CN1946352A - 递送药物至眼以治疗后段疾病的方法和物品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于药物递送的物品和方法,其包括含有一种或多种药物的水凝胶,用于治疗后段疾病和/或干眼症。实例性药物是用于治疗黄斑变性的抗血管发生化合物。使这种药物从稀溶液被动转移到水凝胶中从而产生所述递送系统。当其被放置与眼接触时,水凝胶递送药物。药物递送持续一段延长的时间,其在周期性被泪水冲刷的眼中是特别有用的。这种持续递送加速了治疗进程,同时避免了局部递送高浓度化合物的潜在破坏性作用,例如,从滴眼剂递送。
Description
技术领域
本申请涉及治疗眼部病症的方法和物品,具体的说,其涉及递送药物用于治疗后段疾病。
背景技术
眼的后段疾病,也被称作眼后(back of eye,BOE)疾病,其包括年龄相关的黄斑变性(AMD)和血管视网膜病变等疾病。AMD经常被分为两种类型之一,或者是“湿”或者是“干”。尽管干AMD是最流行的,但湿型通常是更严重的并且能够导致失明。在一些情况下干型可以向湿型发展。现有用于治疗后段疾病的药物,并且新药物正在开发和试验中。然而,因为多种原因,递送药物到后段可能是困难的、危险的或痛苦的。
全身和局部(例如,通过滴眼剂)施用药物用于治疗后段眼病通常是不理想的。这些方法通常需要很高的药物总剂量,因为经这些路径递送药物到后段是低效的。这么高的剂量增加了成本并且也可能引起副作用比如局部炎症或不利的全身性反应。此外,对于很多局部治疗,未知量的药物很快的从眼中被冲刷掉,限制了治疗的有效时间。因此,很难测量到达后段的药物量并且在不同的对象中变化非常大。
“干眼”的特征在于眼中缺少水分和润滑,例如,由于泪水产生不足或水分保持不足。症状包括眼部刺痒和烧灼感和在一些情况如果干眼没有被治疗角膜可能被破坏。对干眼的关注正逐渐增加并且在超过65岁的人群中特别明显。干眼可以是暂时的或长期的并且可以伴随有其它眼疾,比如后段疾病。干眼也可以是激素变化和/或自身免疫疾病的结果。干眼自身不是一种疾病,但它是疾病或其它病症的信号。一些病症经常与干眼相联系,包括,例如类风湿性关节炎、Sjogren’s综合征、干性角结膜炎、结膜干燥症(xerophthalmia)、红斑狼疮、Grave’s病、糖尿病或硬皮病。
干眼治疗典型地包括人工泪液或其它向眼添加水分的方法。也存在治疗性处理,比如那些增加眼泪产生的方法,但是这些药物的有效递送与后段药物存在同样的问题。例如,这些药物不能长时间以恒定剂量施用。
美国专利No.5,723,131描述了一种方法,其中去铁胺(desferrioxamine)从接触眼镜(contact lens)中渗出进入眼内液(ocular fluid)中以预防眼内液中细菌的生长。
长时间向眼连续施用药物的持续释放递送装置对治疗后段疾病和干眼症是理想的。
发明内容
本发明涉及用于治疗眼后段,例如玻璃体、视网膜(包括黄斑(macula))、脉络膜、巩膜和视神经,的疾病的物品,比如水凝胶药物递送系统,以及制造和使用这种物品的方法。也包括治疗干眼症的物品和方法。所述物品可以包括基质,比如水凝胶,其中一种或多种药物从稀溶液例如水溶液被转移到基质中。当与眼组织接触时,药物被动的从水凝胶中转移出以治疗眼后段疾病或干眼症。
在一个方面,提供用于治疗后段眼病的物品,所述物品包括基质和药物,其中物品可以置于眼部并且药物可以被动的从物品中释放。
在另一个方面,提供制造用于递送药物以治疗眼后段疾病的物品的方法,所述方法包括提供符合人眼表面或可与之符合的基质,并且吸收后段药物进入基质。
在另一个方面,提供治疗患有后段眼病或具有患病风险的对象的方法,所述方法包括提供含有基质和药物的物品,使物品与对象的眼接触,并使药物从物品转运到眼中。
在另一个方面,提供治疗患有后段眼病或具有患病风险的对象的方法,所述方法包括向对象施用药物有效量的VEGF配体,其基本由核酸组成。
在另一个方面,提供用于治疗性处理干眼症的物品,所述物品包括基质和药物,其中物品可以置于眼部并且药物可以被动的从物品中释放。
在另一个方面,提供治疗患有干眼症或具有患病风险的对象的方法,所述方法包括提供包含基质和干眼药物的物品、使物品与对象的眼接触并从物品释放药物。
本发明的其它特征和优点从以下的附图、说明和权利要求中将是显而易见的。
附图说明
在附图中,图1A和1B是来自未处理(1A)和处理(1B)样品的视网膜组织的组织切片的显微照片。
具体实施方式
本发明提供了药物递送系统,其可以包括含有一种或多种用于治疗后段疾病的药物的水凝胶。从稀释溶液进入水凝胶的这种药物允许被动的释放就获得了所述的递送系统。当于眼接触时,水溶胶递送药物。药物的递送持续超过一段延长的时间周期,其在周期性被泪水冲刷的眼中是特别的有用。这种持续的递送可以加速治疗进程,同时避免了高浓度对比药物局部递送的潜在损害影响,例如,滴眼剂。药物可以非全身性和用非渗透医疗装置施用。
同样,在一个方面,作为本发明特征的含有用于治疗后段疾病的药物的物品,其中可以被动的释放治疗有效量的药物来治疗后段疾病。物品可以与眼接触一段延长的时间周期,例如,多于一分钟、多于一小时或超过一天。物品可以是任何能够置于眼部或与眼接触一段延长的时间周期的物质。物品可以置于角膜和/或limbus和/或巩膜。适合物品的物质包括聚合物、水凝胶、聚合的水凝胶和接触眼镜物质。优选的物质是亲水物质。
物品可以是能够置于眼部的任何尺寸和,例如,具有的直径可以大于或小于1mm、2mm、3mm、5mm或10mm。更大尺寸的物品通常具有更大的负载能力,其是物品以及它的组合物容积的代表性因素。它可以是透明的和任意形状,尽管典型的物品主要是圆的。物品可以是任意厚度比如,例如,大于0.1mm,大于0.5mm或大于1mm。
在一些情况,物品可以原位溶解或分解。在其它实施方案中,物品可以不被降解和可以维持完整超过一天、大于一个月或大于一年。如果为了再使用用一种药物或多种药物重新加载物品,物品最好优选不被降解的。超过一种的物品可以置于眼内但是典型的单一物品是足够递送期望的药物供应量。
水凝胶物质的实例包括甲基丙烯酸羟甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。水凝胶的其它实例包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。此外,在制造过程中通过使用不同填充溶液(例如,磷酸盐缓冲液和硼酸)配制的这些聚合物的变化物也包括在内。水凝胶可以是离子或非离子的。在不同的实施方案中,药物在周围或现有条件下能够被动的释放到眼环境中。在其它实施方案中,水凝胶可以制成接触眼镜,例如,可以校正视力的接触眼镜。这种接触眼镜可以校正视力的屈光度为+8.0到-8.0或者是平镜。接触眼镜也可以具有8.0-9.0的基弧(base curve)。
本发明进一步的特征在于制造水凝胶药物递送系统的方法,其使水凝胶,例如接触眼镜,置于含有本文中所描述的一种或多种药物的溶液中,药物可以被动向水凝胶转移。这种方法进一步包括的步骤有在等渗盐溶液中清洗水凝胶和置于溶液前使水凝胶部分脱水。溶液可以具有,例如,pH为6.9-7.4和药物浓度为0.00001-10%。在一个实施方案中,水凝胶置于药物溶液中至少30分钟。
在另一方面,本发明的特征在于治疗后段疾病的的方法。所述方法包括使本文中所述的水凝胶与眼接触,其中一种药物或多种药物被动的从水凝胶释放以治疗疾病。在不同实施方案中,后段疾病是在玻璃体、视网膜(例如,黄斑)、脉络膜、巩膜或视神经中。水凝胶可以被动释放,例如,至少0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、10、15、20、50、75、100、250、500或1000μg的药物,并且水凝胶可以与眼接触至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15或24小时。治疗后段疾病,例如黄斑变性,的方法可以进一步包括使水凝胶与眼接触前诊断后段疾病的步骤。
药物实例和后段疾病在本文中描述。正如本文中所描述的,优选药物包括抗血管发生化合物用于治疗黄斑变性。
正如本文中所用的,“外界条件”表示室温和压力或眼表面的温度和压力。
与眼“接触”表示使物品置于眼表面。可以在物品和眼组织(角膜)间有一层眼流体,例如盐液、泪液或粘液。
“现有条件”表示在眼的原位。
