CN107349181A - 含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法 - Google Patents

含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有瑞巴派特的眼科水悬浮液及其制备方法，所述眼科水悬浮液在不使用分散剂的情况下，一方面可以使瑞巴派特活性成分在水悬浮溶液中达到合适的分散状态，防止其颗粒聚集或增大，使瑞巴派特得粒度稳定；另一方面可以使瑞巴派特的水悬浮溶液达到合适的粘度，有助于保持瑞巴派特在水悬浮溶液中的悬浮状态和相对分散状态；所述制备方法操作简单，成本低、效率高，更适宜工业化生产。

Description

含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法
技术领域
本发明涉及滴眼液的技术领域，更具体地讲，涉及一种含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法。
背景技术
瑞巴派特(Rebamipide)为前列腺素衍生物，可增加胃粘液量及胃粘膜高分子糖蛋白，促进胃粘膜细胞循环及前列腺素增加，于1990年作为口服保护性抗溃疡药物上市。之后发现其新的作用机制，能够增加覆盖结膜和角膜的泪膜中粘液素的水平，促进眼泪分泌。据此，大冢制药公司开发了瑞巴派特滴眼液，该产品可增加结膜和角膜粘蛋白，改善泪液膜微平衡状态，因此可以替代人工流泪方法用于干眼症的治疗。
瑞巴派特滴眼液是一种混悬型滴眼液，瑞巴派特在滴眼液中以一定粒度分布范围的固体存在，为保持其悬浮性需要添加一定量的适宜的助悬剂，以保持瑞巴派特在水溶液中的分散悬浮状态，防止其颗粒聚集或增大。常用的助悬剂包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、水溶性壳聚糖、海藻酸钠、聚乙二醇、聚山梨酯80、聚氧乙烯、氢化蓖麻油等，但这些常用助悬剂在瑞巴派特滴眼液中使用时，都存在滴眼液粘度低、粒度稳定性的效果不佳等缺点，并进一步导致瑞巴派特滴眼液中的颗粒聚集或增大明显，药物效果下降。
因此，有必要提供一种粒度稳定性更佳的瑞巴派特滴眼液。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种能够更好地保持瑞巴派特在水溶液中的分散悬浮状态、保持粒度稳定且防止其颗粒聚集或增大的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法。
本发明人意外发现，采用一定K值的聚维酮作为助悬剂，能得到性能稳定且粘度合适的瑞巴派特的眼科水悬浮液，稳定性和助悬效果都优于滴眼液中常用的助悬剂和其他K值的聚维酮助悬剂。
本发明的一方面提供了一种含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料，所述辅料包括助悬剂，其中，所述助悬剂包括K值为60～120的聚维酮，优选K值为85～95的聚维酮；所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种；其中，所述眼科水悬浮液的粘度为1.5～15mPa·S，进一步优选为2～10mPa·S。根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述瑞巴派特的平均粒径为100nm～1000nm。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度含量(g/mL)比为10:1～1:10，优选4:1～1:4，进一步优选为2:1～1:2。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述瑞巴派特在悬浮液中的浓度含量为5mg/mL～50mg/mL。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述助悬剂在悬浮液中的浓度含量为3mg/mL～50mg/mL。
进一步地，根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述眼科水悬浮液中聚维酮的含量优选为10mg/mL～40mg/mL，例如20mg/mL或40mg/mL。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述聚维酮的型号为K90。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述辅料还包括渗透压调节剂和絮凝剂中的一种或多种，还任选地包括缓冲剂和防腐剂、表面活性剂中的一种或多种。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述眼科水悬浮液的pH值为5～8。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特5mg/mL～50mg/mL，作为助悬剂的K值为85～95的聚维酮10mg/mL～40mg/mL，作为渗透压调节剂的氯化钠和/或氯化钾0.1～1mol/L，作为絮凝剂的枸橼酸钠0.5mg/mL～50mg/mL；其中，所述眼科水悬浮液的pH值为5～8，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度含量(g/mL)比为4:1～1:4，且所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的优选实施方式，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特10mg/mL～40mg/mL，作为助悬剂的K值为85～95的聚维酮10mg/mL～40mg/mL，作为渗透压调节剂的氯化钠和/或氯化钾0.1～0.6mol/L，作为絮凝剂的枸橼酸钠0.5mg/mL～5mg/mL；其中，所述眼科水悬浮液的pH值为5～8，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度含量(g/mL)比为4:1～1:4，且所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。
