	0,68
BAK	-	-	0,005	0,005

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Goma Xantana	-	-	0,225	0,60
Água HPLC	QS	QS	QS	QS
Total	100	100	100	100

Cada uma das formulações apresentava uma osmolalidade no intervalo de cerca de 320 a cerca de 335 mOsm.

[00101] EXEMPLO. As formulações descritas neste documento podem ter diferentes viscosidades.

	Formulação 1	Formulação 2	Formulação 3	Formulação 4
Viscosidade (cPs)	3	-	334	1539

[00102] EXEMPLO. A farmacocinética ocular em coelhos é medida por análise LC/MS/MS das concentrações de CEM-101 em lágrimas, córnea, humor aquoso, conjuntiva e pálpebras às 0,1-24 horas após a administração tópica de várias formulações oftálmicas CEM-101. As formulações descritas neste documento exibem elevada exposição tecidual em tecidos alvo e exposição sistêmica muito baixa (plasma). O CEM-101 penetra nos tecidos da superfície da córnea e ocular, resultando em concentrações intraoculares efetivas, bem como em níveis contínuos nos tecidos da superfície ocular e lágrimas por até 12 horas após a dosagem.

Tecido	Formulação 1 (dose unica) Cmax/AUC	Formulação 3 (dose unica) Cmax/AUC	Formulação 4 (dose unica) Cmax/AUC
Lágrimas	488.000/241.000	1.830.000/812.000	679.000/350.000
Conjuntiva	16.000/11.400	19.500 /14.800	52.000/93.600
Córnea	18.600/54.800	39.300/95.200	28.000/165.000
Pálpebra	22.100/56.200	42.100/134.000	40.700/209.000
Humor Aquoso	46,5/452	77,7/606	71/611
Plasma	7,85/9,2	5,69/5,32	7,35/NC

NC = não calculado. Os valores dos parâmetros PK são expressos em ng/ml para C_max e ng«h/ml para AUG. A dosagem repetida não resultou em acúmulo de tecido. Dosagem 3 vezes por dia durante 3 dias resultou em valores PK equivalentes.

[00103] EXEMPLO. As formulações descritas neste documento mantêm concentrações terapeuticamente relevantes nos tecidos alvo durante até 12 horas. Foi observado que a exposição a tecidos alvo foi

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53/59 mantida durante 12 horas após a administração.

Tecido	Formulação 3 (dose única) Cl2h
Lágrimas	39.600
Conjuntiva	53.800
Córnea	126.000
Pálpebra	96.000
Humor Aquoso	4,6
Plasma	0

[00104] EXEMPLO. Permeabilidade Corneana. A permeabilidade corneana é determinada usando protocolos convencionais. Resumidamente, a permeabilidade corneana é determinada na córnea bovina recém-extraída (bezerro) utilizando um Aparelho de Difusão de Células Franz geralmente com n=3/grupo. A córnea recém-extraída é armazenada até o uso em solução hidratante contendo glutationa e tampão.

[00105] O aparelho inclui uma câmara doadora no topo, onde um volume predeterminado da formulação é pipetado, e uma célula receptora revestida, com um braço lateral de amostragem. A articulação entre a célula doadora e receptora é convexa para cima, imitando a forma da córnea. A membrana corneana é colocada na articulação esférica com a córnea voltada para a câmara doadora. O aparelho é fixado para prender as células com as câmaras doadora e receptora alinhadas. Cada célula é colocada em um dos slots do suporte de célula de temperatura controlada. O suporte da célula consiste em 6 células revestidas em linha montadas em uma única unidade com placas de agitação magnéticas individuais, com cada célula conectada ao revestimento de água do sistema principal. O revestimento é mantido a 37 °C durante a experiência usando um banho de aquecimento por recirculação. Cada célula receptora contém 5 mL de solução de dreno e cada célula doadora contém 200 pL da formulação em estudo.

[00106] O fluido receptor, tal como 1% de ΗΡ-β-CD em um

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54/59 tampão de fosfato a pH 7, é adicionado a cada célula utilizando uma seringa até haver um menisco convexo na articulação da célula dadora. O volume é gravado. Depois de pesar a córnea, ela é colocada no topo da articulação receptora-doadora usando um par de fórceps, garantindo que não haja dobras na córnea ou bolhas bloqueando a porta de permeação. Uma vez no lugar, as tampas das células doadoras são presas e travadas no lugar com um clipe de metal.