“治疗”表示为了预防、治愈、稳定或改善的目的对患者进行医学上的治疗。这个术语包括积极疗法,也就是特定为了改善病症的目的的治疗;姑息疗法,也就是设计用于缓解病症而不是治愈疾病的治疗;预防疗法,也就是以预防疾病为目的的治疗:和支持疗法,也就是补充另外特定用于改善疾病的疗法的治疗。术语“治疗”也包括症状疗法,也就是直接针对疾病的组成症状的治疗。
“眼环境”表示眼周围的组织,例如包括巩膜、角膜和眼窝和后段的其它组织。
眼的“后段”包括,但不限于,玻璃体、视网膜(包括黄斑)、脉络膜、巩膜和视神经。
后段疾病的实例包括,但不限于,视网膜脱落、糖尿病视网膜病变、黄斑变性(例如年龄相关的)、增生性玻璃体视网膜病变、眼内炎、早产儿视网膜病变、后段创伤、眼内晶状体相关后段并发症、视网膜血管病、黄斑水肿、眼内肿瘤、遗传性视网膜变性、AIDS相关视网膜炎、后段眼色素层炎和具有视网膜表现的系统性疾病。对于本发明的目的,青光眼不是后段疾病。
干眼症的实例包括,但不限于,类风湿性关节炎、Sjogren综合征、干燥性角结膜炎、眼干燥症、红斑狼疮、Grave病、糖尿病或硬皮病。
所有在本发明中描述的百分数都是重量比,除非同样的具体说明。
后段疾病
按照本发明治疗的后段疾病包括,例如,视网膜脱落、新生血管、糖尿病视网膜病变、黄斑变性(例如年龄相关的)、增生性玻璃体视网膜病变、眼内炎、早产儿视网膜病变、后段创伤、眼内晶状体相关后段并发症、视网膜血管病、黄斑水肿(例如糖尿病的)、眼内肿瘤、视网膜变性(例如遗传性)、血管视网膜病变、炎性视网膜疾病、AIDS相关视网膜炎、眼色素层炎和具有视网膜表现的系统性疾病。新生血管包括视网膜、脉络膜和玻璃体。被治疗的视网膜新生血管能够由糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、镰状红细胞视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、眼缺血或创伤引起。被治疗的玻璃体新生血管能够由糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、镰状红细胞视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜脱落、眼缺血或创伤引起。被治疗的脉络膜新生血管能够由年龄相关的黄斑变性的视网膜或视网膜下的紊乱、糖尿病黄斑水肿、拟眼组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近视性变性、血管样条纹症或眼创伤。其它后段疾病使本领域已知的。
药物递送系统
在一方面,本发明涉及含有治疗后段疾病药物的物品,其中能够被动的释放治疗有效量的用于治疗后段疾病的药物。物品可以在延长的时间周期与眼接触,例如,大于一分钟、大于一小时或大于一天。物品可以是在延长的时间周期能够置于眼部或与眼接触的任意材料。适合的材料包括聚合物、水凝胶、聚合的水凝胶和接触眼镜。优选的材料是亲水性的。
以一个实施方案中,物品可以是水凝胶比如接触眼镜。正如本文中所描述的,水凝胶的治疗方法也可以应用能够施用的其它物品,除非有不同的说明。在一类实施方案中,能够使用传统的软接触眼镜,并且能够是离子或非离子水凝胶,其含有10%-90%,例如,24%或37.5%-65%或75%重量比的水,并且具有适于对象的基弧,例如8.0-9.0。接触眼镜也可以具有校正视力的功能,例如,屈光度为+8.0到-8.0。水凝胶接触眼镜材料的实例包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A,和甲基丙烯酸羟甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。这些材料也可以以其它物理形式应用。其它适合的水凝胶材料对本领域的技术人员是已知的。水凝胶可以是不溶解的,可以在体内超过一段时间,例如,超过一天、一周、一个月、六个月或一年或更长的时间是可吸收的(例如,溶解或分解),或可以是部分可溶的和部分不溶的。药物被动的被释放,例如,通过浸溶出水凝胶、通过从水凝胶解吸或通过水凝胶的溶解释放。可溶材料的实例包括三亚甲基碳酸酯和聚乙醇酸的共聚物(例如Maxon)、polyglactin 910(例如,Vicryl)、葡糖酸盐/酯(例如,Monosyn)、聚-对-二氧杂环己酮(例如,Monoplus)、聚乙醇酸(例如,Safil)、polyglycolic acid felt(例如,Neoveil)、聚-4-羟基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的复合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl(Johnson & Johnson,例如,Craniosorb AFS)。部分可溶解或分解材料的实例包括氧化再生纤维素的复合物网状物、聚丙烯和二氧杂环己酮(例如,Proceed Mesh from Ethicon)或聚丙烯(prolene)和poligelcaprone(Monocryl)的网状物(例如,Ultrapro from Ethicon)。
药物递送系统可以通过使水凝胶部分脱水产生(或等量的部分含水水凝胶)。脱水步骤去除水凝胶中,例如,大约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%或75%的水。脱水可以通过,例如,使水凝胶处在周围环境或湿度控制空气中、使水凝胶加热特定一段时间或向水凝胶吹干燥气,比如N2。在一个实施方案中,脱水前用生理(等渗)盐水饱和水凝胶。然后部分脱水的水凝胶用药物稀释液,例如pH 6.9-7.4,浸泡至少30分钟。在某个实施方案中,药物从非水溶剂,例如,二甲亚砜转移到接触眼镜中,用于病人前其可以至少部分去除和与水溶液调换。水凝胶也可以在药溶液中浸泡至少1小时、6小时、12小时或24小时。进入水凝胶的药物浓度典型的是0.000001、0.000005、0.00001、0.00005、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、250、500或1000μg/mL。也可以应用更高的浓度,例如,减少浸泡时间。药物通常被动的被转移到水凝胶中。这种转移在药物存在条件下至少可以部分的通过使水凝胶再水化而发生。药物扩散进入水凝胶中的水或聚合物也可以发生。在可选择实施方案中,全水化或全脱水的水凝胶置于浸泡液中以获得药用水凝胶。在一些实施方案中,可以加强一种或多种药物转移进入水凝胶或其它物品,例如,加热、摇动或应用超声。
理想的是,转移到水凝胶的药物的浓度通常基本上比浸泡水凝胶的溶液的浓度低。例如,水凝胶中药物的浓度至少比浸泡溶液的浓度低2×、5×或10×。然而,一些药物对水凝胶比对浸泡液有更高的亲合力,并且这种水凝胶比浸泡其的溶液有更高的药物浓度,例如,至少高2×、5×或10×。水凝胶的含水量和类型、时间和条件,例如,浸泡温度、浸泡液的组成(例如,离子强度和pH),和应用的药物类型也可以影响药物递送系统中的药物浓度。因为水凝胶的含水量也可以帮助确定水凝胶中的药物总量,以它的变化可以控制释放到组织中的药物量。本领域的技术人员可以通过常规试验获得含有特定量药物的水凝胶。影响选定加载量的一些因素是期望的给药比率、药物原位释放比率和水凝胶与对象眼的期望接触时间。
在一些实施方案中药物化合物可以不经全身和/或经玻璃体内注射而施用是非常引人注目的。在一些例子中,药物可以经眼的淋巴系统或循环系统吸收。然而,因为sinal cavity被血脑屏障(BBB)保护,所以药物可以与对象身体的其它部分保持分离。化合物可以从水凝胶进入冲洗眼的眼流体中并且从那可以进入眼,例如,穿越角膜或巩膜或经sinal cavity的转运。从玻璃体或sinal cavity,药物可以到达它位于后段的靶位,例如,视网膜。这些递送路径有助于降低所试药物的稀释量以及药物到达目标靶位,例如,祸端或其部分,的时间。作为结果,如果全身施用已经被分解或降解的药物可以以低剂量施用并且不需要为了获得生理上的稳定性而改变其形式。
治疗后段疾病的药物
任何治疗后段疾病的药物都可以包括在本文所描述的药物递送系统中。药物类别包括抗感染剂(例如,抗体、抗细菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂);止痛剂、麻醉剂、抗变态反应剂、肥大细胞稳定剂、类固醇或非类固醇消炎剂、减充血剂、抗氧化剂、营养补充剂、血管发生抑制剂、抗代谢物、纤溶剂、神经保护药、血管生成抑制性类固醇、瞳孔放大剂、睫状肌麻痹瞳孔放大剂、缩瞳剂、血管收缩剂、血管扩张剂、抗凝剂、抗癌剂、反义剂、免疫调节剂、碳酸酐酶抑制剂、整合素拮抗剂、环氧化酶抑制剂、分化调节剂、拟交感神经剂、VEGF拮抗剂、免疫抑制剂或其组合或前药。本领域已知的其它适合药物。