本发明所述的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的瑞巴派特平均粒径为800nm以内，优选为400-800nm。
进一步地，本发明所述的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液在室温下放置15天的瑞巴派特平均粒径在800nm以内，优选为400-800nm。
更进一步地，本发明所述的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液在室温下放置30天的瑞巴派特平均粒径在800nm以内，优选为400-800nm。
本发明所述的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的在室温下放置15天的瑞巴派特平均粒径增加不大于10％，进一步地，不大于5％，更进一步地，不大于3％。
本发明所述的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的在室温下放置30天的瑞巴派特平均粒径增加不大于10％，进一步地，不大于6％。
本发明进一步提供了制备获得本发明眼科水悬浮液的方法。本发明提供的制备方法可根据本发明提供的眼科水悬浮液的处方组成进行制备，也可以根据本发明未提供的处方组成制备相应的眼科水悬浮液。
本发明的另一方面提供了一种含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液；
b、将作为活性成分的瑞巴派特加入所述第一溶液中，将瑞巴派特分散(优选分散均匀)，得到第一悬浮液；
c、调节第一悬浮液中瑞巴派特的含量，得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液。
上述c步骤中调节第一悬浮液中瑞巴派特含量的操作可通过向第一悬浮液中加入注射用水的方式调节在整个悬浮液中。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，所述制备方法还包括在利用pH调节剂将所述第一悬浮液的pH值调节至5～8的步骤。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，上述调节pH值的步骤在步骤c之前进行。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，上述调节pH值的步骤在步骤c之后进行。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，在步骤b中，采用搅拌、剪切或超声的方式使瑞巴派特细粉分散。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，所述步骤c中，加入注射用水调节在整个悬浮液中瑞巴派特的含量后，使瑞巴派特分散，得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液，所述分散优选采用搅拌、剪切或超声的方式使瑞巴派特分散。
在某些优选的制备方法实施例中，采用的分散方式为搅拌，控制搅拌转速为500～3000r/min，搅拌时间为5～30分钟。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，还任选地包括步骤d：将步骤c得到的眼科水悬浮液进一步过滤，进一步优选地利用孔径为10～200μm的筛网进行过滤。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式，还任选地包括步骤e：将眼科水悬浮液灌装，进一步优选灌装至滴眼液瓶中，例如0.2～15mL的滴眼液瓶中。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式中，所述方法包括：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液；
b、将作为活性成分的瑞巴派特细粉加入所述第一溶液中，使瑞巴派特分散(优选分散均匀)，得到第一悬浮液；
c、调节第一悬浮液中瑞巴派特的含量，还优选使瑞巴派特分散，得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液；
d、将眼科水悬浮液灌装，进一步优选灌装至0.2～15mL的滴眼液瓶中。
上述c步骤中调节第一悬浮液中瑞巴派特含量的操作可通过向第一悬浮液中加入注射用水的方式调节在整个悬浮液中。
根据本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法的优选实施方式中，所述方法包括：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液；
b、将作为活性成分的瑞巴派特加入所述第一溶液中，使瑞巴派特分散(优选分散均匀)，得到第一悬浮液；
c、调节第一悬浮液中瑞巴派特的含量，还优选使瑞巴派特分散，得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液；
d、将步骤c得到的眼科水悬浮液进一步过滤，进一步优选包括利用孔径为10～200μm的筛网进行过滤；
e、将眼科水悬浮液灌装，进一步优选灌装至滴眼液瓶中，例如0.2～15mL的滴眼液瓶中。
上述c步骤中调节第一悬浮液中瑞巴派特含量的操作可通过向第一悬浮液中加入注射用水的方式调节在整个悬浮液中。
在本发明优选的制备方法中，对步骤a的第一溶液进行灭菌，例如采用过滤除菌和/或采用高温灭菌(例如湿热灭菌)，采用高温灭菌的条件优选为110～130℃下灭菌10～15分钟，例如121℃下灭菌12分钟。
在本发明优选的制备方法中，在无菌条件下加入步骤b的活性成分瑞巴派特。
在本发明优选的制备方法中，无菌条件下加入的瑞巴派特是经过无菌工艺制备获得。
本发明进一步提供瑞巴派特原料的无菌制备工艺，包括将瑞巴派特粗品首先与碱反应，得到瑞巴派特盐，再酸化，结晶得到精制瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的无菌瑞巴派特；其中上述制备过程中对所有反应原料溶液进行除菌过滤，并保持无菌制备环境；任选的，在得到瑞巴派特盐后，还包括对瑞巴派特盐进行重结晶的步骤。
