CN104892524B - 芬苯达唑微晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法,包括以下步骤:将芬苯达唑原料溶解在乙醇溶液中,配制芬苯达唑乙醇混合液;将羟丙甲基纤维素溶解在水中,形成羟丙甲基纤维素水溶液;在0~50℃下,混合所述芬苯达唑乙醇混合液和所述羟丙甲基纤维素水溶液,制得芬苯达唑过饱和溶液,搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液析出晶体,形成芬苯达唑微晶悬浮液;对所述芬苯达唑微晶悬浮液进行分离干燥处理,得到芬苯达唑微晶体成品。因此,上述制备方法比较简单,易于工业化生产;由上述方法制备出的芬苯达唑微晶体能够提高芬苯达唑在动物体内的吸收速度和生物利用度,延长药物在体内的有效作用时间。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域,具体涉及一种芬苯达唑微晶体的制备方法。
背景技术
寄生虫病的流行是严重困扰我国养殖业正常发展的主要因素之一。每年因发生体内外寄生虫病造成大量的动物死亡、饲料报酬降低、体重减轻和产毛量下降,造成的间接和直接经济损失十分严重。当前寄生虫疫苗防治还处在研究阶段,很多寄生虫病仍然依靠化学药物防治为主。广大兽医临床工作者一直在为寻找一种广谱、高效、低毒、长效的抗寄生虫药物在不懈地努力着。虽然自上世纪40年代起,抗蠕虫药以每5年开发一种新药的速度增长,但研究一个新药所需的周期长,资金投入大。一个原料药的研究有的就要投入10多年的时间,花费上十亿美元。而药物的作用效果不仅仅由原料药本身决定,还受药物制剂好坏的影响。因此,如何通过新型药物制剂技术,提高难溶药物的水溶性、口服吸收及相关功效,揭示其作用机理和生物安全性,是解决药物治疗作用的关键科学问题。
芬苯达唑(fenhendazole,FBZ),化学名称为5-苯硫基-1-氢-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯,分子式为C18H13N3O2S。通常,芬苯达唑为白色或类白色粉末,无臭,无味,不溶于水,可溶于二甲亚砜和冰醋酸(Short et al., 1988),它是目前使用最为普遍的较为理想的动物用驱虫药物之一,对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效。单一制剂,如芬苯达唑的散剂、片剂,可使畜禽的寄生虫病得到有效,但由于该药物难溶于水,口服用药生物利用度较低,在兽医临床的使用中,必须增加药物的治疗剂量和疗程,使用不方便,成本也比较高,不具备理想的驱虫药物的高效、长效、环保的特点。
发明内容
由鉴于此,确有必要提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法,以克服上述问题。
为了解决上述问题,本发明提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法,包括以下步骤:
将芬苯达唑原料溶解在乙醇溶液中,配制芬苯达唑乙醇混合液;
将羟丙甲基纤维素溶解在水中,形成羟丙甲基纤维素水溶液;
在0~50℃下,混合所述芬苯达唑乙醇混合液和所述羟丙甲基纤维素水溶液,制得芬苯达唑过饱和溶液,搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液析出晶体,形成芬苯达唑微晶悬浮液;
对所述芬苯达唑微晶悬浮液进行分离干燥处理,得到芬苯达唑微晶体成品。
基于上述,制得所述芬苯达唑过饱和溶液的步骤包括在0~50℃下,将浓度为15~60 mg/mL的所述芬苯达唑乙醇混合液和浓度为2.5~10 mg/mL的所述羟丙甲基纤维素水溶液按照1:1~10的体积比混合。其中,所述芬苯达唑乙醇混合液的浓度是指芬苯达唑乙醇混合液中的芬苯达唑的浓度;所述羟丙甲基纤维素水溶液的浓度是指苯达唑的浓度;所述羟丙甲基纤维素水溶液中的羟丙甲基纤维素的浓度。