药物的实例包括17-乙炔雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇、2-羟基雌酮、2-丙烯基-雌二醇、2-丙炔基-雌二醇、4,9(11)-孕甾二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮、4,9(11)-孕甾二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-乙酸酯、4-甲氧基雌二醇、5-氟尿嘧啶、6-甘露糖磷酸、乙酰唑胺、醋磺己脲、乙酰胆碱酯酶抑制剂、阿昔洛韦、肾上腺皮质甾类、亚德里亚霉素、阿地流津、醛糖还原酶抑制剂、烷基化剂包括环磷酰胺、α-生育酚、阿米斯丁、两性霉素B、阿那曲唑、乙酸阿奈可他、血管抑制性甾醇、血管抑素、安他心、大环内酯类抗生素、细胞因子的抗体、抗凝血activase、抗巨细胞病毒剂、抗纤维蛋白原、抗新生蛋白、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿替洛尔、硫酸阿托品、氮胞苷、硫唑嘌呤、AZT、杆菌肽、杆菌肽、倍他米松、倍他洛尔、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素、白消安、钙通道拮抗剂(例如,imodipine、地尔硫)、卡培他滨、卡巴胆碱、卡莫司汀、头孢菌素类抗生素、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯苯那敏、氯磺丙脲、金霉素、秋水仙碱、环加氧酶II抑制剂、环喷托酯、环磷酰胺、环孢素、环孢素A、阿糖胞苷、细胞松弛素B、细胞因子、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、地美溴胺、地塞米松、乙酰唑胺、双氯非那胺、地达诺新、二羟基硫辛酸、异二丙氟磷酸、多西他赛、棘球白素样脂酰肽类抗生素、碘乙膦硫胆碱、依利罗地、内皮抑制素、肾上腺素、盐酸表阿霉素、红霉素、促红细胞生成素、水杨酸毒扁豆碱、雌二醇、雌莫司汀、依那西普、炔孕酮、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依曲替酯、优卡托品、exemestrane、泛昔洛韦、纤溶酶、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、氟轻松、氟氢缩松、fluoroquinolone、氟羟甲蕈酮、氟利坦、foscamet、烟曲霉素类似物、夫西地酸、更昔洛韦、盐酸吉西他滨、gemtuzumabozogamicin、庆大霉素、格列吡嗪、谷胱苷肽、格列本脲、性瑞林、短杆菌肽、热休克蛋白、肝素、herbimycon A、后马托品、人化抗IL-2受体mAb(Daclizumab)、氢化可的松、羟苯丙胺、羟基脲、碘苷、异环磷酰胺、基于依咪唑的抗真菌剂、胰岛素、干扰素α-2a、干扰素γ、干扰素、白介素-2、盐酸依立替康、酮康唑、来氟洛米、来曲唑、抑那通、左旋咪唑、利多卡因、抗真菌的脂类制剂、liposomalamphotericin B、罗氮芥、大环内酯类免疫抑制剂、基质金属蛋白抑制剂、甲羟孕酮、孕激素、马尔法兰、美金刚胺、巯嘌呤、甲氢龙、金属(例如,钴、铜)、美沙吡林、甲醋唑胺、甲氨蝶呤、甲基泼尼松龙、米诺环素、丝裂霉素、曼托坦、盐酸米托蒽醌、单和多克隆抗体、胞壁酰基二肽、氨酚酸酯、萘甲唑林、新霉素、奈帕芬胺、神经免疫亲和素配体、神经营养性受体(Aktkinase)、神经托品、烟酰胺(维生素B3)、尼莫地平、呋喃西林、氮芥、亚硝基脲、异炔诺酮、NOS抑制剂、奥丹西隆、oprelvekin、oraptamers、土霉素、紫杉醇、喷司他丁、非尼拉敏、去氧肾上腺素、碘磷灵、匹罗卡品、哌泊溴烷、血小板因子4、铂配位复合物(比如顺铂和卡铂)、普卡霉素、多粘菌素、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、他克莫司、苯吡丙胺、前列腺素、精蛋白、蛋白酶和整合酶抑制剂、新安替根、瑞帕霉素、利巴韦林、双甲丙酰龙、利妥布玛、沙格莫丁、东茛菪碱、丙酸钠、链脲霉素、琥珀酸、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺类药、suofoxazole、超氧化物歧化酶、苏拉明、他莫昔芬、泰莫佐罗、替尼泊昔、四环素、四氢唑啉、沙立度胺、巯基鸟嘌呤、胸腺喷丁、甲状腺激素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、盐酸托扑替堪、托瑞米芬柠檬酸酯、转化因子β2、司徒曼布、去炎松、三唑抗真菌剂、三氟尿苷、曲普瑞林、膦甲酸三钠、托吡卡胺、肿瘤坏死因子、尿嘧啶芥、戊柔比星、VEGF拮抗剂(例如,VEGF抗体和VEGF抗转录剂)、阿糖腺苷、长春碱、长春新碱、长春地辛、维生素B12类似物和沃利康唑、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027(Sirna Therapeutics Inc.)F200(Protein Design Labs Inc)、Cand5(Acuity Pharmaceuticals)、H8(CancervaxCorporation)、RetinoStat(Oxford Biomedica PLC)、血管紧张素II抑制剂(Genomed,Inc.)、AK-1003(Akorn,Inc.)、NX1838(Gilead Sciences Inc.)、DL-8234(Daiichi Pharmaceutical Co.Ltd.)、Envision TD(Control Delivery Systems,Inc.)和AMD Fab(Hoffmann-LaRoche)。
在一个实施方案中,药物是抗血管发生化合物,例如,用于治疗黄斑变性。抗血管发生化合物可以通过任何的机制发挥它们的作用,包括金属蛋白酶抑制剂、单克隆抗体(例如,抗整合素或抗VEGF抗体)、钙通道抑制剂、血管靶向剂、四环素衍生物、PKC抑制剂、IP-10正调节物、生长因子拮抗剂、PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂、细胞毒剂、抗增殖剂或钠或钙通道阻滞剂。抗血管发生化合物的实例包括2-甲氧雌二醇(PANZEM)(EntreMed)、A6、ABT-510、ABX-IL8(Abgenix)、actimid、Ad5FGF-4(Collateral Therapeutics)、AG3340(Agouron Pharmaceuticals Inc.Lajolla,CA)、α5β1整合素抗体、AMG001(AnGes/Daichi Pharmaceuticals)、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Retaane,Alcon)、angiocol、angiogenix(EndovascLtd)、血管抑素(EntreMed)、angiozyme、抗血管发生的抗凝血酶3(GenzymeMolecular Oncology)、抗VEGF(Genentech)、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin(bevacizumab)、AVE8062A、Bay 12-9566(Bayer Corp.WestHaven,CT)、benefin、BioBypass CAD(VEGF-121)(GenVec)、MS275291、CAI(羰基-酰胺基咪唑)、carboxymidotriazole、CC 4047(Celgene)、CC 5013(Celgene)、CC7085、CDC 801(Celgene)、塞来昔布(Celecoxib)、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西仑吉肽(cilengitide)、CM101(Carbomed Brentwood,TN)、col-3(CollaGenex Pharmaceuticals