[00107] Amostras de teste são adicionadas em rápida sucessão depositando 200 μΙ_ da formulação em cada câmara doadora usando uma pipeta calibrada e os tempos registrados. A câmara doadora e o braço de amostragem são selados com parafilme ou um material equivalente (tampas) para garantir que não ocorra evaporação significativa. Usando uma pipeta de 100 μΙ_, amostras de 300 μΙ_ são retiradas de cada célula ao longo de 24 horas a 2, 4, 6, 7 e 22 horas, e transferidas para frascos de HPLC para quantificação por HPLC.

[00108] Fluxo (J) é a quantidade de composto de teste que atravessa a membrana por unidade de tempo. É dado em unidades de massa/área/tempo. O fluxo pode ser calculado pela fórmula: J=Q/(A*t), onde Q é a quantidade (microgramas) de composto atravessando a membrana no tempo t (minutos), e A é a área da membrana exposta em cm². As unidades para fluxo são peso (microgramas)/cm²/minuto. Após a conclusão da difusão, as córneas são pesadas para determinar a quantidade de composto de teste ligado na córnea, e as espessuras da córnea de cada córnea são medidas no ponto de difusão (o centro) usando compassos de calibre Vernier.

[00109] Os compostos formulados são testados quanto à sua capacidade difusiva transversal através da membrana. A difusão através das membranas biológicas está diretamente correlacionada com os excipientes da formulação, o seu estado físico (suspensão, solução, emulsão, etc.) e o seu log P. Para facilitar a passagem através da

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55/59 membrana da córnea, o log P ideal é declaradamente 2-3. Para compostos com log P>3, o composto tipicamente permeia o epitélio lipídico da córnea, apenas para ser impedido pelo estroma hidrofílico. Para uma indicação como blefarite, altas concentrações corneanas alcançadas com doses repetidas resultarão em um depósito de fármacos, agindo como um sistema de liberação contínua. Ilustrativamente, o CEM101 tem um log P de 4,2, o que resulta em alta concentração de tecido ocular e da córnea, resultando em um aumento da absorção após dosagem repetida.

[00110] EXEMPLO. Permeação de CEM101. Tanto a Formulação 1 como a 2 apresentaram taxas de difusão comparáveis no estado estacionário e fármaco cumulativo total ao longo do tempo. Tanto a Formulação 1 como a 2 apresentaram concentrações corneanas comparáveis em t=22 h de 9,2% e 12%, respectivamente. Ambas a Formulação 1 e 2 apresentaram fluxo comparável de 0,33 pg/cm²/min e 0,40 pg/cm²/min, respectivamente. Além disso, as formulações demonstraram uma taxa de penetração corneana mais rápida do que Azasite. CEM-101 foi observada no receptor líquido em concentrações terapeuticamente eficazes (>1 pg/mL) dentro de 1 h de administração. Em contraste, Azasite não foi observada até 4 h após a administração.

[00111] EXEMPLO. Estabilidade da formulação. Para medir a estabilidade em armazenamento da formulação resultante, alíquotas de aproximadamente 5 mL da formulação completada são transferidas para frascos de LDPE Rexam de 10 mL, purgadas com nitrogênio e armazenadas a 5 °C e 25 °C. A estabilidade do CEM-101 e formulação é medida no tempo zero, e nos pontos de tempo de 3, 6, 9 e 12 meses. Verificou-se que as formulações descritas neste documento incluindo o ácido bórico exibem alta estabilidade a longo prazo e de armazenamento em múltiplos. Cada uma das Formulações 1-4 foi estável durante >6 meses a 5 °C e 25 °C. A 5 °C, o total de impurezas permaneceu muito inferior a 2% em peso. A 25 °C, o total de impurezas permaneceu muito inferior a 3%

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56/59 em peso. Em ambas as temperaturas, o ensaio de solitromicina permaneceu bem dentro de 10% do seu valor inicial.

[00112] EXEMPLO. As formulações descritas neste documento não exibem irritação em um teste convencional de irritação ocular de coelho. Coelhos receberam doses de cada uma das Formulações 1-4 quatro vezes por dia durante 3 dias de acordo com um ensaio de exposição ocular convencional. Não foram observados sinais de vermelhidão ocular, desconforto ou irritação.