在某些实施方式中，所述瑞巴派特的无菌制备工艺包括将瑞巴派特粗品与碱反应得到瑞巴派特盐粗品，经活性炭吸附，钛棒过滤，除菌滤膜过滤至无菌析晶罐中，重结晶获得精制瑞巴派特盐，随后使用经除菌滤膜过滤的酸对瑞巴派特盐进行酸化，重结晶获得精制的瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品；优选的，重结晶获得精制的瑞巴派特后，还包括对瑞巴派特使用无菌注射用水和/或无菌丙酮淋洗的步骤。
在某些实施方式中，所述瑞巴派特的无菌制备工艺包括将瑞巴派特悬浮于注射用水中，加入碱，搅拌下加热溶解，溶解后使用活性炭进行吸附，经钛棒过滤，除菌滤膜过滤，输送至无菌析晶罐中，将酸通过钛棒过滤、除菌过滤至上述析晶罐内，搅拌反应完毕后真空抽滤，获得精制的瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品；优选的，对真空抽滤获得的滤饼，还包括使用无菌注射用水和/或无菌丙酮淋洗的步骤。
在某些优选的实施方式中，瑞巴派特的无菌制备工艺中的除菌过滤或除菌滤膜过滤采用0.45μm、0.22μm、0.22μm的三级滤芯过滤。
在某些优选的实施方式中，瑞巴派特的无菌制备工艺中钛棒过滤选择1μm钛棒。
在优选的实施方式中，瑞巴派特粗品与碱反应得到瑞巴派特盐粗品，经活性炭吸附，钛棒过滤，三级滤芯(0.45μm、0.22μm和0.22μm)过滤至无菌析晶罐中，重结晶获得精制瑞巴派特盐，随后使用经三级滤芯过滤的酸对瑞巴派特盐进行酸化，重结晶获得精制的瑞巴派特，对瑞巴派特滤饼依次使用无菌注射用水、无菌丙酮淋洗，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品。
优选的实施方式中，将瑞巴派特悬浮于注射用水中，加入碱，搅拌下蒸汽加热溶解，后使用活性炭进行吸附，经1μm钛棒过滤，0.45μm、0.22μm、0.22μm三级滤芯过滤，输送至无菌析晶罐中，将酸通过钛棒过滤器、三级滤芯压滤至上述析晶罐内，搅拌反应完毕后真空进行抽滤，滤饼依次用除菌过滤的注射用水，除菌丙酮淋洗，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品
在某些优选的实施方式中，瑞巴派特的无菌制备工艺中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种或几种。
在某些优选的实施方式中，瑞巴派特的无菌制备工艺中所述酸选自盐酸、甲酸、乙酸、稀硫酸、草酸、氢溴酸中的一种或多种。
本发明中所指的粉碎包括任何能够使瑞巴派特粒径达到要求的方式，如可采用一次或多次气流粉碎，如选择粉碎压：1.0～1.3mpa，进气压：1.0～1.3mpa的条件进行粉碎。
本发明中由于制备含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的方法并不会改变瑞巴派特的粒径，上述的符合粒径要求是指粉碎获得的瑞巴派特粒径与水悬浮液中期待存在的粒径一致，例如为100-1000nm，优选为200-800nm，更优选为400-800nm。
在某些制备方法实施例中，对步骤b的活性成分瑞巴派特通过其他不改变粒径的方式进行灭菌，例如采用辐射灭菌等。
本发明还提供了制备含有瑞巴派特活性成分的眼科水悬浮液的方法，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料；所述方法包括：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液，对该第一溶液灭菌；
b、在无菌条件下，将作为活性成分的无菌瑞巴派特加入所述第一溶液中，将瑞巴派特分散，得到第一悬浮液；
c、调节瑞巴派特的含量得到含有瑞巴派特的眼科水悬浮液；
任选的，该方法还可以进一步包括以下任一或全部步骤：
d、将步骤c得到的眼科水悬浮液进一步过滤，优选包括利用孔径为10～200μm的筛网进行过滤；
e、将眼科水悬浮液灌装，优选灌装至滴眼液瓶中，例如0.2～15mL的滴眼液瓶中；
任选的，在该制备方法中，作为活性成分的无菌瑞巴派特由本发明提供的无菌制备工艺制备获得。
本发明提供上述制备方法获得的眼科水悬浮液。
如无特殊限定，本发明上述的优选方式可以单独采用，也可以组合采用。
与现有技术相比，本发明仅采用一定含量的聚维酮(即聚乙烯吡咯烷酮)特别是K值为60～120的聚维酮作为助悬剂或助悬剂组合物中的必需组分，在不使用分散剂的情况下，一方面可以使瑞巴派特活性成分在水悬浮溶液中达到合适的分散状态，防止其颗粒聚集或增大，使瑞巴派特得粒度稳定；另一方面可以使瑞巴派特的水悬浮溶液达到合适的粘度，有助于保持瑞巴派特在水悬浮溶液中的悬浮状态和相对分散状态，所得到的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液性能稳定且粘度适宜；同时，本发明制备瑞巴派特的方法与其他需要对水悬浮液进行灭菌的方法相比，操作简单，成本低、效率高，更适宜工业化生产，制备获得的产品粒径均一，质量稳定，粘度适宜，更适合于眼科用药。
附图说明
图1a和图1b分别示出了试验例2中含2％聚维酮K90的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在0天和30天的粒度分布情况。
图2a和图2b分别示出了试验例2中含0.3％羟丙甲纤维素(E4M)的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在0天和30天的粒度分布情况。
图3显示合格粒径原料制剂经过湿热灭菌后峰形粒径变化。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面先对本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法进行详细的说明。
根据本发明的示例性实施例，所述含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料，所述辅料包括助悬剂，其中，所述助悬剂包括K值为60～120的聚维酮，优选为K值为85～95的聚维酮。更优选地，选用的是聚维酮K90。其中，聚维酮(又名聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP)是一种非离子型高分子化合物，聚维酮按照其平均分子量的大小可分为若干型号，习惯上常以K值表示，不同的K值分别对应相应的PVP平均分子量范围。表1-1示出了不同K值聚维酮的近似分子量。