Inc.Newton,PA)、combretastatin、combretastatinA4P(Oxigene/Bristol-Myers Squibb)、CP-547、632、CP-564、959、Del-1(VLTS-589)(Valentis)、右丙亚胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、内皮抑素(EntreMed)、FGF(AGENT 3)(Berlex(Krannert Institute ofCardiology))、flavopiridol、GBC-100、染料木黄酮浓缩多糖、绿茶提取物、HIF-1α(Genzyme)、人绒膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干扰素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531(Eli Lilly and Company)、Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium(90Y)、马马司他(BritishBiotech Inc.Annapolis.MD)、Medi-522、metaret(suramin)、neoretna、neovastat(Aeternal Laboratories)、NM-3、Npe6、NV1FGF(Gencell/Aventis)、奥曲肽(octreotide)、奥替普拉、泰素(例如,紫杉醇(taxol)、多西紫杉或紫杉醇(paxene))、哌加他尼钠(Eyetech)、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat(AgouronPharmaceuticals)、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab(Lucentis,Genentech)、丙亚胺、replistatatin(血小板因子4)、revimid、RhuMab、Ro317453、鲨胺(Magainin Pharmaceuticals,Inc.Plymouth Meeting,PA)、SU101(Sugen Inc.Redwood City,CA)、SU11248、SU5416(Sugen)、SU6668(Sugen)、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺(EntreMed Inc.,Rockville,MD)、沙利度胺、TNP-470(TAP Pharmaceuticals Inc.Deerfield,WI)、UCN-01、VEGF(Genetech Inc.South San Francisco,CA)、VEGFtrap、罗非克西、vitaxin(Ixsys Inc.San Diego,CA)、vitaxin-2(MedImmune)、ZD6126或ZD6474。另外在体内发现的和适于在本文中描述的组合物和方法中应用的抗血管发生化合物包括血管抑素(纤溶酶原片段)、金属蛋白抑制剂(TIMPs)、抗血管发生的抗凝血酶III(aaATIII)、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素、胎盘核糖核酸酶抑制剂、软骨衍生抑制剂(CDI)、纤溶酶原激活剂抑制剂、CD59互补片段、血小板因子4(PF4)、内皮抑制素(胶原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纤连蛋白片段、增殖素相关蛋白、gro-β、视黄醇类、肝素酶、四氢皮质醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反应蛋白-1、人绒膜促性腺激素(hCG)、转化生长因子-β、干扰素α/β/γ、tumistatin、干扰素诱导蛋白(IP-10)、vasculostatin、白介素-12(IL-12)、血管形成抑制素(钙网蛋白)、Kringle 5(纤溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇。此外,在体内抑制、阻滞或拮抗以下种类血管发生活性的化合物可以在本文中描述的方法和组合物中应用:血管发生素、胎盘生长因子、血管生成素-1、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、Del-1、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、成纤维细胞生长因子:酸类(aFGF)和碱类(bFGF)、多营养因子(PTN)、卵泡抑素、增殖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、转化生长因子-α(TGF-α)、肝细胞生长因子(HGF)/分散因子(SF)、转化生长因子-β(TGF-β)、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、瘦素、血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透性因子(VPF)、中期因子、rogranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027(Sirna Therapeutics Inc.)、F200(Protein Design LabsInc)、Cand5(Acuity,Pharmaceuticals)、H8(Cancervax Corporation)、RetinoStat(Oxford Biomedica PLC)、血管紧张素II抑制剂(Genomed,Inc.)、AK-1003(Akorn,Inc.)、NX1838(Gilead Sciences Inc.)、DL-8234(Daiichi Pharmaceutical Co.Ltd.)、Envision TD(Control Delivery Systems,Inc.)和AMD Fab(Hoffmann-LaRoche)。
用于治疗后段疾病的一些药物可以是眼血管新生的抑制剂。可以通过阻滞或调控大量的路径产生抑制作用。这些机制可以是细胞间的或细胞内的。例如,膜结合酪氨酸激酶受体VEGFR-1和VEGFR-2可以被VEGF激发以导致胞内酪氨酸激酶结构域活化并且导致血管内皮细胞增殖。例如,治疗后段疾病的药物可以隔离和/或中和VEGF或阻滞VEGFR-2。例如,这些药物包括VEGF-中和寡核苷酸适体比如pegaptanib、人化抗VEGF单克隆抗体片段,比如ranibizumab、受体类似物比如sFlt-1、和免疫球蛋白受体融合蛋白。酪氨酸信号级联反应抑制剂或用干扰RNA降解VEGF信使RAN可以作为其它的药物。见van Wijngaarden et al,JAMA,March 23/30 2005,vol.293,No.12,pp 1509-1513。
在一些实施方案中,被释放的药物可以是或可以包括核酸。核酸可以是,例如,RNA和/或DNA和可以是单或双链。核酸成分可以包括任意数量的碱基对,例如,1-100、1-1000、1-10000、1-100000或1-1000000碱基对。核酸可以降低或延迟血管发生和可以通过与负责启动血管发生受体位点结合或阻滞来发挥作用。例如,化合物可以是VEGF的反以拮抗剂RNA序列。化合物可以与拮抗剂上的特异性的受体位点反应。
在其它实施方案中,药物可以是阻断代谢路径,例如,负责视网膜上新生血管侵蚀的代谢路径,的化合物。其可以包括阻断后段中酶反应的路径,比如出现在糖尿病视网膜病变中。核酸化合物可以是细胞内的或细胞间的。在不同的实施方案中,反义化合物可以与细胞内或细胞间的分子反应。
在一组实施方案中,物品可以用来引入针对后段疾病的药物,其中药物是血管内皮生长因子(VEGF)配体或配体络合物。配体或配体络合物可以包括任何VEGF配体何配体络合物,比如,例如,那些在美国专利No.6,051,698中公开的,由此其作为参考整合在本文中。这些核酸抗血管发生化合物已经显示出可有效治疗,例如,黄斑变性。这些化合物(MACUGEN化合物)和它们的衍生物可以在延长的时间周期(例如,大于1小时)从与眼接触的,特别是与角膜接触的物品中直接释放。
