ES2863601T3 - Formulaciones oculares para administración de fármacos y protección del segmento anterior del ojo - Google Patents

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Abstract

Una formulación en suspensión ocular, tópica, que comprende: a. un primer agente activo de Fórmula II: **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable; b. un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos; y c. un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones oculares para administración de fármacos y protección del segmento anterior del ojo
CAMPO DE LA APLICACIÓN
Las realizaciones descritas en este documento se refieren en general a la administración tópica de una combinación de un primer agente activo, p. ej., un compuesto farmacéutico o su sal, y un segundo agente activo, para tratar enfermedades o afecciones oculares. Las realizaciones descritas incluyen formulaciones oculares que comprenden un primer agente activo o su sal y un segundo agente activo, en donde la formulación es una disolución o una suspensión. La disolución o suspensión puede además comprender un agente solubilizante, y es adecuada para administrar el primer agente activo o su sal, al segmento posterior del ojo mientras protege el segmento anterior del ojo de un sujeto.
ANTECEDENTES
El tratamiento de enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo con agentes activos que se aplican en forma tópica no ha sido eficaz debido a la administración ineficiente del agente activo en el sitio diana. La gran mayoría de los fármacos tópicos penetran a través de la córnea. No obstante, la córnea no es igual de permeable a todos los agentes activos aplicados en forma tópica, ya que la estructura básica de la córnea rige la penetración relativa del agente activo. Efectivamente, la mayor barrera a la penetración del agente activo es el epitelio córneo, que es rico en membranas celulares y por lo tanto más susceptible a la penetración de agentes lipófilos. En contraste, dado que el estroma corneal está constituido en gran medida por agua, los agentes activos lo atraviesan más fácilmente si son hidrófilos. El endotelio representa una monocapa que, una vez más, es lipófila. Los agentes activos que son lipófilos o anfífilos, en el sentido que pueden comportarse o bien como cargados o no cargados, son los que mejor penetran la córnea. Similar a la córnea, el epitelio conjuntival y los vasos sanguíneos dentro o debajo del epitelio conjuntival pueden ser penetrados por el mismo tipo de agentes lipófilos o bifásicos. Sin embargo, dada la naturaleza de las membranas lipófilas en la conjuntiva y su vasculatura inherente, la mayoría de los agentes activos típicamente no penetran a través de la conjuntiva hacia el ojo. Los agentes con penetración limitada en los tejidos vasculares en las regiones conjuntivales y subconjuntivales son drenados en la circulación sistémica.
Debido a la permeabilidad limitada de muchas gotas tópicas en las barreras conjuntivales y de la córnea, una desventaja importante de las gotas tópicas puede ser la necesidad de una alta concentración de agentes activos en la formulación tópica con el fin de lograr niveles terapéuticos significativos del fármaco en los tejidos oculares internos. Dependiendo del agente activo, la molécula propiamente dicha o altas concentraciones de esta, una formulación tópica puede ser tóxica para el segmento anterior del ojo, incluida la conjuntiva, la córnea y/o la lente, causando varias lesiones a la superficie ocular, como efectos y erosiones en el epitelio de la córnea.
Los efectos colaterales oculares observados después del tratamiento con terapias farmacológicas anti-EGFR, p. ej., terapias antineoplásicas anti-EGFR, han aclarado la función esencial que cumple la vía de señalización de EGFR en el mantenimiento y la restauración de la salud del epitelio corneal humano. Los pacientes tratados con terapias farmacológicas anti-EGFR pueden desarrollar cambios en la córnea, como degeneración y defectos epiteliales, ulceración, afinamiento del epitelio corneal, erosiones y/o edema de córnea, queratitis, además de perforación durante la terapia o incluso después de interrumpir la terapia anti-EGFR. La función importante de la señalización de EGFR en la homeostasis y la patofisiología del epitelio corneal está bien consolidada. La activación de EGFR es tanto necesaria como suficiente para la migración, proliferación y diferenciación del epitelio corneal. Asimismo, el EGFR es el mediador primario de cicatrización de heridas durante experimentos in vitro con células córneas humanas inmortalizadas. Por lo tanto, el tratamiento de enfermedades o trastornos oculares (p. ej., enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo) se beneficiaría con la administración de un agente que mantenga la actividad del EGFR, además de la administración de una formulación que comprende un agente activo (p. ej., un agente activo que tenga actividad anti-EGFR o tóxica). El documento WO 2013/126799 A1 describe composiciones y métodos para administración ocular de un agente terapéutico.
La presente solicitud da a conocer formulaciones nuevas que sortean los problemas hallados en la administración ocular de los agentes terapéuticos tópicos existentes. La presente solicitud logra los efectos combinados de reducir la exposición a los fármacos de los segmentos anterior y corneal y proteger los tejidos de los segmentos anterior y corneal, a la vez que aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior. Al reducir la exposición de la córnea, proteger los tejidos corneales y aumentar la biodisponibilidad del segmento posterior, la formulación de la presente solicitud mejora la tolerabilidad ocular y aumenta el índice terapéutico del agente activo.
COMPENDIO
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier objeto que recaiga fuera del alcance de las reivindicaciones se expone con fines informativos solamente. Toda referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas o los medicamentos de la presente invención para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en la forma de una suspensión, que reducen la exposición de un primer agente activo en el segmento anterior del ojo, por ejemplo, la superficie ocular comprendida por la córnea y la conjuntiva, y protegen el ojo, por ejemplo, el segmento anterior del ojo, a través del mantenimiento de la actividad del EGFR. Las formulaciones farmacéuticas de la solicitud aumentan la biodisponibilidad del primer agente activo en el segmento posterior del ojo, por ejemplo, en la coroides central y/o la retina central, y protegen y/o mejoran la salud del segmento anterior del ojo.
La presente solicitud da a conocer una formulación en suspensión ocular tópica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(a) un primer agente activo de Fórmula II:
Figure imgf000003_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable;
(b) un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos; y
(c) un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v. Las características preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. La formulación posee características superiores en comparación con una composición formada como un gel. Los mayores niveles del primer agente activo en el segmento anterior del ojo limitan la tolerabilidad ocular de las gotas tópicas que contienen el primer agente activo y pueden causar defectos y erosiones en el epitelio de la córnea. La presencia del segundo agente activo puede prevenir daño que puede ser causado por la exposición al primer agente activo, tratar cualquier daño causado por la exposición al primer agente activo y/o mejorar la salud general de la superficie ocular, concretamente el epitelio corneal. El segundo agente activo se puede formular junto con el primer agente activo, o se puede formular como una formulación separada que se administra en combinación con la formulación que comprende el primer agente activo.
Las formulaciones de la presente solicitud reducen la exposición del primer agente activo en el segmento anterior del ojo, como la superficie corneal o conjuntiva, protegen contra y/o reparan daños al segmento anterior del ojo, como la superficie corneal o conjuntiva, y mantienen concentraciones adecuadas de un primer agente activo necesario para unirse a los receptores relevantes en los tejidos diana y conferir un efecto terapéutico en el segmento posterior del ojo, como la coroides y la retina.
La presente solicitud también da a conocer formulaciones de la presente invención para uso en el tratamiento de estados patológicos que surgen de o se exacerban con angiogénesis ocular, neovascularización y/o fuga vascular, seleccionados entre retinopatía diabética (incluidas retinopatía diabética de fondo, retinopatía diabética proliferativa y edema macular diabético); degeneración macular relacionada con la edad (AMD) (incluidas AMD neovascular (húmeda/exudativa), AMD seca y atrofia geográfica); neovascularización coroidea patológica (CNV) y fuga vascular de cualquier mecanismo (p. ej., alta miopía, traumatismo, enfermedad de células falciformes; histoplasmosis ocular, estrías angioides, ruptura coroidea traumática, drusas del nervio óptico o algunas distrofias retinianas); neovascularización retiniana patológica y fuga vascular de cualquier mecanismo (p. ej., retinopatía de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome ocular isquémico, fístula carótido cavernosa, vitreorretinopatía exudativa familiar, síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática, retinocoroidopatía en perdigonada, vasculitis retiniana, sarcoidosis o toxoplasmosis); uveítis; oclusión venosa retiniana (central o ramificada); traumatismo ocular; edema inducido por cirugía; neovascularización inducida por cirugía; edema macular cistoide; isquemia ocular; retinopatía de prematuridad; enfermedad de Coat; retinopatía de células falciformes; y/o glaucoma neovascular. En una realización, el estado patológico es AMD. En una realización, los estados patológicos surgen de o se exacerban con angiogénesis y/o neovascularización ocular.
Las formulaciones de la presente solicitud son también útiles para prevenir y/o tratar alteraciones del epitelio corneal asociadas con una enfermedad, incluidas una enfermedad sistémica (p. ej. cáncer, diabetes, etc.) y una enfermedad ocular, o con un efecto colateral de un fármaco administrado local o sistémicamente (p. ej., agentes anti-EGFR o inhibidores de EGFR). La formulación de la presente solicitud contiene, por lo menos, un agente anti-angiogénico, agente antiinflamatorio o agente de permeabilidad anti-vascular para uso en el tratamiento de trastornos oculares angiogénicos, y un modulador de EGFR (p. ej., un agente que mantiene la actividad o activa el EGFR) para uso en la prevención y/o el tratamiento de alteraciones del epitelio corneal.
En las formulaciones de la presente invención, el primer agente activo es un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000004_0001
o su sal farmacéuticamente aceptable, y el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. En una realización, el segundo agente activo es ácido nicotínico o nicotinamida. En otra realización, el segundo agente activo es vitamina K.
En algunas realizaciones, un segundo agente activo de la presente solicitud reduce o mitiga la inhibición de EGFR en el segmento anterior del ojo causada por altas concentraciones de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., altas concentraciones transitorias del primer agente activo después de la administración del primer agente activo al segmento anterior del ojo).
Se describe también en este documento una formulación oftálmica para tratar neovascularización ocular, que comprende un primer agente activo de Fórmula I:
Figure imgf000004_0002
o su sal farmacéuticamente aceptable; un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo es un modulador del EGFR (p. ej., activador), como ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos; y excipientes farmacéuticamente aceptables; el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,02% a aproximadamente 1,2% p/v, de manera tal que la formulación forma una disolución o suspensión, y en donde:
X 1 es O o S;
R1 es H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, C(O)(alquilo C1-C10), (CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(heterociclo de 4-10 miembros), C(O)(CH2)t(arilo C6-C10) o C(O)(CH2)t(heterociclo de 5-10 miembros), en donde:
t es un número entero entre 0 y 5;
el grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados entre O, S y N(R6) con la salvedad que dos átomos O, dos átomos S, o un átomo O y un átomo S no están directamente acoplados entre sí;
los grupos arilo y heterocíclico están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6 -C10, un grupo cíclico saturado C5 -C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros;
1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) o un anión de oxígeno;
los restos (CH2)t opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero entre 2 y 5; y
los grupos R1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R4 ;
R2 es H;
R3 es (CH2)t(arilo C6-C10), en donde:
t es un número entero entre 0 y 5;
el grupo arilo está opcionalmente condensado con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5 -C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros;
los restos (CH2)t opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono cuando t es un número entero entre 2 y 5; y
los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4;
cada R4 se selecciona en forma independiente entre alquilo C1 -C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, OR5, C(O)R5, C(O)Or5, NR6C(O)R5, Nr6C(O)OR5, OC(O)R5, NR6SO2R5, SO2NR5R6, C(O)NR5R6, NR5R6, S(O)jR7 en donde j es un número entero entre 0 y 2, SO3H, NR5(CR6 R7)tOR6 , (CH2)t(arilo C6-C10), SO2(CH2)t(arilo C6 -C10), S(CH2)t(arilo C6-C10), O(CH2)t(arilo C6-C10), (CH2)t(grupo heterocíclico de 5-10) y (CR6R7)mOR6, en donde:
m es un número entero entre 1 y 5;
t es un número entero entre 0 y 5;
el grupo alquilo opcionalmente incluye 1 o 2 restos hetero seleccionados entre O, S y N(R6) con la salvedad que dos átomos O, dos átomos S o un átomo O y un átomo S no están directamente acoplados entre sí;
los grupos arilo y heterocíclicos están opcionalmente condensados con un grupo arilo C6 -C10, un grupo cíclico saturado C5 -C8 o un grupo heterocíclico de 5-10 miembros;
1 o 2 átomos de carbono en los restos heterocíclicos anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O) o un anión de oxígeno; y
los restos alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos R4 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, NR6SO2R5, SO2NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, NR6C(O)R5, C(O)NR5R6, NR5R6, (CR6R7)mOR6 en donde m es un número entero entre 1 y 5, OR5, y los sustituyentes mencionados en la definición de R5 ; y
R5, R6 y R7 son cada uno en forma independiente H o alquilo C1-C6.
En algunos ejemplos, R3 es (CH2)t(arilo C6 -C10), en donde t es un número entero entre 1 y 3, y R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R4.
En algunos ejemplos, R3 es bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo y alquilo C1-C4. En otro ejemplo, R3 es bencilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo, fluoro, cloro y bromo.
En algunos ejemplos, R1 es (CH2)t(grupo heterocíclico de 5-10 miembros), en donde t es un número entero entre 0 y 5, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1 -C4, hidroxi e hidroximetilo.
En algunos ejemplos, el resto heterocíclico del grupo R1 en la Fórmula I se pude seleccionar entre morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo y 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, la variable t del grupo R1 oscila entre 2 y 5, y el grupo R1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Por ejemplo, el resto heterocíclico del grupo R1 en la Fórmula I de la presente solicitud puede ser pirrolidina.
En otra realización de la presente invención, el primer agente activo es una sal de hidrocloruro del compuesto de Fórmula II, a saber, el Compuesto I:
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Las formulaciones de la presente invención comprenden aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v del primer agente activo de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I. En algunas realizaciones, la concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las formulaciones es aproximadamente 0,005% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05% -aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,5% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,6% -aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,7% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,8% -aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,9% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 1,1 - aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,1 - aproximadamente 3,0%, aproximadamente 3,1 - aproximadamente 4,0% o aproximadamente 4,1- aproximadamente 5,0% p/v para administración tópica, En algunas realizaciones, la concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las formulaciones es aproximadamente 0,1% -aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,3% -aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,2%, 0,1% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,4% aproximadamente 1,1%, 0,1% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 1,0%, 0,1% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,3% aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,8%, 0,1% -aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,3% -aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,6%, 0,1% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4% aproximadamente 0,5%, 0,1% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v del Compuesto I o su base libre (Fórmula II).
Se describe también en este documento (no de acuerdo con la presente invención) una disolución de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo (p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos), que incluye uno o más agentes solubilizantes.
Dichas formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, y un segundo agente activo y un agente solubilizante.
El agente solubilizante puede ser ciclodextrina, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, -pciclodextrina metilada en forma aleatoria, -p-ciclodextrina etilada, triacetil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina peracetilada, carboximetil-p-ciclodextrina, hidroxietil -p-ciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-pciclodextrina, glucosil -p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, Y-ciclodextrina metilada en forma aleatoria, trimetil-Y-ciclodextrina, o una combinación de estas.
El agente solubilizante puede ser 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o p-ciclodextrina sulfobutil éter.
La formulación puede además comprender uno o más de cloruro de benzalconio (BAK), cloruro de sodio y un agente de ajuste de pH.
La formulación puede comprender aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v de un primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, y un tampón, por ejemplo, trometamina, En una realización, la formulación comprende aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v del primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, y aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0% p/v trometamina, y opcionalmente comprende también aproximadamente 0,005% p/v cloruro de benzalconio (BAK).
El segundo agente activo es un modulador de EGFR (p. ej., activador). El segundo agente activo incluye, aunque sin limitarse a ello, ácido nicotínico (o niacina/vitamina B3), nicotinamida y vitamina K, o una combinación de estos. "Vitamina K", tal como se define en este documento, incluye uno o más miembros de la familia de vitamina K y sus profármacos, naturales o sintéticos. La familia de vitamina K está comprendida por vitamina K1 (también conocida como filoquinona, fitomenadiona o fitonadiona), vitamina K2 y cualquier homólogo de vitamina K2. Los homólogos de vitamina K2 se denominan menoquinonas y se caracterizan por el número de residuos isoprenoides en sus cadenas laterales. La vitamina K sintética incluye, aunque sin limitarse a ello, vitamina K3 (es decir, menadiona), vitamina K4 , vitamina K5. En una realización, el segundo agente activo es ácido nicotínico y/o nicotinamida. En otra realización, el segundo agente activo es ácido nicotínico. En otra realización, el segundo agente activo es nicotinamida. Incluso en otra realización, el segundo agente activo es vitamina K. En otra realización, el segundo agente activo es vitamina K1. Incluso en otra realización, el segundo agente activo es vitamina K2. Incluso en otra realización, el segundo agente activo es un homólogo de vitamina K2. Incluso en otra realización, el segundo agente activo es una vitamina K sintética (p. ej., vitamina K3 , vitamina K4 o vitamina K5). En una realización, el segundo agente activo es vitamina K3 (es decir, menadiona).
En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo en las formulaciones es aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 5,0% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo en las formulaciones es aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% 0 aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo en las formulaciones es aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,0001%, 0,000012% - aproximadamente 0,0001%, 0,000014% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,0001%, 0,000018% - aproximadamente 0,0001%, 0,00002% - aproximadamente 0,0001%, 0,00003% - aproximadamente 0,0001%, 0,00004% - aproximadamente 0,0001%, 0,00005% -aproximadamente 0,0001%, 0,00006% - aproximadamente 0,0001%, 0,00007% - aproximadamente 0,0001%, 0,00008% - aproximadamente 0,0001%, 0,00009% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,00009%, 0,000018% - aproximadamente 0,00009%, 0,00002% - aproximadamente 0,00009%, 0,00003% -aproximadamente 0,00009%, 0,00004% - aproximadamente 0,00009%, 0,00005% - aproximadamente 0,00009%, 0,00006% - aproximadamente 0,00009%, 0,00007% - aproximadamente 0,00009% o 0,00008% - aproximadamente 0,00009% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen aproximadamente 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,000081%, 0,000082%, 0,000083%, 0,000084%, 0,000085%, 0,000086%, 0,000087%, 0,000088% o 0,000089% p/v del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo en las formulaciones es aproximadamente 0,5 pM, aproximadamente 0,6 pM, aproximadamente 0,7 pM, aproximadamente 0,8 pM, aproximadamente 0,9 pM, aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 3 pM, aproximadamente 4 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 6 pM, aproximadamente 7 pM, aproximadamente 8 pM o aproximadamente 9 pM. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo es aproximadamente 1 pM.
La presente solicitud da a conocer una formulación que tiene un valor de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5 a o debajo de aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, el valor de pH de la formulación oscila entre aproximadamente pH 5,0 y aproximadamente 7,0. En una realización, el valor de pH de la formulación es aproximadamente 6,0 a o debajo de aproximadamente 40 °C.
La presente solicitud se refiere además a una formulación de la presente invención para uso en un método para acceder al segmento posterior del ojo y/o para tratar y/o mitigar una enfermedad del segmento posterior del ojo.
La presente solicitud se refiere además a una formulación de la presente invención para uso en un método para tratar y/o mitigar un síntoma de una enfermedad o un trastorno ocular (p. ej., una enfermedad vasculopática o inflamatoria del segmento posterior del ojo).
También se describe en este documento una terapia combinada para acceder al segmento posterior del ojo y/o para tratar y/o mitigar una enfermedad del segmento posterior del ojo, en donde la terapia comprende administrar un primer agente activo y un segundo agente activo. El primer agente activo puede ser un inhibidor de VEGFR. El primer agente activo puede ser un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable; un compuesto de Fórmula II o su sal farmacéuticamente aceptable; o el Compuesto I. El segundo agente activo puede ser un modulador de EGFR (p. ej., activador). El segundo agente activo se puede seleccionar entre ácido nicotínico, nicotinamida y vitamina K, y una combinación de estos. El primer agente activo se puede administrar simultáneamente con el segundo agente activo; o el primer agente activo se puede administrar antes del segundo agente activo o después de la administración del segundo agente activo.
Se describe también en este documento una terapia combinada para tratar y/o mitigar un síntoma de una enfermedad o trastorno ocular (p. ej., una enfermedad vasculopática o inflamatoria del segmento posterior del ojo), que comprende administrar un primer agente activo y un segundo agente activo. El primer agente activo puede ser un inhibidor de VEGFR. El primer agente activo puede ser un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable; un compuesto de Fórmula II o su sal farmacéuticamente aceptable; o el Compuesto I. El segundo agente activo puede ser un inhibidor de EGFR (p. ej., activador). El segundo agente activo se puede seleccionar entre ácido nicotínico, nicotinamida y vitamina K, y una combinación de estos. El primer agente activo se puede administrar simultáneamente con el segundo agente activo; o el primer agente activo se puede administrar antes de la administración del segundo agente activo o después de la administración del segundo agente activo.
En algunas realizaciones, el tiempo de exposición del primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y el segundo agente activo oscila entre 1 y 90 días o más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, el tiempo de exposición del primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y el segundo agente activo es más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, el esquema de administración implica varios cursos de administración ocular tópica de una formulación que comprende el primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo a un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) o por más de 90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día de la formulación durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces de la formulación día por medio (es decir, el día 1,3, 5, 7, etc.) por hasta 90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez el día 1, una o dos veces el día 2 al día 90. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces el día 1, seguido de una vez al día durante 2-90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces el día 1, seguido de una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces día por medio (es decir, el día 1, 3, 5, 7, etc.) por hasta 90 días. Por ejemplo, un esquema de administración implica administrar una vez o dos veces al día durante 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos. Para un esquema de administración de dos o tres veces al día, los sujetos reciben una dosis ocular tópica de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y una formulación de un segundo agente activo los días 1 y 4 con aproximadamente 4, 6 u 8 horas de separación. En otra realización, los sujetos reciben dosis oculares tópicas de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y una formulación de un segundo agente activo aproximadamente con 4, 6 u 8 horas de diferencia durante cuatro días consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y una formulación de un segundo agente activo por día durante 5 días consecutivos. Incluso en otras realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y una formulación de un segundo agente activo durante 5-90 días consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y una formulación de un segundo agente activo durante por lo menos 25 días consecutivos. En una realización, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas durante por lo menos 90 días consecutivos o más.
Por ejemplo, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 10 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican los días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior. En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día o dos veces al día. En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día cuando se administra en altas dosis (p. ej., 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml), y una vez al día o dos veces al día en altas dosis (p. ej., 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml o 10 mg/ml).
En algunas realizaciones, la formulación de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 1,0 % (p/v) del compuesto de Fórmula II o aproximadamente 0,1% - 1,2% (p/v) del Compuesto I y un segundo agente activo que comprende la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o el Compuesto I forma complejo con un agente formador de complejo, p. ej., ciclodextrina (p. ej., hidroxipropil-pciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) (%)) en una relación de aproximadamente 1:8, en donde aproximadamente 2% - 13 % (p/v) ciclodextrina (p. ej., KLEPTOSE® HPB (%)) se añade a la formulación. La formulación puede además comprender aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2% tampón, p. ej., tampón de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulación puede ser aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, que se obtiene añadiendo cantidad suficiente para lograr la osmolalidad con una sal, p. ej., cloruro de sodio. El pH de la formulación puede ser aproximadamente 6,0.
La presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde las partículas tienen un diámetro medio de 100 nm a 100 pm.
La presente solicitud se refiere a una formulación en suspensión que comprende una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo), o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una serie de inmunotransferencias de fosforilación de EGFR en células del epitelio corneal inmortalizadas (células hTCEpi) tratadas con concentraciones variables de un primer agente activo de la presente solicitud o un control (AG1478, un inhibidor de EGFR cinasa) y de EGF (paneles superiores: inmunotransferencia de EGFR total, paneles centrales: inmunotransferencia que muestra la fosforilación de tirosina 1068 de EGFR, paneles inferiores: inmunotransferencia que muestra la fosforilación de tirosina 1045 del EGFR).
La Figura 2 es una serie de inmunotrasferencias de fosforilación de EGFR en células del epitelio corneal inmortalizadas (células hTCEpi) tratadas con concentraciones variables de un primer agente activo de la presente solicitud o bien solas o después del tratamiento con vitamina K3 (50 pM), ácido nicotínico (10 pM) o nicotinamida (10 pM) (primera fila: inmunotransferencia de EGFR total, segunda fila: inmunotransferencia que muestra la fosforilación de tirosina 1068 de EGFR, tercera fila: inmunotransferencia que muestra la fosforilación de tirosina 1045 de EGFR). La Figura 3A es una serie de micrografías que muestra la migración/proliferación de células epiteliales corneales inmortalizadas (células hTCEpi) tratadas durante 30 minutos con las concentraciones indicadas de un primer agente activo de la presente solicitud o un control (AG1478, un inhibidor de EGFR cinasa), seguido de 16 horas de tratamiento con el primer agente activo o control junto con las concentraciones indicadas de EGF o VEGF. La Figura 3B es una serie de gráficos de barras que cuantifican la migración/proliferación de células hTCEpi en la Figura 3A. La Figura 4A es una serie de micrografías que muestra la migración/proliferación de células del epitelio corneal inmortalizadas (células hTCEpi) tratadas con las concentraciones indicadas de vitamina K3 , menadiona, durante 4 horas, y luego enriquecidas con concentraciones variables de un primer agente activo de la presente solicitud, seguido por tratamiento con vitamina K3, el primer agente activo junto con EGF. La Figura 4B es una serie de gráficos de barras que cuantifican la migración/proliferación de células hTCEpi en la Figura 4A.
La Figura 5A es una serie de imágenes de heridas epiteliales al momento de las heridas iniciales (0 h) y post-heridas de las córneas tratadas con vehículo, las concentraciones indicadas de un compuesto de Fórmula I o II o AG1478. Las Figuras 5B y 5C son una serie de gráficos de barras que cuantifican la cicatrización de heridas 16 horas (Figura 5B) o 24 horas (Figura 5C) post heridas de córneas tratadas con vehículo, las concentraciones indicadas de un compuesto de Fórmula I o II o AG1478. La Figura 5D es un gráfico que muestra la cicatrización de heridas de córneas en el curso de tiempo tratadas con vehículo, las concentraciones indicadas de un compuesto de Fórmula I o II o AG1478.
La Figura 6A es una serie de imágenes de heridas epiteliales al momento de las heridas iniciales (0 h) y post-heridas de córneas tratadas con vehículo, menadiona, un compuesto de Fórmula I o II o menadiona en combinación con un compuesto de Fórmula I o II. La Figura 6B es una serie de gráficos de barras que cuantifican la cicatrización de heridas 16 horas o 24 horas post-heridas de córneas tratadas con vehículo, un compuesto de Fórmula I o II o menadiona en combinación con un compuesto de Fórmula I o II. La Figura 6C es un gráfico que muestra la cicatrización de heridas de córneas en el curso del tiempo tratadas con vehículo, menadiona, un compuesto de Fórmula I o II o menadiona en combinación con un compuesto de Fórmula I o II.
La Figura 7A es una serie de inmunotransferencias que muestra VEGFR2 total, VEGFR2 fosforilado y a-tubulina (como control de carga) en células endoteliales retinianas humanas tratadas con las concentraciones indicadas de menadiona durante 4 horas, seguido de 30 minutos de tratamiento con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II (1 nM, 10 nM, 100 nM o 1 gM), y luego 10 ng/ml VEGF. La Figura 7B es un gráfico que muestra el crecimiento de células endoteliales retinianas humanas después del tratamiento con las concentraciones indicadas de menadiona durante 4 horas, seguido de 30 minutos de tratamiento con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II (0.1 nM, 1 nM, 10 nM o 100 nM), y luego 10 ng/ml VEGF durante la noche.
La Figura 8 es una serie de inmunotransferencias que muestra EGFR2 total, EGFR fosforilado y a-Tubulina (como control de carga) en células hTCEpi tratadas con las concentraciones indicadas de menadiona durante 4 horas, seguido de incubación con EGF 8,0 nM por los períodos de tiempo indicados.
La Figura 9A muestra la distribución del tamaño de las partículas que comprenden 5% de un compuesto de Fórmula II y 1% Pluronic F-127 producidas usando medios de trituración pequeños por un período de tiempo largo a una alta velocidad del rodillo. La Figura 9B muestra la distribución del tamaño de las partículas que comprenden 5% de un compuesto de Fórmula II y 1% Pluronic F-127 producidas usando medios de trituración grandes por un período de tiempo corto a una baja velocidad del rodillo. La Figura 9C muestra la distribución del tamaño de las partículas que comprenden 3% del Compuesto I, 0,6% Tris HCl y 2% glicerol producidas sin trituración. La Figura 9D muestra la distribución de tamaño de las partículas que comprenden 0,4% de un compuesto de Fórmula II, menandiona 10 gM, 0,08% Pluronic F-127 y 2,5% glicerol después del almacenamiento a 40 °C durante 7 días.
La Figura 10 muestra la distribución de tamaño de las partículas que comprenden 5% de menadiona y 1% HPMC. La Figura 11 muestra la distribución de tamaño de las partículas que comprenden 5% de un compuesto de Fórmula II y 1% Pluronic F-127 producidas usando medios de trituración grandes por un período de tiempo corto a una baja velocidad del rodillo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los materiales, compuestos, composiciones, artículos y métodos descritos en este documento se pueden entender más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos específicos del objeto descrito y los Ejemplos incluidos allí. Antes de describir los presentes materiales, compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y métodos, se ha de entender que los aspectos descritos a continuación no se limitan a métodos específicos o reactivos específicos, puesto que tales pueden variar. Se ha de entender también que la terminología empleada en este documento tiene como fin describir aspectos particulares solamente y no está destinada a ser limitativa.
La presente solicitud da a conocer composiciones o formulaciones que contienen un primer agente activo y/o un segundo agente activo para uso en el tratamiento de trastornos oculares causados por proliferación de células endoteliales, permeabilidad vascular potenciada, inflamación, angiogénesis o neovascularización, y un segundo agente activo para uso en la prevención y/o el tratamiento de daño causado al segmento anterior del ojo por el primer agente activo, una enfermedad sistémica y/o una enfermedad ocular.