[00113] EXEMPLO. É preparada uma solução oftálmica CEM-101 a 0,5 por cento em peso dissolvendo-se 50 g de CEM-101 (0,5% em peso), 67,0 g (0,67% em peso) de ácido bórico, 20,7 g (0,207% em peso) de borato de sódio decahidratado, 100 g (1,0 por cento em peso) de glicerina, 100 g de polietilenoglicol 300 (1,0 por cento em peso) e 0,40 g (0,004 por cento em peso) de timerosal (como conservante) em cerca de 8000 g de água destilada deionizada. O pH é ajustado para 7,2 com HCI e NaOH. O peso final do lote é levado a 10.000 g com a adição da quantidade necessária de água. A solução final é filtrada através de um filtro Millipore de 0,2 micron e filtrada para dentro de frascos.

[00114] EXEMPLO. Uma suspensão oftálmica CEM-101 a aproximadamente 0,5 por cento em peso é preparada como se segue: 600 g de petrolato são aquecidos a 90 °C durante 2 horas em um recipiente de aço inoxidável 316 revestido. A temperatura é então diminuída para 60 °C. Óleo mineral leve, 350 g, é adicionado ao petrolato sob agitação moderada. A solução é passada através de um filtro de vidro sinterizado. CEM-101, 5 g, é disperso na solução de óleo mineral/petrolato sob agitação para formar uma suspensão finamente dispersa. A suspensão é arrefecida sob agitação lenta para formar uma suspensão semi-sólida. A suspensão é empacotada em tubos plásticos de polipropileno e esterilizada por radiação gama utilizando uma fonte de cobalto-60.

[00115] EXEMPLO. Uma suspensão oftálmica CEM-101 a 0,5 por

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57/59 cento em peso é preparada como se segue: 600 g de PEG 4000 são aquecidos a 90 °C durante 2 horas em um recipiente de aço inoxidável 316 revestido. A temperatura é baixada para 60 °C. PEG 400, 350 g, é adicionado ao petrolato sob agitação moderada. A solução é passada através de um filtro de vidro sinterizado. CEM-101, 50 g, é disperso na solução PEG 4000/PEG 400 sob agitação para formar uma suspensão finamente dispersa. A suspensão é arrefecida sob agitação lenta para formar uma suspensão semi-sólida. A suspensão é empacotada em tubos plásticos de polipropileno e esterilizada por radiação gama utilizando uma fonte de cobalto-60.

[00116] EXEMPLO. A seguinte composição é preparada (em% p/p): CEM-101 3,50, Clorobutol BP 0,50, Carbopol™ 934P 2,50, NaOH (solução a 4% p/v) 6,21, Água 87,29. CEM-101 é disperso no Carbopol estéril não-neutralizado em água contendo clorobutol BP em solução. Uma solução estéril de hidróxido de sódio a 4% p/v é então adicionada com mistura constante até um pH final de 4-6. A formulação inclui opcionalmente um veículo selecionado dentre óleo mineral, lanolina líquida, petrolato branco e afins. Agentes de tonicidade também podem ser incorporados em tais formulações de gel.

[00117] EXEMPLO. A seguinte composição é preparada (em% p/p): CEM-101 3,50, Clorobutol BP 0,50, ácido cítrico mono-hidratado 0,117, citrato de sódio dihidratado 0,112, solução de citrato de sódio a 1% qs, hidroxipropilmetilcelulose 3,80, 2906 USP 4000 cps (estéril) água a 100,00. Ácido cítrico, citrato de sódio e clorobutol BP são dissolvidos em 95% da água total e a solução é esterilizada. O CEM-101 é disperso na solução à temperatura ambiente usando-se um misturador de alto cisalhamento. A hidroxipropilmetilcelulose, previamente esterilizada, é dispersa na suspensão e depois deixada para hidratar durante um período de cerca de 15 minutos. O pH é ajustado para entre 46 com uma solução a 1% de citrato de sódio esterilizado. O gel é ajustado ao peso final com água

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58/59 e misturado completamente.

[00118] EXEMPLO. A seguinte suspensão, gelatinosa in situ à temperatura corporal, é preparada (em% p/p): CEM-101 3,50, cloreto de benzalcônio BP 0,02, monohidrato de ácido cítrico 0,117, citrato de sódio dihidratado 0,112, Pluronic ™ F127 (um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno de peso molecular médio de cerca de 11.500) 19,00, solução de citrato de sódio/ácido cítrico qs, água a 100,00. Ácido cítrico, citrato de sódio e cloreto de benzalcônio são dissolvidos em 98% da água total. O Pluronic ™ F127 é disperso nesta solução e deixado para hidratar durante a noite. A preparação é então completamente misturada e o pH ajustado para 4-6 com solução de citrato de sódio ou ácido cítrico, conforme apropriado. A solução é feita a 96,5% do peso total e esterilizada por filtração em um recipiente estéril. O CEM-101 é disperso assepticamente na solução filtrada utilizando-se um misturador de alto cisalhamento.