因为化合物可以在延长的时间从物品,例如,接触眼镜中被动的释放,所以在一些实施方案中化合物不需要衍化并且可以基本上由核酸组成。例如,化合物可以避免氟基团比如2’氟基团、可以避免另外的2’氨基修饰和可以避免2’氧甲基的修饰。化合物也可以包括或避免高分子量或亲脂性化合物,例如,其可以在体内影响化合物的稳定性。化合物可以或可以不包括聚亚烷基二醇和/或聚乙二醇成分。正如本文中描述的施用方法可以提供,例如,在延长时间周期直接对眼施用稳定浓度的药物,一些实施方案去除或减少为了体内化合物的稳定性而需要的改变。正如核酸通常是水可溶和可溶在等渗盐溶液中,这些化合物可以通过,例如,扩散被转移到物品中比如亲水性接触眼镜,或者作为水溶液的成分跨越渗透梯度溶入晶状体。
在另一个实施方案中,蛋白质或肽,比如抗血管发生的蛋白质或肽,可以通过物品比如接触眼镜递送到后段。蛋白可以是抗体或抗体片段。例如,另一个可以全身应用的药物是来自Genentech的LUCENTIS(rhuFab V2),其被认为是抗VEGF抗体的片段。
药物可以与适于提供持续释放药物的药用可接受载体掺和。载体的实例包括与药物以电稳态的、化学的或通过包载可逆连接的乳剂、悬浮液、聚合的基质、纳米颗粒、微球体、微胶囊、微颗粒、脂质体、脂球体、水凝胶、盐和聚合物。药用可接受载体也可以包括透巩膜扩散促进剂,比如二甲基亚砜、乙醇、二甲基甲酰胺、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、非质子极性溶剂、质子极性溶剂、类固醇、糖、聚合物、小分子、带电小分子、脂质、肽、蛋白质和表面活性剂。在其它实施方案中,药物基本可以不用载体比如纳米颗粒。
在一些实施方案中,防腐剂的应用是不理想的因为它们可以以不成比例的高浓度转移到水凝胶并且引起细胞毒性。
用来确定是否药物可以经接触眼镜或类似物递送的一个筛选试验实施例是检测药物确定它在水凝胶中的溶解度。候选药物应该展示充分的水溶解度以分散进入亲水性的接触眼镜和之后从接触眼镜扩散或转移到眼流体。药物在一定水平上应该是可溶的,以允许其向接触眼镜加载对对象可以充分产生作用的浓度。例如,如果特定的接触眼镜可以容纳100μL的溶液和如果候选药物的目标加载水平是每透镜5毫微克,那么药物的溶解度应该至少是5ng/100μL或50ng/mL。
如果候选药物不能满足这些溶解度的要求,它可以被衍生以改变它的溶解度。可选择的,表面活性剂和/或其它溶解度增强剂可以用来改善药物的溶解度。
其它可以用来评估药物的摄取和释放的技术可以用于物品,比如透镜,和药物,然后使用HPLC评估物品的摄取和释放量。例如,用候选药物加载透镜可以使其置于溶液中比如在外界条件下的人造泪流体。一段固定时间后,例如,一小时,流体样品可以通过HPLC分析以确定已经浸入溶液的药物量。然后,提供新鲜的溶液和在之后的时间可以分析另外的样品,并形成表明药物在特定时间间隔药物释放量的弧度。从这种数据,一个本领域的技术人员能够确定最高给药期、总给药率和加载的透镜的预期使用期。然后可以使用这种信息,例如,以获得透镜的加载目标和对象的佩戴程序。也可以通过所用特定药物的用途评估透镜类型。
相似的,可以通过使透镜置于药物溶液中并且经周期取样监测溶液中剩余药物量来评估透镜的摄取量。溶液中药物浓度的任何减少可以假定已经被透镜吸收。这种信息可以用来确定,例如,用药物加载透镜的浓度和时间。
在另一个实施方案中,物品,例如接触眼镜,可以用于递送有效治疗“干眼”或“干眼综合征”的药物。传统上,已经施用人造泪液来治疗干眼。尽管这种治疗可以减轻综合征和改善患者的舒适度,人造泪液不能治疗症状自身的病因,也就是,对象泪流体的产生不足。最近,几种药物已经显示可有效治疗干眼。本文中描述的方法提供了理想递送干眼药的方法,因为药物可以直接向目标提供和在预定时间周期以选定浓度施用。例如,干眼药可以经亲水性接触眼镜递送。透镜可以加载1微克药物和一定比例的药物,例如,>50%、>75%或>90%,可以在超过24小时的周期向眼递送。从透镜递送药物后,透镜可以用新透镜取代或可以用药物重新加载透镜。
在一些实施方案中,通过透镜向不与透镜接触的眼的部分递送活性治疗药物是非常有意义的。在这个方法中,药物在不直接与透镜接触的部位发挥作用。例如,这可以用来增加对象泪液的产生,而不是简单的取代缺少的泪流体。这是与设计用来改善眼佩戴接触眼镜感觉的物质,比如润滑剂,例如,矿脂或PEG,的对比。
物品,例如透镜,也可以用来同时递送两种或更多种药物。例如,干眼药可以与用于后段病症的药物共同施用。在另一个实施方案中,两种或更多种干眼药可以共同施用。在另一个实施方案中,核酸可以与蛋白质或多肽共同施用。
经物品比如接触眼镜施用干眼药也可以通过降低因蒸发引起的水分损失来改善干眼症状。通过在眼表面和空气间形成屏障,眼表面暴露于空气中的面积量被减少,其导致蒸发损失的降低。因此,物品可以递送干眼药以及减少水分的损失。
任一能够加载到透镜中或其上的干眼药可以使用这种技术递送。对所述系统可以有用的一些治疗性药物包括RESTASIS(环孢素眼用乳剂)、Diquafosol和其盐、雷巴米特、OPC-12759,ELIDEL、吡美莫司眼用悬浮剂、15-HETE、羟基二十酸四烯酸、依卡倍特钠、前列腺素、烟乙酰胆碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。这些化合物描述于美国专利Nos.4,753,945、6,277,855、6,566,398、6,645,978、6,645,994、6,659,985中,并且其作为参考整合于本文中。
其它帮助缓解干眼和对本发明有用的药物包括,例如,聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400蓖麻油乳剂、羰基甲基纤维素钠、丙二醇、羟丙基瓜尔胶、羰甲基纤维素钠、白矿脂、矿物油、葡聚糖70、甘油、羟丙甲纤维素。其它一些可以帮助治疗干眼的物质有亚麻油和鱼油、ω3和ω6脂肪酸、叶黄素和樱草油。
治疗方法
为治疗后段疾病或干眼病症,本发明的水凝胶与个体的眼流体接触。水凝胶可以在开或闭眼周期中应用。当物品制成接触眼镜时,为了递送药物透镜可以简单的置于眼中。水凝胶也可以作为绷带的一部分或粘附(例如,通过胶粘剂或缝线)到眼部。如果水凝胶内置于患者中,有优势的水凝胶是生物可降解的。透镜佩戴的时间周期可以取决于期望的治疗水平或透镜中的药物量。可以考虑水凝胶是一次性的和可以在特定的时间周期后被替代,例如,至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5、10、15或24小时。可选择的,药物量已经耗尽的水凝胶可以通过再次在药物溶液中浸泡水凝胶循环再利用。
本文中所述的治疗方法能够在比凝胶或滴剂存留时间更长的时间释放药物到患者的眼环境。此外,因为从水凝胶中的释放率比滴剂或凝胶更容易控制,在目标中的药物浓度在一段时间是更连贯的。这种系统的便利性和简单性在一些情况下可以增加患者对治疗的依从。
在某一实施方案中,至少可以从水凝胶释放0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、200、500、750或1000μg的药物。这种递送可以通过被动转移实现并且让药物释放进入眼流体中。靶位上,例如视网膜或玻璃体,的药物浓度可以维持在+/-50%、+/-25或+/-10%的选定水平。本发明的应用也可以比传统的方法使用更少的应用程序对患者进行治疗。此外,因为当眼睛产生泪液时,释放的药物从应用位点被冲走,以致引起药物从水凝胶扩散出的相关速率增加,所以与释放药物进入固定体积的流体相比,药物以更快的速率从水凝胶释放。流体比如泪液的再补充作用也可以有效增加药物扩散进入流体的速率并导致更早的发挥疗效。
在一个实施方案中,药物将渗入眼组织和移行进入含水的眼液中。经过一段时间,药物浓度将增加以致于眼后段的眼组织开始与药物接触。药物可以对在药物施用时或前存在的其它类型的结构、细胞或组织发挥作用。
实施例
为了举例说明使用水凝胶递送药物到后段的能力,设计了一个试验并使用接触眼镜向视网膜提供药物。每个新西兰白兔的眼镜用VEGF处理,接着用泼尼松龙处理一个眼镜,留下另一个眼镜作为对照。已知VEGF导致视网膜的水肿并且已知泼尼松龙干扰这种机制。接触眼镜是高水离子聚合物透镜(SOFTLENS 66,Bausch and Lomb,Rocheser,NY),其含水量约为66%。每个镜片的直径大约13mm。
透镜制备-
按照标准制造方法使透镜脱水。在室温,透镜在1mg/mL的VEGF(Sigma)水溶液中浸泡12小时。然后,为了用药物加载透镜,在室温,相似的透镜在1mg/mL的泼尼松龙水溶液中浸泡12小时。