La presente solicitud también se refiere a una combinación de un primer agente activo de Fórmula II, y un segundo agente activo que es ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina K o una combinación de estos. En una realización, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra antes de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra después de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones de la solicitud son útiles para prevenir o inhibir la neovascularización y la fuga vascular asociadas con trastornos oculares a la vez que se previenen o inhiben enfermedades de la córnea. En algunos casos, las formulaciones de la solicitud causan regresión de la neovascularización. En síntesis, dentro del contexto de la presente solicitud, se debe entender que los primeros agentes activos son cualquier molécula, o bien sintética o natural, que actúa para inhibir el crecimiento vascular, reducir la permeabilidad vascular y/o disminuir la inflamación. Las formulaciones de la solicitud son también útiles para prevenir y/o tratar alteraciones del epitelio corneal causadas por enfermedades sistémicas (p. ej., cáncer, diabetes, etc.), enfermedades oculares o un efecto colateral de un fármaco administrado en forma local o sistémica (p. ej., agentes anti-EGFR o compuestos de Fórmula II que tienen actividad anti-EGFR). En síntesis, dentro del contexto de la presente solicitud, el segundo agente activo actúa para proteger contra y/o reparar edema, úlceras de la córnea o cualquier otra anormalidad de la córnea. En particular, la presente solicitud da a conocer formulaciones que comprenden un primer agente activo y un segundo agente activo, cada uno en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Definiciones generales
En la presente memoria y en las reivindicaciones que siguen, se hace referencia a una serie de términos, que tendrán los siguientes significados. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones en este documento son en peso, a menos que se especifique otra cosa. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C) a menos que se especifique otra cosa.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente ni de ninguna otra forma indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables ni interactuar en un modo perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica o formulación en la que está contenido.
El porcentaje en peso de un componente, a menos que se especifique lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la que está incluido el componente.
"Cantidad eficaz", tal como se emplea en este documento, significa "una cantidad de uno o más de los compuestos deseados, eficaz en dosis y por períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica, como el estado de enfermedad, el sexo, la edad y el peso del ser humano o animal que se esté tratando. Si bien se pueden describir esquemas de administración particulares en los ejemplos de este documento, el experto en la técnica apreciaría que el esquema de administración se puede alterar para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas diariamente o la dosis se puede reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Además, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
La cantidad eficaz o dosis eficaz en un ser humano se puede determinar a partir de aquella en un animal (p. ej., un animal experimental). Por ejemplo, la dosis eficaz en un ser humano se puede calcular en base a la conversión que se muestra en la tabla que sigue.
Conversión de dosis en animales a dosis equivalentes en seres humanos (HED) usando el exponente 0,67 para el área de superficie corporal
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"Excipiente" se emplea en este documento para incluir cualquier otro compuesto que pueda estar contenido o combinado con uno o más de los inhibidores descritos que no sea un compuesto terapéutica o biológicamente activo. Como tal, un excipiente debe ser farmacéutica o biológicamente aceptable o relevante (por ejemplo, un excipiente debe ser en general no tóxico para el sujeto). "Excipiente" incluye uno solo de dicho compuesto y también puede incluir una pluralidad de excipientes. Para los propósitos de la presente solicitud, los términos "excipiente" y "vehículo" se usan de modo intercambiable en toda la descripción de la presente solicitud y dichos términos se definen en este documento como "ingredientes que se utilizan en la práctica de formular una composición farmacéutica segura y eficaz".
Tal como se emplea en este documento, "sujeto" significa un individuo. Por lo tanto, "sujeto" puede incluir animales domesticados (p. ej., gatos, perros, etc.), ganado (p. ej., bovinos, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (p. ej., ratón, conejo, rata, cobaya, etc.), y pájaros. "Sujeto" puede incluir también un primate o un ser humano.
Por "reducir" u otras formas de la palabra, como "reductor" o "reducción", se entiende disminuir un evento o característica (p. ej., fuga vascular o inflamación de tejidos). Se entiende que esto es típicamente en relación a algún valor estándar o esperado, en otros términos, es relativo, aunque no necesariamente siempre para el valor estándar o relativo al que se hace referencia.
El término "tratar" u otras formas de la palabra, tales como "tratado" o "tratamiento", como se emplea en este documento, significa la administración de un compuesto o formulación de la presente solicitud que mitiga una enfermedad o trastorno en un hospedante y/o reduce, inhibe o elimina una característica o evento particular asociado con un trastorno (p. ej., fuga vascular o úlcera de córnea).
En la medida en que los métodos de la presente solicitud se refieran a prevenir trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el estado de enfermedad cese por completo. En cambio, como se usa en este documento, el término prevenir se refiere a la capacidad del experto en la técnica de identificar una población que sea susceptible a trastornos, de modo tal que la administración de los compuestos de la presente solicitud puede ocurrir antes del inicio de una enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad se evite por completo. El término "mitigar" u otras formas de la palabra significan en este documento que la administración de un agente terapéutico de la presente solicitud mitiga uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno en un hospedante y/o reduce, inhibe o elimina un síntoma particular asociado con la enfermedad o trastorno antes y/o después de la administración del agente terapéutico.
Los compuestos del primer agente activo descritos afectan la fuga vascular o la neovascularización patológica inhibiendo un receptor de tirosina cinasa. Los compuestos del segundo agente activo descrito afectan las alteraciones del epitelio corneal modulando (p. ej., activando) un receptor de tirosina cinasa.
En toda la descripción y en las reivindicaciones de la presente memoria, el término "comprender" y otras formas del término, como "que comprende" y "comprende," significa que incluye, aunque sin limitarse a ello, y no tiene como fin excluir, por ejemplo, otros aditivos o componentes.
Tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anejas, las formas en singular "un" "una" y "el/la" incluyen los referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsiguientemente descrito puede ocurre o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia ocurre y casos en los que no.
El término "aproximadamente" se refiere a cualquier alteración mínima en la concentración o cantidad de un agente terapéutico (p. ej., un primer agente activo o un segundo agente activo) que no cambia la eficacia del agente en la preparación de una formulación y en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, sin limitación, la concentración de un agente terapéutico sería eficaz si la concentración se variara entre 0,005% y 5,0% (p. ej., ±0,0005%). El término "aproximadamente" con respecto a un intervalo de concentración de los agentes terapéuticos/activos de la presente solicitud, p. ej., primer agente activo o segundo agente activo, también hace referencia a cualquier variación de una cantidad o intervalo especificado que sería una cantidad o intervalo eficaz. Los intervalos se pueden expresar en este documento desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye desde el valor particular y/o hasta el otro valor particular. De modo similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entiende que el valor particular forma otro aspecto. Se entiende además que los criterios de valoración de cada uno de los intervalos son significativos en relación con el otro criterio de valoración, e independientemente del otro criterio de valoración. Se entiende además que hay un número de valores descritos en la presente invención, y que cada valor se describe también en este documento como "aproximadamente" ese valor particular, además del valor propiamente dicho. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "aproximadamente 10". Se entiende además que cuando se describe un valor, entonces también se describen "menos de o igual al valor", "más de o igual al valor" e intervalos posibles entre los valores, como entenderá apropiadamente el experto en la materia. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "menos de o igual a 10" así como también "más de o igual a 10". Se entiende también que en toda la solicitud se dan a conocer datos en un número de formatos diferentes y que estos datos representan criterios de valoración y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de datos particular "10" y un punto de datos particular "15", se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos además de entre 10 y 15. Se entiende además que se describe también cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces 11, 12, 13 y 14 también se describen.
El término "halo", tal como se emplea en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.
El término "alquilo", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 tiene como fin incluir grupos alquilo C1, C2, C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y nhexilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada contiene seis átomos de carbono o menos en su esqueleto (p. ej., C1-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada), y en otra realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada contiene cuatro átomos de carbono o menos. Asimismo, los cicloalquilos tienen entre tres y ocho átomos de carbono en la estructura de anillo, y en otras realizaciones, los cicloalquilos tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo.
El alquilo puede sustituirse reemplazando hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos pueden además sustituirse, p. ej., con los sustituyentes anteriormente descritos y sustituyentes adicionales tales como alquilo, alquenilo y alquinilo. Un "alquilarilo" o un resto "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (p. ej., fenilmetil (bencilo)).
El término "alquenilo", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos anteriormente descritos, pero que contienen por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (p. ej., etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (p. ej., alicíclicos) (p. ej., ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquienilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada contiene seis átomos de carbono o menos en su esqueleto (p. ej., C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener entre tres y ocho átomos de carbono en la estructura de anillo, y en algunas realizaciones, los grupos cicloalquenilo tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El término "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C6" incluye grupos alquenilo que contienen tres a seis átomos de carbono. El alquenilo se puede sustituir reemplazando hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyente pueden incluir, por ejemplo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
El término "alquinilo", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos anteriormente descritos, pero que contienen por lo menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (p. ej., grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada contiene seis átomos de carbono o menos en su esqueleto (p. ej., C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). El término "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis átomos de carbono. El término "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis átomos de carbono. El alquinilo puede sustituirse reemplazando hidrógeno en uno o más átomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
El término "alcoxi", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos O­ alquilo en los que "alquilo" es como se definió anteriormente.
El término "arilo", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos aromáticos de 5 y 6 miembros "no conjugados" o de un solo anillo, además de sistemas "conjugados" o multicíclicos con por lo menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo y similares. Asimismo, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, p. ej., tricíclicos, bicíclicos, p. ej., naftaleno.
Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo se pueden denominar "heterociclos aromáticos", "heterociclos arilo", "heterociclos," "heteroarilos" o "heteroaromáticos".
El arilo o heteroarilo se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con los sustituyentes anteriormente descritos, como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluidos alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluidos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también se pueden fusionar o formar puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos como para formar un sistema multicíclico (p. ej., tetralina, metilenodioxifenilo).
La expresión "grupo heterocíclico de 4-10 miembros", tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico contiene 4-10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillos. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos anteriormente mencionados, pueden estar acoplados en C o acoplados en N si esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (acoplado en N) o pirrol-3-ilo (acoplado en C). El resto "heterocíclico de 4-10 miembros" puede estar sustituido.
La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable," tal como se emplea en este documento, a menos que se indique algo distinto, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de los primeros agentes activos (p. ej., Fórmula I o II) o los segundos agentes activos. Los compuestos de Fórmula I o II y los segundos agentes activos que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con distintos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de Fórmula I o II y los segundos agentes activos son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de los primeros agentes activos (Fórmula II) y los segundos agentes activos que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales de base con distintos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metal alcalino o sales de metal alcalino térreo y particularmente, las sales de sodio y potasio.
En algunas realizaciones, la sal es una sal de adición de ácido, p. ej., sal de HCl.
Ciertos compuestos de Fórmula II y determinados segundos agentes activos pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas. Esta solicitud se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de Fórmula II y sus mezclas, y de los segundos agentes activos y sus mezclas. Los compuestos de Fórmula II y los segundos agentes activos pueden también existir como isómeros o tautómeros geométricos E/Z. Esta solicitud se refiere al uso de todos esos isómeros y tautómeros geométricos y sus mezclas.
La solicitud en cuestión también incluye compuestos isotópicamente marcados, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que son idénticos a aquellos mencionadas en la Fórmula I o II, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o el número atómico que usualmente se halla en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la solicitud incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la Fórmula I o II, sus conjugados y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos conjugados que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente solicitud. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente solicitud (p. ej., compuestos de Fórmula II), por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, isótopos 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosis y, en consecuencia, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula II de la presente solicitud y sus ésteres o conjugados de lípidos pueden en general prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que siguen, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
La presente solicitud también abarca formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de los compuestos de la Fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables y de los segundos agentes activos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y los segundos agentes activos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen grupos amino o amido libres, se puede convertir en derivados conjugados, en donde un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptidos de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos se une en forma covalente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino libre de los compuestos de Fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables o de los segundos agentes activos o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los residuos de aminoácidos incluyen entre otros, los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina onitina y metionina sulfona.
También se abarcan tipos adicionales de derivados. Los restos amida y éster pueden incorporar grupos que incluyen, entre otros, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres se pueden derivar usando grupos que incluyen, entre otros, hemisuccinatos, fosfato ésteres, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se señala en D. Fleisher, et al., ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS (1996) 19, 115. Los conjugados de carbamato de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como los conjugados de carbonato y sulfato ésteres de grupos hidroxi. También se abarca la derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente. Los derivados de este tipo se describen en R. P. Robinson et al., J. MEDICINAL CHEMISTRY (1996) 39, 10.
El término "cinasa" se refiere a cualquier enzima que cataliza la adición de grupos fosfato a un residuo de proteína; por ejemplo, serina y treonina cinasas catalizan la adición de grupos fosfato a residuos serina y treonina.
Los términos "VEGFR cinasa" y "VEGFR" se refieren a cualquiera de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular.
Las expresiones "señalización de VEGF" y "cascada de VEGF" se refieren a los componentes tanto en dirección 5’ como en dirección 3’ de la cascada de señalización de VEGF.
Las expresiones "ErbB cinasa" y "receptor de ErbB" hacen referencia a cualquier miembro de la familia de ErbB del receptor de tirosina cinasas, incluidos Eg FR (ErbB1 o HER1), HER2/c-neu (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Las expresiones "señalización de EGF" y "cascada de EGF" se refieren a los componentes tanto en dirección 5’ como en dirección 3’ de la cascada de señalización de EGF.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere al hecho de que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor.
Las expresiones "administración de un compuesto" o "administrar un compuesto" hacen referencia al acto de proporcionar un compuesto de la solicitud o formulación farmacéutica al sujeto que necesita tratamiento.
El término "vasculostasis" se refiere al mantenimiento del funcionamiento vascular homeostásico que conduce al funcionamiento fisiológico normal.
La expresión "agentes vasculostáticos" se refiere a agentes que buscan abordar afecciones en las que la vasculostasis está comprometida con prevenir la pérdida o con restaurar o mantener la vasculostasis.
En la presente solicitud, "composición" y "formulación" se usan de manera intercambiable y se refieren a la comprensión convencional, como se conoce en la técnica, de una composición o formulación.
La presente solicitud se refiere a una formulación oftálmica. En algunas realizaciones, la formulación oftálmica de la presente solicitud es una formulación en gel o una formulación en semi-gel, o ambas.
"Gel" de acuerdo con la presente solicitud es una forma farmacéutica semisólida de la presente solicitud que contiene partículas suspendidas. Un semisólido no se puede verter; no fluye ni se adapta a su recipiente a temperatura ambiente. Un semisólido no fluye a bajas tensiones de cizalladura y en general exhibe conducta de flujo plástica. Una dispersión coloidal es un sistema en el que las partículas de dimensión coloidal (es decir, típicamente entre 1 nm y 1 pm) se distribuyen en forma uniforme a través de un líquido.
En algunas realizaciones, el "gel" es un sistema semisólido que consiste en suspensiones de partículas inorgánicas pequeñas o en moléculas orgánicas interpenetradas por un líquido. Los "geles" se clasifican como sistemas de una sola fase o de dos fases. Los "geles" también consisten en una mesofase o estado de materia intermedio entre un líquido y un sólido que representa una estructura parcialmente ordenada, que es el estado para los agentes activos en la "Gota de gel" de las presentes realizaciones. Un gel bifásico consiste en una red de partículas discretas pequeñas. En un sistema bifásico, la masa de gel a veces se denomina magma (p. ej., Magma de Bentonita) si el tamaño de partícula del material suspendido es grande. Tanto los geles como los magmas son tixotrópicos, formando semisólidos en reposo y tornándose líquidos al agitarse. Las formulaciones de semisólidos se deben agitar antes de la administración para asegurar la homogeneidad, y deben etiquetarse de esta forma (véase Suspensiones). Los geles monofásicos consisten en macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente en un líquido de manera tal que no existen límites aparentes entre las macromoléculas dispersadas y el líquido. Los geles monofásicos pueden también consistir en moléculas de bajo peso molecular (LMW) orgánicas en donde el componente responsable de la gelación es el ingrediente activo real. Estos llamados "hidrogeles de LMW" son diferentes de los geladores de agua tradicionales como los polímeros sintéticos de alto peso molecular, polisacáridos y proteínas. Los geladores de alto peso molecular son altamente ordenados y unidireccionales debido al enlace de hidrógeno, mientras que las fuerzas que rigen a los hidrogeles de LMW son interacciones de fuerzas van der en gran medida no direccionales (hidrófobas). En la práctica, los hidrogeles de LMW se observan como estructuras altamente anisotrópicas (típicamente fibrilares) que se propagan por el líquido produciendo una red físicamente ramificada o enredada. Los geles pueden, por ende, no estar ordenados, o estar ligeramente ordenados exhibiendo cierto carácter cristalino líquido de birrefringencia. Los geles se administran por vía tópica o, después de agitar, en la forma de un hidrogel como una gota ocular.
El "gel" semisólido de acuerdo con la presente solicitud es un semisólido de conformidad con las definiciones de USP y de la bibliografía a la que se hace referencia en este documento. La viscosidad aparente de la formulación semisólida aumenta con la concentración. La concentración de dosis clínica de la presente formulación oscila entre una baja concentración de <1 mg/ml (0,1%) a una alta concentración de <6 mg/ml (0,6%). Las dosis de baja concentración son levemente viscosas y yacen dentro de la categoría de una "disolución", mientras que las concentraciones más altas son más viscosas y yacen dentro de la definición de un gel.
"Jalea" de acuerdo con la presente invención es una clase de geles, que son sistemas semisólidos que consisten en suspensiones compuestas por partículas inorgánicas pequeñas o por moléculas orgánicas grandes interpenetradas por un líquido, en donde la matriz coherente estructural contiene una gran porción de líquido, usualmente agua. "Disolución" de acuerdo con la presente solicitud es una forma farmacéutica líquida homogénea, clara que contiene una o más sustancias químicas disueltas en un disolvente o mezcla de disolventes mutuamente miscibles. Una disolución es una preparación líquida que contiene una o más sustancias químicas disueltas en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes mutuamente miscibles. Ya que las moléculas de una sustancia de fármaco en disolución se dispersan de forma uniforme, el uso de disoluciones como formas farmacéuticas en general garantiza la uniformidad de la forma farmacéutica tras la administración y buena precisión cuando la disolución se diluye o se mezcla en algún otro modo.
"Líquido" de acuerdo con la presente solicitud es una forma farmacéutica que consiste en una sustancia química pura en su estado líquido. Un líquido se puede verter; fluye y se adapta a su recipiente a temperatura ambiente. Los líquidos exhiben conducta de flujo newtoniana o pseudoplástica.
"Suspensión", de acuerdo con la presente solicitud, es una forma farmacéutica líquida que contiene partículas sólidas dispersadas en un vehículo líquido.
Los compuestos de los primeros agentes activos (p. ej., Fórmula II) y los segundos agentes activos se formulan en formulaciones terapéuticas como formas naturales o de sal. Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de base (formadas con carboxilo libre u otros grupos aniónicos) que derivan de bases inorgánicas como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o hierro, y dichas bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína y similares. Dichas sales se forman como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y en general se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, ptoluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales de la solicitud incluyen sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Las sales de la solicitud también incluyen sales de amina formadas por protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, como ácido ptoluenosulfónico, ácido acético y similares. Los excipientes adicionales que se contemplan para uso en la práctica de la presente solicitud son aquellos disponibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, aquellos que se hallan en la Farmacopea de Estados Unidos, Vol. XXII y en el National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989). Además, los polimorfismos de los compuestos de la solicitud se incluyen en la presente solicitud.
Las realizaciones de la presente solicitud proporcionan una formulación en suspensión ocular, tópica que comprende: (a) un primer agente activo de Fórmula II:
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o su sal farmacéuticamente aceptable; (b) un segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos; y (c) excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v.
Un compuesto de la presente solicitud es hidrocloruro de 3-[(4-bromo-2,6-difluorophenil)metoxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil)butil] amino] carbonil]amino] -4-isotiazolcarboxamida de la fórmula molecular: C2üH24BrF2N5O3SHCl, peso molecular: 568,86 g/mol, y con la propiedad de que la molécula no contiene un centro asimétrico y no es quiral. Un compuesto de la presente solicitud se representa mediante el Compuesto I:
Figure imgf000018_0002
(Compuesto I).
El Compuesto I de la presente solicitud es un inhibidor de la actividad de tirosina cinasa del VEGFR-2, que bloquea la autofosforilación estimulada por VEGF de este receptor, además de la proliferación de células endoteliales. Es selectivo (>500x) en relación a la concentración requerida para inhibir las tirosinas cinasas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del receptor de insulina (IR). El Compuesto I se describe en la patente de EE. UU. núm 6.235.764. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula II son inhibidores del VEGFR-2.
Los segundos agentes activos de la presente solicitud son moduladores de EGFR (p. ej., activadores) de la actividad de tirosina cinasa del EGFR.
El primer agente activo y el segundo agente activo se pueden administrar juntos como parte de la misma formulación que comprende el primer agente activo, el segundo agente activo, y un excipiente farmacéutico. El primer agente activo y el segundo agente activo también se pueden administrar por separado. En una realización, el primer agente activo y el segundo agente activo se administran por separado como dos formulaciones, en donde una formulación comprende el primer agente activo y un excipiente farmacéutico, y la segunda formulación comprende el segundo agente activo y un excipiente farmacéutico.
En una realización, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra antes de la administración del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, un compuesto de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra después de la administración del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Propiedades generales
El compuesto I de la presente solicitud tiene las características que se muestran en la Tabla 1. Las realizaciones dan a conocer tres formulaciones del Compuesto I o su base libre - el compuesto de Fórmula II.
Tabla 1A: Propiedades generales de la sustancia de fármaco del Compuesto I
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La composición de las formulaciones del Compuesto I se enumera en la Tabla 1B. Los materiales de las formulaciones se enumeran en la Tabla 1C.
Tabla 1B: Formulaciones del Compuesto I: Gota de gel, suspensión y disolución.
Formas de la formulación Composición
Gotas de gel oftálmicas 0,05% fosfato sódico, monobásico, monohidrato 1,0-2,0%
glicerina
con o sin 0,005% cloruro de benzalconio, NF (BAK) pH ~6,0-7,0
Suspensiones basadas en Tris 0,6% Trometamina, USP (Tris) 1,0-2,0% glicerina, USP
con o sin 0,005% cloruro de benzalconio, NF (BAK) pH ~6,0-7,0
Formas de la formulación Composición
Disoluciones basadas en 1% a 20% hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, ciclodextrina KLEPTOSE® HPB)
0,1% a 0,9% cloruro de sodio
pH ~6,0-7,0
o
1% a 20% sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD,
CAPTISOL®)
con o sin 0,122% Trometamina (Tris) 0,1-0,2% fosfato sódico, dibásico, anhidro
0%-0,6% cloruro de sodio
pH ~6,0-7,0
o
1% a 20%
sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, CAPTISOL®)
0,1-0,2% de fosfato de sodio, dibásico, anhidro
0,50%-0,6% cloruro de sodio
pH ~6,0-7,0
Tabla 1C: Materiales de formulación
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La composición de las formulaciones del Compuesto I y un segundo agente activo se enumeran en la Tabla 1D. Los materiales de la formulación se enumeran en la Tabla 1E.
Tabla 1D: Formulaciones del Compuesto I: gota de gel, suspensión y disolución.
Formas de formulación Composición
Gotas de gel oftálmico 0,05% fosfato de sodio, monohidrato monobásico 1,0-2,0% Glicerina con o sin 0,005% cloruro de benzalconio, NF (BAK)
pH ~6,0-7,0
Suspensiones a base de Tris 0,6% Trometamina, USP (Tris)
1,0-2,0% Glicerina, USP
con o sin 0,005% cloruro de benzalconio, NF (BAK)
pH ~6,0-7,0
Disoluciones basadas en 1% a 20% hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) ciclodextrina
0,1% a 0,9% cloruro de sodio
pH ~6,0-7,0
o 1% a 20% sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, CAPTISOL®) con o sin 0,122% Trometamina (Tris) 0,1-0,2% fosfato de sodio, cloruro de sodio dibásico, anhidro 0%-0,6%
pH ~6,0-7,0
o
1% a 20% HP-p-CD (KLEPTOSE® HPB o KLEPTOSE® HP) 0,1- 0,2% fosfato de sodio, cloruro de sodio dibásico, anhidro 0,50%-0,6% pH ~6,0-7,0
Tabla 1E: Materiales de la formulación
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Disoluciones oftálmicas (no de acuerdo con la presente invención)
Se describen también en este documento formulaciones de un primer agente activo (p. ej., Compuesto I y/o su base libre (compuesto de Fórmula II)) y/o un segundo agente activo, formado como una disolución con viscosidad similar al agua. La disolución incluye agentes/excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sin limitación, ciclodextrina. La disolución así formada es una disolución clara e incolora, adecuada para administración tópica al ojo.
Las disoluciones reducen la exposición del segmento anterior del primer agente activo; por lo tanto, permiten una mayor concentración del primer agente activo, p. ej., un compuesto de Fórmula I o II, en la disolución y una mayor frecuencia de administración, promoviendo así la alta concentración mantenida del primer agente activo en el segmento posterior del ojo.
Las disoluciones comprenden aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v del primer agente activo de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I. La concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las disoluciones puede ser aproximadamente 0,005% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,5% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,6% - aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,7% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,8% - aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,9% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 1,0 - aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,0 - aproximadamente 3,0%, aproximadamente 3,0 - aproximadamente 4,0% o aproximadamente 4,0 - aproximadamente 5,0% p/v para administración tópica. En algunos ejemplos, la concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las formulaciones es aproximadamente 0,1% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,2%, 0,1% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 1,1%, 0,1% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,0%, 0,1% -aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,3% -aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,8%, 0,1% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,6%, 0,1% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 0,5%, 0,1% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4% p/v para administración tópica. En algunos ejemplos, las disoluciones incluyen aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v del Compuesto I o su base libre (Fórmula II).
Las disoluciones pueden además comprender aproximadamente 0,00001 % - aproximadamente 5,0% p/v de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. Las disoluciones pueden además comprender aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001% p/v de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. En algunos ejemplos, la concentración del segundo agente activo en las disoluciones es aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001%, 0,000012% - aproximadamente 0,0001%, 0,000014% -aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,0001%, 0,000018% - aproximadamente 0,0001%, 0,00002% - aproximadamente 0,0001%, 0,00003% - aproximadamente 0,0001%, 0,00004% - aproximadamente 0,0001%, 0,00005% - aproximadamente 0,0001%, 0,00006% - aproximadamente 0,0001%, 0,00007% -aproximadamente 0,0001%, 0,00008% - aproximadamente 0,0001%, 0,00009% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,00009%, 0,000018% - aproximadamente 0,00009%, 0,00002% -aproximadamente 0,00009%, 0,00003% - aproximadamente 0,00009%, 0,00004% - aproximadamente 0,00009%, 0,00005% - aproximadamente 0,00009%, 0,00006% - aproximadamente 0,00009%, 0,00007% - aproximadamente 0,00009%, 0,00008% - aproximadamente 0,00009% p/v para administración tópica. En algunos ejemplos, las disoluciones incluyen aproximadamente 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,000081%, 0,000082%, 0,000083%, 0,000084%, 0,000085%, 0,000086%, 0,000087%, 0,000088% o 0,000089% p/v del segundo agente activo.
Las disoluciones pueden comprender además aproximadamente 0,5 pM, aproximadamente 0,6 pM, aproximadamente 0,7 pM, aproximadamente 0,8 pM, aproximadamente 0,9 pM, aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 3 pM, aproximadamente 4 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 6 pM, aproximadamente 7 pM, aproximadamente 8 pM o aproximadamente 9 pM de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. En algunos ejemplos, la concentración del segundo agente activo es aproximadamente 1 pM. En algunos ejemplos, la formulación comprende ciclodextrina para mejorar la solubilidad de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I). La ciclodextrina, un oligosacárido compuesto por hasta seis a ocho unidades de dextrosa unidas a través de uno a cuatro enlaces, aumenta la solubilidad de los agentes activos que tienen poca o deficiente solubilidad en agua o disoluciones acuosas (p. ej., en tampón PBS). Las ciclodextrinas forman complejos hidrófilos con agentes activos hidrófobos.
Se pueden usar una o más ciclodextrinas en la disolución. Los ejemplos no limitativos de ciclodextrinas son, por ejemplo: 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, -p-ciclodextrina metilada en forma aleatoria, pciclodextrina etilada, triacetil-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina peracetilada, carboximetil-p-ciclodextrina, hidroxietil -pciclodextrina, 2-hidroxi-3-(trimetilamonio)propil-p-ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina ramificada, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, Y-ciclodextrina metilada en forma aleatoria, trimetil-Y-ciclodextrina, o una combinación de estas.
En algunos ejemplos, la disolución del compuesto de Fórmula II o el Compuesto I que comprende ciclodextrina es una disolución clara e incolora, y tiene una viscosidad similar al agua. En algunos ejemplos, una disolución que comprende el Compuesto I, una o más ciclodextrinas y un segundo agente activo para aplicación tópica se aplica tópicamente al ojo.
La disolución oftálmica comprende ciclodextrina y excipientes farmacéuticos seleccionados en concentraciones de o debajo de las concentraciones óptimas para disolución oftálmica. Los excipientes son, por ejemplo, cloruro de benzalconio (BAK) y NaCl. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,001-aproximadamente 0,005% p/v cloruro de benzalconio (BAK). La cantidad de BAK varía dependiendo de la necesidad de la aplicación.