基于上述,形成所述芬苯达唑微晶悬浮液的步骤包括在0~50℃下,以500~1200r/min的速度搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液5~25 min,析出芬苯达唑微晶并形成所述芬苯达唑微晶悬浮液。
基于上述,得到所述芬苯达唑微晶体成品的步骤包括抽滤分离所述芬苯达唑微晶悬浮液,制得芬苯达唑微晶体半成品;干燥所述芬苯达唑微晶体半成品制备出芬苯达唑微晶体成品。
基于上述,制得所述芬苯达唑微晶体半成品的步骤进一步包括回收所述芬苯达唑微晶悬浮液经过抽滤分离后产生的滤液。
与现有技术相比,本发明提供的芬苯达唑微晶体的制备方法包括混合芬苯达唑乙醇混合液和羟丙甲基纤维素水溶液制备所述芬苯达唑过饱和溶液,由于羟丙甲基纤维素在所述芬苯达唑过饱和溶液中相当于稳定剂,对芬苯达唑颗粒具有较好的表面亲和力,在所述芬苯达唑过饱和溶液中能提供静电斥力及溶剂化作用,以提高芬苯达唑微晶的物理稳定性;搅拌等外部干扰手段破坏所述芬苯达唑过饱和溶液中的平衡状态,析出芬苯达唑晶体,形成粒径在650~2200 nm的芬苯达唑微晶体,方法比较简单,易于工业化生产。
试验证明:由本发明提供的方法制备出的芬苯达唑微晶体的粒径比较小,产率和溶解度比较大,能够改变芬苯达唑在动物体内的药动学特征,提高芬苯达唑的吸收速度和生物利用度,延长药物在体内的有效作用时间,因此,所述芬苯达唑微晶体与芬苯达唑原料相比,具有较大的优越性。
附图说明
图1是由本发明实施例制备的芬苯达唑的吸光度与浓度的标准工作曲线。
图2是本发明实施例提供的芬苯达唑原料及微晶体溶出曲线。
图3是猪口服芬苯达唑微晶体和芬苯达唑原料后的血浆中的芬苯达唑的浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式,对本发明提供的芬苯达唑微晶体的制备方法做进一步的详细描述。其中,下述各实施例中的所述芬苯达唑原料是采用传统方法制备出得普通芬苯达唑粉末。
实施例1
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法,其包括以下步骤:
制备芬苯达唑乙醇混合液:将定量的芬苯达唑原料溶解在乙醇溶液中,制备出芬苯达唑浓度为60 mg/mL的芬苯达唑乙醇混合液;
形成羟丙甲基纤维素水溶液:将一定量的羟丙甲基纤维素溶解在水中形成浓度为4 mg/mL的羟丙甲基纤维素水溶液;
析晶:分别在4℃、20℃、40℃下,将所述芬苯达唑乙醇溶液按照与所述羟丙甲基纤维素水溶液的体积比为1:10的关系量缓慢加入到所述羟丙甲基纤维素水溶液中形成芬苯达唑过饱和溶液;采用磁力搅拌器,以900 r/min的速度搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液15min,析出晶体,并形成芬苯达唑微晶悬浮液;
分离干燥:采用真空泵对所述芬苯达唑微晶悬浮液进行抽滤分离处理,得到芬苯达唑微晶体半成品;在50℃真空干燥所述芬苯达唑微晶体半成品12 h得到平均粒径如表1所示的芬苯达唑微晶体成品。
其中,所述芬苯达唑微晶体的平均粒径的测量方法为:取上述芬苯达唑微晶体成品适量,加入含有适量蒸馏水的小烧杯,超声分散20 min,用玻璃棒蘸取分散后的样品混悬液于载玻片上,加盖玻片后放在电子显微镜下观察。
表1 温度对芬苯达唑微晶体粒径大小影响
由表1可知,温度对芬苯达唑微晶体的粒径具有重要的影响。在相同的条件下,随着温度的增加,所述芬苯达唑微晶体成品的粒径会逐渐增加,产率和溶解度逐渐减小,所以所述芬苯达唑微晶体成品的粒径的增加不利于动物体的吸收,因此,所述析晶过程中的温度不宜过高,析晶温度应限定在0~50℃,优选地,4~40℃。
实施例2
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例1提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:在析晶过程中,在温度为20℃时,磁力搅拌器则分别以500 r/min、700 r/min、900 r/min、1200 r/min的转速搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径为如表2所示。