使含有VEGF的透镜在闭眼期置于每个眼的角膜上4小时。去除这些透镜后,随后加载泼尼松龙的透镜在闭眼期置于左眼中4个小时。右眼没有用泼尼松龙处理。
48小时内,从每个眼中分别采集视网膜并制备使用Lee’s染色的横切面玻片。各自视网膜的显微照片(400×)见图1A和1B。图1A显示的是接受VEGF但未接受泼尼松龙的右视网膜。图1B显示的是既接受了VEGF又接受了泼尼松龙的左视网膜。正如玻片显示的,右视网膜(图1A无泼尼松龙)通过大空间的证据显示出水肿,其在左视网膜中是不明显的(图1B泼尼松龙)。因为两个眼镜都接触了等剂量的VEGF,没有水肿的左视网膜一定是从透镜递送到视网膜的泼尼松龙的结果。这是通过眼循环系统发生的。
这些结果显示了经接触眼镜递送药物到后段,特别是视网膜,的能力。
其它实施方案
本发明所述方法的修饰和改变对本领域的技术人员是明显的,并无脱离本发明的范围和精神。尽管有关特定优选的实施方案已经描述的本发明,按照权利要求的本发明不受这些具体实施方案的限制应该是被理解的。事实上,实施本发明的所述方式的各种修饰,其对本领域技术人员是明显的,是在本发明的范围内。
其它实施方案在权利要求中。
Claims (89)
1.用于治疗后段眼疾病的物品,其包含基质和药物,其中物品能够置于眼部且药物可以被动的从物品中释放。
2.权利要求1的物品,其中使基质表面成形为适合人角膜。
3.权利要求1的物品,其中基质包含水凝胶。
4.权利要求1的物品,其中所述物品被成形为接触眼镜。
5.权利要求4的物品,其中接触眼镜不是校正透镜。
6.权利要求4的物品,其中所述物品可以校正视力。
7.权利要求3的物品,其中所述水凝胶的含水量为10%-90%重量。
8.权利要求3的物品,其中所述水凝胶的含水量为37.5%-75%重量。
9.权利要求3的物品,其中所述物品包含聚合物水凝胶。
10.权利要求9的物品,其中水凝胶包含甲基丙烯酸羟甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。
11.权利要求1的物品,其中所述药物可以在外界条件下被动的释放到眼环境中。
12.权利要求1的物品,其中所述药物可以被递送到眼后段。
13.权利要求1的物品,其中所述药物可以被递送到黄斑和视网膜。
14.权利要求1的物品,其中所述药物可以在外界条件下被动的释放到眼环境中。
15.权利要求6的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶可以校正屈光度为+8.0到-8.0范围的视力。
16.权利要求6的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶的基弧为8.0-9.0。
17.权利要求3的物品,其中所述水凝胶包含离子性聚合物。
18.权利要求3的物品,其中所述水凝胶包含非离子性聚合物。
19.权利要求9的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶包含etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。
20.权利要求9的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶在至少某种程度上是体内可吸收的。
21.权利要求20的物品,其中所述水凝胶包含三亚甲基碳酸酯和聚乙醇酸的共聚物、polyglactin 910、葡糖酸盐/酯、聚-对-二氧杂环己酮、聚乙醇酸、polyglycolic acid felt、聚-4-羟基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的复合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl。
22.权利要求20的物品,其中所述水凝胶包含氧化再生纤维素、聚丙烯和聚二氧杂环己酮的复合物或聚丙烯和poligelcaprone的复合物。
23.权利要求1的物品,其中所述药物包含抗血管发生化合物。
24.权利要求23的物品,其中所述抗血管发生化合物包含核酸。
25.权利要求23的物品,其中所述抗血管发生化合物包含金属蛋白酶抑制剂、单克隆抗体、钙通道抑制剂、血管靶向剂、四环素衍生物、PKC抑制剂、IP-10正调节物、生长因子拮抗剂、PDGF拮抗剂、VEGF拮抗剂、细胞毒剂、抗增殖剂或钠通道阻滞剂。
26.权利要求23的物品,其中所述抗血管发生化合物包含2-甲氧雌二醇、A6、ABT-510、ABX-IL8、actimid、Ad5FGF-4、AG3340、α5β1整合素抗体、AMG001、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、angiocol、angiogenix、血管抑素(angiostatin)、angiozyme、抗血管发生性抗凝血酶3、抗VEGF、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin、AVE8062A、Bay 12-9566、benefin、BioBypass CAD、MS275291、CAI、carboxymidotriazole、CC 4047、CC 5013、CC7085、CDC 801、塞来昔布、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西仑吉肽(cilengitide)、CM101、col-3、combretastatin、combretastatin A4P、CP-547,632、CP-564,959、Del-1、右丙亚胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、内皮抑素、FGF(AGENT 3)、flavopiridol、GBC-100、染料木黄酮浓缩多糖、绿茶提取物、HIF-1α、人绒膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干扰素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531、Mab huJ591-DOTA-90 Yttrium、马马司他(marimastat)、Medi-522、metaret、neoretna、neovastat、NM-3、Npe6、NV1FGF、奥曲肽(octreotide)、奥替普拉、紫杉醇、哌加他尼钠(pegaptanib sodium)、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab、丙亚胺、replistatatin、revimid、RhuMab、Ro317453、角鲨胺(squalamine)、SU101、SU11248、SU5416、SU6668、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺、沙利度胺、TNP-470、UCN-01、VEGF、VEGF trap、罗非克西(Vioxx)、vitaxin、vitaxin-2、ZD6126或ZD6474。
27.权利要求23的聚合物水凝胶,其中所述抗血管发生化合物包含抗VEGF抗体。
28.权利要求23的物品,其中所述抗血管发生化合物包含血管抑素(纤溶酶原片段)、TIMPs、抗血管发生的抗凝血酶III、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素(canstatin)、胎盘核糖核酸酶抑制剂、软骨衍生抑制剂(CDI)、纤溶酶原激活剂抑制剂、CD59互补片段(complement fragment)、血小板因子4、内皮抑制素(胶原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纤连蛋白片段、增殖素相关蛋白、gro-β、视黄醇类、肝素酶(aheparinase)、四氢皮质醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反应蛋白-1、人绒膜促性腺激素、转化生长因子-β、干扰素α、干扰素β、或干扰素γ、tumistatin、干扰素可诱导的蛋白、vasculostatin、白介素-12、血管形成抑制素(vasostatin,钙网蛋白片段)、Kringle 5(纤溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027、F200、Cand5、H8、RetinoStat、血管紧张素II抑制剂、AK-1003、NX1838、DL-8234、Envision TD或AMD Fab。