La disolución oftálmica comprende, por ejemplo, sin limitación, aproximadamente 0,005% - 5,0% del Compuesto I o su base libre, aproximadamente 2 - aproximadamente 25% ciclodextrina, p. ej., sin limitación, Hidroxipropil-pciclodextrina (HPpCD) o metilciclodextrina (KLEPTOSE® HPB), y/o sulfobutil éter-p-ciclodextrina (CAPTISOL®), aproximadamente 0,1 - aproximadamente 0,7% sal, p. ej., sin limitación, NaCl, y/o aproximadamente 0,005% de un agente antimicrobiano, por ejemplo, sin limitación, cloruro de benzalconio (BAK). La formulación comprende una relación del Compuesto I o su base libre a ciclodextrina 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 o entre 1:10 y 1:20. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica que comprende ciclodextrina comprende también trometamina (también conocida como Tris, Tris(Hidroximetil)aminometano o tampón Tris). En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,05% - 1% Tris. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,05% - 0,5% Tris. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,05% - 0,2% Tris. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,1% - 0,15% Tris. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 1% Tris. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,005% - 5,0% del segundo agente activo.
Las disoluciones oftálmicas incluyen, por ejemplo, sin limitación: aproximadamente 0,3% - aproximadamente 5,0% Compuesto I (aproximadamente 3 mg/ml - aproximadamente 50,0 mg/ml), aproximadamente 0,05% monohidrato monobásico de fosfato sódico, aproximadamente 2% glicerina; aproximadamente 0,4% Compuesto I, aproximadamente 7% HPpCD, aproximadamente 0,7% NaCl, aproximadamente 0,005% BAK; aproximadamente 0,4% Compuesto I, aproximadamente 4% HPpCD, aproximadamente 0,7% NaCl, aproximadamente 0,005% BAK; aproximadamente 0,4% Compuesto I, aproximadamente 7% HPpCD, aproximadamente 1% trometamina, aproximadamente 0,4% NaCl, aproximadamente 0,005% BAK; and aproximadamente 0,6% Compuesto I, aproximadamente 7% HPpCD, aproximadamente 0,7% NaCl, aproximadamente 0,05% BAK. Para el Compuesto I entre aproximadamente 0,005% y aproximadamente 5,0% concentraciones, ciclodextrina está presente en una relación molar correspondiente. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende además aproximadamente 0,005% - 5,0% del segundo agente activo.
Las disoluciones oftálmicas adicionales incluyen, por ejemplo, sin limitación: aproximadamente 0,4% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 7,15% HPpCD, aproximadamente 0,7% NaCl; aproximadamente 0,1% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 1,79% HPpCD, aproximadamente 0,85% NaCl; aproximadamente 0,2% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 3,57% HPpCD, aproximadamente 0,8% NaCl; aproximadamente 0,6% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 10,72% HPpCD, aproximadamente 0,6% NaCl; aproximadamente 0,4% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 8,41% HPpCD, aproximadamente 0,65% NaCl; aproximadamente 0,4% Compuesto I, aproximadamente 10,51 HPpCD, aproximadamente 0,65% NaCl; aproximadamente 0,4% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 10,51% HPpCD, aproximadamente 0,15% NaCl, aproximadamente 1,0% trometamina (Tris); y/o aproximadamente 0,1% compuesto de Fórmula II (base libre), aproximadamente 2,63% HPpCD, aproximadamente 0,8% NaCl; aproximadamente 0,6% Compuesto I (como base libre), aproximadamente 15,77% HPpCD, aproximadamente 0,37% NaCl. Para la Fórmula II, de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% concentraciones, la ciclodextrina está presente en una relación molar correspondiente. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende además aproximadamente 0,005% - 5,0% del segundo agente activo.
En algunos ejemplos, las disoluciones oftálmicas incluyen aproximadamente 1,0% - aproximadamente 25% ciclodextrina. Por ejemplo, sin limitación, las formulaciones del Compuesto I incluyen aproximadamente 2,0% -aproximadamente 3,0% HPpCD, aproximadamente 3,0% - aproximadamente 5,0% HPpCD, aproximadamente 5,0% - aproximadamente 10% HPpCD o aproximadamente 10% - aproximadamente 25% HPpCD. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende además aproximadamente 0,005% - 5,0% del segundo agente activo.
En ejemplos adicionales, las disoluciones oftálmicas se formulan como, por ejemplo, sin limitación: aproximadamente 8,41% KLEPTOSE® HPB y aproximadamente 0,142% fosfato; aproximadamente 8,9% KLEPTOSE® HPB y aproximadamente 0,142% fosfato; aproximadamente 4,88% CAPTISOL® y aproximadamente 0,142 fosfato; y/o aproximadamente 4,88% CAPTISOL® y aproximadamente 0,122% fosfato.
En algunos ejemplos, las disoluciones oftálmicas que comprenden ciclodextrinas son claras e incoloras, y son extremadamente viscosas, moderadamente viscosas o tienen una viscosidad similar a la del agua.
En algunos ejemplos, la disolución oftálmica tiene un valor de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5 a o debajo de aproximadamente 40 °C.
En algunos ejemplos, la disolución oftálmica tiene un valor de pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0 a o debajo de aproximadamente 40 °C.
Por ejemplo, la disolución oftálmica tiene un valor de pH de aproximadamente 6,0 a o debajo de aproximadamente 40°C.
Las disoluciones oftálmicas pueden contener varios aditivos incorporados de manera habitual, como agentes tampón (p. ej., tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de tartrato, tampones de acetato, aminoácidos, acetato de sodio, citrato de sodio y similares), agentes de tonicidad (p. ej., sacáridos tales como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polihídricos tales como glicerina, glicerina concentrada, PEG y propilenglicol, sales tales como cloruro de sodio, etc.), conservantes o antisépticos (p. ej., cloruro de benzalconio, cloruro de benzalconio, P-oxibenzoatos tales como Metil p-oxibenzoato o Etil p-oxibenzoato, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o su sal, Timerosal, Clorobutanol, etc.), auxiliares de solubilización o agentes estabilizantes de partículas (p. ej., polímeros solubles en agua tales como polivinil pirrolidona, tensioactivos tales como tiloxapol, polisorbatos, poloxámero, etc.), modificadores de pH (p. ej., ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y similares), agentes espesantes (p. ej., HEC, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa y sus sales), agentes quelantes (p. ej., edetato sódico, citrato sódico, fosfato sódico condensado, etc.), y estabilizantes del segundo agente activo (p. ej., EDTA, propil galato, y una combinación de estos).
Las disoluciones oftálmicas comprenden ciclodextrina, y pueden además comprender excipientes adicionales, por ejemplo, sin limitación, aproximadamente 0,5% - aproximadamente 3% tensioactivo y emulsionante, por ejemplo, sin limitación, polisorbato 80 o sus excipientes equivalentes; aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,4% polímero líquido no iónico del tipo alcohol de alquil aril poliéter, por ejemplo, sin limitación, tiloxapol; y/o aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,6% tensioactivo no iónico hidrófilo, por ejemplo, sin limitación, poloxámero, como poloxámero 407.
En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,02 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,04 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,06 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,18%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,16%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,14% o aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,12% EDTA. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,12, aproximadamente 0,14%, aproximadamente 0,16%, aproximadamente 0,18% o aproximadamente 0,2% EDTA. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,1% EDTA.
En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,001 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,002 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,005 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,02 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,03 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,04 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,06% propil galato. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,09% propil galato. En algunos ejemplos, la disolución oftálmica comprende aproximadamente 0,05% propil galato.
Concentración en varios tejidos oculares suministrada como una disolución oftálmica (no de acuerdo con la presente invención)
La disolución ocular que comprende ciclodextrina mejora la biodisponibilidad de los primeros agentes activos de la presente solicitud en el segmento posterior del ojo. Sin limitarse a la teoría, la formulación que comprende ciclodextrina forma una disolución clara e incolora, que reduce la exposición de la córnea al agente activo, por ejemplo, la exposición al Compuesto I, en aproximadamente 5-15 veces en comparación con la exposición de la córnea con una formulación en gotas de gel equimolar.
Sin limitarse a la teoría, una disolución oftálmica que comprende ciclodextrina aumenta el índice terapéutico del Compuesto I durante la administración ocular tópica. Tras la administración, el complejo hidrófilo de ciclodextrina-Compuesto I es farmacológicamente inerte en la córnea. Sin restringirse a la teoría, el complejo de ciclodextrina-Compuesto I aumenta la tolerabilidad de la córnea al Compuesto I. Sin limitarse a la teoría, la disociación espontánea de la ciclodextrina del Compuesto I en la vasculatura periférica aumenta la biodisponibilidad en el tejido diana, p. ej., en la coroides o la retina.
A diferencia de otras formulaciones del Compuesto I, que pueden contribuir a la toxicidad de la córnea, la disolución oftálmica basada en ciclodextrina que comprende una concentración similar del Compuesto I reduce las exposiciones de la córnea y en consecuencia incrementa el índice terapéutico y los beneficios correspondientes para los pacientes. En un ejemplo, el uso de una disolución basada en ciclodextrina del Compuesto I proporciona aproximadamente 10x reducción en la exposición de la córnea, en comparación con concentraciones equimolares de la gota de gel. En algunos ejemplos, la disolución basada en ciclodextrina del Compuesto I reduce la exposición de la córnea al Compuesto I en aproximadamente 5x, 20x, 30x, 40x o 50x. En una realización, 1-90 días o 3-9 meses de administración ocular tópica de aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% del Compuesto I como disolución basada en ciclodextrina no exhibe ningún efecto adverso o tópico en la córnea, la coroides y/o la retina. Incluso en otro ejemplo, 1-90 días de administración ocular tópica de aproximadamente 0,6% -aproximadamente 5,0% del Compuesto I como disolución basada en ciclodextrina no exhibe ningún efecto adverso o tóxico en la córnea, la coroides y/o la retina.
La reducción de la exposición de la córnea se correlaciona con el aumento de biodisponibilidad y con el índice terapéutico del agente activo en el segmento posterior, por ejemplo, en la retina o la coroides del ojo. Por ejemplo, no se observa ningún efecto tóxico atribuible al primer agente activo o a un vehículo adecuado en la córnea u otras partes del ojo cuando se administra aproximadamente 0,1% - aproximadamente 5,0% de la formulación del Compuesto I que comprende ciclodextrina en forma tópica al ojo durante por lo menos 30 días o más de 60 días. En un ejemplo, cuando se administra una formulación que comprende aproximadamente 0,4% (aproximadamente 4 mg/ml) del Compuesto I o su base libre y ciclodextrina en forma tópica al ojo, la concentración en la coroides central es aproximadamente 0,2 pM - aproximadamente 0,9 pM, la concentración en la retina central del agente activo es aproximadamente 0,02 pM - aproximadamente 0,4 pM, la concentración en el humor acuoso del agente activo es aproximadamente 0,003 pM - aproximadamente 0,009 pM, y la concentración en la córnea del agente activo es 6 pM - 40 pM. La ciclodextrina utilizada en la formulación es, por ejemplo, sin limitación, KLEPTOSE® HPB o CAPTISOL®.
En algunos ejemplos, una disolución basada en ciclodextrina del Compuesto I o su base libre aumenta la biodisponibilidad del agente activo en la coroides central y en la retina central, mientras que se reduce la concentración en la córnea. En algunos ejemplos, la administración tópica del Compuesto I o su base libre formulado en presencia de ciclodextrina reduce la concentración corneal en aproximadamente 5 - aproximadamente 15 veces frente a la concentración corneal de la gota de gel equimolar.
Sin restringirse a la teoría, los efectos combinados de reducir la exposición del fármaco a la córnea para evitar la poca tolerabilidad ocular mientras se aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior incrementan el índice terapéutico y los correspondientes beneficios a los pacientes
En algunos ejemplos, el tiempo de exposición del Compuesto I y del segundo agente activo oscila entre 1 y 90 días 0 durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, el esquema de administración implica varios cursos de administración ocular tópica de una formulación que comprende el Compuesto I y un segundo agente activo, en donde el segundo agente activo se administra como una formulación separada o como parte de la formulación del Compuesto I, a un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día de la formulación durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces de un compuesto de Fórmula 1 o II y un segundo agente activo día por medio (es decir, los días 1,3, 5, 7, etc.) durante hasta 90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez el día 1, una o dos veces el día 2 - día 90. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar, una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces el día 1, seguido de una vez al día durante 2-90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces el día 1, seguido de una vez, dos veces, tres vece o cuatro veces día por medio (es decir, los días 1, 3, 5, 7, etc.) durante hasta 90 días. Por ejemplo, un esquema de administración implica una vez por día o dos veces por día durante 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos. Para un esquema de administración de dos o tres veces al día, los sujetos reciben dosis oculares tópicas de una formulación del Compuesto I y un segundo agente activo los días 1 y 4 con aproximadamente 4, 6 o 8 horas de separación. En otro ejemplo, los sujetos reciben dosis oculares tópicas de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo con aproximadamente 4, 6 o 8 horas de separación durante cuatro días consecutivos. En algunos ejemplos, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular tópica de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo por día durante 5 días consecutivos. Incluso en otros ejemplos, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular tópica de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo durante 5-90 días consecutivos. En algunos ejemplos, los sujetos reciben una o dos dosis de la dosis ocular tópica de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo durante por lo menos 25 días consecutivos. En un ejemplo, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas durante por lo menos 90 días consecutivos o más. El segundo agente activo se puede administrar por separado o como parte de la formulación del Compuesto I. Cuando se administra separado, el segundo agente activo o su sal farmacéutica se pueden administrar solos o como una formulación.
Por ejemplo, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación que comprende aproximadamente 10 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican los días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior. En algunos ejemplos, la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día cuando se administra en dosis bajas (p. ej., 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml), y una vez al día o dos veces al día en dosis altas (p. ej., 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml o 10 mg/ml).
En algunos ejemplos, una formulación de 1 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 1 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 2 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 2 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 3 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 3 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 4 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 4 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 5 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 5 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 6 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 6 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 7 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 7 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 8 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 8 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 9 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 9 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 10 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, una formulación de 10 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican los días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior.
La presente solicitud también describe disoluciones basadas en ciclodextrina que contienen hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) o CAPTISOL® que son bien toleradas cuando se administran por vía tópica durante 30 - 90 días o durante 4 - 6 meses. En algunos ejemplos, la administración una o dos veces al día de aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% p/v Compuesto I o su base libre y un segundo agente activo en una disolución que contiene aproximadamente 1,0% - aproximadamente 25% HP-p-CD o CAPTISOL® es bien tolerada por el sujeto.
En algunos ejemplos, la formulación de Fórmula II o del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0,2 % - aproximadamente 1,0% (p/v) del compuesto de Fórmula II o aproximadamente 0,1% - 1,2 % (p/v) de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo que comprende la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunos ejemplos, la formulación de Fórmula II o del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0,2 % -aproximadamente 1,0% (p/v) del compuesto de Fórmula II o aproximadamente 0,1% - 1,2 % (p/v) de la formulación del Compuesto I y un segundo agente activo se administran una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses).
En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula II o el Compuesto I forma complejo con un agente formador de complejo, p. ej., ciclodextrina (p. ej., KLEPTOSE® HPB (%)) en una relación de aproximadamente 1:8, en donde aproximadamente 2% - 13 % (p/v) ciclodextrina (p. ej., KLEPTOSE® HPB (%)) se añade a la formulación. La formulación puede comprender también aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2% tampón, p. ej., tampón de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulación es aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, que se obtiene añadiendo suficiente cantidad para lograr la osmolalidad con una sal, p. ej., cloruro de sodio. El pH de la formulación es aproximadamente 6,0 a o debajo de aproximadamente 40 °C. El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior.
Suspensiones oftálmicas
La presente solicitud da a conocer suspensiones de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo, que comprenden el primer agente activo, el segundo agente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, las suspensiones del Compuesto I y las suspensiones del segundo agente activo pueden incluir, entre otros, agentes tampón, ácidos y bases, por ejemplo, aunque sin limitarse a ello, HCl y NaOH. En una realización, las suspensiones del Compuesto I o su base libre pueden incluir un agente tampón, por ejemplo, entre otros, trometamina (Tris). En otra realización, las suspensiones del Compuesto I o su base libre y un segundo agente activo pueden incluir un agente tampón, por ejemplo, entre otros, trometamina (Tris). La suspensión a base de trometamina del compuesto de Fórmula II o el Compuesto I y un segundo agente activo es útil para administración tópica al ojo.
Las suspensiones de la aplicación comprenden aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v de un primer agente activo de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I. En algunas realizaciones, la concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las suspensiones es aproximadamente 0,005% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,5% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,6% - aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,7% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,8% - aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,9% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 1,0 - aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,0 - aproximadamente 3,0%, aproximadamente 3,0 - aproximadamente 4,0% o aproximadamente 4,0- aproximadamente 5,0% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, la concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las formulaciones es aproximadamente 0,1% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,2%, 0,1% -aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,3% -aproximadamente 1,1%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,1%, 0,1% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,0%, 0,1% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,2% -aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 0,8%, 0,1% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,6%, 0,1% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,3% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,5%, 0,1% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 0,4% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las suspensiones incluyen aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v del Compuesto I o su base libre (Fórmula II).
Las suspensiones de la solicitud pueden además comprender aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 5,0% p/v de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En las formulaciones de la presente invención, el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. Las suspensiones de la solicitud pueden además comprender aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001% p/v del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo en las suspensiones es aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001%, 0,000012% - aproximadamente 0,0001%, 0,000014% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,0001%, 0,000018% aproximadamente 0,0001%, 0,00002% - aproximadamente 0,0001%, 0,00003% - aproximadamente 0,0001%, 0,00004% - aproximadamente 0,0001%, 0,00005% - aproximadamente 0,0001%, 0,00006% - aproximadamente 0,0001%, 0,00007% - aproximadamente 0,0001%, 0,00008% - aproximadamente 0,0001%, 0,00009% -aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,00009%, 0,000018% - aproximadamente 0,00009%, 0,00002% - aproximadamente 0,00009%, 0,00003% - aproximadamente 0,00009%, 0,00004% - aproximadamente 0,00009%, 0,00005% - aproximadamente 0,00009%, 0,00006% - aproximadamente 0,00009%, 0,00007% -aproximadamente 0,00009% o 0,00008% - aproximadamente 0,00009% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las suspensiones incluyen aproximadamente 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,000081%, 0,000082%, 0,000083%, 0,000084%, 0,000085%, 0,000086%, 0,000087%, 0,000088% o 0,000089% p/v del segundo agente activo.
Las suspensiones de la solicitud pueden además comprender aproximadamente 0,5 pM, aproximadamente 0,6 pM, aproximadamente 0,7 pM, aproximadamente 0,8 pM, aproximadamente 0,9 pM, aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 3 pM, aproximadamente 4 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 6 pM, aproximadamente 7 pM, aproximadamente 8 pM o aproximadamente 9 pM del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo es aproximadamente 1 pM.
Las suspensiones oftálmicas pueden contener varios aditivos incorporados habitualmente, como agentes tampón (p. ej., tampones fosfato, tampones borato, tampones citrato, tampones tartrato, tampones acetato, aminoácidos, acetato de sodio, citrato de sodio y similares), agentes de tonicidad (p. ej., sacáridos como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polihídricos como glicerina, glicerina concentrada, PEG y propilenglicol, sales como cloruro de sodio), conservantes o antisépticos (p. ej., cloruro de benzalconio, cloruro de benzalconio, P-oxibenzoatos como metil p-oxibenzoato o etil p-oxibenzoato, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o su sal, Timerosal, Clorobutanol y similares), agentes solubilizantes o agentes estabilizantes de partículas (p. ej., ciclodextrinas y sus polímeros solubles en agua derivados, como polivinilpirrolidona, tensioactivos tales como tiloxapol, polisorbatos, poloxámero), modificadores de pH (p. ej., ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio y similares), agentes espesantes (p. ej., HEC, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, HPMC, carboximetil celulosa y sus sales), agentes quelantes (p. ej., edetato sódico, citrato sódico, fosfato sódico condensado, etc.), y estabilizantes del segundo agente activo (p. ej., EDTA, propil galato, y una combinación de estos).
La suspensión oftálmica de la presente solicitud comprende excipientes farmacéuticos seleccionados a concentraciones o debajo de concentraciones óptimas para la disolución oftálmica. Los excipientes de la presente solicitud incluyen, por ejemplo, sin limitación, monohidrato de fosfato sódico, glicerina y cloruro de benzalconio (BAK).
En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,02 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,04 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,06 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,18%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,16%, aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,14% o aproximadamente 0,08 - aproximadamente 0,12% EDTA. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,12, aproximadamente 0,14%, aproximadamente 0,16%, aproximadamente 0,18% o aproximadamente 0,2% EDTA. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,1% EDTA.
En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,001 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,002 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,005 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,02 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,03 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,04 - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,01 - aproximadamente 0,06% propil galato. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,09% propil galato. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,05% propil galato.
En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0.005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, y un segundo agente activo, y puede además comprender trometamina (es decir, Tris). En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,05% - 1% Tris. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,2% - 1,0% Tris. En algunas realizaciones, la suspensión oftálmica comprende aproximadamente 0,4% - 0,8% Tris. La suspensión basada en trometamina del Compuesto I o su base libre y/o un segundo agente activo puede comprender tampones y excipientes adicionales, por ejemplo, sin limitación, tampón de fosfato. Las suspensiones pueden además comprender uno o más tensioactivos y emulsionantes, por ejemplo, entre otros, polisorbato 80 o sus excipientes equivalentes; uno o más polímeros líquidos no iónicos del tipo alquil aril poliéter, por ejemplo, entre otros tiloxapol; y/o uno o más tensioactivos no iónicos hidrófilos, por ejemplo, sin limitación, poloxámero, como poloxámero 407.
La presente solicitud da a conocer suspensiones de los agentes de la presente solicitud formulados en presencia de excipientes tales como, aunque sin limitarse a ello, Povidona, polisorbato 80 (PS80), polietilenglicol (PEG) 400, tiloxapol, poloxámero, glicerina y BAK en un tampón Tris.
En una realización, la suspensión del Compuesto I o su base libre comprende aproximadamente 0,1 - 0,5% tampón de fosfato. En otra realización, la suspensión del Compuesto I o su base libre y el segundo agente activo comprende aproximadamente 0,1 - 0,5% tampón de fosfato. En algunas realizaciones, el pH de la suspensión a base de trometamina es pH 4-7, por ejemplo, pH 6,0. En algunas realizaciones, la suspensión preparada en Tris comprende también aproximadamente 0,5% - aproximadamente 2% polisorbato 80; aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,2% tiloxapol y/o aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,4% poloxámero 407.
En algunas de dichas realizaciones, las suspensiones de la solicitud comprenden también aproximadamente 0,01 -aproximadamente 1% o aproximadamente 1 - aproximadamente 2,0% p/v glicerina. En una realización específica, las suspensiones comprenden aproximadamente 2% p/v glicerina.
En algunas realizaciones, las suspensiones de la solicitud comprenden además aproximadamente 0,001-aproximadamente 0,005% p/v cloruro de benzalconio (BAK). La cantidad de BAK puede variar, dependiendo de los efectos adversos observados. El BAK puede ser perjudicial para las células en la superficie ocular, y, por lo tanto, la cantidad en la formulación se puede variar para lograr un nivel óptimo de penetración ocular del Compuesto I, sin comprometer la integridad de la capa de células oculares ni aumentar la toxicidad.
En algunas realizaciones, la suspensión opcionalmente comprende tampones. Los tampones, cuando se emplean, pueden ser, por ejemplo, ácido fosfórico básico de monofosfato de sodio y tampón Tris. La concentración del Compuesto I en suspensión es aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% p/v. La suspensión preparada sin tampón adicional comprende además aproximadamente 0,005% BAK y aproximadamente 2% glicerina, y con un pH 6,0. En otra realización, la suspensión preparada sin tampón adicional comprende aproximadamente 1% polisorbato 80, aproximadamente 0,1% tiloxapol, aproximadamente 0,2% Poloxámero 407, aproximadamente 0,005% BAK, aproximadamente 2,0% glicerina, y con un pH 6,0.
En las suspensiones preparadas en ácido fosfórico/Tris, la suspensión comprende aproximadamente 0,14% ácido fosfórico, aproximadamente 0,2% base de Tris, aproximadamente 1,0% polisorbato 80, aproximadamente 0,005% BAK, aproximadamente 2,0% glicerina, y con un pH 6,0. En una realización, la suspensión comprende además aproximadamente 0,2% tiloxapol. El pH de la suspensión varía entre aproximadamente pH 6,0 y 7,2.
Las suspensiones preparadas en trometamina (Tris) sola comprenden aproximadamente 1% polisorbato 80, aproximadamente 0,1% tiloxapol, aproximadamente 0,2% Poloxámero 407, aproximadamente 0,6% Tris, aproximadamente 0,005% BAK y aproximadamente 2,0% glicerina, con pH 6,0. En otra realización, una suspensión preparada en Tris comprende aproximadamente 1% Tris, aproximadamente 0,45% NaCl, aproximadamente 0,025% EDTA, aproximadamente 0,2% HPMC, aproximadamente 0,1% polisorbato 80, aproximadamente 0,005% BAK, con un pH 6,0. En estas suspensiones se usan HCl 1N y/o NaOH 1N para titulación al pH apropiado.
La suspensión de la solicitud comprende aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% de un agente activo de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, y aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,09% o aproximadamente 0,09 - aproximadamente 0,2% p/v monohidrato monobásico de fosfato de sodio y/o aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0% de Tris. Alternativamente, la suspensión de la solicitud comprende aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% de un agente activo de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% de un segundo agente activo, y aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,09% o aproximadamente 0,09 - aproximadamente 0,2% p/v de monohidrato monobásico de fosfato sódico y/o aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,0% de Tris.
En una realización específica, la suspensión comprende aproximadamente 0,14% o aproximadamente 0,2% p/v tampón Tris. En realizaciones adicionales, las suspensiones se preparan en aproximadamente 0,6% Tris o aproximadamente 1,0% Tris. Otros sistemas tampón equivalentes conocidos en la técnica también se usan en las suspensiones de la presente solicitud. En una realización, el compuesto de Fórmula II o el Compuesto I se formula como aproximadamente 0,4% agente activo, aproximadamente 5% Cremophor RH40, aproximadamente 2,0% glicerina y aproximadamente 0,005% BAK. En otra realización, el compuesto de Fórmula II o el Compuesto I se formula como aproximadamente 0,4% agente activo, aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% del segundo agente activo, aproximadamente 5% Cremophor RH40, aproximadamente 2,0% glicerina y aproximadamente 0,005% BAK.
En algunas realizaciones, la suspensión de la solicitud tiene un valor de pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,5 a o debajo de aproximadamente 40 °C.
En algunas realizaciones, la suspensión de la solicitud tiene un valor de pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0 a o debajo de aproximadamente 40°C.
Por ejemplo, la suspensión de la solicitud tiene un valor de pH de aproximadamente 6,0 o debajo de aproximadamente 40°C.
En algunas realizaciones, el primer agente activo se puede formular como una disolución de acuerdo con las realizaciones descritas en este documento, y el segundo agente activo se puede formular como una suspensión de acuerdo con las realizaciones descritas en este documento.
En otras realizaciones, el primer agente activo se puede formular como una suspensión de acuerdo con las realizaciones descritas en este documento, y el segundo agente activo se puede formular como una disolución de acuerdo con las realizaciones descritas en este documento.
Concentración en varios tejidos oculares administrada como una suspensión oftálmica
En algunas realizaciones, una suspensión del Compuesto I o su base libre proporciona concentración similar del primer agente activo en la coroides central y en la retina central en comparación con la concentración del primer agente activo administrado en forma de gotas de gel (se analizó en lo precedente).
En algunas realizaciones, la suspensión basada en Tris del Compuesto I o su base libre con o sin un segundo agente activo aumenta la biodisponibilidad del primer agente activo en la coroides central y en la retina central, mientras que se reduce la concentración en la córnea y se evitan y/o tratan las alteraciones y/o enfermedades de la córnea (p. ej., edema de córnea, úlceras, anomalías, etc.). En algunas realizaciones, la administración tópica del Compuesto I o su base libre formulado a base de Tris reduce la concentración en la córnea del Compuesto I en aproximadamente 5-10x, 10-20x, 20-30x, 30-40x o aproximadamente 50-100x en comparación con la concentración en la córnea del Compuesto I equimolar o su base libre administrado como una gota de gel.
Los efectos combinados de reducir la exposición del fármaco a la córnea como para evitar una mala tolerabilidad ocular, a la vez que se mantiene o aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior como para incrementar la inhibición del receptor de tirosina cinasa (RTK), por ejemplo, VEGFR, aumentan significativamente el índice terapéutico y los correspondientes beneficios para los pacientes. La prevención y/o el tratamiento adicional de alteraciones de la superficie anterior del ojo con un segundo agente activo, como un modulador de EGFR (p. ej., activador), también mejora el índice terapéutico y los correspondientes beneficios para los pacientes.
La administración una o dos veces al día de aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% p/v de la suspensión del Compuesto I de la presente solicitud durante 30-90 días o 4 - 6 meses es bien tolerada en el ojo. Gota de gel
En algunas realizaciones, la composición o formulación oftálmica de la presente solicitud se formula como una gota de gel. La formulación en gota de gel incluye no más de 0,05% de monohidrato monobásico de fosfato sódico para proporcionar la capacidad tampón requerida y formulaciones filtrables y fluidas en aproximadamente 0,005% -aproximadamente 2,0% del Compuesto I y/o en aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5% de un segundo agente activo sin la necesidad de aditivos de tensioactivos.
La formulación en gotas de gel de la solicitud comprende aproximadamente 0,005% a aproximadamente 2,0% p/v del primer agente activo de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I. La concentración del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) en las gotas de gel puede ser aproximadamente 0,005% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05% -aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,2% aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,3% aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,4% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,5% aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,6% -aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,7% aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,8% -aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,9% aproximadamente 1,0% o aproximadamente 1,0% -aproximadamente 2,0% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las gotas de gel incluyen aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9% aproximadamente 1,0% o aproximadamente 2% p/v del Compuesto I o su base libre (Fórmula II).