[00119] EXEMPLO. O seguinte gel é preparado (em% p/p) sob condições assépticas: CEM-101 3,50, clorobutol BP 0,50, resina de anidrido maleico etileno (EMA) 0,80, solução diluída de hidróxido de amônio tipo 91 (estéril) (1,75% NH3) 4,40, água 90,80. A resina de EMA estéril é dispersa em 50% da água total, a solução diluída de hidróxido de amônio é agitada e a mistura é aquecida a 95 °C durante 15 minutos. O gel resultante é deixado arrefecer abaixo de 60 °C. O clorobutol BP é dissolvido nos 50% da água restantes, a uma temperatura não superior a 60 °C, e esterilizado por filtração no gel que é misturado lentamente. O CEM-101 está completamente disperso no gel.

[00120] EXEMPLO. Formulações Comparativas. Foi observado que as formulações que incluíram um ou mais dos seguintes PVP, CMC, PVA, Tyloxapol, Polaxomer 188 eram menos estáveis do que as formulações descritas neste documento contendo ácido bórico ou uma combinação de ácido bórico e EDTA, e/ou sais de qualquer um dos

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59/59 mencionados acima. Estabilidade substancialmente inferior foi observada a 5 °C e 25 °C. Além disso, uma quantidade significativa de CEM-101 precipitou a partir dessas formulações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratamento de uma doença ocular em um animal hospedeiro, o método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar topicamente a um olho do animal hospedeiro uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um ou mais compostos da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

X e Y são tomados em conjunto com o carbono ligado para formar carbonila;

VéC(O);

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ou C(O)NHS(O)₂;

B é C_o a C₁₀ alquileno, C₂ a C₁₀ alcenileno, C₂ a C₁₀ alcinileno ou C₄ a C₁₀ alcenilalcinileno; e

C é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos.
2. Uso de um ou mais compostos da fórmula

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ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ocular em um animal hospedeiro, caracterizado pelo fato de que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

X e Y são considerados em conjunto com o carbono ligado para formar carbonila;

VéC(O);

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ou C(O)NHS(O)₂;

B é C_o a C₁₀ alquileno, C₂ a C₁₀ alcenileno, C₂ a C₁₀ alcinileno ou C₄ a C₁₀ alcenilalcinileno; e

C é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos.
3. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ocular em um animal hospedeiro, a composição caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da fórmula

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ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, em que:

R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

X e Y são considerados em conjunto com o carbono ligado para formar carbonila;

VéC(O);

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ou C(O)NHS(O)₂;

B é C_o a C₁₀ alquileno, C₂ a C₁₀ alcenileno, C₂ a C₁₀ alcinileno ou C₄ a C₁₀ alcenilalcinileno; e

C é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos.
4. Formulação farmacêutica adaptada para administração tópica ao olho, a formulação caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos da fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, em que: R¹⁰ é hidrogênio ou acila;

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X e Y são considerados em conjunto com o carbono ligado para formar carbonila;

VéC(O);

Wé H, F, Cl, Br, I ou OH;

A é CH₂, C(O), C(O)O, C(O)NH, S(O)₂, S(O)₂NH, ou C(O)NHS(O)₂;

B é C_o a C₁₀ alquileno, C₂ a C₁₀ alcenileno, C₂ a C₁₀ alcinileno ou C₄ a C₁₀ alcenilalcinileno; e

C é arila, heteroarila, arilalquila ou heteroarilalquila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos.
5. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é solitromicina ou um sal disso.
6. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ácido bórico ou um sal disso.
7. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um agente quelante metálico.
8. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um ou mais ésteres de polietilenoglicol.
9. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o um ou mais ésteres de polietilenoglicol são selecionados a partir do grupo consistindo em óleos de rícino de PEG e estearatos de PEG e combinações disso.
10. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um ou mais polietilenoglicóis.

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11. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição tem uma viscosidade baixa.
12. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição tem uma viscosidade intermediária.
13. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição compreende goma xantana.
14. Método, uso, composição ou formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de conjuntivite, conjuntivite neonatal ou tracoma cegante.