29.权利要求23的物品,其中所述抗血管发生化合物是血管发生素(angiogenin)、胎盘生长因子、血管生成素-1、血小板衍生内皮细胞生长因子、Del-1、血小板衍生生长因子-BB、aFGF、bFGF、多营养因子(pleiotrophin)、卵泡抑素、增殖素、粒细胞集落刺激因子、转化生长因子-α、肝细胞生长因子、转化生长因子-β、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、瘦素、血管内皮生长因子、中期因子或progranulin的抑制剂或拮抗剂。
30.权利要求24的物品,其中核酸是RNA。
31.权利要求30的物品,其中RNA是转运RNA、核糖体RNA和/或信使RNA的至少一种。
32.权利要求24的物品,其中核酸是DNA。
33.权利要求24的物品,其中核酸包含血管内皮生长因子核酸配体。
34.权利要求24的物品,其中药物基本由核酸组成。
35.权利要求24的物品,其中包含第二药物。
36.权利要求35的物品,其中第二药物是干眼药物。
37.权利要求1的物品,其中药物包含黄斑变性或糖尿病视网膜病变的拮抗剂。
38.权利要求37的物品,其中药物包含血管内皮生长因子的反义拮抗剂。
39.权利要求1的物品,其中药物是可以通过角膜或巩膜或经sinal cavity转运的。
40.权利要求1的物品,其中所述药物是抗感染剂、止痛剂、麻醉剂、抗变态反应剂、肥大细胞稳定剂、类固醇或非类固醇消炎剂、减充血剂、抗氧化剂、营养补充剂、血管发生抑制剂、抗代谢物、纤溶剂、神经保护药、血管生成抑制性类固醇、瞳孔放大剂、睫状肌麻痹瞳孔放大剂、缩瞳剂、血管收缩剂、血管扩张剂、抗凝剂、抗癌剂、反义剂、免疫调节剂、碳酸酐酶抑制剂、整合素拮抗剂、环氧化酶抑制剂、分化调节剂、拟交感神经剂、VEGF拮抗剂、免疫抑制剂或其组合或前药。
41.权利要求1的物品,其中所述药物选自17-乙炔雌二醇、2-乙氧基-6-肟-雌二醇、2-羟基雌酮、2-丙烯基-雌二醇、2-丙炔基-雌二醇、4,9(11)-孕甾二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮、4,9(11)-孕甾二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮-21-乙酸酯、4-甲氧基雌二醇、5-氟尿嘧啶、6-甘露糖磷酸、乙酰唑胺、醋磺己脲、乙酰胆碱酯酶抑制剂、阿昔洛韦、肾上腺皮质甾类、亚德里亚霉素、阿地流津(aldesleukin)、醛糖还原酶抑制剂、烷基化剂、环磷酰胺、α-生育酚、阿米斯丁、两性霉素B、阿那曲唑、乙酸阿奈可他、血管抑制性甾醇、血管抑素、安他心、大环内酯类抗生素、细胞因子的抗体、抗凝血activase、抗巨细胞病毒剂、抗纤维蛋白原、抗新生蛋白、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿替洛尔、硫酸阿托品、氮胞苷、硫唑嘌呤、AZT、杆菌肽、杆菌肽、倍他米松、倍他洛尔、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素、白消安、钙通道拮抗剂、imodipine、地尔硫、卡培他滨、卡巴胆碱、卡莫司汀、头孢菌素类抗生素、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯苯那敏、氯磺丙脲、金霉素、秋水仙碱、环加氧酶II抑制剂、环喷托酯、环磷酰胺、环孢素、环孢素A、阿糖胞苷、细胞松弛素B、细胞因子、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、地美溴胺、地塞米松、乙酰唑胺、双氯非那胺、地达诺新、二羟基硫辛酸、异二丙氟磷酸、多西他赛、棘球白素样脂酰肽类抗生素、碘乙膦硫胆碱、依利罗地、内皮抑制素、肾上腺素、盐酸表阿霉素、红霉素、促红细胞生成素、水杨酸毒扁豆碱、雌二醇、雌莫司汀、依那西普、炔孕酮、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依曲替酯、优卡托品、exemestrane、泛昔洛韦、纤溶酶、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、氟轻松、氟氢缩松、fluoroquinolone、氟羟甲蕈酮、氟利坦、foscamet、烟曲霉素类似物、夫西地酸、更昔洛韦、盐酸吉西他滨、gemtuzumab ozogamicin、庆大霉素、格列吡嗪、谷胱苷肽、格列本脲、性瑞林、短杆菌肽、热休克蛋白、肝素、herbimycon A、后马托品、人化抗IL-2受体mAb、氢化可的松、羟苯丙胺、羟基脲、碘苷、异环磷酰胺、基于依咪唑的抗真菌剂、胰岛素、干扰素α-2a、干扰素γ、干扰素、白介素-2、盐酸依立替康、酮康唑、来氟洛米、来曲唑、抑那通、左旋咪唑、利多卡因、抗真菌的脂类制剂、liposomalamphotericin B、罗氮芥、大环内酯类免疫抑制剂、基质金属蛋白抑制剂、甲羟孕酮、孕激素、马尔法兰、美金刚胺、巯嘌呤、甲氢龙、金属、钴、铜、美沙吡林、甲醋唑胺、甲氨蝶呤、甲基泼尼松龙、米诺环素、丝裂霉素、曼托坦、盐酸米托蒽醌、单和多克隆抗体、胞壁酰基二肽、氨酚酸酯、萘甲唑林、新霉素、奈帕芬胺、神经免疫亲和素配体、神经营养性受体、神经托品、烟酰胺、尼莫地平、呋喃西林、氮芥、亚硝基脲、异炔诺酮、NOS抑制剂、奥丹西隆、oprelvekin、oraptamers、土霉素、紫杉醇、喷司他丁、非尼拉敏、去氧肾上腺素、碘磷灵、匹罗卡品、哌泊溴烷、血小板因子4、铂配位复合物、顺铂、卡铂、普卡霉素、多粘菌素、泼尼松龙、泼尼松、甲基苄肼、他克莫司、苯吡丙胺、前列腺素、精蛋白、蛋白酶和整合酶抑制剂、新安替根、瑞帕霉素、利巴韦林、双甲丙酰龙、利妥布玛、沙格莫丁、东茛菪碱、丙酸钠、链脲霉素、琥珀酸、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺类药、suofoxazole、超氧化物歧化酶、苏拉明、他莫昔芬、泰莫佐罗、替尼泊昔、四环素、四氢唑啉、沙立度胺、巯基鸟嘌呤、胸腺喷丁、甲状腺激素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、盐酸托扑替堪、托瑞米芬柠檬酸酯、转化因子β2、司徒曼布、去炎松、三唑抗真菌剂、三氟尿苷、曲普瑞林、膦甲酸三钠、托吡卡胺、肿瘤坏死因子、尿嘧啶芥、戊柔比星、VEGF拮抗剂、VEGF抗体、VEGF抗转录剂、阿糖腺苷、长春碱、长春新碱、长春地辛、维生素B12类似物和沃利康唑。
42.产生用于后段眼病治疗药物递送的物品的方法,所述方法包括:
提供符合或适于人眼形状的基质;并且
吸收后段药物进入基质。
43.权利要求42的方法,其包括至少部分的去除基质的水分。
44.权利要求42的方法,其中基质是亲水的和药物被溶解在水溶液中。
45.权利要求42的方法,其中药物是抗血管发生的药物。
46.权利要求45的方法,其中药物包括核酸。
47.治疗患有或具有患病风险的后段眼病的对象的方法,所述方法包括:
提供包括基质和药物的物品;
使物品与对象的眼接触;和
让药物从物品转运到眼中。
48.权利要求47的方法,其包括使物品与对象的眼接触至少一分钟。
49.权利要求47的方法,其中药物是抗血管发生的药物。