La formulación en gotas de gel de la solicitud puede además comprender aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 5,0% p/v del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. La formulación en gotas de gel de la solicitud puede además comprender aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001% p/v del segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. La concentración del segundo agente activo en las gotas de gel puede ser aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001%, 0,000012% -aproximadamente 0,0001%, 0,000014% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,0001%, 0,000018% - aproximadamente 0,0001%, 0,00002% - aproximadamente 0,0001%, 0,00003% - aproximadamente 0,0001%, 0,00004% - aproximadamente 0,0001 %, 0,00005% - aproximadamente 0,0001 %, 0,00006% -aproximadamente 0,0001 %, 0,00007% - aproximadamente 0,0001%, 0,00008% - aproximadamente 0,0001%, 0,00009% - aproximadamente 0,0001%, 0,000016% - aproximadamente 0,00009%, 0,000018% - aproximadamente 0,00009%, 0,00002% - aproximadamente 0,00009%, 0,00003% - aproximadamente 0,00009%, 0,00004% -aproximadamente 0,00009%, 0,00005% - aproximadamente 0,00009%, 0,00006% - aproximadamente 0,00009%, 0,00007% - aproximadamente 0,00009% o 0,00008% - aproximadamente 0,00009% p/v para administración tópica. En algunas realizaciones, las gotas de gel incluyen aproximadamente 0,00001%, 0,00002%, 0,00003%, 0,00004%, 0,00005%, 0,00006%, 0,00007%, 0,00008%, 0,000081%, 0,000082%, 0,000083%, 0,000084%, 0,000085%, 0,000086%, 0,000087%, 0,000088% o 0,000089% p/v del segundo agente activo.
La formulación en gotas del gel de la solicitud puede además comprender aproximadamente 0,5 pM, aproximadamente 0,6 pM, aproximadamente 0,7 pM, aproximadamente 0,8 pM, aproximadamente 0,9 pM, aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 3 pM, aproximadamente 4 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 6 pM, aproximadamente 7 pM, aproximadamente 8 pM o aproximadamente 9 pM de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos. En algunas realizaciones, la concentración del segundo agente activo es aproximadamente 1 pM.
En algunas realizaciones, las composiciones oftálmicas de gotas de gel de la presente solicitud incluyen glicerina como un agente de tonicidad. Algunas realizaciones de la solicitud proporcionan una composición oftálmica que incluye manitol. El contenido de glicerina o manitol en una cantidad para prevenir cualquier cambio en la solubilidad del Compuesto I, y en un nivel de aproximadamente 2,0 - aproximadamente 2,5%, glicerina, proporciona una osmolalidad de aproximadamente 225 - aproximadamente 300 mOsm/kg, dependiendo de la concentración de fosfato. En realizaciones adicionales, la glicerina es aproximadamente 2% y el fosfato es aproximadamente 0,05% de la composición oftálmica de gotas de gel. Las concentraciones de glicerina y fosfato de la presente solicitud consisten en una cantidad tal que el nivel de tonicidad de la composición oftálmica es aproximadamente 240 mOsm/kg.
La composición oftálmica de gotas de gel de la presente solicitud puede además incluir cloruro de benzalconio (BAK). En algunas realizaciones, el contenido de BAK es aproximadamente 0,005%, suficiente para conservar la composición oftálmica contra contaminación microbiana. En algunas realizaciones de la presente solicitud, no se requiere BAK para uso de la composición oftálmica en un producto de un solo uso, estéril.
En algunas realizaciones, la formulación oftálmica de gotas de gel del Compuesto I incluye: aproximadamente 0,005% - aproximadamente 2,0% del Compuesto I o su base libre, aproximadamente 0,05% fosfato de sodio, aproximadamente 2% de glicerina como el agente de ajuste de tonicidad, aproximadamente 0,005% de BAK como conservante, agua (purificada, es decir, destilada o desionizada) como vehículo e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6,0. En una realización, no se añaden otros excipientes.
La gota de gel de la solicitud comprende aproximadamente 0,005% - aproximadamente 2,0% del agente activo de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, y aproximadamente 0,01% -aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,09% o aproximadamente 0,09 -aproximadamente 0,2% p/v monohidrato monobásico de fosfato sódico. En una realización específica, la gota de gel comprende aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05-0,2% o aproximadamente 0,2% p/v tampón de monohidrato monobásico de fosfato sódico. Otros sistemas tampón equivalentes conocidos en la técnica también se emplean en la gota de gel de la presente solicitud. En una realización, el Compuesto I o su base libre se formula como aproximadamente 0,4% - aproximadamente 2,0% del primer agente activo, aproximadamente 5% Cremophor RH40, aproximadamente 2,0% glicerina y aproximadamente 0,005% BAK.
En una realización, la gota de gel del Compuesto I incluye aproximadamente 0,3% - aproximadamente 2,0% (3-20 mg/ml) del Compuesto I, aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,2% fosfato sódico y aproximadamente 2% glicerina. El pH de la composición es pH 5,0 - 7,0.
La formulación oftálmica de gotas de gel del Compuesto I y un segundo agente activo incluye: aproximadamente 0,005% - aproximadamente 2,0% Compuesto I o su base libre, aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 5% (p. ej., aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 0,0001%) del segundo agente activo, aproximadamente 0,05% fosfato sódico, aproximadamente 2% glicerina como el agente de ajuste de tonicidad, aproximadamente 0,005% BAK como conservante, agua (purificada, es decir destilada o desionizada) como vehículo, e hidróxido sódico para ajustar el pH hasta 6,0. En una realización, no se añaden otros excipientes.
La gota de gel de la solicitud comprende aproximadamente 0,005% - aproximadamente 2,0% del agente activo de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el Compuesto I, aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 5% (p. ej., aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001%) del segundo agente activo, y aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05 - aproximadamente 0,09% o aproximadamente 0,09 - aproximadamente 0,2% p/v monohidrato monobásico de fosfato de sodio. En una realización específica, la gota de gel comprende aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,05-0,2% o aproximadamente 0,2% p/v tampón de monohidrato monobásico de fosfato sódico. Otros sistemas tampón equivalentes conocidos en la técnica también se emplean en la gota de gel de la presente solicitud. En una realización, el Compuesto I o su base libre se formula como aproximadamente 0,4% - aproximadamente 2,0% del primer agente activo, aproximadamente 0,005% -aproximadamente 5,0% del segundo agente activo, aproximadamente 5% Cremophor RH40, aproximadamente 2,0% glicerina y aproximadamente 0,005% BAK.
En una realización, la gota de gel del Compuesto I incluye aproximadamente 0,3% - aproximadamente 2,0% (3-20 mg/ml) Compuesto I, aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% segundo agente activo, aproximadamente 0,05% - aproximadamente 0,2% fosfato sódico y aproximadamente 2% glicerina. El pH de la composición es pH 5,0 - 7,0.
La presente solicitud proporciona la gota de gel de los agentes (p. ej., el primer agente activo y el segundo agente activo) de la presente solicitud formulada en presencia de excipientes tales como, entre otros, Povidona, polisorbato 80 (PS80), polietilenglicol (PEG) 400, tiloxapol, poloxámero, glicerina y BAK en un tampón de fosfato.
Gotas oculares
Se describe en este documento una formulación que comprende un primer agente activo, p. ej., un compuesto de Fórmula I o II, y/o un segundo agente activo, p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos, como gotas oculares, una forma de administración de fármacos farmacéuticamente aceptable para los pacientes, cómoda, segura, con un inicio de la acción de varios minutos. Una gota ocular estándar utilizada en terapia de acuerdo con la práctica de las regulaciones federales de EE. UU. es estéril, tiene un pH de aproximadamente 6,0-7,4, y, si se va a usar más de una vez, contiene un conservante, pero tiene una vida útil limitada una vez abierta, usualmente un mes. Si las gotas oculares se envasan en un dispensador para un solo uso, estéril, el conservante puede omitirse.
Un método de formulación de gotas oculares comprende las formas más puras del compuesto descrito de Fórmula I o II (p. ej., más de 99% de pureza) y/o del segundo agente activo, y el compuesto y/o el segundo agente activo se mezclan con tampón y agentes de ajuste de tonicidad, para ajustar el pH fisiológico y la osmolaridad. Los ejemplos de agentes tampón para mantener o ajustar el pH incluyen, aunque sin limitarse a ello, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Los ejemplos de agentes de ajuste de tonicidad son cloruro de sodio, manitol y glicerina. En algunas realizaciones, se añaden también otros ingredientes farmacéuticamente aceptables.
La disolución formulada luego se introduce en alícuotas en una pluralidad de cartuchos desechables discretos, estériles, cada uno de los cuales es adecuado para una única administración o un cartucho individual para una única administración. Dicho cartucho desechable individual es, por ejemplo, un dispensador de volumen específico cónico o cilíndrico, con un recipiente que tiene paredes laterales para oprimir en dirección radial a un eje longitudinal con el fin de dispensar los contenidos del envase en un extremo del envase.
La presente solicitud da a conocer disoluciones/suspensiones de gotas oculares oftálmicas envasadas en forma de múltiples dosis o en forma de una sola dosis, por ejemplo, como un frasco de plástico con un gotero para los ojos. En formulaciones de múltiples dosis, se requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana una vez abierto el envase. Los conservantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido ascórbico, polyquaternium-1 u otros agentes conocidos por el experto en la técnica, y todos ellos se contemplan para uso en la presente solicitud. Dichos conservantes se emplean típicamente en un nivel de 0,001 a aproximadamente 1,0% peso/volumen.
Sin restricciones de la teoría, la formulación de la presente solicitud en una gota ocular proporciona una entrada de pulsos del fármaco. La ruta mediante la cual el Compuesto I obtiene acceso al segmento posterior no es por difusión directa a través de la córnea con difusión subsiguiente a través del humor acuoso, el humor vítreo, la retina y en último lugar la coroides. En cambio, el compuesto del Compuesto I logra una destacada biodisponibilidad posterior después de la instilación tópica usando una ruta circunferencial alrededor, y no a través, del globo.
En determinadas condiciones clínicas, las disoluciones/suspensiones de gotas oculares se pueden formular con otros agentes farmacéuticos, con el fin de atenuar el efecto irritante del otro ingrediente y de facilitar la respuesta clínica. Dichos agentes incluyen, aunque sin limitarse a ello, un vasoconstrictor tal como fenilefrina, oximetazolina, naftazolina o tetrahidrozolina; un estabilizante de mastocitos tal como olopatadina; una antihistamina tal como azelastina; un antibiótico tal como tetraciclina; un fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como betametasona; o fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como diclofenac; un inmunomodulador tal como imiquimod o interferones; y agentes antivíricos tales como valaciclovir, cidofovir y trifluridina. Las dosis utilizadas para los propósitos anteriormente descritos varían, pero consisten en una cantidad eficaz para suprimir malestar, comezón, irritación o dolor en el ojo. Cuando las composiciones se administran por vía tópica, la "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de Fórmula I o II puede estar en general en un intervalo de concentración de 0,05 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml y la "cantidad farmacéuticamente eficaz" del segundo agente activo puede en general estar en un intervalo de concentración de 0,05 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, con 1 a 4 gotas de la composición administradas como una única dosis 1 a 4 veces por día. El método más común de administración del fármaco ocular es la instilación de gota en la córnea (es decir, "gotas oculares").
Un requerimiento clave es que la formulación sea estéril y se produzca en un entorno estéril. Un compuesto descrito ideal para uso en las disoluciones/suspensiones oftálmicas debe ser soluble y/o miscible en medio acuoso a pH ocular y tonicidad normales. Asimismo, los compuestos descritos deben ser estables, no tóxicos, de larga duración y lo suficientemente potentes como para contrarrestar la dilución de la concentración del fármaco por parpadear y lagrimear.
Formas farmacéuticas
La formulación de la presente solicitud puede ser adecuada para uso oftálmico. En algunos ejemplos no de acuerdo con la presente invención, la formulación es una disolución. La disolución puede ser una preparación líquida clara, incolora, estéril, isotónica, tamponada acuosa, fluida. El producto de fármaco (p. ej., el primer agente activo y/o el segundo agente activo) tiene un pH de aproximadamente 6,0 y se puede almacenar a 5°C. El producto de fármaco se puede proveer en un sistema de cierre del recipiente de un frasco dispensador oftálmico semi-transparente con un gotero en la punta y una tapa.
En algunas realizaciones, la concentración clínica de la disolución o suspensión oftálmica del Compuesto I es igual o menor que aproximadamente 0,1 mg/ml, igual o menor que aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,2 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,3 aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,4 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,5 aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,6 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,7 aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,8 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,9 aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 1,0 -aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,0 aproximadamente 3,0 mg/ml, aproximadamente 3,0 -aproximadamente 4,0 mg/ml, aproximadamente 4,0 aproximadamente 5,0 mg/ml, aproximadamente 5,0 -aproximadamente 6,0 mg/ml, aproximadamente 5,0 aproximadamente 10,0 mg/ml, aproximadamente 10 -aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 20 aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 30 -aproximadamente 40 mg/ml o aproximadamente 40 - aproximadamente 50 mg/ml.
En otras realizaciones, las concentraciones clínicas de la disolución o suspensión oftálmica del Compuesto I y el segundo agente activo son independientemente iguales o inferiores a aproximadamente 0,1 mg/ml, iguales o inferiores a aproximadamente 0,2 mg/ml, aproximadamente 0,2 - aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,3 - aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,4 - aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,5 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,6 - aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,7 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,8 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 0,9 -aproximadamente 1,0 mg/ml, aproximadamente 1.0 - aproximadamente 2,0 mg/ml, aproximadamente 2,0 -aproximadamente 3.0 mg/ml, aproximadamente 3.0 - aproximadamente 4,0 mg/ml, aproximadamente 4.0 -aproximadamente 5.0 mg/ml, aproximadamente 5.0 - aproximadamente 6,0 mg/ml, aproximadamente 5.0 -aproximadamente 10.0 mg/ml, aproximadamente 10 - aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 20 -aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 30 - aproximadamente 40 mg/ml o aproximadamente 40 -aproximadamente 50 mg/ml.
En una realización de la presente solicitud, la concentración del compuesto de Fórmula I o II es aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% (aproximadamente 0,5 - aproximadamente 50 mg/ml). Una actividad farmacológica deseada (o concentración) de la formulación de la presente solicitud contra neovascularización patológica de la coroides o la retina se alcanza después de la administración ocular de formulaciones que contienen aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 4,0% o aproximadamente 5,0% p/v del Compuesto I. La presente solicitud da a conocer que, después de la administración ocular tópica con una dosis óptima (por ejemplo, entre aproximadamente 0,005% y aproximadamente 5,0%), se logra y mantiene la concentración farmacológicamente activa en el tejido diana coroideo central. En una realización, el primer agente activo (Fórmula II o Compuesto I) se formula como aproximadamente 0,005 - aproximadamente 5,0% p/v concentración, el segundo agente activo (ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos) se formula como aproximadamente 0,005 - aproximadamente 5,0% p/v concentración, y la combinación se administra una o dos veces al día por ojo durante más de 60 días consecutivos. Las concentraciones plasmáticas observadas después de la administración tópica están sustancialmente debajo del nivel esperado para producir toxicidad sistémica.
Tabla 2: Resumen de propiedades farmacodinámicas in vitro para el Compuesto I
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En algunas realizaciones, el Compuesto I exhibe inhibición potente de la actividad de tirosina cinasa para varios receptores de los factores de crecimiento proangiogénicos, con CI50 de menos de aproximadamente 100 nM (véase la Tabla 3). El Compuesto I también bloquea los receptores de VEGF de gran afinidad, p. ej., VEGFR-1/Flt-1, pero con menor potencia (con CI50 de aproximadamente 122 nM (69,41 ng/ml)).
Tabla 3: Inhibición in vitro de tirosina cinasas usando una curva de titulación de 10 puntos (257 nM - 5000 nM) para el Compuesto I
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Si bien la inhibición de VEGFR parece ser esencial para reducir la permeabilidad vascular y prevenir un mayor crecimiento neovascular, la inhibición simultánea de la señalización de VEGF con inhibición de otras vías de señalización de los factores de crecimiento (p. ej., PDGF y angiopoyetinas/Tie2) se puede asociar a resultados terapéuticos únicos. Los resultados terapéuticos de una inhibición más amplia de las vías de señalización pueden contribuir a la regresión de vasos patológicos recién establecidos en el segmento posterior del ojo.
En algunas realizaciones, aproximadamente 300 nM (aproximadamente 170,67 ng/ml) del Compuesto I inhiben la función de la cinasa del VEGFR-2 (véase la Tabla 4). También se observa el bloqueo sustancial de un conjunto similar de receptores de factores de crecimiento proangiogénicos, incluidos FGFRsl-3, Tie-2 y EphB-4. Un hallazgo inesperado es que una concentración de aproximadamente 300 nM del Compuesto I inhibe la función de la cinasa del VEGFR-2, que se encuentra dentro del intervalo típico hallado en la coroides central y la retina después de cinco días de administración ocular tópica.
Tabla 4: Inhibición in vitro de tirosina cinasas por 300 nM (170,67 ng/ml) Compuesto I
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Tabla 5: Inhibición in vitro de tirosina cinasas por 1 pM (568,9 ng/ml) del Compuesto I
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Perspectiva general de la sustancia del fármaco y el producto del fármaco
Producto de fármaco: las formulaciones oftálmicas del Compuesto I y/o el segundo agente activo para estudios clínicos se fabrican en concentraciones de dosis de 0,05% - 1,0% del Compuesto I y aproximadamente 0,00001% -aproximadamente 5% (p. ej., aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0002% o aproximadamente 0,00001% - aproximadamente 0,0001%) del segundo agente activo. En algunas realizaciones, la dosis del Compuesto I en la formulación es 0,5%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,6%, 0,8% o 1,0%. En algunas realizaciones, la dosis del segundo agente activo en la formulación es 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0%, 2,0%, 3,0%, 4,0% o 5,0%. Las formulaciones oftálmicas del Compuesto I y/o el segundo agente activo (disoluciones o suspensiones) son para administración tópica diaria, de un solo al ojo en un ámbito clínico. Además del primero y segundo ingredientes activos, en algunas realizaciones, el producto de fármaco puede además contener aproximadamente 0,005% BAK como conservante, agua purificada como vehículo, y el pH se ajusta con hidróxido de sodio hasta pH 6,0.
Gota de gel basada en fosfato de sodio
Los beneficios oftálmicos del Compuesto I en una formulación a base de fosfato sódico (se enumera en la Tabla 6) resultan de las propiedades de autogelificación de API en tampones, como fosfato de sodio. La formación espontánea del gel tixotrópico de formación propia del Compuesto I a partir de una disolución clara se forma aumentando la concentración del primer agente activo en fosfato de sodio. Una vez que la concentración del primer agente activo en el tampón de fosfato alcanza un estado supersaturado, se observan particulados insolubles del Compuesto I dentro del gel.
El estado actual de la técnica pronostica que la aplicación de un gel con mayor viscosidad a la superficie del ojo aumentaría el tiempo de residencia en la córnea. Un mayor tiempo de residencia en la córnea facilita a su vez la absorción del fármaco ocular. Como resultado, las concentraciones del fármaco intraocular de geles viscosos aumentarían en comparación con formulaciones no viscosas, como disoluciones de tipo agua. Una forma de aumentar la viscosidad es el uso de varios excipientes que potencian la viscosidad, p. ej., carboximetilcelulosa, que en efecto logra una mayor absorción intraocular de las diferentes sustancias del fármaco después de la administración ocular tópica. La presente solicitud da a conocer un gel tixotrópico del Compuesto I y/o un segundo agente activo formado en ausencia de cualquier excipiente potenciador de la viscosidad. Por ejemplo, cuando el Compuesto I o el Compuesto I y un segundo agente activo se disuelven en un tampón simple, como fosfato de sodio, se forma un gel tixotrópico. El gel tixotrópico, que se forma sin ningún excipiente potenciador de la viscosidad, se formula como una gota de gel.
La presente solicitud proporciona la administración dependiente de la dosis y de la frecuencia de la dosis del Compuesto I a los tejidos del segmento posterior del ojo.
Las formulaciones en gotas de gel de la presente solicitud (enumeradas en la Tabla 6) difieren unas de otras en varios aspectos, como la concentración de un primer activo, concentración de fosfato de sodio, presencia o ausencia de tonicidad (glicerina) o agentes conservantes (cloruro de benzalconio/BAK), tensioactivos solubilizantes (polisorbato 80, tiloxapol y/o poloxámero) y pH.
Suspensión basada en trometamina
La presente solicitud da a conocer una suspensión del Compuesto I y/o un segundo agente activo en una formulación a base de trometamina. En algunas realizaciones, la suspensión del Compuesto I y/o el segundo agente activo en una formulación a base de trometamina tiene igual o más de 95% de la sustancia de fármaco del primer activo en una forma insoluble. Esta característica es distinguible del estado soluble o semi-soluble del Compuesto I en la gota de gel (la gota de gel (gel), que no es un estado completamente soluble a medida que aumenta la concentración del primer agente activo) o en una formulación a base de ciclodextrina. Las formulaciones basadas en trometamina del Compuesto I exhiben mayor turbidez con el aumento de la concentración del primer agente activo.
La administración de una gota tópica del Compuesto I y/o una suspensión del segundo agente activo al ojo, que es una combinación de componentes del primer agente activo solubles e insolubles, es beneficiosa con respecto a seguridad/tolerabilidad y eficacia.
La presente solicitud da a conocer el Compuesto I en la suspensión basada en trometamina, administrada en concentraciones a los tejidos diana entre 10-1000x de la CI50 celular para varios RTK pro-angiogénicos. Véase, p. ej., la Tabla 7.
La seguridad y tolerabilidad de la córnea del Compuesto I tópico es una consecuencia directa de la cantidad del primer agente activo soluble (en oposición a insoluble) aplicado a la superficie de la córnea, y la concentración de tejido corneal resultante. En algunas realizaciones, los sujetos que reciben la administración ocular tópica de la suspensión basada en trometamina pueden tolerar hasta un nivel superior de la concentración del primer agente activo en la formulación, en comparación con formulaciones equimolares de la gota de gel basada en fosfato de sodio. La seguridad y tolerabilidad de la córnea del Compuesto I tópico son también una consecuencia de la administración de un segundo agente activo, p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos, que es un modulador (p. ej., activador) de EGFR que previene o trata las alteraciones o enfermedades de la córnea causadas por la inhibición de EGFR.
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La presente solicitud proporciona la biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior tras la administración de una suspensión basada en trometamina. La biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior es directamente proporcional a la cantidad total de fármaco, Compuesto I, administrado (insoluble más soluble, véase la Tabla 7). Si bien los particulados de fármaco insolubles no están fácilmente disponibles para los tejidos del segmento anterior, las propiedades físico-químicas inherentes y únicas del Compuesto I permiten que los componentes insolubles y solubles obtengan acceso a los tejidos del segmento posterior, como la coroides y la retina. En consecuencia, incluso concentraciones del fármaco superiores a aquellas obtenidas con las formulaciones en gotas de gel que contienen cantidades equivalentes del primer agente activo se logran con la suspensión basada en trometamina. Por lo tanto, la suspensión basada en trometamina proporciona: a) mejor tolerabilidad de la córnea y b) biodisponibilidad mantenida o aumentada para el segmento posterior, particularmente la coroides, el tejido diana primario para tratar AMD neovascular (húmeda). A su vez, un segundo agente activo, p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos, que es un modulador (p. ej., activador) de EGFR que previene o trata las alteraciones o enfermedades de la córnea causadas por la inhibición de EGFR, previene y/o trata las alteraciones de la córnea potencialmente asociadas con la administración del Compuesto I, incrementando así el índice terapéutico del Compuesto I.
Disolución basada en ciclodextrina
Las ciclodextrinas, que son oligosacáridos cíclicos compuestos por seis a ocho unidades de dextrosa (a-, p-, y y-CDs) unidos a través de uno a cuatro enlaces, se conocen por su capacidad de actuar como un agente solubilizante para fármacos relativamente insolubles. Véase, Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008).
En algunas realizaciones, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, también conocido como KLEPTOSE® HPB) en una relación molar igual o mayor que 1:6 o Sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, también conocido como CAPTISOL®) en una relación igual o mayor que 1:2 en la formulación clínica propuesta, el Compuesto I o su base libre y una disolución oftálmica del segundo agente activo, proporcionan solubilidad que satisface las concentraciones de las dosis clínicas de 0,1-1,2% del Compuesto I.
En algunas realizaciones, las disoluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I o su base libre y/o un segundo agente activo no solamente tienen mejor solubilidad del primer agente activo en una disolución uniforme, sino que, tras la administración ocular tópica, también tienen una nueva y previamente no observada característica de aumentar significativamente el índice terapéutico del primer agente activo en el segmento posterior del ojo. Las disoluciones del Compuesto I y/o el segundo agente activo de la presente solicitud reducen la exposición del segmento anterior al Compuesto I, aumentando así la concentración del primer activo en la disolución y aumentando la frecuencia de su administración con el fin de mantener altas concentraciones en el segmento posterior. Ambas características beneficiosas se relacionan con la propiedad conocida de la ciclodextrina de formar complejos hidrófilos con fármacos hidrófobos. Véase Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008). La administración del segundo agente activo como una combinación con el primer agente activo previene las alteraciones o enfermedades de la córnea causadas por la inhibición de EGFR por enfermedades sistémicas (p. ej., cáncer, diabetes), enfermedades oculares o administración del primer agente activo, p. ej., un compuesto de Fórmula I o II, incrementando de este modo el índice terapéutico del primer agente activo, p. ej., los compuestos de Fórmula I o II.
Cuando se formula con el Compuesto I o su base libre y/o un segundo agente activo, la ciclodextrina puede formar una disolución clara, incolora que exhibe viscosidad de tipo agua. Después de la administración ocular tópica, el complejo de Compuesto I/ciclodextrina tiene el aspecto de ser farmacológicamente inactivo y metabólicamente inerte. El complejo del Compuesto I/ciclodextrina confiere tolerabilidad a la córnea hasta que la ciclodextrina se disocia espontáneamente del primer agente activo, poniendo a disposición una alta concentración del Compuesto I en su sitio de acción destinado en el segmento posterior del ojo, p. ej., la coroides y la retina.
En algunas realizaciones, las disoluciones basadas en ciclodextrina del Compuesto I reducen las exposiciones de la córnea al Compuesto I en comparación con las formulaciones en gotas de gel en concentraciones similares del fármaco. El uso de disoluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I proporciona aproximadamente 10x reducción en las concentraciones corneales, en comparación con la administración de formulaciones equimolares de la gota de gel. En algunas realizaciones, después de 20 - 30 días de administración ocular tópica de aproximadamente 0,2 - 2,0%, p. ej., aproximadamente 0,6%, del Compuesto I como una disolución basada en ciclodextrina, no se atribuye ningún hallazgo adverso al artículo de ensayo o al vehículo. La presente solicitud proporciona concentraciones superiores del Compuesto I dentro de los tejidos diana del segmento posterior, como la coroides central y la retina central, cuando la disolución a base de ciclodextrina del Compuesto I se aplica en forma tópica. En algunas realizaciones, los efectos combinados de reducir la exposición del fármaco a la córnea como para evitar poca tolerabilidad ocular, mientras se aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior como para aumentar la inhibición de RTK, aumentan significativamente el índice terapéutico y el correspondiente beneficio(s) para los pacientes tratados. En otras realizaciones, los efectos combinados de reducir la exposición del fármaco a la córnea como para evitar mala tolerabilidad ocular y prevenir o tratar las alteraciones o enfermedades de la córnea mediante el segundo agente activo, a la vez que se aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior como para aumentar la inhibición de RTK, pueden incrementar significativamente el índice terapéutico y el correspondiente beneficio(s) para los sujetos tratados.
La presente solicitud proporciona la expansión de la ventana terapéutica para las formulaciones basadas en suspensiones (véase el Ejemplo 3) y las formulaciones de ciclodextrina del Compuesto I debido a una reducción significativa de la exposición (aproximadamente 10-100X o 1-2 log de reducción). La exposición reducida mejora la seguridad/tolerabilidad de la córnea, lo que permite mayores concentraciones o frecuencia de administración del Compuesto I que se ha de administrar en forma tópica. La concentración superior permite que el Compuesto I logre una mayor concentración en el tejido diana posterior del ojo, lo cual mejora la eficacia terapéutica del Compuesto I. En algunas realizaciones, la administración ocular tópica de las gotas de gel oftálmicas se asocia con alta exposición del tejido de la córnea (>100uM) y las observaciones adversas correspondientes en el segmento anterior, como malestar, inflamación de la córnea y la conjuntiva, erosión epitelial corneal y/o afinamiento y degeneración. En contraste, la administración ocular tópica repetida de la disolución oftálmica del Compuesto I produce la exposición de la córnea alrededor de 5 a 10 veces menor que la dosis equimolar de las gotas de gel oftálmicas, y está libre de hallazgos clínicos o histopatológicos adversos. La administración ocular tópica de la disolución oftálmica del Compuesto I también alcanza una exposición terapéutica diana igual o superior en la coroides central en comparación con una dosis equimolar de la gota de gel oftálmica. En términos generales, la combinación de una menor exposición corneal y la correspondiente tolerabilidad ocular mejorada, mientras se mantiene o promueve simultáneamente la administración del fármaco a los tejidos diana del segmento posterior, junto con estabilidad físico-química mejorada, proporciona un mayor beneficio a los sujetos en comparación con la formulación en gotas de gel oftálmicas.
Resultados de PK de 1 a 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina La presente solicitud proporciona farmacocinética ocular de diversas formulaciones y esquemas de administración del Compuesto I después de la administración ocular tópica. Las tres concentraciones de dosis de nueve (9) formulaciones oculares tópicas del Compuesto I se usan para administrar o bien una vez al día (q.d.) o dos veces al día (b.i.d.) durante 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos. Los sujetos reciben cada uno aproximadamente 30 pl de dosis ocular tópica bilateral de una a tres formulaciones del Compuesto I o formulación de vehículo, usando una pipeta de desplazamiento positivo.