表1-1不同K值聚维酮的近似平均分子量
K值 近似平均分子量
12 2500
15 8000
17 10000
25 30000
30 50000
60 400000
90 1000000
120 3000000
其中，聚维酮的分子式为(C6H9NO)n，结构式为：
具体地，本发明的眼科水悬浮液中除了采用上述聚维酮作为助悬剂使用；所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。根据含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的一个实施例，所述眼科水悬浮液中聚维酮占眼科水悬浮液的含量优选为10mg/mL～40mg/mL，例如20mg/mL、40mg/mL。这样的聚维酮可以作为助悬剂使用。
根据本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的一个实施例，所使用的聚维酮型号为K90。
具体地，本发明选用了K值为60～120，优选85～95的聚维酮，特别是K值为90的聚维酮(即近似平均分子量为1000000左右)作为瑞巴派特眼科水悬浮液的助悬剂，从而获得较佳的技术效果。
根据本发明，眼科水悬浮液中的瑞巴派特的平均粒径为100～1000nm，优选为200～800nm，且瑞巴派特在眼科水悬浮液中的含量为5mg/mL～50mg/mL，优选为10mg/mL～25mg/mL；助悬剂在眼科水悬浮液中的含量为3mg/mL～50mg/mL，优选为5mg/mL～25mg/mL；并且，瑞巴派特与助悬剂的浓度比为10:1～1:10，优选为4:1～1:4，进一步优选为2:1～1:2。
其中，本发明中眼科水悬浮液中的辅料主要还可以包括渗透压调节剂(例如氯化钠、氯化钾)、絮凝剂等，当然还包括配制眼科水悬浮液必需的注射用水。
具体地，渗透压调节剂(氯化钠/氯化钾)用于保持渗透压与泪液相当，并提供泪液离子成分(如钠离子和氯离子)，也可以根据需要添加氯化钾，控制离子总量为0.1～1mol/L。此外，也可以用例如甘油、葡萄糖、甘露醇或山梨醇代替，本发明不限于此。
絮凝剂用于实现对水悬浮液中瑞巴派特的絮凝，使瑞巴派特以疏松的絮状形态聚集，振摇即可重新分散均匀。控制絮凝剂占水悬浮液的含量为0.05～5W/V％，其中，絮凝剂可以选用枸橼酸钠等物质，还可以用硫酸铝、氯化铝、硫酸铁、氯化铁等代替。
其中，本发明中眼科水悬浮液中的辅料还可以包括缓冲剂和防腐剂、表面活性剂等。
缓冲剂用于保持溶液pH值的相对稳定。其中，缓冲剂可以选用包括醋酸-醋酸盐、枸橼酸-枸橼酸盐、磷酸钠盐、磷酸钾盐、硼酸-硼酸盐等物质。
防腐剂用于延迟微生物生长或化学变化引起的腐败，延长产品的保存时间。其中，防腐剂可以选用包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、对羟基苯甲酸及其酯化物、苯甲酸钠、苯甲醇、尼泊金等物质。
表面活性剂通常在难溶药物的水性混悬剂中有乳化和增溶作用，在很多悬浮液中可以使颗粒的粒度长时间保持稳定，可以选用包括例如泰洛沙伯、吐温(如吐温80)等。
此外，根据本发明，需控制所得眼科水悬浮液的pH值为5～8。因此，在所得溶液的pH值不合适时，还需要使用氢氧化钠或盐酸等pH调节剂对pH值进行调节。其中，可以采用包括氢氧化钾、三乙醇胺、二乙醇胺、甲基葡胺等代替氢氧化钠，也可以采用包括柠檬酸、磷酸、硫酸、硝酸等代替盐酸。本发明不限于此，也可以包括其他的辅料。
本发明中“粒径”是指所测物体的直径大小，“平均粒径”是指体积平均粒径，具体地，在本发明的实施例中，平均粒径的计算方式为：瑞巴派特细粉的所有颗粒的粒径分别乘以其体积后求和，再除以所有颗粒的总体积。
本发明中“粒度”是指物质或溶液的中颗粒的大小。通常球体颗粒的粒度用直径表示，立方体颗粒的粒度用边长表示。通常，在悬浮液中，悬浮的颗粒物质的粒度呈现一定的分布，粒度的分布如果发生变化，说明悬浮液中的颗粒可能发生聚集，颗粒变大，同时，由此计算得到悬浮液的颗粒平均粒径发生变化，不利于悬浮液制剂的使用和存储。因此，悬浮液中颗粒的平均粒径、粒度分布等参数反映了悬浮液的悬浮物质的稳定性，影响着悬浮液制剂的疗效和存储稳定性以及用药安全性。
本发明中，K值为90的聚维酮也可以表示为聚维酮K90或K90，其他K值的聚维酮也可以采用上述类似的方式描述，两种表述方式含义相同。
在本发明的水悬浮液中，不同K值的聚维酮材料仅作助悬剂使用，本发明所指的助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种，即意味着所述水悬浮液中不含有聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。
本发明含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法中使用的瑞巴派特均为无菌原料，制备环境均为符合GMP要求的洁净区环境。
本发明中所指的无菌制备环境，无菌条件等均是指能够满足GMP对眼科制剂无菌要求的环境或条件。
下面对上述含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法进行具体说明。
根据本发明的示例性实施例，上述含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法包括以下多个步骤。
步骤a：
将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液。
在本步骤中，辅料至少包括作为助悬剂的聚维酮，还可以可选地包括渗透压调节剂(例如氯化钠/氯化钾)、絮凝剂、缓冲剂和防腐剂等，也就是说，将除瑞巴派特之外的所有原料组分均加入至注射用水中搅拌溶解。
步骤b：
将作为活性成分的瑞巴派特加入步骤a得到的第一溶液中，分散均匀，得到第一悬浮液。
其中，优选地采用搅拌、剪切或超声的方式进行分散，使瑞巴派特尽可能地在溶液中分散均匀。
步骤c：