表2 搅拌速度对芬苯达唑微晶体粒径大小影响
由表2可知,搅拌速度对芬苯达唑微晶体的粒径具有重要的影响。在相同的条件下,随着搅拌速度的增加,芬苯达唑微晶体的粒径会出现明显波动,这主要与芬苯达唑微晶体的晶核的形成、成长有关。因此,在析晶过程中,优选地,搅拌速度应为500~1200 r/min。
实施例3
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例2提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:在析晶过程中,磁力搅拌器以900 r/min的转速搅拌分别搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液5 min、10min、15 min、30 min;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径如表3所示。
表3 搅拌时间对芬苯达唑微晶体粒径大小影响
由表3可知,搅拌时间也是影响芬苯达唑微晶体的粒径的重要的因素。在相同的条件下,随着搅拌时间的增加,芬苯达唑微晶体的粒径不断下降,但搅拌时间过长时,芬苯达唑微晶体的粒径会出现增高,这是与晶核的形成、成长有密切的关系。因此,综合考虑,在析晶过程中,搅拌时间最好为5~25 min。
实施例4
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例2提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:在析晶过程中,所述芬苯达唑乙醇溶液和所述羟丙甲基纤维素水溶液分别按照1:1、1:2、1:5、1:10的体积比混合,形成所述芬苯达唑过饱和溶液,磁力搅拌器以900 r/min的速度搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径如表4所示。
表4 芬苯达唑乙醇溶液与羟丙甲基纤维素水溶液的体积比对芬苯达唑微晶体粒径的影响
由表4可知,芬苯达唑乙醇溶液与羟丙甲基纤维素水溶液的体积比对芬苯达唑微晶体成品粒径的大小也是有影响的。在相同的条件下,随着羟丙甲基纤维素水溶液体积的增大,所得到芬苯达唑微晶体平均粒径有所降低;但羟丙甲基纤维素水溶液的体积增大到一定程度时,所得到芬苯达唑微晶体平均粒径会有所增大。因此,综合考虑,在析晶过程中,芬苯达唑乙醇溶液与羟丙甲基纤维素水溶液的体积比最好为1:1~10。
实施例5
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例1提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:所述芬苯达唑乙醇混合液中的芬苯达唑的浓度为45 mg/mL;所述羟丙甲基纤维素水溶液中的羟丙甲基纤维素的浓度为6 mg/mL;在析晶过程中,在40℃下,磁力搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径为2000±20 nm。
实施例6
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例5提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:在析晶过程中,在20℃下,以1200 r/min的转速磁力搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径为1700±40 nm。
实施例7
本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法。本实施例提供的芬苯达唑微晶体的制备方法与实施例1提供的芬苯达唑微晶体的制备方法基本相同,不同之处在于:所述芬苯达唑乙醇混合液中的芬苯达唑的浓度为30 mg/mL;所述羟丙甲基纤维素水溶液中的羟丙甲基纤维素的浓度为10 mg/mL;在析晶过程中,所述芬苯达唑乙醇溶液和所述羟丙甲基纤维素水溶液按照1:2的体积比混合形成所述芬苯达唑过饱和溶液,在20℃下,磁力搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液10 min;采用实施例1相同的方法测量本实施例最终得到的芬苯达唑微晶体成品的平均粒径为1600±50 nm。