La composición de cada formulación del Compuesto I se describe en la Tabla 8A. Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 hora del tiempo de administración programado. El día 1, los Grupos 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15 y 17 reciben una dosis (q.d.) durante o bien uno (1) o cuatro (4) días. Los días 1 a 4, los Grupos 3, 7, 9, 12, 14 y 16 reciben administración dos veces al día con aproximadamente 8 horas entre una y otra, a las 7:00 AM y a las 3:00 PM durante cuatro (4) días. Algunos sujetos reciben la administración dos veces al día de formulaciones solamente con vehículo durante cinco (5) días consecutivos.
En algunas realizaciones, el muestreo ocular se realiza aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 horas después de la dosis en relación a la dosis del día 1. Se recogen muestras de humor acuoso, córnea, retinas central y periférica y coroides central y periférica para vigilar los efectos del tratamiento. Se ensayan las muestras de humor acuoso, córnea, retina y coroides central. La Tabla 8A-C enumera los resultados de PK de 1 a 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina.
Tabla 8A: Formulaciones oculares
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La Tabla 8B enumera las concentraciones promedio del Compuesto I en humor acuoso, retina, coroides y córnea (LLOQ: Límite Inferior de Cuantificación; el LLOQ es la concentración de analito más baja que se puede cuantificar con precisión y exactitud aceptables).
Tabla 8B
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La Tabla 8C enumera el resumen de concentraciones promedio en tejido ocular del Compuesto I en humor acuoso, retinas central y periférica, coroides central y periférica y córnea para los Grupos 1 a 10. Cualquier valor <LLOQ se excluyó de los cálculos estadísticos. Cuando todos los valores son <LLOQ para un punto de tiempo determinado, <LLOQ se indica como el promedio.
Tabla 8C
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Resultados de PK de 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina
La presente solicitud proporciona farmacocinética ocular de varios esquemas de administración de las disoluciones oculares tópicas del Compuesto I que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina ("HDpCD") después de la administración de una dosis ocular. Se administran diferentes disoluciones oculares tópicas del Compuesto I o bien una vez por día (q.d.) o dos veces por día (b.i.d.) durante 4 o 5 días consecutivos. Los sujetos reciben cada uno una dosis ocular tópica bilateral de 30 mI de una de cuatro concentraciones del Compuesto I.
Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 hora del tiempo de administración programado, excepto algunos sujetos que recibieron la dosis el día 1. Se realiza el muestreo ocular después de la administración del Compuesto I, una hora después de la primera dosis diaria el día 5 para los sujetos, excepto en unos pocos en los que el muestreo ocular se realiza 24 horas después de la primera dosis diaria el día 4.
Se toman muestras de humor acuoso, córnea, retinas central y periférica, y coroides central y periférica. No Se ensayan las muestras de córnea, retina central y coroides central; no se ensayan las muestras de humor acuoso, retina periférica y coroides periférica.
La Tabla 9 (A-B) enumera los resultados de PK de 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina.
Tabla 9A: Formulaciones oculares
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La Tabla 9B enumera un resumen de concentraciones promedio de tejido ocular del Compuesto I en retina central, coroides central y córnea. Todos los valores <LLOQ se excluyeron de los cálculos estadísticos. Cuando todos los valores fueron <LLOQ para un punto de tiempo determinado, <LLOQ se indicó como el promedio.
Tabla 9B: Concentraciones promedio del Compuesto I en retina, coroides y córnea.
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Concentraciones del Compuesto I (en pM) en varios fluidos y tejidos oculares
En algunas realizaciones, la concentración del primer agente activo en varios tejidos y fluidos del ojo se mide tras la administración ocular tópica de una disolución de aproximadamente 0,4% (aproximadamente 4 mg/ml) del Compuesto I y ciclodextrina. La concentración promedio del Compuesto I se mide en la coroides central, la retina central, el humor acuoso y la córnea. El Compuesto I está en una disolución (0,4% o 4 mg/ml) con 8,41% KLEPTOSE® y 0,142% tampón de fosfato; 8,9% KLEPTOSE® HPB y 0,142% fosfato; 4,88% CAPTISOL® y 0,142% fosfato; o 4,88% CAPTISOL® y 0,122% fosfato. Véase la Tabla 10A-B.
En algunas realizaciones, tras la administración ocular tópica de una disolución de aproximadamente 0,4% (aproximadamente 4 mg/ml) Compuesto I y ciclodextrina, la concentración en la coroides central del Compuesto I oscila entre aproximadamente 0,2 pM y aproximadamente 0,8 pM. La concentración en la retina central del Compuesto I oscila entre aproximadamente 0,05 pM - aproximadamente 0,15 pM. En algunas realizaciones, tras la administración ocular tópica de una disolución de aproximadamente 0,4% (aproximadamente 4 mg/ml) del Compuesto I y ciclodextrina, la concentración en el humor acuoso del Compuesto I es aproximadamente 0,003 pM -aproximadamente 0,008 pM. La concentración en la córnea del Compuesto I es aproximadamente 6,0 pM -aproximadamente 40 pM. Se usa KLEPTOSE® HPB o CAPTISOL® en la disolución del Compuesto I administrado en forma tópica al ojo.
En algunas realizaciones, las concentraciones medias en el tejido ocular del Compuesto I después de la administración tópica dos veces al día de 0,3% formulaciones de gotas de gel oftálmicas del Compuesto I con y sin cloruro de benzalconio son las más altas en la córnea con aproximadamente 200 pM - aproximadamente 350 pM en la córnea, aproximadamente 2,0 pM - aproximadamente 5,0 pM en la coroides periférica, aproximadamente 0,2 pM -aproximadamente 0,7 pM en la coroides central aproximadamente 0,05 pM - aproximadamente 0,5 pM en la retina periférica, y aproximadamente 0,01 pM - aproximadamente 0,05 pM en el humor acuoso.
En algunas realizaciones, las formulaciones en suspensión basadas en Tris del Compuesto I se toleran bien, sin ningún hallazgo en la córnea, y solamente con unas pocas incidencias esporádicas de conjuntivitis leves. En algunas realizaciones, las concentraciones en el tejido ocular del Compuesto I, evaluadas 1 hora ± 15 minutos después de la primera dosis ocular tópica diaria del 30 para la administración tópica de dos veces al día con 0,3% suspensiones basadas en Tris del Compuesto I con y sin cloruro de benzalconio, son las más altas en la córnea, por ejemplo, aproximadamente 2,00 pM - aproximadamente 4,0 pM. La concentración en la coroides periférica de la misma dosis es aproximadamente 0,7 pM - aproximadamente 1,5 pM; la concentración en la coroides central es aproximadamente 0,3 pM - aproximadamente 0,4 pM; la concentración en la retina periférica es aproximadamente 0,08 pM - aproximadamente 0,09 pM); la concentración en la retina central es aproximadamente 0,04 pM aproximadamente 0,07 pM; y la concentración en el humor acuoso es aproximadamente 0,001 pM -aproximadamente 0,002 pM.
La presente solicitud proporciona disoluciones basadas en ciclodextrina (p. ej., disoluciones que comprenden hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB)) del Compuesto I que fueron bien toleradas cuando se administraron en forma tópica durante hasta 30 días, dos veces al día a aproximadamente 0,1% Compuesto I (en una disolución con aproximadamente 2,0% - aproximadamente 2,5% HP-p-CD), dos veces al día a aproximadamente 0,2% Compuesto I (en una disolución con aproximadamente 4,0% - aproximadamente 4,5% HP-p-CD), una o dos veces al día a aproximadamente 0,4% Compuesto I (en una disolución con aproximadamente 8,0% - aproximadamente 8,5% HP-p-CD), y una o dos veces al día a aproximadamente 0,6% Compuesto I (en una disolución con hasta aproximadamente l4% HP-p-CD) en sujetos. Asimismo, en realizaciones adicionales, las disoluciones basadas en ciclodextrina de aproximadamente 0,4% p/v Compuesto I en KLEPTOSE® HPB, KLEPTOSE® HP o CAPTISOL® se toleran bien cuando se administran dos veces al día durante hasta 24 días. La presente solicitud proporciona toxicidad de la córnea limitante de la dosis observada con formulaciones de gotas de gel oftálmicas del Compuesto I. En algunas realizaciones, la gota de gel oftálmica genera una concentración aproximadamente cinco veces a aproximadamente quince veces mayor en la córnea del Compuesto I en comparación con la disolución a base de ciclodextrina, y concentraciones aproximadamente cincuenta veces a aproximadamente cien veces mayores del Compuesto I en comparación con las suspensiones basadas en Tris. Las suspensiones basadas en Tris del Compuesto I y las disoluciones basadas en ciclodextrina de la presente solicitud se toleran bien, sin evidencia de toxicidad ocular manifiesta. En algunas realizaciones, la administración una o dos veces al día durante por lo menos 30 días de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v de una disolución basada en ciclodextrina o una suspensión basada en Tris del Compuesto I se tolera bien en sujetos. La presente solicitud proporciona las más altas concentraciones en la coroides central del Compuesto I usando disoluciones a base de ciclodextrina en comparación con dosis equimolares de los geles y/o las formulaciones basadas en Tris.
Tabla 10A: Concentración promedio del Compuesto I en pM en varios fluidos y tejidos oculares
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Tabla 10B: Diseño del estudio
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La Tabla 11 muestra las concentraciones en la córnea y la coroides central de las formulaciones del Compuesto I.
Tabla 11:
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Protocolo de fase I para estudio de aumento de la dosis en pacientes con AMD neovascular
La presente solicitud da a conocer un estudio de fase I que implica un ensayo multicéntrico de aumento de la dosis, abierto de doce semanas para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética después de la administración ocular tópica del Compuesto I en pacientes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad (AMD). Se trata un total de hasta 60 pacientes con una administración ocular tópica de una o dos veces al día de la disolución oftálmica del Compuesto I durante tres meses, en los cuales se planifican tres grupos de monoterapia con aumento de la dosis y un grupo de monoterapia complementario usando una única inyección intravítrea de LUCENTIS® plus, en la dosis de monoterapia tolerada máxima (15 pacientes por grupo de tratamiento). Se permite que los pacientes que satisfacen los criterios pre-especificados de lesión de la visión y CNV confirmados por un centro de lectura independiente interrumpan la administración ocular tópica y simultáneamente reciban tratamiento con el estándar de atención médica.
La presente solicitud da a conocer 3 concentraciones de la dosis, que oscilan entre 0,1% y 1,0% (p/v) (como Compuesto I) de disolución oftálmica para estudios clínicos. Las concentraciones son aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,6% y aproximadamente 1,0% (p/v) HCl del Compuesto I.
Preparación de la formulación
Los ejemplos no limitativos de las formulaciones de la presente solicitud se señalan en la Tabla 12.
Tabla 12: Resumen de las composiciones del producto ensayadas en estudios de evaluación del producto
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Ensayo de fosforilación de tirosina del EGFR en células para determinar la actividad de EGFR de los compuestos de Fórmula I o II
Se realiza un ensayo de tirosina del EGFR en las células epiteliales de la córnea para determinar si concentraciones superiores de EGF pueden superar la inhibición de la actividad de cinasa del EGFR. Las células se privan de suero y luego se pre-tratan con concentraciones diferentes de un compuesto de Fórmula I o II, p. ej., el Compuesto I o un control seguido de tratamiento con EGF. Las células luego se cosechan e inmunotransfieren para determinación de EGFR fosforilado y concentración de EGFR total, que se usó para determinar la actividad del receptor (CI50).
Ensayo de fosforilación de tirosina del EGFR en células para determinar la actividad del EGFR con una combinación de compuestos de Fórmula I o II, y un segundo agente activo
Se realiza un ensayo de tirosina del EGFR en células epiteliales de la córnea para determinar si la vitamina K o el ácido nicotínico/nicotinamida pueden superar la inhibición de EGFR y si hay un incremento en la actividad del EGFR. Las células se privan de suero y luego se pre-tratan con una concentración diferente de un compuesto de Fórmula I 0 II, p. ej., el Compuesto I, y concentraciones de saturación de vitamina K o ácido nicotínico/nicotinamida seguido de tratamiento con EGF. Las células se cosechan e inmunotransfieren para determinación de EGFR fosforilado (tirosina 1068 y tirosina 1045) y la concentración de EGFR total, que se utilizó para determinar la actividad del receptor (CI50).
Determinación de efectos de concentraciones variables de los compuestos de Fórmula I o II y EGF en migración/proliferación celular en células (cicatrización de heridas in vitro)
La determinación de migración/proliferación celular en células del epitelio corneal se lleva a cabo en presencia de concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II y EGF. Las células se disponen en placas con tapones de silicona. Las células luego se privan de suero y se pre-tratan con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II, o un control. Los tapones de silicona luego se quitan para crear el área acelular. Las células se tratan con EGF. La migración de las células se cuantifica a partir de micrografías.
Determinación de migración/proliferación celular en células tratadas con los compuestos de Fórmula I o II y/o un segundo agente activo
La determinación de la migración/proliferación celular en las células del epitelio corneal se lleva a cabo para determinar la migración/proliferación celular en presencia de concentraciones variables de un compuesto de Fórmula 1 o II, vitamina K o ácido nicotínico/nicotinamida. Las células se disponen en placas con tapones de silicona. Las células luego se privan de suero y se pre-tratan con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II, o un control. Los tapones se quitan y las células se tratan con 1) EGF, 2) EGF y vitamina K o 3) EGF y ácido nicotínico/nicotinamida. La migración de las células se cuantifica a partir de micrografías.
Determinación de los efectos de los compuestos de Fórmula I o II en cicatrización de heridas de córnea in vivo mediadas por EGF y basales
La determinación de los efectos de un compuesto de Fórmula I o II en tasas estimuladas con ligando y basales de cicatrización de heridas corneales se determinó en ratones. Se lesionan las córneas de ratones C57/Bl y luego se pre-tratan con un compuesto de Fórmula I o II seguido de adición de EGF. El tamaño de la herida se vigila por tinción con fluoresceína y fotografía fluorescente, y se cuantifica.
Determinación de los efectos de los compuestos de Fórmula I o II y un segundo agente activo en cicatrización de heridas de la córnea in vivo mediadas por EGF y basales
La determinación de los efectos de un compuesto de Fórmula I o II y/o un segundo agente activo sobre la cicatrización de heridas corneales se determinó en ratones. Se lesionan las córneas de ratones C57/Bl y después se pre-tratan con un compuesto de Fórmula I o II, seguido de adición de EGF, vitamina K o ácido nicotínico/nicotinamida. Se vigilan el tamaño y el cierre de la herida.
Dosis de tratamiento
La formulación de la presente solicitud es eficaz para tratar (es decir, estabilización o regresión de la lesión) o prevenir la neovascularización (NV) de la coroides o la retina del ojo en un sujeto mamífero. El Compuesto I de la presente solicitud, en una dosis específica, inhibe un receptor de tirosina cinasa, y el segundo agente activo, en una dosis específica, inhibe un receptor de tirosina cinasa ErbB. En algunas realizaciones, la formulación del Compuesto I, en una dosis específica, inhibe el receptor de tirosina cinasa, incluidos VEGFR, FGFR, Tie2 y EphB-4. La inhibición de varios RTK por la formulación de la presente solicitud, en una dosis específica, simultáneamente tiene un efecto sinérgico, y es eficaz en el tratamiento o la regresión de NV en el segmento posterior del ojo. En alguna realización, el segundo agente activo modula (p. ej., activa) directa o indirectamente un receptor de tirosina cinasa ErB, incluidos, EGFR, HER2, HER3 y Erb4. La activación de varios receptores de tirosina cinasas ErB por la formulación de la presente solicitud, en una dosis específica, simultáneamente puede tener un efecto sinérgico, y es eficaz en la prevención o el tratamiento de alteraciones o enfermedades de la córnea.
En una realización, la presente solicitud da a conocer un método para tratar (es decir, estabilización o regresión de la lesión) o prevenir neovascularización (NV) de la coroides o la retina en el ojo, administrando al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra antes de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra después de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente solicitud da a conocer un método para tratar (es decir, estabilización o regresión de la lesión) o prevenir la neovascularización (NV) de la coroides o la retina en el ojo, administrando al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, antes de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de una formulación descrita en este documento.
En otra realización, la presente solicitud da a conocer un método para tratar (es decir, estabilización o regresión de la lesión) o prevenir la neovascularización (NV) de la coroides o la retina en el ojo y prevenir o tratar una alteración o enfermedad de la córnea, administrando a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, y el segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra antes de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, se administra después de la administración de un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente solicitud da a conocer un método para tratar (es decir, estabilización o regresión de la lesión) o prevenir la neovascularización (NV) de la coroides y la retina en el ojo, y prevenir o tratar una alteración o enfermedad de la córnea, administrando al sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o su sal farmacéuticamente aceptable, antes de la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de una formulación descrita en este documento.
En una realización adicional, la formulación de la presente solicitud es eficaz para tratar NV y tratar y/o prevenir la alteración o enfermedad de la córnea por enfermedad sistémica, una enfermedad ocular o administración de un compuesto de Fórmula I o II cuando se administra una, dos, tres y cuatro veces al día por administración ocular tópica de aproximadamente 0,005% - aproximadamente 5,0% (aproximadamente 0,05 - aproximadamente 50 mg/ml) del Compuesto I y un segundo agente activo. La formulación del Compuesto I o su base libre (Fórmula II) y un segundo agente activo, para el tratamiento o la regresión de NV, y el tratamiento y/o la regresión de alteración o enfermedad de la córnea, es una disolución que comprende un segundo agente activo, un compuesto de Fórmula I o II, y ciclodextrina o una suspensión que comprende Tris. La disolución o suspensión, cuando se administra a un sujeto expuesto a oxígeno atmosférico para inducir retinopatía inducida por oxígeno (OIR) o NV, por ejemplo, es capaz de reducir eficazmente el área media de NV pre-retiniana con poca o ninguna alteración o enfermedad de la córnea. La prevención o el tratamiento de NV por la formulación y/o suspensión del Compuesto I se logra mediante la inhibición de varios receptores de tirosina cinasas (RTK), incluido VEGFR-2. La prevención o el tratamiento de alteraciones o enfermedades de la córnea por un segundo agente activo se logra por modulación (p. ej., activación) del EGFR.
Cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento se puede tratar o prevenir logrando una concentración en el tejido diana de aproximadamente 200 nM - aproximadamente 2 pM de los compuestos descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, su formulación y/o su suspensión. Una realización de la presente solicitud se refiere a un método para tratar angiogénesis patológica en el segmento posterior del ojo, logrando una concentración en el tejido diana de aproximadamente 200 nM - aproximadamente 2 pM de los compuestos descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o su formulación. Otra reiteración de esta realización se refiere a lograr una concentración en el tejido diana de aproximadamente 300 nM - aproximadamente 2 pM de uno o más de los compuestos descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o su formulación.
En una realización de la presente solicitud, aproximadamente 0,2 - aproximadamente 1,0% (aproximadamente 2 -aproximadamente 10 mg/ml) del Compuesto I formulado como una disolución o suspensión, tras la administración, puede inhibir eficazmente la función de la cinasa del VEGFR-2 y proporcionar el bloqueo sustancial de un conjunto de receptores de los factores de crecimiento, incluidos FGFRs1-3, Tie-2 y EphB-4. La concentración de 2 - 10 mg/ml del Compuesto I en la formulación proporciona concentraciones farmacológicamente eficaces del fármaco para la retina y la coroides central después de 1-5 días de administración ocular tópica.
En algunas realizaciones, el tiempo de exposición del Compuesto I oscila entre 1 y 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, el esquema de administración implica varios cursos de administración ocular tópica de una formulación que comprende el Compuesto I a un sujeto entre 1 y 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día de la formulación durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). Por ejemplo, el esquema de administración implica la administración una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces de la formulación día por medio (es decir, los días 1, 3, 5, 7, etc.) durante hasta 90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez el día 1, una o dos veces el día 2 - día 90. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces el día 1, seguido de una vez al día durante 2-90 días. Por ejemplo, el esquema de administración implica administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces el día 1, seguido de una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces día por medio (es decir, los días 1, 3, 5, 7, etc.) durante hasta 90 días. Por ejemplo, un esquema de administración implica una vez por día o dos veces por día durante 1, 2, 3, 4 o 5 días consecutivos. Para esquemas de administración de dos o tres veces al día, los sujetos reciben una dosis ocular tópica de una formulación del Compuesto I los días 1 y 4 con un intervalo de aproximadamente 4, 6 u 8 horas entre una y otra. En otra realización, los sujetos reciben dosis oculares tópicas de una formulación del Compuesto I con un intervalo de aproximadamente 4, 6 o 8 horas entre una y otra durante cuatro días consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas de una formulación del Compuesto I por día durante 5 días consecutivos. Incluso en otras realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de una formulación ocular tópica del Compuesto I durante 5-90 días consecutivos. En algunas realizaciones, los sujetos reciben una o dos dosis de una formulación ocular tópica del Compuesto I durante por lo menos 25 días consecutivos. En una realización, los sujetos reciben una o dos dosis oculares tópicas durante por lo menos 90 días consecutivos o más.
En algunas realizaciones, la presente solicitud da a conocer una formulación del Compuesto I o su base libre y/o un segundo agente activo administrada en forma tópica al segmento anterior del ojo del sujeto para tratar AMD, CNV patológica y/o NV patológica. Por ejemplo, la formulación se administra al ojo de un sujeto 1, 2, 3 o 4 veces al día. En realizaciones específicas, la formulación se administra al ojo de un sujeto 2 o 3 veces al día. Por ejemplo, la formulación se administra a uno o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 1 mg/ml de una formulación que comprende el primer agente activo de la presente invención se administra dos veces al día (dos veces al día) a uno o ambos ojos de un sujeto. En algunas realizaciones, aproximadamente 1 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 2 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 3 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 4 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 5 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 6 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 7 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 8 mg/ml una vez al día o dos veces al día, aproximadamente 9 mg/ml una vez al día o dos veces al día o aproximadamente 10 mg/ml una vez al día o dos veces al día se administra a uno o ambos ojos de un sujeto.
Por ejemplo, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 1 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 2 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 3 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 4 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 5 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml una vez al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml tres veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 6 mg/ml cuatro veces al día del Compuesto I y/o un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 7 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 8 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml dos veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml tres veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 9 mg/ml cuatro veces al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación que comprende aproximadamente 10 mg/ml una vez al día de un primer agente activo (p. ej., el Compuesto I) y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior. En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día cuando se administra en dosis bajas (p. ej., 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml o 5 mg/ml), y una vez al día o dos veces al día en dosis altas (p. ej., 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml o 10 mg/ml).
En otra realización, una formulación de 1 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 1 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 2 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 2 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 3 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 3 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 4 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 4 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 5 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 5 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 6 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 6 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 7 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 7 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 8 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 8 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 9 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 9 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 10 mg/ml dos veces al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, una formulación de 10 mg/ml una vez al día del Compuesto I y un segundo agente activo se administra a uno o ambos ojos de un sujeto durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior.
La presente solicitud da a conocer las formulaciones que se muestran en la Tabla 13 para administrar a uno o ambos ojos de un sujeto.
Tabla 13
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En algunas realizaciones, la formulación de Fórmula II o del Compuesto I se administra a uno o ambos ojos de un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0,2 % - aproximadamente 1,0% (p/v) del compuesto de Fórmula II o aproximadamente 0,1% - 1,2 % (p/v) de la formulación que comprende el Compuesto I de la presente invención se administra una vez al día o dos veces al día a uno o ambos ojos de un sujeto de 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o el Compuesto I forma complejo con un agente formador de complejo, p. ej., ciclodextrina (p. ej., KLEPTOSE® HPB (%)) en una relación de aproximadamente 1:8, en donde aproximadamente 2% - 13 % (p/v) ciclodextrina (p. ej., KLEPTOSE® HPB (%)) se añade a la formulación. La formulación comprende además aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,2% tampón, p. ej., tampón de fosfato 10 mM. La osmolalidad deseada de la formulación es aproximadamente 200 - aproximadamente 300 mOsm, que se obtiene añadiendo cantidad suficiente para lograr la osmolalidad con una sal, p. ej., cloruro de sodio. El pH de la formulación es aproximadamente 6,0 o debajo de aproximadamente 40°C. El esquema de administración durante 1 a 90 días o durante más de 90 días (p. ej., 4 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses) puede ser cualquiera de los esquemas que implican días consecutivos o alternados descritos en el párrafo anterior. En algunas realizaciones, la formulación del compuesto de Fórmula II o del Compuesto I comprende además un segundo agente activo. En algunas realizaciones, la formulación del compuesto de Fórmula II o del Compuesto I se administra con un segundo agente activo.
El segundo agente activo, p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos, en una dosis específica, modula (p. ej., activa) directa o indirectamente, el receptor de tirosina cinasa (RTK) ErbB, incluidos, EGFR, HER2, HER3 y HER4. La modulación (p. ej., activación) de uno o más ErbB RTK por la formulación de la presente solicitud, en una dosis específica, simultánea, tiene un efecto sinérgico, y es eficaz en la prevención o el tratamiento de alteraciones o enfermedades de la córnea, (p. ej., úlceras de córnea, defectos epiteliales de la córnea, queratitis, etc.) en el segmento anterior del ojo.
Los métodos de la presente solicitud se combinan con el estándar de atención, entre otros, tratamiento láser y tratamiento con agentes antineovasculares inyectables.
Composiciones de partículas y formulaciones que comprenden las composiciones de partículas
La presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 100 nm y 100 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 20 gm y 90 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 20 gm y 80 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 20 gm y 70 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 70 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 50 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 40 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 50 gm y 70 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 50 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de por lo menos 30 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 30 gm, aproximadamente 35 gm, aproximadamente 40 gm, aproximadamente 45 gm, aproximadamente 50 gm, aproximadamente 55 gm, aproximadamente 60 gm, aproximadamente 65 gm o aproximadamente 70 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 30 gm, aproximadamente 35 gm, aproximadamente 50 gm o aproximadamente 60 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 100 nm y 8 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 100 nm y 200 nm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio como máximo de 150 nm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 150 nm, aproximadamente 140 nm, aproximadamente 130 nm, aproximadamente 120 nm, aproximadamente 110 nm o aproximadamente 100 nm. En otras realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 1 gm y 5 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio entre 2 gm y 4 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 1 gm, aproximadamente 2 gm, aproximadamente 3 gm, aproximadamente 4 gm o aproximadamente 5 gm. En algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 3 gm.
En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 70 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 60 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 10 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 9 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 8 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 7 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 6 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 5 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 4 gm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 300 nm o menos. En algunas realizaciones, por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro de 200 nm o menos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I)) y partículas de un segundo agente activo (p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina K, o una combinación de estos). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I)) y partículas de vitamina K (p. ej., menadiona).
En algunas realizaciones, un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y un segundo agente activo (p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina K, o una combinación de estos) se trituran juntos con rodillo para formar partículas que comprenden el primer agente activo y el segundo agente activo. En algunas realizaciones, el primer agente activo y el segundo agente activo se trituran con rodillo por separado, y las partículas que comprenden el primer agente activo y las partículas que comprenden el segundo agente activo se mezclan luego o se trituran con rodillo juntas. En algunas realizaciones, el primer agente activo o el segundo agente activo se trituran con rodillo primero, y las partículas se añaden luego al otro agente activo para posterior trituración con rodillo.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo o un segundo agente activo) que además comprende uno o más excipientes. El excipiente se puede seleccionar entre cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, para preparar una formulación oftálmica. En algunas realizaciones, el excipiente se selecciona entre Polisorbato (Tween) 80, Poloxámero (Pluronic) F-127, Hipromelosa (Hidroxipropil Metilcelulosa o HPMC), Povidona (PVP K-29/32 o K-30) y Tiloxapol, y una combinación de estos. En algunas realizaciones, el excipiente se selecciona entre HPMC, Tween 80, Pluronic F-127 y Tiloxapol, y una combinación de estos.
En algunas realizaciones, las partículas que comprenden un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y las partículas que comprenden un segundo agente activo (p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina K, o una combinación de estos) comprenden el mismo excipiente(s).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende las partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo o un segundo agente activo) comprende además un tensioactivo, como cloruro de benzalconio (BAC).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende las partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo o un segundo agente activo) comprende además un excipiente (p. ej., para potenciar la biodisponibilidad del agente activo). En algunas realizaciones, el excipiente es hidroxietil celulosa (HEC). En algunas realizaciones, la HEC está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% -aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,4% o aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,3%. En algunas realizaciones, la HEC está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2% o aproximadamente 0,3%.
En algunas realizaciones, las partículas de la presente solicitud comprenden la Fórmula II (es decir, la base libre del Compuesto I). En otras realizaciones, las partículas de la presente solicitud comprenden el Compuesto I.
En algunas realizaciones, las partículas de la presente solicitud se preparan por trituración con rodillo. Los factores que pueden afectar el tamaño de las partículas incluyen, aunque sin limitarse a ello, el uso de la base libre o una sal del agente activo (p. ej., Compuesto I frente a Fórmula II), la adición de un excipiente, la velocidad del rodillo durante la trituración, el tamaño del medio de trituración y la duración de la trituración.
En algunas realizaciones, las partículas de la presente solicitud se preparan sin triturar con rodillo.
En algunas realizaciones, las partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo) se esterilizan. En algunas realizaciones, la esterilización se lleva a cabo con radiación gamma. En algunas realizaciones, las partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo) son estables después de la esterilización (p. ej., permanecen sustancialmente puras de cualquier impureza o producto de degradación como consecuencia de la esterilización).