向步骤b得到的第一悬浮液中加入注射用水使瑞巴派特占整个悬浮液中的含量为5mg/mL～50mg/mL，搅拌直至瑞巴派特分散均匀，得到含有瑞巴派特的眼科水悬浮液。
在本步骤之前或者之后，对第一悬浮液或者含有瑞巴派特的眼科水悬浮液的pH值进行测定，若pH值为5～8，则无需调节pH值；若pH值不在5～8的范围内，则需利用氢氧化钠或盐酸等pH调节剂将第一悬浮液或者含有瑞巴派特的眼科水悬浮液的pH值调节至5～8的步骤。
其中，优选地采用搅拌、剪切或超声的方式进行分散，使瑞巴派特尽可能地在溶液中分散均匀。
步骤d：
将步骤c得到的含有瑞巴派特的眼科水悬浮液过滤，进一步视情况灌装。
优选地，还利用孔径为10～200μm的筛网进行过滤；
优选地，灌装至例如0.2～15mL的滴眼液瓶中。
根据本发明，所制得的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液中瑞巴派特的平均粒径为100～1000nm，优选为400～800nm；聚维酮的含量为3mg/mL～50mg/mL；瑞巴派特与聚维酮的浓度含量(g/mL)比为10:1～1:10。
在优选的制备方法中，对步骤a的第一溶液进行灭菌，例如采用过滤除菌和/或采用高温灭菌(例如湿热灭菌)，采用高温灭菌的条件优选为110～130℃下灭菌10～15分钟，例如121℃下灭菌12分钟。
在优选的制备方法中，在无菌条件下加入步骤b的活性成分瑞巴派特。
下面将结合具体实施例对本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法作进一步说明。
实施例1：眼科水悬浮液及其制备方法
表1实施例1中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表1中除瑞巴派特和10％盐酸外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤，得到无菌的第一溶液。
3)将瑞巴派特加入上述无菌的第一溶液中，以480W功率超声30min，直至瑞巴派特在溶液中分散均匀，得到第一悬浮液。
4)视情况用10％盐酸溶液调节第一悬浮液pH值至6.3后，加入注射用水调节瑞巴派特的含量为20mg/mL，500r/min搅拌15分钟至分散均匀，再经50μm孔径的滤网过滤制得含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液。
实施例2：眼科水悬浮液及其制备方法
表2实施例2中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表2中除瑞巴派特和10％盐酸外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液过滤后于121℃下灭菌12分钟，得到灭菌的第一溶液。
3)将瑞巴派特经辐射处理，加入上述灭菌的第一溶液中，以2500r/min的转速剪切20min，直至瑞巴派特在溶液中分散均匀，得到第一悬浮液。
4)用10％盐酸溶液调节第一悬浮液溶液pH值至6.3，加入注射用水，调节瑞巴派特的含量为20mg/mL，搅拌15分钟至分散均匀，再经50μm孔径的滤网过滤，制得含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液。
实施例3：眼科水悬浮液
表3实施例3中使用的各原料组分及其用量
1)加入适量注射用水，加入表3中除瑞巴派特和10％盐酸外的所有原料组分并搅拌溶解。
2)将所得溶液过滤后于121℃下灭菌12分钟，得到灭菌的第一溶液。
3)将经无菌工艺制备获得的瑞巴派特加入上述无菌的第一溶液中，以480W功率超声30min，直至瑞巴派特在溶液中分散均匀，得到第一悬浮液。
4)视情况用10％盐酸溶液调节第一悬浮液pH值至5.6后，加入注射用水调节瑞巴派特的含量为20mg/mL，500r/min搅拌15分钟至分散均匀，再经50μm孔径的滤网过滤制得含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液。
以下通过试验对本发明的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液进行性能检测，阐述相对于现有技术，本发明眼科水悬浮液的优异性能和有益效果。
试验例1：考察助悬剂对含瑞巴派特的眼科水悬浮液的粒度稳定性的影响
本试验例对采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液样品和对照品中瑞巴派特的平均粒径进行检测计算，同时将样品放置30天，在放置过程中分别于5天，15天，30天时分别对样品和对照品中的瑞巴派特进行平均粒径检测计算。
在本试验例中，除了助悬剂的成分和用量不同以外，水悬浮液中其他组分及含量均与实施例1相同，其他实验条件均参照实施例1的方法制备各样品和对照品。
其中，平均粒径的测定方法为动态光散射法：直接采用激光粒度仪湿法进行测定。
检测结果见下表：
表4采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液中瑞巴派特的平均粒径
注：N/A表示未检测。
表4列出了采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液的不同放置时间的瑞巴派特平均粒径测定结果。由表4数据显示可知，用4％的聚维酮K90的助悬剂、2％的聚维酮K90的助悬剂制得的样品1和样品2两种眼科水悬浮液，在30天内其平均粒径在560nm以内，并且，比较30天和0天的平均粒径数值显示基本没有明显增加；
而常用的其他助悬剂均不能能保持瑞巴派特的粒度稳定性。例如采用4％聚维酮K30的助悬剂、1％聚乙烯醇+1％聚乙二醇的助悬剂、0.5％卡波姆+1.5％聚乙二醇的助悬剂、1.5％卡波姆的助悬剂、0.3％羟丙甲纤维素的助悬剂制得的对照品1-5眼科水悬浮液，其中，对照品1的平均粒径在放置15天时升高至1537nm；对照品2放置30天后平均粒径增加46％；对照品3放置15天后平均粒径增加32％，对照品4的平均粒径在放置30天时升高至883nm；对照品5的平均粒径在放置30天时升高至2154nm；
