CN103920138A - 一种药物组合物及其制剂与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物组合物及其制剂与应用。该药物组合物包括：组分a和组分b；组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。本发明通过实验证实，将瑞巴派特和环孢素A联用可以产生协同作用。本发明提供的组合物在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著（P<0.05）提高。因此，将二者复配制成治疗干眼病的药物可以提高治疗效果。

Description

一种药物组合物及其制剂与应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物组合物及其制剂与应用。

背景技术

干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和（或）眼表组织病变特征的多种疾病的总称，又称角结膜干燥症。干眼病的病理生理表现多样，其中包括：炎症、泪液分泌减少、黏蛋白分泌减少、结膜杯状细胞数量减少等。流行病学研究显示，10%～20%的成年人患有干眼病。近年来我国干眼症的发病率逐渐升高并向低龄化发展。目前，常用于治疗干眼症的药物主要有：人工泪液、糖皮质激素、免疫抑制剂、泪液分泌促进剂、自体血清、性激素、中药等。

瑞巴派特（Rebamipide）常用于治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变（糜烂、出血、充血、水肿）。日本大冢制药将其制成2%浓度的混悬液用于治疗干眼病，其主要作用机制为：针对干眼病的黏蛋白分泌减少病理生理表现，通过促进黏蛋白的分泌来改善干眼病的症状和体征，并在临床试验中取得了较透明质酸钠滴眼液更优效的效果，最终于2012年获得日本的上市许可。

环孢素A（Cyclosporin A）由11个氨基酸组成的环状多肽组成，属于强效免疫抑制剂。临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应，也可与肾上腺皮质激素同用，治疗免疫性疾病。Allergan公司将其制成0.05%浓度的眼用乳剂用于治疗干眼病，其主要作用机制为：针对干眼病的泪液分泌减少、炎症和结膜杯状细胞数量减少等病理生理表现，通过增加泪液分泌、抑制炎症以及增加结膜杯状细胞的数量来改善干眼病的症状和体征，并在临床试验中取得显著的效果，最终被美国批准上市。

但是，干眼病产生的原因十分复杂，虽然其症状主要由炎症引起。但研究表明尚有很多生理因素或环境因素对其产生影响。而目前治疗干眼症的药物却仍旧无法很好的调整这些因素。换而言之，目前治疗干眼症的药物在清除炎性介质、促进泪液分泌等方面仍存在着不足。进一步开发有效治疗干眼病的药物十分必要。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种药物组合物及其制剂与应用。本发明提供的药物组合物包括瑞巴派特和环孢素A，二者联用产生协同作用，能够更加显著的改善干眼病的症状和体征。

本发明提供了一种药物组合物，包括：组分a和组分b；

组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；

组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。

作为优选，瑞巴派特的药学上可接受的盐包括：钠盐，镁盐，锌盐，精氨酸盐，赖氨酸盐等。

作为优选，瑞巴派特的同分异构体包括：瑞巴派特m-氯异构体，瑞巴派特o-氯异构体，以及瑞巴派特的光学异构体等。

作为优选，环孢素A的药学上可接受的盐包括：硫酸盐、盐酸盐、苹果酸盐等。

作为优选，环孢素A的同分异构体包括：异环孢素A。

瑞巴派特和环孢素A是目前常用于治疗干眼病的药物，它们药学上可接受的盐或同分异构体与它们具有相似的生理活性。本发明通过实验证实，将瑞巴派特和环孢素A联用可以产生协同作用。本发明提供的组合物在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著（P<0.05）提高。

作为优选，组分a与组分b的质量比为（80～5）:1。

优选的，组分a与组分b的质量比为（40～5）:1。

更优选的，组分a与组分b的质量比为（20～5）:1。

本发明提供的药物组合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗干眼病的药物，本发明提供的药物组合物和药学上可接受的辅料。

作为优选，组分a的质量分数为0.5%～6%；组分b的质量分数为0.02%～0.5%。

优选的，组分a的质量分数为1%～4%；组分b的质量分数为0.05%～0.2%。

作为优选，本发明提供的用于治疗干眼病的药物的剂型为凝胶或混悬液。

优选的，用于治疗干眼病的凝胶中还包括：卡波姆981、聚氧乙烯（35）蓖麻油、1，2-丙二醇、苯扎氯氨、水。

更优选的，用于治疗干眼病的凝胶中各组分的质量份为：

优选的，用于治疗干眼病的混悬液中还包括：部分水解的聚乙烯醇、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA钠、氯化钠、氯化钾、水。

更优选的，用于治疗干眼病的混悬液中各组分的质量份为：

本发明提供了一种药物组合物，包括：组分a和组分b；组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。瑞巴派特和环孢素A是目前常用于治疗干眼病的药物，它们药学上可接受的盐或同分异构体与它们具有相似的生理活性。本发明通过实验证实，将瑞巴派特和环孢素A联用可以产生协同作用。本发明提供的组合物在促进泪液分泌、清除炎症方面较二者单独使用时有显著（P<0.05）提高。因此，将二者复配制成治疗干眼病的药物可以提高治疗效果。

具体实施方式

本发明提供了一种药物组合物及其制剂与应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的原料皆为普通市售品，皆可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1本发明提供的用于治疗干眼病的混悬液的制备