La presente solicitud se refiere a una formulación en suspensión que comprende una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende partículas de un agente activo de la presente solicitud (p. ej., un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) y/o un segundo agente activo), o su sal farmacéuticamente aceptable, como se describe en este documento.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en donde el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml - aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 0,2 mg/ml - aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml - aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml - aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml - aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml - aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml - aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml - aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml - aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml - aproximadamente 6 mg/ml o aproximadamente 4 mg/ml - aproximadamente 5 mg/ml de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I). En algunas realizaciones, el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,5 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml o aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml - aproximadamente 4 mg/ml o aproximadamente 2 mg/ml - aproximadamente 4 mg/ml. En algunas realizaciones, el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 2 mg/ml o aproximadamente 4 mg/ml.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende las partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) comprende además un segundo agente activo (p. ej., ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina K, o una combinación de estos). En algunas realizaciones, el segundo agente activo es vitamina K (p. ej., menadiona). En algunas realizaciones, el segundo agente activo está presente en una cantidad de menos de 10 pM. En algunas realizaciones, el segundo agente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 pM, aproximadamente 0,6 pM, aproximadamente 0,7 pM, aproximadamente 0,8 pM, aproximadamente 0,9 pM, aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 3 pM, aproximadamente 4 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 6 pM, aproximadamente 7 pM, aproximadamente 8 pM o aproximadamente 9 pM. En algunas realizaciones, el segundo agente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 pM.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende las partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) comprende además un excipiente seleccionado entre Polisorbato (Tween) 80, Poloxámero (Pluronic) F-127, Hipromelosa (Hidroxipropil Metilcelulosa o HPMC), Povidona (PVP K-29/32 o K-30), y Tiloxapol, y una combinación de estos. En algunas realizaciones, el excipiente es Pluronic F-127, Tween 80, HPMC o Tiloxapol, o una combinación de estos. En algunas realizaciones, el excipiente está presente en una concentración de aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,15%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,12%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,01% - aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,02% - aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,03% - aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,04% - aproximadamente 0,09% o aproximadamente 0,04% - aproximadamente 0,08%. En algunas realizaciones, la formulación en suspensión comprende aproximadamente 0,08% o aproximadamente 0,04% Pluronic F-127. En algunas realizaciones, la formulación en suspensión comprende aproximadamente 0,08% HPMC. En otras realizaciones, la formulación en suspensión comprende aproximadamente 0,04% Tiloxapol.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) comprende además un agente tampón. En algunas realizaciones, el agente tampón se selecciona entre tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de citrato, tampones de tartrato, tampones de acetato, aminoácidos, acetato de sodio, citrato de sodio, tampones Tris y similares. En algunas realizaciones, el agente tampón es Tris. En algunas realizaciones, el agente tampón está presente en una concentración de aproximadamente 0,1% - aproximadamente 2%, aproximadamente 0,2% - aproximadamente 1,8%, aproximadamente 0,3% - aproximadamente 1,6%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,4%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1,2%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 1%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,7% o aproximadamente 0,5% - aproximadamente 0,7%. En algunas realizaciones, la formulación en suspensión comprende aproximadamente 0,6% Tris.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) comprende además un reactivo de ajuste de la osmolalidad. En algunas realizaciones, el reactivo de ajuste de la osmolalidad es glicerol. En algunas realizaciones, el reactivo de ajuste de la osmolalidad está presente en una cantidad de aproximadamente 1% - aproximadamente 10%, aproximadamente 2% -aproximadamente 10%, aproximadamente 3% - aproximadamente 10%, aproximadamente 4% - aproximadamente 10%, aproximadamente 5% - aproximadamente 10%, aproximadamente 2% - aproximadamente 9%, aproximadamente 2% - aproximadamente 8%, aproximadamente 2% - aproximadamente 7%, aproximadamente 2% - aproximadamente 6%, aproximadamente 2% - aproximadamente 5%, aproximadamente 2% - aproximadamente 4% o aproximadamente 2% - aproximadamente 3%. En algunas realizaciones, la formulación en suspensión comprende aproximadamente 2% o aproximadamente 2,5% glicerol.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) tiene un pH de menos de 7,5. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 6,0 - aproximadamente 7,0. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 6,0 o aproximadamente 7,0.
En algunas realizaciones, la formulación en suspensión que comprende partículas de un primer agente activo (p. ej., Fórmula II o Compuesto I) comprende además hidroxietil celulosa (HEC). En algunas realizaciones, la HEC está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% - aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,4% o aproximadamente 0,1% -aproximadamente 0,3%. En algunas realizaciones, la HEC está presente en una cantidad de aproximadamente 0,2% o aproximadamente 0,3%.
Uno de un primer agente activo, un segundo agente activo, y uno o más excipientes descritos en la presente solicitud puede estar presente en cualquier concentración o nivel descrito en este documento en combinación con el resto del primer agente activo, el segundo agente activo, y uno o más excipientes descritos en la presente solicitud en cualquier concentración o nivel descrito en este documento.
En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud comprende un primer agente activo entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 1,2% (o cualquier intervalo descrito en este documento), Tris en aproximadamente 0,4% - aproximadamente 0,8% (o cualquier intervalo descrito en este documento), glicerol en aproximadamente 2% - aproximadamente 4% (o cualquier intervalo descrito en este documento), HEC en aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,3% (o cualquier intervalo descrito en este documento), y HPMC en aproximadamente 0,04% - aproximadamente 0,09% (o cualquier intervalo descrito en este documento). En algunas realizaciones, el primer agente activo es la Fórmula II o el Compuesto I. En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud comprende la Fórmula II o el Compuesto I en aproximadamente 0,4%, Tris en aproximadamente 0,6%, glicerol en aproximadamente 2%, HEC en aproximadamente 0,2%, y HPMC en aproximadamente 0,08%. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo, en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo, en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 50 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo, en donde las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 50 gm o 60 gm. En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de menos de 7,0. En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6.
En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud comprende un primer agente activo en aproximadamente 0 ,1% a 1 ,2 % (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento), un segundo agente activo en aproximadamente 0 ,00001 % - aproximadamente 0 ,0001 % (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento), Tris en 0,4% - aproximadamente 0,8% (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento), glicerol en aproximadamente 2% - aproximadamente 4% (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento), HEC en aproximadamente 0,1% - aproximadamente 0,3% (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento) y HPMC en aproximadamente 0,04% - aproximadamente 0,09% (o cualquier intervalo intermedio descrito en este documento). En algunas realizaciones, el primer agente activo es la Fórmula II o el Compuesto I. En algunas realizaciones, el segundo agente activo es vitamina K3 (p. ej., menadiona). En algunas realizaciones, la formulación de la presente solicitud comprende la Fórmula II o el Compuesto I en aproximadamente 0,4%, vitamina K3 en aproximadamente 0,000086%, Tris en aproximadamente 0,6%, glicerol en aproximadamente 2%, HEC en aproximadamente 0,2% y HPMC en aproximadamente 0,08%. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 30 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 50 gm y 60 gm. En algunas realizaciones, la formulación comprende partículas del primer agente activo en donde las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 50 gm o 60 gm. En algunas realizaciones, la partícula también comprende el segundo agente activo. En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de menos de 7,0. En algunas realizaciones, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6.
Indicaciones y métodos de tratamiento
Se describen métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones del ojo. Los métodos descritos se refieren a tratar, prevenir o controlar la neovascularización (NV) ocular o a tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio de la NV, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos (p. ej., un primer agente activo (p. ej., un compuesto de Fórmula I o II), y opcionalmente un segundo agente activo), y sus formulaciones.
Se describe además un método para tratar o prevenir NV, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones. Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar NV, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Los métodos descritos se refieren a prevenir o controlar la neovascularización (NV) ocular patológica o a tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio de la NV, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y sus formulaciones.
La presente invención da a conocer una formulación en suspensión ocular, tópica que comprende un primer agente activo de Fórmula II, o su sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., el Compuesto I), y un segundo agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo agente activo es vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, si está presente en aproximadamente 0,005% a 5,0% p/v, se usa para tratar y/o mitigar una enfermedad del segmento posterior del ojo. Estas incluyen retinopatía (incluida retinopatía diabética de fondo, retinopatía diabética proliferativa y edema macular diabético); degeneración macular relacionada con la edad (AMD) (incluida AMD neovascular (húmeda/exudativa) y AMD seca, y atrofia geográfica); neovascularización coroidea patológica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir, alta miopía, traumatismo, enfermedad de células falciformes; histoplasmosis ocular, estrías angioides, ruptura coroidea traumática, drusas del nervio óptico y algunas distrofias retinianas); neovascularización retiniana patológica de cualquier mecanismo (es decir, retinopatía de células falciformes, enfermedad de Eales, síndrome ocular isquémico, fístula carótido cavernosa, vítreorretinopatía exudativa familiar, síndrome de hiperviscosidad, arteriolitis oclusiva idiopática; retinocoroidopatía en perdigonada, vasculitis retiniana, sarcoidosis o toxoplasmosis); uveítis; oclusión venosa retiniana (central o ramificada); traumatismo ocular; edema inducido por cirugía; neovascularización inducida por cirugía; edema macular cistoide; isquemia ocular; retinopatía de prematuridad; enfermedad de Coat; retionopatía de células falciformes y/o glaucoma neovascular. En una realización, la enfermedad del ojo es AMD. En una realización, las enfermedades del ojo surgen de o se exacerban con angiogénesis ocular angiogénesis y/o neovascularización.
En un aspecto de la presente solicitud, la formulación se utiliza en el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad (AMD) (incluidas AMD neovascular (húmeda/exudativa) y AMD seca, y atrofia geográfica). Las suspensiones se usan en el tratamiento de AMD neovascular (exudativa o húmeda). En otra realización, las suspensiones se usan para tratar AMD seca. Incluso en otra realización, las suspensiones se usan para tratar atrofia geográfica.
La formulación de la presente solicitud previene, demora o trata el inicio de neovascularización coroidea patológica (CNV) de cualquier mecanismo (es decir, alta miopía, traumatismo, enfermedad de células falciformes; histoplasmosis ocular, estrías angioides, ruptura coroidea traumática, drusas del nervio óptico y algunas distrofias retinianas) en sujetos.
La formulación de la presente solicitud demora el inicio, previene la progresión o trata la formación de la neovascularización coroidea patológica (CNV) debajo de la retina neurosensorial. La formulación de la presente solicitud es eficaz para tratar CNV.
Se describe también un método para tratar o prevenir la neovascularización ocular, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos). Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar edema y neovascularización ocular, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Los métodos descritos también se refieren a prevenir o controlar edema ocular o a tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio de edema ocular, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos).
Se describe también un método para tratar o prevenir edema ocular, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos). Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar el edema ocular, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Se describe también en este documento un método para prevenir o controlar el edema retiniano o la neovascularización retiniana, o para tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio del edema retiniano o la neovascularización retiniana, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos). Un aspecto de este método se refiere a tratar o prevenir el edema retiniano o la neovascularización retiniana, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos). Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar el edema retiniano o la neovascularización retiniana, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Se describe también un método para demorar o prevenir la progresión de retinopatía no proliferativa a retinopatía proliferativa, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Las enfermedades pueden ser un resultado directo o indirecto de diabetes, entre otros, edema macular diabético y retinopatía diabética. La vasculatura ocular del diabético se torna inestable con el transcurso del tiempo, lo cual conduce a afecciones tales como retinopatía no proliferativa, edema macular y retinopatía proliferativa. A medida que el fluido se filtra hacia el centro de la mácula, la parte del ojo en la que ocurre la visión aguda frontal, la acumulación de fluido y la proteína asociada comienzan a depositarse en o debajo de la mácula. Esto produce inflamación que causa que la visión central del sujeto se distorsione gradualmente. Esta afección se denomina "edema macular". Otra afección que puede ocurrir es la retinopatía no proliferativa, en donde se pueden observar cambios vasculares, como microaneurismas, fuera de la región macular del ojo. Durante la DR, se desarrollan nuevos vasos sanguíneos patológicos desde la retina hacia el cuerpo vítreo, en donde estos vasos anormales pueden alterar la morfología de la retina en la mácula, y/o provocar hemorragias en el eje visual vítreo y obscuro. Se describe también un método para tratar, prevenir o controlar retinopatía diabética o tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio de la retinopatía diabética, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos).
Se describe también un método para tratar o prevenir retinopatía diabética, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos). Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar retinopatía diabética, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II o sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y opcionalmente b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
La retinopatía diabética proliferativa se caracteriza por la neovascularización. Los nuevos vasos sanguíneos son frágiles y susceptibles al sangrado. El resultado es la cicatrización de la retina, además de la oclusión o el bloqueo total de la vía de luz a través del ojo, debido a la formación anormal de nuevos vasos sanguíneos. Típicamente, los sujetos que experimentan edema macular diabético sufren de la etapa no proliferativa de retinopatía diabética; no obstante, no es frecuente que los sujetos comiencen solamente manifestando edema macular al inicio de la etapa proliferativa.
Se describe también un método para prevenir o controlar edema macular diabético o para tratar una enfermedad o afección relacionada con el inicio del edema macular diabético, administrando a un sujeto uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos).
Se describe también un método para tratar o prevenir edema macular diabético, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos) o sus formulaciones. Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar edema macular diabético, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente un segundo agente activo (p. ej., vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida, o una combinación de estos), y/o sus formulaciones, y b) uno o más vehículos o excipientes compatibles.
Se describe también un método para tratar o prevenir NV y para tratar y/o prevenir alteraciones o enfermedades de la córnea, administrando a un sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables, un segundo agente activo, y/o sus formulaciones. Una realización de este aspecto se refiere a un método para tratar NV y para tratar y/o prevenir alteraciones o enfermedades de la córnea, administrando a un sujeto una composición de: a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos descritos de Fórmula I o II, o sales farmacéuticamente aceptables, y/o sus formulaciones, b) un segundo agente activo, y opcionalmente c) uno o más vehículos o excipientes compatibles. En una realización, la alteración o enfermedad de la córnea es causada por un compuesto de Fórmula I o II.
Kits
Se describen también kits de los compuestos y composiciones descritos para administración del fármaco a un ser humano, mamífero o célula. Los kits pueden comprender una o más dosis unitarias envasadas de una composición que comprende uno o más compuestos de Fórmula I o II, y una o más dosis unitarias envasadas de un segundo agente activo que se ha de administrar a un ser humano, mamífero o célula. Las ampollas de dosis unitarias o los recipientes de múltiples dosis, desde los cuales se pueden administran los compuestos de Fórmula I o II, o el segundo agente activo, se envasan antes del uso, y pueden comprender un envase sellado herméticamente que comprende una cantidad del agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable o su formulación, adecuado para una dosis farmacéuticamente eficaz o múltiples dosis eficaces. Los compuestos se pueden envasar como una formulación estéril, y el envase sellado herméticamente está diseñado para conservar la esterilidad de la formulación hasta el uso.
El kit de la presente solicitud posee un frasco dispensador de gotas oculares para un solo uso, para administración de la formulación oftálmica. En una realización alternativa, el kit de la presente solicitud tiene un frasco dispensador de gotas oculares para múltiples usos. El frasco dispensador de múltiples usos tiene la cantidad adecuada de un agente anti-infectivo y/o conservante, por ejemplo sin limitación, 0,005% BAK. El dispensador oftálmico de la presente solicitud tiene una parte superior y una tapa. El recipiente de la presente solicitud tiene un frasco dispensador oftálmico de LDPE semi-transparente con un gotero de LDPE en la punta y una tapa de HDPE. El recipiente puede ser de otro tipo y forma según sea necesario y/o según se use en la técnica.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de los métodos y composiciones de la presente solicitud.
Metodología general
Trituración con rodillo
La trituración con rodillo horizontal consiste en múltiples rodillos a motor contenidos dentro de una carcasa de metal. Recipientes individuales dispuestos entre los rodillos giran a una rpm determinada por la velocidad de los rodillos y el diámetro del recipiente. La suspensión del fármaco que consiste en API, y opcionalmente estabilizantes, agua y/o medios de trituración, se añaden al recipiente antes de disponerse entre los rodillos. Los medios utilizados son esferas de varios tamaños, p. ej., entre 800 micrómetros y 3000 micrómetros, y se pueden efectuar con zirconio estabilizado con itria. Después de triturar, la dispersión se separa del medio transfiriendo los contenidos a una pieza de un tubo centrífugo equipado con una malla de tamiz. Después de centrifugar, p. ej., a aproximadamente 300 x G durante aproximadamente 5 minutos, la dispersión se recoge debajo de la malla (que retuvo el medio).
Microscopía óptica (OM)
La morfología y la distribución del tamaño de las partículas de las composiciones se pueden evaluar por microscopia óptica, y se pueden tomar fotomicrografías de las partículas, por ejemplo, usando un sistema Olympus BX51 equipado con un objetivo 100x de inmersión en aceite (1000x magnificación). Se puede configurar una barra de calibración (de 1 gm a 100 gm) como comparador en cada fotomicrografía.
Distribución del tamaño de partícula (PSD)
La distribución del tamaño de partícula se puede analizar empleando dispersión de luz por difracción láser, p. ej., con Horiba LA-950 V2. Se efectúan hipótesis genéricas para configurar las condiciones y el valor del índice de refracción. Las distribuciones se basan en volumen. La densidad de la muestra se ajusta a un intervalo genérico de porcentaje de transmisión en la fuente de luz de LED azul. Se puede usar una celda de muestra (llenada con agua) en lugar del flujo a través de la celda, para minimizar la cantidad de la muestra.
Cálculo
La siguiente ecuación se usó para determinar el volumen de diluyente (50:50 metanol: agua) requerido con el fin de preparar las muestras de coroides, retina y córnea en una concentración de tejido especificada.
Vol. D ilu yen te = (MaSa T e jid o /ConC. T e jid o ) — Vol. T e jid o Ecuación 1 en donde:
Conc.Tejido = Concentración de tejido deseada (mg/ml)
MasaTejido = Masa de tejido (mg)
Vol .Diluyente = Volumen de diluyente (50:50 metanol: agua) (ml)
Vol.Tejido = Volumen de tejido (ml), asumiendo una densidad de 1,0 g/ml
Para calcular la concentración en ng/g (ng de fármaco / g de tejido), se empleó la siguiente ecuación:
Conc. ng/g = Conc. ng/m l x (Vol. Total /Masa T e jid o ) Ecuación 2 en donde:
Conc.ng/g = Concentración calculada (ng de fármaco / g de tejido)
Conc.ng/ml = Concentración calculada (ng de fármaco / ml de homogeneizado)
Vol.Total = Volumen total de homogeneizado de tejido (ml)
MasaTejido = Masa de tejido (g)
Para calcular luego la concentración de fármaco en tejido* en pM (pmol de fármaco / volumen de tejido), se empleó la siguiente ecuación, asumiendo una densidad de tejido de 1 g/ml:
Conc.M\i =Conc.T1g/g/ PM Ecuación 3
en donde:
Conc.pM = Concentración calculada (pmol de fármaco / volumen de tejido)
Conc.ng/g = Concentración calculada (ng de fármaco / g de tejido)
PM = Peso molecular (g/mol)
*Tejido = coroides, retina o córnea
Para calcular la concentración de fármaco en fluido** en pM (pmol de fármaco / volumen de fluido), se empleó la siguiente ecuación:
ConcTM = Conc.ng/mi, / PM Ecuación 4
en donde:
Conc.pM = Concentración calculada (pmol de fármaco / volumen de fluido)
Conc.ng/ml = Concentración calculada (ng de fármaco / ml de fluido)
PM = Peso molecular (g/mol)
**Fluido = plasma
Nota: cualquier concentración de la muestra <LLOQ dentro del cuerpo de este informe se desechó o excluyó del cálculo de los valores estadísticos reportados (promedio, desviación estándar y porcentaje de coeficiente de varianza).
Sistema de irritación ocular Draize para córnea, iris y conjuntiva
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EJEMPLOS
El Compuesto I es un potente y selectivo inhibidor de moléculas pequeñas de VEGFR-2, junto con otros RTK proangiogénicos tales como los receptores de FGF (FGFR-1-3), Tie-2, y el receptor de efrina B4 (EPHB-4). El Compuesto I demostró inhibir la fosforilación de RTK específicos, la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis patológica después de la administración sistémica en modelos de córnea murina y placa de crecimiento de ratones, además del crecimiento de xenoinjertos de tumores humanos en ratones atímicos. Con respecto a las indicaciones oftálmicas potenciales, los Ejemplos de la presente solicitud descritos a continuación demostraron que la administración ocular tópica del Compuesto I proporcionó una inhibición significativa de la neovascularización retiniana y coroidea patológica en modelos de roedores clínicamente relevantes. A continuación, se expone un resumen de estos datos.
Los siguientes estudios se realizaron para medir el efecto de los compuestos descritos sobre la fuga vascular y la neovascularización del tejido de la retina.
EJEMPLO 1
Farmacodinámica primaria
Farmacología de eficacia in vitro del Compuesto I. El Compuesto I inhibe en forma potente la actividad de la tirosina cinasa del receptor de los factores de crecimiento endoteliales-2 (VEGF-2), además de un selecto subconjunto de otros RTK proangiogénicos, durante varios ensayos in vitro. Concretamente, el Compuesto I bloqueó la fosforilación de VEGFR-2 estimulada por VEGF en células enteras junto con la proliferación de células endoteliales cultivadas. El Compuesto I inhibió la actividad de la tirosina cinasa recombinante de VEGFR-2 y FGFR-2 con 50% de concentración inhibidora (CI50) de 10,55 nM (6 ng/ml) y 8,79 nM (5 ng/ml), respectivamente; e inhibió la autofosforilación de VEGFR-2 en células intactas con CI50 = 5,27 nM (3 ng/ml). Esta inhibición fue selectiva frente a muchas otras tirosina cinasas, p. ej., la CI50 de VEGFR-2 fue aproximadamente 500x y 1000x inferior que aquellas de las tirosinas cinasas del receptor de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR) y de insulina (IR), respectivamente (véase la Tabla 2).
Cuando se usó una curva de titulación de 10 puntos que osciló entre 257 y 5000 nM (146 - 2845 ng/ml), el Compuesto I exhibió inhibición potente de la actividad de tirosina cinasa para varios receptores de los factores de crecimiento proangiogénicos, según lo evidenciado por un valor de CI50 < 100nM (56.89 ng/ml) (véase la Tabla 3). La CI50s para este selecto grupo de cinasas fue la siguiente: KDR recombinante (isoforma humana de VEGFR-2) = 1,27 nM (0,72 ng/ml), Tie-2 = 10,10 nM (5,75 ng/ml) y FGFR 1-3 = 8,50 nM (4,84 ng/ml), 3,08 nM (1,75 ng/ml) y 33,9 nM (19,29 ng/ml), respectivamente. El compuesto también bloqueó el otro receptor de VEGF de gran afinidad, VEGFR-1 /Flt-1, pero con potencia inferior: CI50 = 122 nM (69,41 ng/ml).
Si bien la inhibición de VEGFR parece ser esencial para reducir la permeabilidad vascular y prevenir mayor crecimiento neovascular, la inhibición simultánea de la señalización de VEGF con inhibición de otras vías de señalización de los factores de crecimiento (p. ej., PDGF y angiopoyetinas/Tie2) se puede asociar a resultados terapéuticos únicos. Los resultados terapéuticos de una inhibición más amplia de las vías de señalización pueden contribuir a la regresión de vasos patológicos recién establecidos en el segmento posterior del ojo.
300nM (170,67 ng/ml) del Compuesto I inhibieron completamente la función de la cinasa del VEGFR-2 (véase la Tabla 4) y proporcionaron un bloqueo sustancial de un conjunto similar de receptores de los factores de crecimiento proangiogénicos, incluidos FGFR-1-3, Tie-2, y EphB-4. Un hallazgo inesperado fue que la concentración de 300 nM pudo inhibir por completo la función de la cinasa de VEGFR-2. Esta concentración recae dentro del intervalo típico hallado en la coroides y la retina central después de cinco días de administración ocular tópica en conejos y perros.
Panorama general de la sustancia del fármaco y el producto del fármaco
Sustancia del fármaco: El ingrediente farmacéutico activo (API), Hidrocloruro de Fórmula II (Compuesto I, CP-547,632-01), es una molécula pequeña de un solo polimorfismo. La sustancia API se fabrica consistentemente con una pureza que excede 99,7%. Cualquier impureza en la sustancia del fármaco > 0,15% es adecuadamente calificada en estudios de toxicología, y la especificación actual para impurezas individuales nuevas desconocidas se establece para NMT 0,2%. La sustancia del fármaco y el producto del fármaco finales se analizan usando métodos convencionales.
Producto del fármaco: Las formulaciones oftálmicas del Compuesto I para estudios clínicos se fabricaron en concentraciones de la dosis de 0,05% - 1,0% (como el Compuesto I). Las concentraciones utilizadas para los lotes GLP son 0% (placebo), 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,6%, 0,8% y 1,0% Compuesto I. Las formulaciones oftálmicas del Compuesto I (disoluciones o suspensiones) se usan en el ensayo clínico para administración tópica diaria, de un solo uso al ojo. Además del ingrediente activo, el producto de fármaco puede contener también 0,005% BAK como conservante, agua purificada como vehículo, y el pH se ajusta con hidróxido sódico hasta pH 6,0.
EJEMPLO 2
Gota de gel basada en fosfato de sodio
Los beneficios del Compuesto I en una formulación a base de fosfato sódico (enumerada en la Tabla 6) resultan de las propiedades de autogelificación del API en tampones, como fosfato sódico. La formación espontánea de un gel tixotrópico de formación propia del Compuesto I a partir de una disolución clara se produjo aumentando la concentración de API en fosfato de sodio. Este gel inicialmente pareció claro y luego demostró mayor espesor/viscosidad a concentraciones más altas de API, además de tornarse cada vez más opaco, es decir, turbio.
Una vez que la concentración de API en el tampón de fosfato alcanzó un estado súper saturado, también se observaron particulados insolubles del Compuesto I dentro del gel.
La aplicación de un gel con mayor viscosidad en la superficie del ojo aumenta el tiempo de residencia en la córnea. Un mayor tiempo de residencia en la córnea a su vez facilita la absorción del fármaco ocular. En consecuencia, las concentraciones del fármaco intraoculares de geles viscosos aumentan en comparación con las formulaciones no viscosas, como disoluciones de tipo agua. Una forma de aumentar la viscosidad es usar varios excipientes que potencien la viscosidad, p. ej., carboximetilcelulosa, en donde en efecto se logra mayor absorción intraocular de diferentes sustancias del fármaco después de la administración ocular tópica. En este estudio, no obstante, se formó inesperadamente un gel tixotrópico del Compuesto I en ausencia de cualquier excipiente potenciador de la viscosidad. Por ejemplo, cuando el Compuesto I se disolvió en un tampón simple, como fosfato sódico, se formó un gel tixotrópico. El gel tixotrópico, que se formó sin ningún excipiente que potencie la viscosidad, se formuló con una gota de gel en este Ejemplo.
La gota de gel del Compuesto I se aplicó a los ojos de conejos holandeses (Dutch Belted). Las gotas de gel del Compuesto I se administraron a conejos holandeses durante 4 o 5 días consecutivos, con administración tres veces al día. Las concentraciones del Compuesto I en los tejidos diana se midieron 1 hora después de la última dosis administrada. La administración del Compuesto I a los tejidos del segmento posterior fue dependiente de la dosis y dependiente de la frecuencia de la dosis.
Las formulaciones en gotas de gel (enumeradas en la Tabla 6) difirieron en varios aspectos, como concentración de API, concentración de fosfato sódico, presencia o ausencia de tonicidad (glicerina) o agentes conservantes (cloruro de benzalconio/BAK), tensioactivos solubilizantes (polisorbato 80, tiloxapol y/o poloxámero), y pH.
EJEMPLO 3
Suspensión basada en trometamina
El Compuesto I (aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml) en una formulación basada en trometamina formó una suspensión. La suspensión del Compuesto I en una formulación a base de trometamina tuvo >95% de la sustancia del fármaco activo en forma insoluble. Esta característica es distinguible del estado soluble o semisoluble del Compuesto I en la gota de gel (la gota de gel (gel) no está un estado completamente soluble a medida que aumenta la concentración del agente activo) o en una formulación basada en ciclodextrina. Las formulaciones basadas en trometamina del Compuesto I demostraron mayor turbidez con el aumento de la concentración del agente activo. Al administrar una gota tópica de la suspensión del Compuesto I al ojo (que es una combinación de componentes del agente activo solubles e insolubles) se esperó proporcionar beneficios únicos relevantes tanto para seguridad/tolerabilidad como para eficacia.
La suspensión basada en trometamina del Compuesto I se administró a conejos holandeses durante 4 o 5 días consecutivos tres veces al día. Las concentraciones en tejido ocular y plasma del Compuesto I se midieron 1 hora después de la última dosis administrada. El Compuesto I en la suspensión basada en trometamina administró concentraciones a los tejidos diana entre 10-1000x de su CI50 celular para varios RTK proangiogénicos. Véase la Tabla 7.
La seguridad y tolerabilidad de la córnea del Compuesto I tópico fue una consecuencia directa de la cantidad de agente activo soluble (en oposición a insoluble) aplicado a la superficie de la córnea, y la resultante concentración de tejido corneal. Los animales que recibieron la administración ocular tópica de la suspensión basada en trometamina pudieron tolerar hasta un nivel superior de la concentración del agente activo en la formulación, en comparación con formulaciones equimolares de la gota de gel basada en fosfato sódico. Los resultados obtenidos tanto de conejos holandeses como de perros sabueso sugirieron que los efectos colaterales oculares, como malestar e inflamación, y en algunos casos, afinamiento de la córnea, se observaron de manera más consistente cuando la concentración en la córnea del Compuesto I excedió 100 pM.