上述结果显示，相对于现有采用的4％聚维酮K30、1％聚乙烯醇+1％聚乙二醇、0.5％卡波姆+1.5％聚乙二醇、1.5％卡波姆、0.3％羟丙甲纤维素，本发明的采用聚维酮K90为助悬剂的制备含瑞巴派特的眼科水悬浮液，在30天内检测平均粒径基本无显著增加。说明采用本发明的助悬剂制得的瑞巴派特的眼科水悬浮液平均粒径在放置存储过程中基本稳定且不显著增大，表明采用本发明的助悬剂制得的瑞巴派特的眼科水悬浮液的粒度分布基本稳定无变化，具有更好的粒度稳定性。
试验例2：考察助悬剂对含瑞巴派特的眼科水悬浮液的粒度稳定性的影响
对试验例1中的样品2(含2％聚维酮K90)和对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素)的瑞巴派特眼科水悬浮液在0天和放置30天的粒度分布情况进行检测，在本试验例中，除了助悬剂的成分和用量不同以外，水悬浮液中其他组分及含量均与实施例1相同，其他实验条件均参照实施例1的方法制备各样品和对照品。
粒度分布的测定方法为动态光散射法：直接采用激光粒度仪湿法进行测定。
图1a和图1b分别示出了含样品2(含2％聚维酮K90)的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在0天和30天的粒度分布情况；图2a和图2b分别示出了对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素(E4M))的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在0天和30天的粒度分布情况。
由图1a、图1b比较可知，样品2(含2％聚维酮K90)的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在0天和30天的粒度分布没有明显改变，表明其粒度分布在30天内保持稳定。由图2a和图2b比较可知，对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素(E4M))的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在30天的粒度分布图发生明显变化，由图2a的单峰变为图2b的双峰，表明对照品3眼科水悬浮液中的瑞巴派特的粒度分布变化明显，说明瑞巴派特在羟丙甲纤维素的助悬作用下仍发生集聚和颗粒增大，粒度分布不能保持稳定。
以上比较结果表明，与对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素(E4M))的眼科水悬浮液相比，本发明的助悬剂(样品2)使得瑞巴派特水悬浮液具有更好的粒度稳定性。
试验例3：考察加速条件下助悬剂对含瑞巴派特的眼科水悬浮液的粒度稳定性的影响
将试验例1中的样品2(含2％聚维酮K90)和对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素)的瑞巴派特眼科水悬浮液分别置于中间条件(30℃)和加速条件(40℃)下，进行为期70天的粒度稳定性考察检测。粒度稳定性的考察使用粒度分布和平均粒径的检测方法，粒度分布和平均粒径基本无变化则表示样品的粒度稳定性好。
粒度分布的测定方法为动态光散射法：直接采用激光粒度仪湿法进行测定。
检测结果见下表：
表5
表6
注：粒度稳定性判断标准为粒度分布与0天相比有无明显变化趋势，如平均粒度增大、峰个数增加、峰形分布发生明显变化。粒度已经不稳定的样品不再继续考察粒度，以“/”表示。
表5和表6数据显示可知，在温度为30℃的中间条件和40℃的加速条件下，相对于对照品5(含0.3％羟丙甲纤维素(E4M))的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在5天时粒度显示不稳定，本发明的样品2(含2％聚维酮K90)的眼科水悬浮液中的瑞巴派特在70天时的粒度维持稳定。
表明，本发明的瑞巴派特水悬浮液具有更好的粒度稳定性。
试验例4：考察助悬剂对瑞巴派特的眼科水悬浮液的粘度的影响
对采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液的粘度进行检测，其中，本发明中瑞巴派特的眼科水悬浮液的粘度的范围期望为1.5～15mPa·S。
在本试验例中，除了助悬剂的成分和用量不同以外，水悬浮液中其他组分及含量均与实施例1相同，其他实验条件参照实施例1的方法制备各样品和对照品。
粘度的测定方法为：利用自动控温仪控制温度25℃，用Brookfield LVTD型旋转式粘度计测定眼科水悬浮液的动力粘度。
表7采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液的粘度
编号 助悬剂 粘度(mPa·S)
样品1 4％聚维酮K90 8.96
样品2 2％聚维酮K90 5.69
样品3 1％聚维酮K90 2.62
对照品4 4％聚维酮K30 1.92
对照品5 2％聚维酮K30 1.51
对照品6 1％聚维酮K30 1.15
对照品7 1％羧甲基纤维素钠 43.6
对照品8 0.5％羧甲基纤维素钠 25.9
对照品9 1％羟丙甲纤维素 137.2
表7列出了采用不同助悬剂制得的眼科水悬浮液的粘度。
由表7可知，样品1、样品2、样品3采用4％、2％、1％的聚维酮K90制得的瑞巴派特眼科水悬浮液的粘度在2.62～8.96之间；对照品4、对照品5、对照品6、采用4％、2％、1％的聚维酮K30制得的瑞巴派特眼科水悬浮液的粘度在1.15～1.92之间。对照品7、对照品8、对照品9采用1％羧甲基纤维素钠、0.5％羧甲基纤维素钠、1％羟丙甲纤维素制得的瑞巴派特眼科水悬浮液的粘度在43.6～137.2之间。对于眼科用药的悬浮液制剂，如果粘度过低，使悬浮液中悬浮的组分易发生沉降，从而使颗粒聚集增加，不能维持良好的悬浮状态，影响药物治疗效果；如果粘度过高，使悬浮液流动性变差，容易黏附与眼球，在影响疗效的同时造成使用不便；所以，作为眼科用药的悬浮制剂根据不同的药物成分需要保持合适的粘度。
经过大量的试验发现，对于与对照品4-9的瑞巴派特眼科水悬浮液相比，本发明的瑞巴派特眼科水悬浮液(样品1、2、3)具有更合适的粘度。