取以下组分：

将除瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，以氢氧化钠和盐酸调节pH值为6.0将所得溶液通过无菌过滤器过滤除菌。

然后将经灭菌的瑞巴派特加入滤液中，搅拌获得用于治疗干眼病的混悬液。

实施例2本发明提供的用于治疗干眼病的混悬液的制备

取以下组分：

将除瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，以氢氧化钠和盐酸调节pH值为6.0将所得溶液通过无菌过滤器过滤除菌。

然后将经灭菌的瑞巴派特加入滤液中，搅拌获得用于治疗干眼病的混悬液。

实施例3本发明提供的用于治疗干眼病的混悬液的制备

取以下组分：

将除瑞巴派特外的所有上述成分溶解于纯净水中，以氢氧化钠和盐酸调节pH值为6.0将所得溶液通过无菌过滤器过滤除菌。

然后将经灭菌的瑞巴派特加入滤液中，搅拌获得用于治疗干眼病的混悬液。

实施例4本发明提供的用于治疗干眼病的凝胶的制备

称取3g的卡波姆981置于容器内，加入4L注射用水，搅拌放置至呈均匀胶冻状基质。

另称取2.5g环孢素A和100g瑞巴派特，加入100g的聚氧乙烯（35）蓖麻油搅拌溶解，搅拌溶解后加入110g的1，2-丙二醇混匀，得均一透明的溶液。

将环孢素A、瑞巴派特溶液加入基质溶液中，搅匀，然后加入5%苯扎氯氨溶液8mL充分搅拌混匀，用3%NaOH溶液调节pH值至7.0，最后加注射用水至5L体积，搅拌至少30min以上，121℃加热灭菌20min即得。

实施例5本发明提供的用于治疗干眼病的凝胶的制备

称取3g的卡波姆981置于容器内，加入4L注射用水，搅拌放置至呈均匀胶冻状基质。

另称取2.5g环孢素A和125g瑞巴派特钠盐，加入100g的聚氧乙烯（35）蓖麻油搅拌溶解，搅拌溶解后加入110g的1，2-丙二醇混匀，得均一透明的溶液。

将环孢素A、瑞巴派特钠盐溶液加入基质溶液中，搅匀，然后加入5%苯扎氯氨溶液8mL充分搅拌混匀，用3%NaOH溶液调节pH值至7.0，最后加注射用水至5L体积，搅拌至少30min以上，121℃加热灭菌20min即得。

实施例6本发明提供的治疗干眼病的药物的药效实验

实验对象为自发性干眼病犬，随机分为6组，每组6只犬。

实验设实验组、阳性对照组1、阳性对照组2和阴性对照组。各组实验给药情况如表1所示：

表1药效实验设计

实验组1	眼表给予本发明实施例1提供的混悬液，2次/天，1滴/次
		实验组2	眼表给予本发明实施例2提供的混悬液，2次/天，1滴/次
实验组3	眼表给予本发明实施例4提供的凝胶，2次/天，1滴/次
		阳性对照组1	眼表给予质量百分数为0.05%的环孢素A乳剂，2次/天，1滴/次
阳性对照组2	眼表给予质量百分数为4%的瑞巴派特眼用混悬液，2次/天，1滴/次
		阴性对照组	眼表给予生理盐水，2次/天，1滴/次

给药1个月后，检测各组犬的采用Schirmer眼泪分泌测试法测定泪液分泌量；PAS染色法计算结膜杯状细胞数量；并对泪腺、结膜淋巴细胞浸润情况进行打分、测定黏蛋白分泌量。实验结果如表2所示，表中记载为各组实验数据的平均值±标准差。

表2本发明提供的药效实验结果

注：*表示p值<0.05，**表示p值<0.01，即与生理盐水组相比，两者差异具有统计学意义显著性。

结果表明，在自发性干眼病犬中，本发明提供的药物能够显著（p<0.01）增加泪液的分泌、提高结膜杯状细胞的数量并可显著（p<0.01）减少泪腺和结膜的淋巴细胞浸润；显著（p<0.01）增加了黏蛋白的分泌。表明二者联用可以起到显著（p<0.05）的协同作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括：组分a和组分b；

所述组分a为瑞巴派特、其药学上可接受的盐或其同分异构体；

所述组分b为环孢素A、其药学上可接受的盐或其同分异构体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分a与所述组分b的质量比为（80～5）:1。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组分a与所述组分b的质量比为（40～5）:1。

4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物在制备治疗干眼病的药物中的应用。

5.一种治疗干眼病的药物，其特征在于，包括如权利要求1～3任一项所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。

6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其中所述组分a的质量分数为0.5%～6%；所述组分b的质量分数为0.02%～0.5%。

7.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其中所述组分a的质量分数为1%～4%；所述组分b的质量分数为0.05%～0.2%。

8.如权利要求5所述的药物，其特征在于，其剂型为凝胶或混悬液。

9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述凝胶中还包括：卡波姆981、聚氧乙烯（35）蓖麻油、1，2-丙二醇、苯扎氯氨和水。

10.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述混悬液中还包括：水解度为85%～89%的聚乙烯醇、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、EDTA钠、氯化钠、氯化钾、水。