La administración de la suspensión basada en trometamina tuvo el efecto inesperado de la biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior. Se observó que la biodisponibilidad ocular del Compuesto I en el segmento posterior era directamente proporcional a la cantidad total de fármaco administrado (insoluble más soluble, véase la Tabla 7). Si bien los particulados del fármaco insolubles no estuvieron fácilmente disponibles para los tejidos del segmento anterior; las propiedades físico-químicas inherentes y únicas del Compuesto I permitieron que los componentes insolubles y solubles obtengan acceso a los tejidos del segmento posterior, como la coroides y la retina. En consecuencia, con la suspensión basada en trometamina se obtuvieron concentraciones incluso mayores del fármaco que aquellas obtenidas con las formulaciones en gotas de gel que contenían cantidades equivalentes del agente activo. Por lo tanto, la suspensión basada en trometamina proporcionó: a) mejor tolerabilidad de la córnea y b) mayor biodisponibilidad para el segmento posterior, particularmente la coroides, el tejido diana primario para tratar AMD neovascular (húmeda).
EJEMPLO 4
Disolución basada en ciclodextrina
Las ciclodextrinas, que son oligosacáridos cíclicos compuestos por hasta seis a ocho unidades de dextrosa (a-, p-, y Y-CDs) unidas a través de uno a cuatro enlaces, se conocen por su capacidad de actuar como un agente solubilizante para fármacos relativamente insolubles. Véase Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008).
Una formulación clínica del Compuesto I o su base libre, disolución oftálmica e 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB) en una relación igual o mayor que 1:6 o Sulfobutiléter-p-ciclodextrina (SBE-p-CD, CAPTISOL®) en una relación p igual o mayor que 1:2 proporcionaron solubilidad con las concentraciones de dosis clínicas de 0,1-1,0% del Compuesto I.
Las disoluciones basadas en ciclodextrina del Compuesto I o su base libre no solamente mejoraron la solubilidad del agente activo en una disolución uniforme, sino que, tras la administración ocular tópica, también exhibieron una característica nueva y previamente no observada de aumentar significativamente el índice terapéutico del agente activo en el segmento posterior del ojo. La disolución redujo la exposición del segmento anterior, proporcionando así una mayor concentración del activo en la disolución y frecuencia, que mantuvieron altas concentraciones en el segmento posterior. Ambas características beneficiosas se relacionan con la propiedad conocida de la ciclodextrina de formar complejos hidrófilos con fármacos hidrófobos. Véase Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30­ 42 (2008). Cuando se formuló con el Compuesto I o su base libre, la ciclodextrina formó una disolución clara, incolora, y exhibió viscosidad acuosa. Después de la administración ocular tópica, el complejo del Compuesto I/ciclodextrina tenía el aspecto de ser farmacológicamente inactivo y metabólicamente inerte. El complejo de Compuesto I/ciclodextrina confirió tolerabilidad de la córnea hasta que la ciclodextrina se disoció espontáneamente del agente activo, poniendo a disposición una alta concentración del Compuesto I en su sitio de acción destinado en el segmento posterior del ojo, p. ej., la coroides y la retina.
Durante los estudios de administración ocular tópica que duran entre 1 y 30 días en conejos holandeses, las disoluciones basadas en ciclodextrina del Compuesto I demostraron exposiciones corneales drásticamente reducidas en comparación con las formulaciones de las gotas de gel (véase el Ejemplo 2) en concentraciones del fármaco similares. El uso de disoluciones basadas en ciclodextrina del Compuesto I proporcionó aproximadamente 10x reducción en las concentraciones corneales, en comparación con la administración de formulaciones equimolares de la gota de gel. En consecuencia, después de 30 días de administración ocular tópica de 0,6% Compuesto I como disolución basada en ciclodextrina, no se atribuyeron hallazgos adversos al artículo de ensayo o al vehículo. La disolución basada en ciclodextrina del Compuesto I también logró concentraciones iguales o significativamente mayores del fármaco dentro de los tejidos diana del segmento posterior, como en la coroides central y la retina central. Los efectos combinados de reducir la exposición del fármaco a la córnea como para evitar poca tolerabilidad ocular, a la vez que se aumenta la biodisponibilidad del segmento posterior como para incrementar la inhibición de RTK, puede aumentar significativamente el índice terapéutico y el correspondiente beneficio(s) experimentado por los pacientes.
Tanto para las formulaciones basada en suspensión (véase el Ejemplo 3) como para formulaciones basadas en ciclodextrina, la ventana terapéutica se expande debido a la exposición significativamente reducida (10-100X o 1-2 de reducción logarítmica). La exposición reducida mejora la seguridad/tolerabilidad de la córnea, lo que permite mayores concentraciones o frecuencia de la administración del Compuesto I que se ha de administrar en forma tópica. Las mayores concentraciones permiten que el fármaco logre mayores concentraciones en el tejido diana de la parte posterior del ojo, lo cual mejora la eficacia terapéutica del Compuesto I.
Este estudio demostró que, en conejos y perros, la administración ocular tópica de gotas de gel oftálmico se asoció con mayor exposición del tejido corneal (>100uM) y correspondientes observaciones adversas en el segmento anterior, como malestar, inflamación de la córnea y la conjuntiva, erosión del epitelio corneal y/o afinamiento y degeneración. En contraste, la administración ocular tópica repetida de la disolución oftálmica del Compuesto I produjo exposición corneal alrededor de 5 a 10 veces inferior que la dosis equimolar de las gotas de gel oftálmicas, y está libre de hallazgos clínicos o histopatológicos adversos. Asimismo, la administración ocular tópica de la disolución oftálmica del Compuesto I logró exposición terapéutica diana igual o superior en la coroides central en comparación con una dosis equimolar de la gota de gel oftálmica. En términos generales, la combinación de menor exposición de la córnea y la correspondiente tolerabilidad ocular mejorada, a la vez a que se mantiene o promueve la administración del fármaco a los tejidos diana del segmento posterior, junto con una mejor estabilidad fisicoquímica, proporcionarán un mayor beneficio a los pacientes en comparación con la formulación de las gotas de gel oftálmicas.
EJEMPLO 5
Resultados de PK de 1 a 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina Después de la administración ocular tópica de varias formulaciones y los esquemas de administración del Compuesto I en conejos holandeses, se investigó la farmacocinética ocular. Nueve (9) formulaciones oculares tópicas diferentes que tienen tres dosis del Compuesto I se administraron o bien una vez por día (q.d.) o dos veces por día (b.i.d.) durante 1, 4 o 5 días consecutivos. El diseño del estudio (véanse las Tablas 10A-B) consistió en setenta y dos (72) conejos que recibieron cada uno una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl de una a tres formulaciones del (3) Compuesto I o formulación de vehículo, usando una pipeta de desplazamiento positivo.
La composición de cada formulación del Compuesto I se describe en la Tabla 8A. Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 hora del tiempo de administración programado. El día 1, los Grupos 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15 y 17 recibieron una dosis (q.d.) durante uno (1) o cuatro (4) días. Los días 1 a 4, los Grupos 3, 7, 9, 12, 14 y 16 recibieron administraciones b.i.d. con un intervalo de aproximadamente 8 horas entre una y otra a las 7:00 AM y a las 3:00 PM durante cuatro (4) días. Los animales de los grupos 18 y 19 recibieron administración b.i.d de formulaciones únicamente con vehículo durante cinco (5) días consecutivos.
Se realizó el muestreo ocular del Grupo 10,5, 1, 2, 4, 8 o 24 horas después de la dosis en relación a la dosis del día 1. Se realizó el muestreo ocular de los Grupos 2 y 6, 1,8 y 24 horas después de la dosis en relación a la dosis de la mañana del día 5. El muestreo ocular de los Grupos 3, 7, 8, 11 y 13 se realizó 1 y 24 horas después de la dosis en relación a la dosis de la mañana del día 5. El muestreo ocular de los Grupos 4, 9, 10, 12, 14, 15, 16 y 17 se realizó 1 hora después de la dosis en relación a la dosis de la mañana del día 5. Se realizó el muestreo ocular del Grupo 5, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en relación a la dosis del día 1. Los animales de los Grupos 18 y 19 recibieron seguimiento solamente mediante observaciones clínicas durante cinco (5) días.
Se tomaron muestras de humor acuoso, córnea, retina central y periférica, y coroides central y periférica. Las muestras de humor acuoso, córnea, retina central y coroides central se ensayaron luego. Las muestras de la retina periférica y la coroides periférica se ensayaron solamente en los Grupos 1-8, 12, 14 y 16 de conformidad con el protocolo del estudio.
Se analizaron las muestras de humor acuoso, córnea, retina central y periférica, coroides central y periférica. Se prepararon curvas de calibración en una matriz de control para determinar la concentración del Compuesto I en los distintos tejidos.
EJEMPLO 6
Resultados de PK de 5 días con el Compuesto I ocular tópico en disoluciones basadas en ciclodextrina Después de la administración de la dosis ocular de varios esquemas de dosis de las disoluciones oculares tópicas del Compuesto I que contienen hidroxipropil-p-ciclodextrina ("HDpCD") en conejos holandeses, se calculó la farmacocinética ocular. Se administraron nueve (9) disoluciones oculares tópicas diferentes que tienen cuatro dosis diferentes del Compuesto I o bien una vez por día (q.d.) o dos veces por día (b.i.d.) durante 4 o 5 días consecutivos. El diseño del estudio consistió en cuarenta (40) conejos que recibieron cada uno una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl de una de cuatro (4) concentraciones de la dosis del Compuesto I, usando una pipeta de desplazamiento positivo.
Todas las dosis se administraron dentro de ± 1 hora del tiempo de administración programado, excepto el día 1 para los Grupos 1,4 y 10. La primera dosis del día 1 se administró a las 12:00 PM, y la segunda dosis (para los Grupos 1 y 10) se administró alrededor de 4 horas después. Esto se debió a la demora en el arribo de las formulaciones. Todas las demás administraciones de estos grupos se realizaron tal como estaba programado. El día 1, los Grupos 4-8, y 11-12 recibieron una dosis (q.d.) durante cuatro (4) días. Los días 1 a 4, los Grupos 1-3, y 9-10 recibieron dosis b.i.d. con un intervalo de aproximadamente 8 horas entre una y otra durante (4) días.
Se realizó el muestreo ocular una hora después de la dosis del primer día en el día 5 para todos los grupos, excepto los Grupos 5b y 6b, en donde el muestreo ocular se realizó 24 horas después de la primera dosis del día 4.
Se obtuvieron muestras de sangre para recolección de plasma justo antes de la eutanasia programada de todos los animales. Se tomaron muestras de humor acuoso, córnea, retina central y periférica, y coroides central y periférica. Se ensayaron las muestras de córnea, retina central y coroides central de los grupos 1-12. Las muestras de humor acuoso, retina periférica y coroides periférica no se ensayaron.
EJEMPLO 7
Concentraciones del Compuesto I (en pM) en distintos fluidos y tejidos oculares
La disolución ocular del Compuesto I que comprende ciclodextrina se preparó y ensayó en distintos grupos de animales. Tras la administración ocular tópica de una disolución de 0,4% (4 mg/ml) del Compuesto I y ciclodextrina, se midió la concentración del agente activo en varios tejidos y fluidos del ojo. Se midió la concentración promedio del Compuesto I en la coroides central, la retina central, el humor acuoso y la córnea. El Compuesto I estaba en una disolución (0,4% o 4 mg/ml) con 8,41% KLEPTOSE® y 0,142% tampón de fosfato; 8,9% KLEPTOSE® HPB y 0,142% fosfato; 4,88% CAPTISOL® y 0,142% fosfato; o 4,88% CAPTISOL® y 0,122% fosfato. Véase la Tabla 10A-B.
La concentración en la coroides central del Compuesto I osciló entre 0,259 pM y 0,769 pM. Véase la Tabla 10A. La concentración en la retina central del Compuesto I osciló entre 0,0531 pM y 0,124 pM. Véase la Tabla 10A. La concentración en el humor acuoso del Compuesto I osciló entre 0,00313 pM y 0,00656 pM. Véase la Tabla 10A. Y la concentración en la córnea del Compuesto I osciló entre 6,49 pM y 30 pM. Véase la Tabla 10A. Las ciclodextrinas utilizadas para preparar las disoluciones fueron KLEPTOSE® HPB o CAPTISOL®. Véase la Tabla 10B.
EJEMPLO 8
Estudios de toxicología ocular
La toxicidad ocular limitativa de la dosis se caracterizó por hallazgos corneales y conjuntivales en conejos holandeses y perros sabueso. Estos hallazgos oculares a partir de estudios de toxicología de dosis repetidas con las gotas de gel oftálmico del Compuesto I se basaron en evaluaciones clínicas oftálmicas e histopatológicas y se limitaron a hiperemia, quemosis, congestión y secreción conjuntival, opacificación corneal y erosión epitelial, y queratoconjuntivitis. No se observaron alteraciones adversas que implicaran estructuras más profundas del ojo (iris, lente, cuerpo ciliar, retina, coroides, esclerótica) o el nervio óptico. La función de la retina era normal en todos los grupos tratados con el artículo de ensayo o vehículo durante los electrorretinogramas de campo completo realizados en conejos.
Los objetivos de los estudios de toxicología ocular exploratorios fueron identificar: a) una formulación ocular tópica que se tolerara bien y b) una que pudiera lograr las concentraciones terapéuticas diana del Compuesto I en la coroides central.
Las concentraciones medias en el tejido ocular del Compuesto I después de la administración dos veces al día con 0,3% de formulaciones de gotas de gel oftálmicas del Compuesto I, y con y sin cloruro de benzalconio, fueron las más altas en córnea (236-260 pM) >>coroides periférica (2,79-4,10 pM), coroides central (0,340-0,496 pM), retina periférica (0,150-0,309 pM) y humor acuoso (0,0197-0,0395 pM) en conejos holandeses.
Las formulaciones en suspensión basadas en Tris fueron bien toleradas, en donde las examinaciones oftálmicas clínicas revelaron ausencia de hallazgos en la córnea con tan solo algunas incidencias esporádicas de conjuntivitis leve en conejos holandeses. Asimismo, los ojos de los animales que habían recibido 0,3% p/v suspensión basada en Tris del Compuesto I dos veces al día durante 30 días se consideraron normales durante las evaluaciones microscópicas. Las concentraciones medias del Compuesto I en el tejido ocular, evaluadas 1 hora ± 15 minutos después de la primera dosis ocular tópica diaria el día 30 para la administración tópica de dos veces al día con 0,3% suspensiones basadas en Tris del Compuesto I con y sin cloruro de benzalconio, fueron las más altas en córnea (2,69-3,10 pM) >>coroides periférica (0,781-1,21 pM), coroides central (0,303-0,319 pM), retina periférica (0,0819­ 0,0868 pM), retina central (0,0495-0,0592 pM) y humor acuoso (0,00127-0,00145 pM).
Las disoluciones basadas en ciclodextrina, que usan hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-p-CD, KLEPTOSE® HPB), se toleraron bien cuando se administraron en forma tópica durante 30 días, dos veces al día en 0,1% Compuesto I (2,1% HP-p-CD), dos veces al día en 0,2% Compuesto I (4,21% HP-p-CD), una vez al día en 0,4% Compuesto I (8,41% HP-p-CD) y una vez al día en 0,6% Compuesto I (hasta 12,62% HP-p-CD) en conejos holandeses. Asimismo, en un estudio de administración repetida, las disoluciones basadas en ciclodextrina de 0,4% p/v Compuesto I en KLEPTOSE® HPB, KLEPTOSE® HP o CAPTISOL® se toleraron bien cuando se administraron dos veces al día durante 24 días. No se halló toxicidad ocular manifiesta relacionada con el tratamiento con el Compuesto I o el vehículo durante los exámenes oftalmológicos clínicos o microscópicos en ninguno de los estudios. En el estudio de 24 días, las concentraciones en el tejido ocular de ojos tratados con disoluciones a base de ciclodextrina del Compuesto I, evaluadas 1 hora ± 15 minutos después de la primera dosis ocular tópica diaria el día 24 fueron, en orden descendiente, las más altas en la córnea (6,49-30 pM) >> coroides perforada en el centro (0,212-0,769 pM) > retina perforada en el centro (0,0531 -0,124) > humor acuso (0,002-0,007).
En síntesis, se observó toxicidad de la córnea limitativa de la dosis con las formulaciones de gotas de gel oftálmicas del Compuesto I. La gota de gel oftálmica produce concentraciones en la córnea cinco a quince veces superiores en la córnea del Compuesto I en comparación con la disolución basada en ciclodextrina, y concentraciones en la córnea cincuenta a veces a cien veces superiores del Compuesto I en comparación con las suspensiones basadas en Tris. Las suspensiones basadas en Tris del Compuesto I y las disoluciones basadas en ciclodextrina se toleraron bien, sin evidencias de toxicidad ocular manifiesta. Los niveles de la dosis se toleraron bien con las disoluciones a base de ciclodextrina o las suspensiones a base de Tris del Compuesto I cuando se administraron una vez o dos veces al día en el intervalo de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v durante por lo menos 30 días. Las disoluciones basadas en ciclodextrina también proporcionaron las concentraciones más altas en la coroides central del Compuesto I cuando se usaron dosis equimolares de las tres formulaciones, y alcanzaron o excedieron concentraciones terapéuticas diana.
EJEMPLO 9
Protocolo de fase I para estudio de aumento de la dosis en pacientes con AMD neovascular
El estudio de fase I es un ensayo multicéntrico, de aumento de la dosis, abierto, de doce semanas diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética después de la administración ocular tópica del Compuesto I en pacientes con degeneración macular neovascular (AMD) relacionada con la edad. Se trata hasta un total de 60 pacientes una o dos veces al día con una dosis ocular tópica de la disolución oftálmica del Compuesto I durante tres meses, en donde se planifican tres grupos de monoterapia con aumento de la dosis y un grupo de terapia auxiliar que usa una sola inyección intravítrea de LUCENTIS® más la dosis de monoterapia máxima tolerada (15 pacientes por grupo de tratamiento). A los pacientes que satisfacen los criterios de lesión CNV y visión pre-especificados confirmados por un centro de lectura independiente se les permite interrumpir la administración ocular tópica y simultáneamente recibir tratamiento con las prácticas habituales.
La disolución oftálmica del Compuesto I para estudios clínicos es fabricada en por lo menos 3 concentraciones de dosis, en el intervalo de 0,1% a 1,0% (como el Compuesto I). Las concentraciones para los lotes de GLP son 0% (placebo), 0,1%, 0,3%, 0,6% y 1,0% HCl del Compuesto I. Se administran dosis incrementales de hasta 2-3 veces (aproximadamente / escalón unitario logarítmico) a las cohortes subsiguientes.
EJEMPLO 10
Se preparó una formulación tópica en disolución oftalmológica homogénea "no en gel", "no viscosa", que es física y químicamente estable en las concentraciones del fármaco de 0,1 -1,0% (1 a 10 mg/ml), midiendo la concentración del Compuesto I, la concentración del agente formador de complejo con ciclodextrina, pH y tonicidad en la solubilidad y estabilidad del Compuesto I. Un sistema tampón adecuado previene la desviación del pH en estabilidad a concentraciones inferiores a 1 mg/ml. Se evaluaron tanto fosfato como Trometamol (Tris) como agentes tampón. Se usó cloruro de sodio para ajustar la tonicidad.
Los atributos de calidad del producto se exponen en la Tabla 14.
Tabla 14: Atributos de calidad del producto
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Preparación de la formulación
Las formulaciones señaladas en las Tablas 12 y 13 se prepararon usando el procedimiento general enumerado. La formulación estaba compuesta hasta volumen con agua para inyección y se agitó durante 30 minutos a 500 rpm. Se verificó el pH final y se ajustó con NaOH o HCl al intervalo diana. Se filtran directamente alícuotas de alrededor de 5 ml en frascos de LDPE semitransparentes de 5 ml mientras se sigue agitando a velocidad constante con la ayuda de un tubo Watson Marlow Pumpsil D, se ajusta a un filtro Flexicon y se conecta a un filtro de cápsulas de PVDF de 0,2 micrómetros. Las muestras se almacenan a 2-8°C hasta que se completa toda la preparación de la muestra. Todas las muestras se envían luego a análisis para almacenamiento y ensayo.
EJEMPLO 11
Ensayo de fosforilación de tirosina de EGFR en células del epitelio corneal (células hTCEpi) para determinar la actividad del EGFR de los compuestos de Fórmula I o II
Se efectuó un ensayo de tirosina del EGFR en células del epitelio corneal para determinar si concentraciones más altas de EGF pueden superar la inhibición de la actividad de cinasa del EGFR por un compuesto de Fórmula I o II. Se privaron de suero placas de 35 mm de células hTCEpi y luego se pre-trataron con distintas concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II, p. ej., el Compuesto I o un control, AG1478 (un inhibidor de cinasa de EGFR), durante 30 minutos, seguido de tratamiento con EGF (10, 50, 100 ng/ml) durante 15 minutos. Se usaron seis concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II, p. ej., 0, 1 gM, 3 gM, 10 gM, 30 gM, 100 gM o 1 gM AG1478 como control, para cada concentración de EGF (10, 50, 100 ng/ml). Se realizaron controles adicionales sin el compuesto de Fórmula I o II, ni EGF. Todos los experimentos se repitieron tres veces. Las células luego se cosecharon e inmunotransfirieron para determinación de EGFR fosforilado (tirosina 1068 y tirosina 1045) y EGFR total.
La fosforilación del EGFR sirve como una lectura de la actividad del receptor. Como se muestra en la Fig. 1, las altas concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II pudieron inhibir la fosforilación de tirosina de EGFR estimulada con ligando, y al aumentar las concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II se redujo la fosforilación de la tirosina del EGFR en ambos sitios. El aumento de las concentraciones de EGF supera la inhibición del EGFR y la adversidad de la córnea debido al compuesto de Fórmula I o II (Fig. 1). El inhibidor específico del EGFR, AG1478, tiene un valor CI50 = 3 nM, y a 1 gM AG1478 bloqueó completamente la fosforilación del EGFR. Se estima que 100 gM de un compuesto de Fórmula I o II inhiben la fosforilación de EGFR ~ 75-80%.
EJEMPLO 12
Ensayo de fosforilación de tirosina del EGFR en células del epitelio corneal (células hTCEpi) con los compuestos de Fórmula I o II, y un segundo agente activo
Se llevó a cabo un ensayo de tirosina del EGFR en células del epitelio corneal para determinar si la vitamina K, el ácido nicotínico o la nicotinamida pueden prevenir que los compuestos de Fórmula I o II inhiban el EGFR, y si hay un incremento en la actividad del EGFR.
Placas de 35 mm de células hTCEpi se privaron de suero y luego se pre-trataron con vitamina K (50 gM), ácido nicotínico (10 gM) o nicotinamida (10 gM) durante 4 horas, seguido de tratamiento con distintas concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II, p. ej., el Compuesto I, durante 30 minutos. Las células luego se incubaron con EGF (50 ng/ml) durante 15 minutos. Las células se cosecharon y los lisados celulares se inmunotransfirieron para determinación de EGFR fosforilado (tirosina 1068 y tirosina 1045) y de la concentración de EGFR total. Como se muestra en la Fig. 2, la vitamina K, el ácido nicotínico o la nicotinamida superan la adversidad corneal mediada por el compuesto de Fórmula I o el compuesto II (inhibición de EGFR). Además, la Fig. 2 muestra que la vitamina K3 (menadiona) atenuó de la manera más eficaz la inhibición mediada por el compuesto de Fórmula I o el compuesto II de la fosforilación de la tirosina del EGFR.
EJEMPLO 13
Determinación de la migración/proliferación celular (cicatrización de heridas in vitro) en células del epitelio corneal (células hTCEpi): efectos de los compuestos de Fórmula I o II, y EGF
Se llevó a cabo la determinación de la migración/proliferación en células epiteliales de la córnea para determinar la migración/proliferación celular en presencia de concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II, y EGF. Se dispusieron en placas con tapones de silicona células hTCEpi. Las células luego se privaron de suero y se pre­ trataron con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II, o un compuesto control, AG1478, durante 30 minutos. Los tapones de silicona después se quitaron para crear el área acelular. Las células se fotografiaron y luego se trataron con EGF (10, 50 o 100 ng/ml) o VEGF (10 ng/ml) junto con un compuesto de Fórmula I o II, o AG1478 durante 16 horas. Las células se fotografiaron nuevamente y se cuantificó la migración celular a partir de las micrografías. Todos los experimentos se repitieron tres veces.
Se usaron cuatro concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II (0, 3 gM, 10 gM, 30 gM) o 3,2 gM AG1478 (un inhibidor de cinasa del EGFR), para cada concentración de EGF o VEGF. Los controles adicionales no incluyeron el compuesto de Fórmula I o II, ni EGF.
Los datos permiten determinar si un compuesto de Fórmula I o II previene las medidas in vitro de la cicatrización de heridas epiteliales córneas (migración y proliferación celular) y si niveles superiores de EGF superan la inhibición del receptor de tirosina cinasa. Como se muestra en las Fig. 3a y 3B, un compuesto de Fórmula I o II causó una inhibición dependiente de la dosis de la “cicatrización de heridas” de células hTCEpi mediadas por EGFR in vitro. EJEMPLO 14
Determinación de la migración/proliferación celular (cicatrización de heridas in vitro) en células epiteliales de la córnea (células hTCEpi): efectos de los compuestos de Fórmula I o II y un segundo agente activo
Se llevó a cabo la determinación de la migración/proliferación celular en las células del epitelio corneal para determinar la migración/proliferación celular en presencia de concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II solo o junto con vitamina K, ácido nicotínico o nicotinamida.
Se dispusieron células hTCEpi en placas con tapones de silicona. Las células luego se privaron de suero y se pre­ trataron con concentraciones variables de análogo de vitamina K3, menadiona, durante 4 horas y se enriquecieron con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II durante 30 minutos. Los tapones se quitaron. Las células se fotografiaron y luego se trataron con concentraciones variables de vitamina K, EGF, y/o un compuesto de Fórmula I o II. Las células se fotografiaron nuevamente y la migración celular se cuantificó a partir de las micrografías. Los controles adicionales no incluyeron el compuesto de Fórmula I o II, ni EGF. Todos los experimentos se repitieron tres veces.
Como se muestra en las Fig. 4A y 4B, los efectos inhibidores de un compuesto de Fórmula I o II en la cicatrización de heridas in vitro se pueden revertir con la adición de 0,3 pM menadiona. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la cicatrización in vitro cuando se combinaron 0,3 pM de un compuesto de Fórmula I o II con 0,3 pM de menadiona frente a 0,3 pM de un compuesto de Fórmula I o II solo.
EJEMPLO 15
Determinación de cicatrización de heridas corneales basal y mediada por EGF in vivo: efectos de los compuestos de Fórmula I o II
La determinación de los efectos de un compuesto de Fórmula I o II en tasas basales y estimuladas por ligandos de cicatrización de heridas corneales se efectuó en ratones C57/B1.
Se lesionaron las córneas de ratones C57/B1 de ocho semanas de vida (herida epitelial superficial de 1,5 mm) y luego se pre-trataron con un compuesto de Fórmula I o II (0, 1,0 pM, 10 pM, 30 pM o 50 pM), seguido de adición de EGF (0, 10, 100 ng/ml). Como control, se usó AG1478 (un inhibidor de cinasa del EGFR) en ausencia y presencia de 100 ng/ml EGF. La cicatrización de las heridas se vigiló por tinción de fluoresceína y fotografía fluorescente durante el transcurso de 40 horas. El cierre de las heridas se cuantificó usando el software Image J.
Como se muestra en las Fig. 5A, 5B, 5C y 5D, la cicatrización de heridas epiteliales de la córnea in vivo se redujo en presencia de un compuesto de Fórmula I o II en un modo dependiente de la dosis. Se observó la inhibición máxima de la cicatrización de heridas con concentraciones de un compuesto de Fórmula I o II que fueron cinco veces mayores que aquellas de AG1478. El pre-tratamiento con un compuesto de Fórmula I o II durante 48 horas antes de la herida en la córnea inhibió la cicatrización de heridas del epitelio corneal en una concentración inferior de un compuesto de Fórmula I o II que sin el pretratamiento.
EJEMPLO 16
Determinación de cicatrización de heridas corneales basal y mediada por EGF in vivo: efectos del compuesto de Fórmula I o II y un segundo agente activo
La determinación de los efectos de un compuesto de Fórmula I o II y/o un segundo agente activo sobre la cicatrización de heridas corneales se determinó en ratones C57/B1.
Se pre-trataron las córneas de ratones C57/B1 de 8 semanas de vida con administración tópica de vehículo, 0,3 pM menadiona, 10 pM de un compuesto de Fórmula I o II, 0,3 pM menadiona y 10 pM de un compuesto de Fórmula I o II 48 horas antes de lesionar las córneas (herida epitelial superficial de 1,5 mm). El tamaño de la herida se vigiló por tinción de fluoresceína y fotografía fluorescente. El cierre de la herida se vigiló durante el transcurso de 40 horas. Como se muestra en las Fig. 6A, 6B y 6C, la menadiona (0,3 pM) revirtió los efectos de un compuesto de Fórmula I o II (10 pM) pre-tratamiento sobre la cicatrización de heridas epiteliales de la córnea.
EJEMPLO 17
Efecto de la menadiona sobre la inhibición de VEGFR por compuestos de Fórmula I o II
Se trataron células endoteliales de retina humana con 0, 0,3 o 3 pM menadiona durante 4 horas, seguido de 30 minutos de tratamiento con concentraciones variables de un compuesto de Fórmula I o II (1 nM, 10 nM, 100 nM o 1 pM) en menadiona. Las células se estimularon luego con 0,5 nM (10 ng/ml) VEGF. Las células se lisaron. Los lisados se resolvieron por 7,5% SDS-PAGE, se transfirieron a nitrocelulosa y se inmunotransfirieron para VEGFR2 fosforilado, VEGFR2 total o a-tubulina como un control de carga. Como se muestra en la Fig. 7A, la menadiona no cambió la CI50 de la inhibición de la fosforilación de VEGFR2 mediada por un compuesto de Fórmula I o II.