综上所述，本发明的瑞巴派特眼科水悬浮液采用一定含量的K值为60～120的聚维酮作为助悬剂，一方面可以保持瑞巴派特的平均粒径和粒度分布的稳定，防止其颗粒聚集或增大；另一方面可以使溶液达到一定粘度，保持瑞巴派特在水溶液中的悬浮和分散状态，所得到的含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液性能稳定且粘度合适，而且，本发明的瑞巴派特眼科水悬浮液不需要增加额外的分散剂，减少制剂辅助组分，提高了水悬浮液的用药安全性。
试验例5考察不同制备方法对瑞巴派特的眼科水悬浮液粒度的影响
作为对比方法，采用以下步骤制备瑞巴派特的眼科水悬浮液：
瑞巴派特的眼科水悬浮液(1L体系)的处方为瑞巴派特20g，聚维酮K907.5g，柠檬酸钠1.5g，氯化钾2g，氯化钠7g，盐酸适量(调PH为6)，氢氧化钠适量(调PH为6)，注射用水定容至1L。
1)按照处方，称量好所有辅料，通过配液罐，将所有辅料溶于纯化注射用水中，得到辅料水溶液；
2)将高速剪切机剪切头插入辅料水溶液中，开启剪切机，转数调至12000-16000rpm，边剪切边加入瑞巴派特，瑞巴派特加完后再剪切5-10分钟，得到瑞巴派特水悬浮液初液；
3)瑞巴派特水悬浮液初液定容和调节pH后，加入高压均质机，低压8-12MPa均质2-3次，高压50-55MPa均质10-15次，得到瑞巴派特水悬浮液；
4)将瑞巴派特水悬浮液进行121℃湿热灭菌20-30分钟，再无菌分装到5-15ml仅供一次使用的塑料容器中。
由于当前市售的瑞巴派特原料药粒径均在5-15μm之间，为了满足临床使用需要，实际生产中必须对瑞巴派特粒径进行控制，如控制在本发明所述的粒径范围内。但由于瑞巴派特硬度较高，可以判断本试验例的对比方法中使用高速剪切难以达到粉碎瑞巴派特的效果。正如上述判断一样，本发明采用该对比方法中的高速剪切机条件在水中对瑞巴派特进行剪切，无法改变原料粒径，无法达到粉碎的效果；而在没有经过有效粉碎后，直接将水悬液加入高压均质机，导致高压均质机堵塞和损害；其次，该对比方法使用高压均质机对含有K90的瑞巴派特水悬浮液进行高压均质，由于K90属于高粘性助悬剂，水悬液粘度增大，在实际试验中，进一步增加了粘度，阻碍了高压均质机运行；第三，该对比方法整个生产工艺中都没有办法控制制剂关键指标(粒径和粘度)的变化，生产工艺的不可控，在实际生产中是根本不可行的。随即本发明采用合格粒径原料制剂根据该方法所述的灭菌条件进行灭菌考察，如图3所示，发现粒径由原本的单峰变为双峰，峰型改变粒径变化，且新增加了未知的有关物质，在存放期间粒径也在变化中，作为药用制剂来说，药物相关指标不稳定，已经属于不合格判定标准。
与此方法相对比，本发明方法在获得仅含有辅料的第一溶液后，对其进行灭菌，随后在无菌条件下加入经过无菌工艺制备获得的符合粒径要求的瑞巴派特活性成分，经分散后获得第一悬浮液，随后使用注射用水调节瑞巴派特的含量，后进行过滤灌装。本发明方法制备获得的瑞巴派特水悬浮液平均粒径在500-530之间，粘度在2～10mPa·S之间，经放置30天后粒径变化非常小(如表4所示)。而试验例5对比方法制备的水悬液粒径远大于本发明水悬液；其粒径稳定性，有关物质变化均明显劣于本发明方法制备的水悬液。
本发明方法直接使用无菌瑞巴派特，仅需要对辅料进行灭菌操作，辅以无菌配制和灌装，避免了试验例5方法产生的诸多不利因素，大大降低了生产成本，提高了生产效率，制备得到的水悬浮液粒径均匀稳定可控，长时间放置粒径变化微小，质量稳定。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (23)

1.一种含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的制备方法，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料，所述辅料包括助悬剂，其中，所述助悬剂包括K值为60～120的聚维酮，优选的K值为85～95，进一步优选为聚维酮K90；所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种；其中，所述眼科水悬浮液的粘度为1.5～15mPa·S，进一步优选为2～10mPa·S；
其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液；
b、将作为活性成分的瑞巴派特加入所述第一溶液中，将瑞巴派特分散，得到第一悬浮液；
c、调节瑞巴派特的含量得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液；
其中，对步骤a的第一溶液进行灭菌，例如采用过滤除菌和/或采用高温灭菌(例如湿热灭菌)，采用高温灭菌的条件优选为110～130℃下灭菌10～15分钟，例如121℃下灭菌12分钟；
在无菌条件下加入步骤b的活性成分瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述瑞巴派特的平均粒径为100nm～1000nm，优选为400nm-800nm，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度含量比为10:1～1:10，优选为4:1～1:4，进一步优选为2:1～1:2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述瑞巴派特的含量为5mg/mL～50mg/mL；和/或所述助悬剂的含量为3mg/mL～50mg/mL。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述辅料还包括渗透压调节剂和絮凝剂中的一种或多种，还任选地包括缓冲剂和防腐剂、表面活性剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述眼科水悬浮液的pH值为5～8。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂的含量为0.1～1mol/L；和/或所述絮凝剂的含量为0.5mg/mL～50mg/mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特5mg/mL～50mg/mL，作为助悬剂的K值为85～95的聚维酮10mg/mL～40mg/mL，作为渗透压调节剂的氯化钠和/或氯化钾0.1～1mol/L，作为絮凝剂的枸橼酸钠0.5mg/mL～50mg/mL；其中，所述眼科水悬浮液的pH值为5～8，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度比为4:1～1:4，且所述助悬剂不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述眼科水悬浮液由以下组分组成：作为活性成分的瑞巴派特10mg/mL～25mg/mL，作为助悬剂的K值为90的聚维酮10mg/mL～20mg/mL，作为渗透压调节剂的氯化钠和/或氯化钾0.1～0.6mol/L，作为絮凝剂的枸橼酸钠0.5mg/mL～5mg/mL；10％的盐酸调节pH值为5～8，瑞巴派特与助悬剂的浓度比为2:1～1:2。