50.权利要求47的方法,其中抗血管发生的药物包括至少一种2-甲氧雌二醇、A6、ABT-510、ABX-IL8、actimid、Ad5FGF-4、AG3340、α5β1整合素抗体、AMG001、乙酸阿奈可他(anecortave acetate)、angiocol、angiogenix、血管抑素、angiozyme、抗血管发生的抗凝血酶3、抗VEGF、抗VEGF Mab、aplidine、aptosyn、ATN-161、avastin、AVE8062A、Bay 12-9566、benefin、BioBypass CAD、MS275291、CAI、carboxymidotriazole、CC 4047、CC 5013、CC7085、CDC 801、塞来昔布、CEP-7055、CGP-41251/PKC412、西仑吉肽(cilengitide)、CM101、col-3、combretastatin、combretastatin A4P、CP-547、632、CP-564、959、Del-1、右丙亚胺、didemnin B、DMXAA、EMD 121974、内皮抑素、FGF(AGENT 3)、flavopiridol、GBC-100、染料木黄酮浓缩多糖、绿茶提取物、HIF-1α、人绒膜促性腺激素、IM862、INGN 201、干扰素α-2a、白介素12、易瑞沙(iressa)、ISV-120、LY317615、LY-333531、MabhuJ591-DOTA-90 Yttrium、马马司他、Medi-522、metaret、neoretna、neovastat、NM-3、Npe6、NV1FGF、奥曲肽(octreotide)、奥替普拉、紫杉醇、哌加他尼钠、青霉胺、戊聚糖多硫酸酯、PI-88、prinomastat、PSK、psorvastat、PTK787/ZK222584、ranibizumab、丙亚胺、replistatatin、revimid、RhuMab、Ro317453、鲨胺、SU101、SU11248、SU5416、SU6668、他莫昔芬、tecogalan sodium、temptostatin、tetrathiomol、tetrathiomolybdate、沙立度胺、沙利度胺、TNP-470、UCN-01、VEGF、VEGF trap、罗非克西、vitaxin-2、ZD6126或ZD6474、血管抑素(纤溶酶原片段)、TIMPs、抗血管发生的抗凝血酶III、色素上皮衍生因子(PEDF)、癌抑素、胎盘核糖核酸酶抑制剂、软骨衍生抑制剂(CDI)、纤溶酶原激活剂抑制剂、CD59互补片段、血小板因子4、内皮抑制素(胶原XVIII片段)、催乳素16kD片段、纤连蛋白片段、增殖素相关蛋白、gro-β、视黄醇类、肝素酶、四氢皮质醇-S、肝素六聚糖片段、血小板反应蛋白-1、人绒膜促性腺激素、转化生长因子-β、干扰素α、干扰素β、或干扰素γ、tumistatin、干扰素诱导蛋白、vasculostatin、白介素-12、血管形成抑制素(钙网蛋白)、Kringle 5(纤溶酶原片段)、angioarrestin、2-甲氧基雌二醇、angioarrestin或2-甲氧基雌二醇、progranulin、rostaporfin、taporfin sodium、MIR-1(Occulogix)、Sirna-027 F200、Cand5、H8、RetinoStat、血管紧张素II抑制剂、AK-1003、NX1838、DL-8234、Envision TD或AMD Fab。
51.权利要求47的方法,其中化合物是抗VEGF化合物。
52.权利要求51的方法,其中化合物是抗VEGF配体。
53.权利要求52的方法,其中配体是核酸配体。
54.权利要求47的方法,其中物品包括接触眼镜。
55.权利要求47的方法,其中物品包括水凝胶。
56.权利要求47的方法,其中药物是黄斑变性或糖尿病视网膜病变的拮抗剂。
57.权利要求51的方法,其中核酸配体是非天然存在的核酸。
58.权利要求52的方法,其中化合物基本由VEGF核酸配体组成。
59.权利要求47的方法,其中药物通过淋巴系统或眼循环系统被吸收。
60.权利要求47的方法,其中所述后段疾病选自视网膜脱落、新生血管、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、增生性玻璃体视网膜病变、眼内炎、早产儿视网膜病变、后段创伤、眼内晶状体相关后段并发症、视网膜血管病、黄斑水肿、眼内肿瘤、视网膜变性、血管视网膜病变、炎性视网膜疾病、AIDS相关视网膜炎、眼色素层炎和具有视网膜表现的系统性疾病。
61.治疗患有或具有患病风险的后段眼病的对象的方法,所述方法包括对对象施用基本由核酸组成的药物有效量的VEGF配体。
62.权利要求61的方法,其中核酸包括DNA。
63.权利要求61的方法,其中核酸包括RNA。
64.用于治疗剂治疗干眼症的物品,所述物品包括基质和药物,其中物品能够置于眼部且药物可以被动的从物品中释放。
65.权利要求64的物品,其中药物包括RESTASIS(环孢素眼用乳剂)、Diquafosol和其盐、雷巴米特、(OPC-12759,2-(4-氯苯甲酰胺)-3-[2(1H)-喹啉并-4-基]-丙酸)ELIDEL(吡美莫司眼用悬浮剂)、15-HETE(羟基二十酸四烯酸)、依卡倍特钠、前列腺素、烟乙酰胆碱受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、雄激素和雄激素类似物、LipoxinA4或酰基辅酶A合成酶抑制剂。
66.权利要求64的方法,其中干眼症是干燥性角结膜炎。
67.权利要求67的物品,其中使基质外形适于人角膜。
68.权利要求64的物品,其中基质包括水凝胶。
69.权利要求64的物品,其中所述物品制成接触眼镜。
70.权利要求69的物品,其中接触眼镜不是校正透镜。
71.权利要求69的物品,其中所述物品可以校正视力。
72.权利要求68的物品,其中所述水凝胶的含水量为10%-90%重量。
73.权利要求68的物品,其中所述水凝胶的含水量为37.5%-75%重量。
74.权利要求64的物品,其中所述物品包括聚合物水凝胶。
75.权利要求74的物品,其中水凝胶包括甲基丙烯酸羟甲基酯、乙二醇、甲基丙烯酸二甲酯和甲基丙烯酸的四元共聚物。
76.权利要求64的物品,其中所述药物可以在外界条件下被动的释放到眼环境中。
77.权利要求74的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶可以校正视力的屈光度为+8.0--8.0。
78.权利要求74的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶的基弧为8.0-9.0。
79.权利要求74的物品,其中所述水凝胶包括离子聚合物。
80.权利要求74的物品,其中所述水凝胶包括非离子聚合物。
81.权利要求74的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶包括etafilcon A、vifilcon A、polymacon B、lidofilcon A或vasurfilcon A。
82.权利要求74的聚合物水凝胶,其中所述水凝胶在体内至少某种程度上是可吸收的。
83.权利要求82的物品,其中所述水凝胶包括三亚甲基碳酸酯和聚乙醇酸、polyglactin910、葡糖酸盐/酯、聚-对-二氧杂环己酮、聚乙醇酸、polyglycolic acid felt、聚-4-羟基丁酸酯、聚(L-丙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的复合物、乙二醇甲基丙烯酸酯、聚-DL-丙交酯或Primacryl的共聚物。
84.权利要求82的物品,其中所述水凝胶包括氧化再生纤维素、聚丙烯和二氧杂环己酮的复合物或聚丙烯和poligelcaprone的复合物。
85.治疗患有干眼症或具有患病风险的对象的方法,所述方法包括:
提供包括基质和药物的物品;
使物品与对象的眼接触;和
从物品释放药物。
86.权利要求85的方法,其中物品与对象的眼接触至少一分钟。
87.权利要求85的方法,其中干眼症是干燥性角结膜炎。
88.权利要求85的方法,其中药物包括RESTASIS(环孢素眼用乳剂)、Diquafosol和其盐、雷巴米特、(OPC-12759,2-(4-氯苯甲酰胺)-3-[2(1H)-喹啉并-4-基]-丙酸)ELIDEL(吡美莫司眼用悬浮剂)、15-HETE(羟基二十酸四烯酸)、依卡倍特钠、前列腺素、烟乙酰胆碱受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、雄激素和雄激素类似物、LipoxinA4或酰基辅酶A合成酶抑制剂。
89.权利要求85的方法,其中药物包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400蓖麻油乳剂、羰基甲基纤维素钠、丙二醇、羟丙基瓜尔胶、羰甲基纤维素钠、白矿脂、矿物油、葡聚糖70、甘油、羟丙甲纤维素、亚麻油、鱼油、ω3和ω6脂肪酸、叶黄素和樱草油。
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