EJEMPLO 18
Efecto de menadiona sobre la proliferación de células endoteliales microvasculares de retina humana primaria
Se pre-trataron células endoteliales de retina humana con menadiona durante 4 horas, luego con la concentración indicada de un compuesto de Fórmula I o II durante 30 minutos, y se enriquecieron con 0,5 nM (10 ng/ml) VEGF durante la noche. Las células viables se cuantificaron con el ensayo Alamar Blue (Thermo Fisher). Los datos se dispusieron en placas como las veces de crecimiento en relación a las células tratadas sin VEGF o un compuesto de Fórmula I o II, y se muestran como ± S.E.M. promedio en la Fig. 7B. Como se muestra en la Fig. 7B, la menadiona no cambió el valor CI50 de inhibición de la proliferación de células endoteliales de retina mediada por VEGF con un compuesto de Fórmula I o II.
EJEMPLO 19
Determinación del mecanismo mediante el cual la menadiona potencia la actividad del EGFR
Se pre-trataron células hTCEpi con menadiona (0, 0,3 o 3,0 pM) durante 4 horas. Las células luego se incubaron con 8,0 nM (50 ng/ml) EGF durante 0-3 horas. Las células se lisaron y los lisados se resolvieron por SDS-PAGE, y se inmunotransfirieron para EGFR fosforilado (pY1068), EGFR total o a-tubulina. Como se muestra en la Fig. 8, el tratamiento con menadiona no cambió la fosforilación del EGFR basal ni ralentizó la desfosforilación del EGFR. 0,3 mM menadiona ralentizó la cinética de degradación del EGFR, indicando que la menadiona puede sostener la señalización del receptor EGFR ralentizando la cinética de degradación del receptor o aumentando la tasa de síntesis de nuevos receptores.
EJEMPLO 20-1
Farmacocinética ocular de formulaciones de la solicitud en conejos holandeses
Se llevó a cabo un estudio no GLP para evaluar la farmacocinética ocular de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en suspensión o disolución, administrado una vez o dos veces al día, como instilación tópica, a ambos ojos de conejos holandeses durante cuatro días. El diseño del estudio (Tabla 15-1) consistió en cuarenta y cinco (45) conejos holandeses, en donde cada uno recibió una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl. La administración se efectuó de conformidad con el esquema de administración de la Tabla 15-1.
Tabla 15-1: Diseño del estudio
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Se realizó el muestreo ocular una hora después de la primera dosis diaria en el día 5 para todos los grupos. Se tomaron muestras de sangre completa usando K2EDTA como anticoagulante de todos los animales el día 5, 1 hora después de la dosis. La sangre completa se dispuso en hielo hasta que las muestras se centrifugaron en una centrifugadora para separar el plasma. Se recogieron muestras de humor acuoso, conjuntiva, córnea, retina central, retina periférica, coroides central y coroides periférica después de la autopsia. Las muestras luego se congelaron a -70°C o menos. Se ensayaron las muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea de los grupos 1-15. Para todos los grupos de dosis, las concentraciones de tejido ocular de Fórmula II o Compuesto I evaluadas en el día 5 estuvieron en orden descendente: la más alta en córnea >> coroides central > retina central (Tabla 15-2). Las concentraciones más altas en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I se observaron en el Grupo 10. Las concentraciones más bajas en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I se observaron en el Grupo 8. En general, las concentraciones superiores en la retina central y la coroides central se asociaron con concentraciones superiores en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I. No se observó ninguna ventaja de otras formulaciones frente a las disoluciones oftálmicas de la Fórmula II o el Compuesto I con respecto a una reducción de las concentraciones en la córnea o un incremento en las concentraciones en la retina central o la coroides central de la Fórmula II o el Compuesto I.
Tabla 15-2
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Se efectuaron exámenes oculares macroscópicos utilizando la escala de Draize para puntuación de la irritación ocular en todos los animales antes de la primera dosis de cada día durante el estudio. Todas las formulaciones se toleraron bien. Además, se observó la salud general de los animales antes del estudio, durante la administración y en la autopsia. Todos los animales asignados al estudio eran normales. Las evaluaciones de la autopsia consistieron en observaciones sumadas a las planillas de la puntuación de Draize y a los formularios de exámenes oftalmológicos. Para todas las formulaciones, las observaciones de la administración se evaluaron usando el sistema de puntuación de irritación ocular de Draize. No se notaron observaciones anormales excepto por la siguiente: antes de la autopsia en el día 5, se observó enrojecimiento de nivel 1 en ambos ojos en un animal del Grupo I y en un animal del Grupo M.
EJEMPLO 20-2
Farmacocinética ocular de las formulaciones de la solicitud en conejos holandeses
Se llevó a cabo un estudio no GLP para evaluar la farmacocinética ocular de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en suspensión o disolución, administrado una, tres o cuatro veces al día, como una instilación tópica, a ambos ojos de conejos holandeses durante cuatro días. El diseño del estudio (Tabla 16-1) abarcó treinta y nueve (39) conejos holandeses, en donde cada uno recibió una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl. La administración se llevó a cabo de conformidad con el esquema de dosis de la Tabla 16-1.
Tabla 16-1: Diseño del estudio
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Se efectuó el muestreo ocular una hora después de la primera dosis diaria del día 5 para todos los grupos. Se tomaron muestras de sangre completa usando K2EDTA como anticoagulante de todos los animales en el día 5, 1 hora después de la dosis. Se dispuso la sangre completa en hielo hasta que las muestras se centrifugaron en una centrifugadora para separar el plasma. Se obtuvieron muestras de humor acuoso, conjuntiva, córnea, retina central, retina periférica, coroides central y coroides periférica después de la autopsia. Las muestras luego se congelaron a -70°C o menos. Se ensayaron las muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea de los grupos 1-13. Para todos los grupos de dosis, las concentraciones de tejido ocular de Fórmula II o Compuesto I ensayadas el día 5 fueron en orden descendente desde la más alta: en la córnea >> coroides central > retina central (Tabla 16-2). Las concentraciones más altas en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I se observaron en el Grupo 1. Las concentraciones más bajas en la córnea de Fórmula II o Compuesto I se observaron en el Grupo 3. En general, las concentraciones superiores en la retina central y la coroides central se asociaron con concentraciones superiores de Fórmula II o Compuesto I. No se observó ninguna ventaja de otras formulaciones frente a la disolución oftálmica de la Fórmula II o el Compuesto I con respecto a una reducción en las concentraciones en la córnea o un incremento en las concentraciones en la retina central o la coroides central de la Fórmula II o el Compuesto I.
Tabla 16-2
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Se efectuaron exámenes oculares macroscópicos usando la escala de Draize para puntuación de la irritación ocular en todos los animales antes de la primera dosis de cada día durante el estudio. Todas las formulaciones se toleraron bien. Además, se observó la salud general de los animales antes del estudio, durante la administración y en la autopsia. Todos los animales asignados al estudio eran normales. Las evaluaciones en la autopsia consistieron en observaciones adicionales a aquellas ya observadas en las láminas de puntuación de Draize y en los formularios de los exámenes oftalmológicos. Para todas las formulaciones, las observaciones de las dosis se evaluaron usando el sistema de puntuación de irritación ocular de Draize. Las siguientes observaciones anormales se notaron durante todo el estudio: los animales de los Grupos 7, 9, 10, 11, 12 y 13 experimentaron mayores niveles de parpadeo después de la dosis durante varios días del estudio; un animal del Grupo 11 exhibió una secreción de nivel 1 en el día 3.
EJEMPLO 20-3
Farmacocinética ocular de las formulaciones de la solicitud en conejos holandeses
Se efectuó un estudio no GLP para evaluar la farmacocinética ocular de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en suspensión, administrado una, dos o tres veces al día, como instilación tópica a ambos ojos de conejos holandeses durante cuatro días. El diseño del estudio (Tabla 17-1) consistió en treinta y cinco (39) conejos holandeses, en donde cada uno recibió una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl. Se evaluaron varias formulaciones de la suspensión de la presente solicitud y se compararon contra dos formulaciones control: a) una disolución de gotas oculares basada en ciclodextrina (Grupo control 13, Tabla 17-1), y b) una formulación en suspensión piloto utilizada en estudios previos de farmacocinética en conejos, (Grupo 10, Tabla 17-1). Una comparación de las variables de formulación para cada suspensión enumerada en la Tabla 17-1 se expone en la Tabla 17-2. Se usó la Fórmula II o el Compuesto I en las suspensiones de ensayo, mientras que la formulación en disolución de gotas oculares deriva del Compuesto I.
Tabla 17-1: Diseño del estudio
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El muestreo ocular se realizó una hora después de la primar dosis diaria del día 5 en todos los grupos. Se obtuvieron muestras de sangre completa usando K2EDTA como anticoagulante de todos los animales en el día 5, 1 hora después de la dosis. La sangre completa se dispuso en hielo hasta que las muestras se centrifugaron en un tubo centrífugo para separar el plasma. Se recogieron muestras de humor acuoso, conjuntiva, córnea, retina central, retina periférica, coroides central y coroides periférica después de la autopsia. Las muestras luego se congelaron a -70°C o menos. Para los Grupos 1-13, se ensayaron las muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea.
Las concentraciones en el tejido ocular de Fórmula II o Compuesto I ensayadas el día 5 estuvieron en orden descendente: la más alta en córnea >> coroides central > retina central. Las concentraciones en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I oscilaron entre 1,5 y 14,7 pM, en donde las concentraciones más altas se observaron en el Grupo 13 y las más bajas en el Grupo 1. Para todas las formulaciones en suspensión, los Grupos 1-12, proporcionaron concentraciones en la córnea promedio inferiores en comparación con el control de disolución de gotas oculares, el Grupo 13. Estas observaciones no parecieron influenciadas por la presencia o ausencia de Vitamina K3/menadiona en la formulación en suspensión. Las concentraciones en la coroides central oscilaron entre <0,028 y 0,27 pM, en donde las concentraciones más altas se observaron en los Grupos 11 y las más bajas en el Grupo 2. Las concentraciones en la retina central oscilaron entre 0,009 y 0,069 pM; el Grupo 11 tuvo las concentraciones más altas en la retina y el Grupo 1 tuvo las concentraciones más bajas en la retina central. Las concentraciones en el plasma de la Fórmula II o el Compuesto I fueron muy bajas, aproximadamente 10 veces y 100 veces más bajas que aquellas en la retina central y en la coroides central, respectivamente. Véase la Tabla 17-3.
Tabla 17-3
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Adicionalmente, se determinaron las concentraciones de Vitamina K3 en muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea para los animales de los Grupos 8 y 9. Se usó una curva de calibración preparada en una matriz de control para determinar la concentración de Vitamina K3. Véase la Tabla 17-4.
Tabla 17-4
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Se realizaron exámenes oculares macroscópicos usando la escala de Draize para puntuación de la irritación ocular en todos los animales antes de la primera dosis de cada día durante el estudio. Todas las formulaciones se toleraron bien, con la excepción de un animal del Grupo 11 en el día 4 de la administración, en el que se observó quemosis conjuntival, y un animal del Grupo 12 en el día 4 de la administración, en el que se observó enrojecimiento conjuntival. Además, se observó la salud general de los animales antes del estudio, durante la administración y en la autopsia. Todos los animales asignados al estudio eran normales. Las evaluaciones de la autopsia consistieron en observaciones sumadas a aquellas ya observadas en las planillas de puntuación de Draize. Para todas las formulaciones, las observaciones de la dosis se evaluaron usando el sistema de puntuación para irritación ocular de Draize. Se notaron las siguientes observaciones anormales a lo largo del estudio: los animales de los Grupos 4, 6, 7, 8, 9 y 11 experimentaron mayor parpadeo después de la administración durante varios días del estudio; un animal del Grupo 4 exhibió enrojecimiento de nivel 1 en ambos ojos y quemosis de nivel 1 en el ojo izquierdo antes de la autopsia el día 5; y un animal en el grupo 5 exhibió quemosis nivel 1 en el ojo derecho antes de la autopsia del día 5.
EJEMPLO 20-5
Farmacocinética ocular de las formulaciones de la solicitud en conejos holandeses
Se llevó a cabo un estudio no GLP para evaluar la farmacocinética ocular de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en suspensión, administrado una o dos veces al día, como instilación tópica a ambos ojos de conejos holandeses durante cuatro días. El diseño del estudio (Tabla 18-1) consistió en cuarenta y nueve (49) conejos holandeses, en donde cada uno recibió una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl. Se evaluaron varias formulaciones en suspensión de la presente solicitud y se compararon contra una disolución de gotas oculares a base de ciclodextrina (Grupos control 2 y 3, Tabla 18-1). En la Tabla 18-2, se presenta una comparación de las variables de formulación para cada suspensión enumerada en la Tabla 18-1. Se usó la Fórmula II o el Compuesto I en las suspensiones de ensayo, mientras que la formulación en disolución de gotas oculares deriva del Compuesto I.
Tabla 18-1
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Se realizó el muestreo ocular una hora después de la primera dosis diaria del día 5 para todos los grupos. Se recogieron muestras de sangre completa usando K2EDTA como anticoagulante de todos los animales el día 5, 1 hora después de la dosis. La sangre completa se dispuso en hielo hasta que las muestras se centrifugaron en un tubo centrífugo para separar el plasma. Se recogieron muestras de humor acuoso, conjuntiva, córnea, retina central, retina periférica, coroides central y coroides periférica después de la autopsia. Las muestras luego se congelaron a -70°C o menos. Para los Grupos 1-16, se ensayaron las muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea para PAN-90806.
Las concentraciones en el tejido ocular de Fórmula II o Compuesto I evaluadas el día 5 estuvieron en orden descendente: la más alta en córnea >> coroides central > retina central. Las concentraciones en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I oscilaron entre 3 y 34 pM, en donde las concentraciones más altas se observaron en el Grupo 9 y las más bajas en el Grupo 1. Las concentraciones en la coroides central oscilaron entre <0,056 y 0,24 pM, en donde las concentraciones más atlas se observaron en los Grupos 6 y 14, y la más baja en el Grupo 1. Las concentraciones en la retina central oscilaron entre 0,02 y 0,14 pM; el Grupo 6 tuvo las concentraciones más altas en la retina central y el Grupo 1 tuvo las concentraciones más bajas en la retina central. Las concentraciones en el plasma de la Fórmula II o el Compuesto I fueron muy bajas, aproximadamente 5 a 10 veces y 100 veces inferiores a aquellas en la retina y la coroides central, respectivamente. Véase la Tabla 18-3.
Tabla 18-3
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Se realizaron exámenes oculares macroscópicos usando la escala de Draize para puntuación de la irritación ocular en todos los animales antes de la primera dosis de cada día durante el estudio. Todas las formulaciones se toleraron bien. Asimismo, se observó la salud general de los animales antes del estudio, durante la dosis y en la autopsia. Todos los animales asignados al estudio eran normales. Las evaluaciones en la autopsia consistieron en observaciones añadidas a aquellas ya realizadas en las planillas de puntuación de Draize. Para todas las formulaciones, las observaciones de la administración de la dosis se evaluaron usando el sistema de puntuación para irritación ocular de Draize y se resumen a continuación. No hubo observaciones anormales.
EJEMPLO 20-4
Farmacocinética ocular de las formulaciones de la solicitud en conejos holandeses
Se realizó un estudio no GLP para evaluar la farmacocinética ocular de un primer agente activo de la presente solicitud (p. ej., Fórmula II o Compuesto I), en suspensión, administrado una o dos veces al día, como una instilación tópica, a ambos ojos de conejos holandeses durante cuatro días. El diseño del estudio (Tabla 19-1) consistió en cuarenta y siete (47) conejos holandeses, en donde cada uno recibió una dosis ocular tópica bilateral de 30 pl. Se evaluaron varias formulaciones en suspensión de la presente solicitud y se compararon contra una disolución de gotas oculares basada en ciclodextrina (Grupo Control 1, Tabla 19-1). En la Tabla 19-2, se expone una comparación de las variables de formulación para cada suspensión enumerada en la Tabla 19-1. Se usó la Fórmula II o el Compuesto I en las suspensiones de prueba, así como también la disolución de gotas oculares. No obstante, se ensayaron diferentes lotes del Compuesto I en ciertas suspensiones (Grupos 13, 14 y 15, Tabla 19-1).
Tabla 19-1
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Se realizó el muestreo ocular una hora después de la primera dosis diaria del día 5 en todos los grupos. Se recogieron muestras de sangre usando K2EDTA como anticoagulante de todos los animales el día 5, 1 hora después de la dosis. La sangre completa se dispuso en hielo hasta que las muestras se centrifugaron en un tubo centrífugo para separar el plasma. Se recogieron muestras de humor acuoso, conjuntiva, córnea, retina central, retina periférica, coroides central y coroides periférica después de la autopsia. Las muestras luego se congelaron a -70°C o menos. Para los Grupos 1-15, se ensayaron muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea. Para el Grupo 5 solamente, se analizaron muestras para Vitamina K3.
Las concentraciones en el tejido ocular de la Fórmula II o el Compuesto I evaluadas el día 5, 1 hora después de la primera dosis, fueron en orden descendente: la más alta en la córnea >> coroides central > retina central. Las concentraciones en la córnea de la Fórmula II o el Compuesto I oscilaron entre 1 y 25 pM, en donde las concentraciones más altas se observaron en el Grupo 12 y las más bajas en el Grupo 7. Las concentraciones en la coroides central oscilaron entre 0,06 y 0,2 pM, en donde las concentraciones más altas se observaron en los Grupos 12 y 14 y las más bajas en el Grupo 7. Las concentraciones en la retina central oscilaron entre 0,03 y 0,1 pM; El Grupo 12 tuvo las concentraciones más altas en la retina central y el Grupo 7 tuvo las concentraciones más bajas en la retina central. Las concentraciones en el plasma de la Fórmula II o el Compuesto I fueron muy bajas, aproximadamente 10 veces y 100 veces más bajas que aquellas en la retina central y la coroides central, respectivamente, véase la Tabla 19-3.
Tabla 19-3
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Se determinó un método analítico para el análisis de Vitamina K3 en muestras de plasma, retina central, coroides central y córnea de los animales del Grupo 5. Se usó una curva de calibración preparada en humor vítreo control para determinar la concentración de Vitamina K3. Las respuestas estándar internas (IS) fueron inconsistentes para las muestras de coroides central y plasma. Por lo tanto, los resultados en plasma positivos probablemente se debieron a la respuesta de IS reducida. La respuesta de la Vitamina K3 en el plasma fue similar a los niveles de fondo. Las muestras de coroides central tuvieron una respuesta positiva a la Vitamina K3, pero la respuesta IS reducida hizo que los resultados cuantitativos fueran sospechosos. Las muestras de retina central y córnea tuvieron una respuesta IS normal y ningún resultado cuantitativo para Vitamina K3. Véase la Tabla 19-4.
Tabla 19-4
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Se realizaron exámenes oculares macroscópicos usando la escala de Draize para puntuación de la irritación ocular en todos los animales antes de la primera dosis de cada día durante el estudio. En general, las formulaciones se toleraron bien, con la excepción de dos animales en el Grupo 6 el día 4 de la administración, en donde se observó quemosis conjuntival, un animal del Grupo 8 el día 3, en donde se observó secreción conjuntival, un animal del Grupo 10 el día 5 de la administración, en donde se observaron quemosis y secreción conjuntival, un animal del Grupo 13, y un animal del Grupo 14 el día 5 de la administración, en donde se observó quemosis conjuntival. Además, se observó la salud general de los animales antes del estudio, durante la administración de la dosis y en la autopsia. Todos los animales del estudio eran normales. Las evaluaciones de la autopsia consistieron en observaciones sumadas a las ya realizadas en las planillas de puntuación de Draize. Para todas las formulaciones, las observaciones de las dosis se evaluaron usando el sistema de puntuación para irritación ocular de Draize. Se realizaron las siguientes observaciones clínicas a lo largo del estudio: un animal del Grupo 8 exhibió secreción del ojo izquierdo durante la dosis del día 3. Los animales del Grupo 12 exhibieron quemosis en ambos ojos al momento de la autopsia.
EJEMPLO 21
Preparación de partículas que comprenden la Fórmula II
Las formulaciones en suspensión que comprenden las partículas de Fórmula II se prepararon por trituración con rodillo. Se produjeron partículas grandes usando medios de trituración más grandes (p. ej., de 3 mm de diámetro) por un período corto de tiempo a una baja velocidad del rodillo (Figura 9B). Se produjeron nanopartículas usando medios más pequeños (p. ej., 0,8 mm de diámetro) por un período de tiempo más largo a una alta velocidad del rodillo (Figura 9A). Las dos concentraciones de Fórmula II (es decir, 0,4% y 0,2%) se diluyeron de un stock 5% API con una disolución de glicerol para obtener la tonicidad correcta. Las precauciones para la mejor limpieza incluyeron someter a autoclave las partes de contacto del producto, filtración de disoluciones de excipientes y transferencias usando insumos estériles pre-envasados. A su vez, todas las transferencias estuvieron dentro de una caperuza de flujo laminar en un área limpia.
En las Tablas 21 y 22 se exponen ejemplos adicionales de partículas que comprenden la Fórmula II o el Compuesto I.
Tabla 21
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Tabla 22
Figure imgf000099_0002
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EJEMPLO 22
Preparación de la Formulación Tris del Compuesto I/Tris
Se preparó una suspensión no triturada del Compuesto I. La formulación consistió en: 3% Compuesto I; 0,6% Tris-HCl pH 6 ; 2% Glicerol. El Compuesto I se añadió a la disolución directamente y se mezcló sin triturar y se caracterizó (Figura 9C).
EJEMPLO 23
Partículas que comprenden la Fórmula II y vitamina K3
La adición de Vitamina K3 (menadiona) a la formulación en suspensión puede tener un efecto beneficioso in vivo. Se añadió menadiona a la formulación como una suspensión triturada. La menadiona se trituró inicialmente exactamente como se trituró la Fórmula II; una suspensión al 5% con Pluronic F-127 como el estabilizante. Esta suspensión luego se añadió a la Fórmula II antes de triturar (formulaciones de nanopartículas y de partículas grandes). Las suspensiones al 5% trituradas (que contenían la suspensión de menadiona) se diluyeron luego hasta 0. 4 . de la Fórmula II (en glicerol, como se describió previamente).
La menadiona no parece afectar ninguna de las características físicas de las partículas trituradas de Fórmula II (Figura 9D). No obstante, a la concentración más alta de menadiona añadida (10 pM), se detectó que partículas de vitamina K3 estaban aumentando su tamaño. Además, hubo una pequeña población de partículas muy grandes fuera del intervalo de la base libre, que probablemente consistía en vitamina K3. Se concluyó que la vitamina K3 no podía distribuirse de manera homogénea, al igual que las otras partículas en la suspensión, ya que se desarrollaban a una tasa más rápida que la Fórmula II.
EJEMPLO 24
Preparación de partículas que comprenden menadiona
La formulación de menadiona/Fórmula II puede formar cristales más grandes con el paso del tiempo. Se requirió una formulación optimizada para poder añadir la menadiona como una suspensión. Las formulaciones que contenían 5% menadiona se tamizaron usando trituración con rodillo de la misma manera que cuando se tamizaron las formulaciones de Fórmula II. Una formulación de HPMC produjo una suspensión fina, homogénea que demostró estabilidad en el corto plazo a 40 °C (Figura 10).
EJEMPLO 25
Preparación de partículas que comprenden la Fórmula II
La formulación de HPMC para menadiona se usó con la Fórmula II para proporcionar una formulación en la que la menadiona podía añadirse como suspensión. Se halló que un tamaño de partícula X-grande (30 - 40 micrómetros) usando HPMC podía ser triturado en menor tiempo que usando Pluronic F-127 como estabilizante (Figuras 11A y 11B). La suspensión pudo luego diluirse con una suspensión de menadiona/HPMC.
EJEMPLO 25
Estabilidad de la menadiona en las formulaciones de la presente solicitud
La concentración de menadiona fue 20 pM en el estudio de estabilidad. La menadiona se formuló de la siguiente manera: 0,43 % p/v Compuesto I (no triturado, 50 pm), 0,6% Tris/HCl, pH 6 , 2% Glicerol, 0,2% HEC, 0,08% HPMC y 20 pM menadiona. A partir de esta formulación, se prepararon diez formulaciones de ensayo:
1. menos glicerina (sin N2)
2. formulación control; (sin N2)
3. formulación control; N2 rociado
4. 0,3% tiosulfato de Na (pentahidrato), N2 rociado*
5. 0,1% Na2 EDTA, N2 rociada
6. 0,5% TPGS Vitamina E, N2 rociado
7. 0,05% propil galato, N2 rociado
8. 0,02% BHT, N2 rociado
9. complejo menadiona/HPb-ciclodextrina, N2 rociado
10. complejo anti-oxidante (#5 - #9), N2 rociado
Se añadieron 7 ml de cada formulación a un vial de 40 ml ámbar (bajo iluminación ámbar). El gas nitrógeno filtrado se burbujeó lentamente hacia el fondo del vial hasta que la espuma generada comenzó a salir de la parte superior del vial, que luego se tapó rápidamente. Se preparó complejo de Menadiona/HPb-Ciclodextrina (#9) mezclando disoluciones aproximadamente equimolares de ciclodextrina y menadiona antes de la adición (aproximadamente 2 horas) a la formulación.
EJEMPLO 26
Métodos para trituración con rodillo y caracterización de las partículas de la presente solicitud Trituración con rodillo
La trituración con rodillo horizontal (US Stoneware, modelo 755) consiste en cuatro rodillos de goma de 12" a motor, contenidos dentro de una carcasa de metal. Frascos individuales, dispuestos entre los rodillos, giran a una rpm determinada por la velocidad de los rodillos y el diámetro del frasco. La suspensión del fármaco que consiste en API, estabilizantes, agua y medios de trituración, se añadió al frasco, y la tapa se selló firmemente antes de disponer entre los rodillos. El medio empleado fue una esfera de zirconio itria extremadamente densa que varía en diámetro entre 800 micrómetros y 3000 micrómetros. Después de triturar, la dispersión se separó del medio transfiriendo los contenidos a una pieza de un tubo centrífugo equipado con una malla de tamiz. La pieza pequeña se dispuso en un tubo centrífugo. El tubo centrífugo operó luego a aproximadamente 300 x G por alrededor de 5 minutos. La dispersión se recogió debajo de la malla (que retuvo el medio) hacia el tubo.
Microscopía óptica (OM)
Se tomaron fotomicrografías de microscopia óptica usando un sistema Olympus BX51 equipado con un objetivo 100x de inmersión en aceite (1000x magnificación). Se configuró una barra de calibración (de 1 gm a 100 gm) como comparador en cada fotomicrografía. (La barra de calibración sirve eficazmente para dar tamaño a partículas más grandes en magnificaciones inferiores, también).
Distribución del tamaño de partícula (PSD)
La distribución del tamaño de partícula se analizó usando dispersión de luz de difracción láser con un Horiba LA-950 V2. Se efectuaron hipótesis genéricas en las condiciones de ajuste y el valor del índice de refracción. Las distribuciones se basaron en el volumen. La densidad de la muestra se ajustó hasta un intervalo genérico de porcentaje de transmisión en la fuente de luz de LED azul. Se usó una célula de muestra pequeña (rellena con agua) en lugar del flujo por la celda, para minimizar la cantidad de la muestra.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación en suspensión ocular, tópica, que comprende:
a. un primer agente activo de Fórmula II:
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o su sal farmacéuticamente aceptable;
b. un segundo agente activo, o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el segundo agente activo es ácido nicotínico, nicotinamida o vitamina K, o una combinación de estos; y
c. un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5,0% p/v.
2. La formulación según la reivindicación 1, en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente está presente en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0% p/v.
3. La formulación según la reivindicación 1, en donde el primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable está presente en aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1,0% p/v.
4. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del primer agente activo es el Compuesto I:
Figure imgf000103_0002
puesto I).
5. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3% o aproximadamente 0,4% p/v del primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el segundo agente activo es vitamina K.
7. La formulación según la reivindicación 1, que comprende partículas del primer agente activo o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 100 nm y 100 pm.
8. La formulación según la reivindicación 7, en donde las partículas tienen un diámetro medio entre 30 pm y 60 pm o entre 1 pm y 5 pm.
9. La formulación según la reivindicación 7, en donde las partículas tienen un diámetro medio de 150 nm como máximo.
10. La formulación según la reivindicación 7, en donde las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 3 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 35 pm o aproximadamente 50 pm.
11. La formulación según la reivindicación 7, en donde el segundo agente activo está presente en una cantidad inferior a 10 pM, opcionalmente en donde el segundo agente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 1 pM.
12. La formulación según la reivindicación 7, que además comprende uno o más excipientes seleccionados entre Polisorbato (Tween) 80, Poloxámero (Pluronic) F-127, Hipromelosa (Hidroxipropil Metilcelulosa o HPMC), Povidona (PVP K-29/32 o K-30) y Tiloxapol, y una combinación de estos.
13. La formulación según la reivindicación 7, en donde el primer agente activo está en una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml - aproximadamente 5 mg/ml, opcionalmente aproximadamente 1 mg/ml -aproximadamente 4 mg/ml.
14. La formulación según la reivindicación 1 para uso para tratar y/o mitigar una enfermedad del segmento posterior del ojo, seleccionada del grupo que consiste en: retinopatía diabética, degeneración macular asociada con la edad (AMD), neovascularización coroidea patológica (CNV), neovascularización retiniana patológica, uveítis, oclusión venosa retiniana, traumatismo ocular, edema inducido por cirugía, neovascularización inducida por cirugía, edema macular cistoide, isquemia ocular, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Coat, retinopatía de células falciformes y glaucoma neovascular.
15. La formulación según la reivindicación 7 para uso para tratar y/o mitigar una enfermedad del segmento posterior del ojo, seleccionada del grupo que consiste en: retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), neovascularización coroidea patológica (CNV), neovascularización retiniana patológica, uveítis, oclusión venosa retiniana, traumatismo ocular, edema inducido por cirugía, neovascularización inducida por cirugía, edema macular cistoide, isquemia ocular, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Coat, retinopatía de células falciformes y glaucoma neovascular.
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