9.权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将所述第一悬浮液或所述含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液的pH值调节至5～8的步骤。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤b中，采用搅拌、剪切或超声的方式将瑞巴派特分散；和/或
在步骤c中，调节瑞巴派特的含量后，将瑞巴派特分散，得到含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液，所述分散优选采用搅拌、剪切或超声的方式使瑞巴派特分散；和/或
还任选地包括步骤d：将步骤c得到的眼科水悬浮液进一步过滤，优选地利用孔径为10～200μm的筛网进行过滤。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制备方法，其中所述步骤b中无菌条件下加入的活性成分瑞巴派特是经过无菌工艺制备获得。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中瑞巴派特的制备工艺包括将瑞巴派特粗品首先与碱反应，得到瑞巴派特盐，再酸化，结晶得到精制瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的无菌瑞巴派特；其中上述制备过程中对所有反应原料溶液进行除菌过滤，并保持无菌制备环境；任选的，在得到瑞巴派特盐后，还包括对瑞巴派特盐进行重结晶的步骤。
13.根据权利要求11-12任一项所述的制备方法，所述瑞巴派特的制备工艺包括将瑞巴派特粗品与碱反应得到瑞巴派特盐粗品，经活性炭吸附，钛棒过滤，除菌滤膜过滤至无菌析晶罐中，重结晶获得精制瑞巴派特盐，随后使用经除菌滤膜过滤的酸对瑞巴派特盐进行酸化，重结晶获得精制的瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品；优选的，重结晶获得精制的瑞巴派特后，还包括对瑞巴派特使用无菌注射用水和/或无菌丙酮淋洗的步骤。
14.根据权利要求11-12任一所述的制备方法，所述瑞巴派特的制备工艺包括将瑞巴派特悬浮于注射用水中，加入碱，搅拌下加热溶解，溶解后使用活性炭进行吸附，经钛棒过滤，除菌滤膜过滤，输送至无菌析晶罐中，将酸通过钛棒过滤、除菌过滤至上述析晶罐内，搅拌反应完毕后真空抽滤，获得精制的瑞巴派特，干燥粉碎，获得符合粒径要求的瑞巴派特精品；优选的，对真空抽滤获得的滤饼，还包括使用无菌注射用水和/或无菌丙酮淋洗的步骤。
15.根据权利要求12-14任一所述的制备方法，所述除菌过滤或除菌滤膜过滤采用0.45μm、0.22μm、0.22μm的三级滤芯过滤，所述钛棒过滤选择1μm钛棒，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种或几种，和/或，所述酸选自盐酸、甲酸、乙酸、稀硫酸、草酸、氢溴酸中的一种或多种。
16.根据权利要求12-15任一所述的制备方法，所述粉碎为一次或多次气流粉碎，所述符合粒径要求的瑞巴派特粒径与水悬浮液中的粒径一致，例如为100-1000nm，优选为200-800nm，更优选为400-800nm；所述气体粉碎的条件优选为粉碎压：1.0～1.3mpa，进气压：1.0～1.3mpa。
17.一种含有瑞巴派特的眼科水悬浮液的制备方法，所述眼科水悬浮液包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料；其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、将辅料溶解于注射用水中，得到第一溶液，对第一溶液进行灭菌；
b、将作为活性成分的无菌瑞巴派特加入所述第一溶液中，将瑞巴派特分散，得到第一悬浮液；
c、调节瑞巴派特的含量得到含有瑞巴派特的眼科水悬浮液。
所述作为活性成分的无菌瑞巴派特由权利要求12-16任一所述的制备工艺制备获得。
18.根据权利要求1-17任一项所述制备方法制备获得的含有瑞巴派特的眼科水悬浮液。
19.根据权利要求18所述的眼科水悬浮液，其包括作为活性成分的瑞巴派特和辅料，所述辅料包括助悬剂，其中，所述助悬剂为聚维酮K90；所述悬浮液不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种；其中，所述眼科水悬浮液的粘度为2～10mPa·S。
20.根据权利要求18或19所述的眼科水悬浮液，其中所述瑞巴派特的平均粒径为400nm-800nm，所述瑞巴派特与助悬剂的浓度含量比为2:1～1:2。
21.根据权利要求18-20任一项所述的眼科水悬浮液，其特征在于，所述眼科水悬浮液包括瑞巴派特5mg/mL～50mg/mL，K值为90的聚维酮10mg/mL～40mg/mL，氯化钠和/或氯化钾0.1～1mol/L，枸橼酸钠0.5mg/mL～50mg/mL；pH值为5～8，且不包含聚维酮K30和聚维酮K25任意一种。
22.根据权利要求21所述的所述眼科水悬浮液，由以下组分组成：瑞巴派特10mg/mL～25mg/mL，K值为90的聚维酮10mg/mL～20mg/mL，氯化钠和/或氯化钾0.1～0.6mol/L，枸橼酸钠0.5mg/mL～5mg/mL；10％的盐酸调节pH值为5～8，瑞巴派特与聚维酮的浓度比为2:1～1:2。
23.一种制备无菌瑞巴派特原料的方法，所述方法如权利要求12-16任一中的瑞巴派特的制备工艺所述。
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