性能试验
下面采用上述实施例2中的磁力搅拌器的搅拌速度为900 r/min时制备的芬苯达唑微晶体进行溶解度、溶出度以及药物动力学试验。
(1)标准工作曲线
精密称取芬苯达唑原料药50.2 mg置于100 mL棕色容量瓶中,加入乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得到浓度为500 μg/mL的标准贮备液,避光置于4℃冰箱中保存备用,再分别精密量取1、2、3、4、6、8、10 mL上述储备液于100 mL容量瓶中,用水定容,得浓度分别为5、10、15、20、30、40、50 μg/mL的芬苯达唑溶液。在295 nm处分别测量其紫外吸光度,以浓度(C)为横坐标,吸光度(A)为纵坐标,绘制标准工作曲线,如图1所示,在芬苯达唑浓度为5~50 μg/mL时,线性关系良好,拟合得到回归方程:C = 0.0117A + 0.251,线性关系r为0.9992。
(2)溶解度试验
在25℃条件下,以水作为溶出介质,分别将加入过量上述芬苯达唑微晶体和所述芬苯达唑原料,以50 r/min的转速搅拌24 h得到的饱和溶液,过滤,取滤液1 mL,各以蒸馏水适当稀释后作为供试溶液,在295 nm处测定其紫外吸光度A值,依据上述标准工作曲线计算出芬苯达唑微晶体的溶解度约为38.53 μg/mL,所述芬苯达唑原料在水中的溶解度约为12.47 μg/mL。由此可见,本发明实施例提供的芬苯达唑微晶体的溶解度可以达到芬苯达唑原料的溶解度的3倍。
(3)溶出度试验
试验组:称取6份5 g芬苯达唑微晶体,以900 mL水为溶出介质,按照《中华人民共和国兽药典》2010版第一部附录98页的溶出度测定法第二法进行测定,释放介质温度37℃±0.5℃,转浆转速50 r/min。分别在10、15、30、45、60、90、120 min分别进行采样,每个时间点从各个溶出杯中取样5 mL,同时立即向取样的溶出杯中补充溶出介质5 mL,经0.22 μm微孔滤膜过滤,取滤液1 mL,适当稀释后在295 nm处测定其紫外吸光度A值,计算出各个时间点采集的样品浓度和相对累计溶出量。
对照组:同时称取6份芬苯达唑原料1 g,于上述试验组相同试验条件下采样作为对照,计算出各个时间点采集的样品浓度和相对累计溶出量。
上述试验组和对照组分别从各个采样点取样,检测溶出介质中的药物浓度,并计算累计释药百分比,结果如图2所示。结果表明,芬苯达唑微晶体的溶出速率和溶出度均显著优于芬苯达唑原料。这是由于超细颗粒粒径较小,增加了药物与溶出介质有效接触面积,且超细粉体产品中药物结晶度的降低及水溶性药物辅料的存在,均有利于药物的溶出。
(4)药物动力学试验
试验对象:健康大仔猪20头,体重32±2 kg。试验开始前饲养一周,使其适应环境。饲料:试验期间按常规饲养,自由饮水和采食,饲料为不含抗菌药物的全价饲料。将每头猪称重后,随机分为芬苯达唑原料组和芬苯达唑微晶体组,每组10头,其中,分为芬苯达唑原料组的10头猪要灌服芬苯达唑原料,分为芬苯达唑微晶体组的10头猪要灌服芬苯达唑微晶体。样品采集前,每组动物分别以10 mg/(kg·bw)的剂量于灌服给药。
试验方法:将猪仰卧保定,从前腔静脉采血,每头猪给药前采集空白血样,给药后于0.083、0.15、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、120h时分别对每头猪进行采血,每次采血量约5 mL,采集完毕立即转至加有抗凝剂的5 mL离心管中,3000 r/min离心10 min,分离血浆,于-20℃保存,待测。从冰箱中取出血浆样品,室温下自然解冻。准确吸取1 mL血浆于15mL离心管中,加入0.25 mL氨溶液(0.1 mol/L,pH=10),混匀1分钟,将SPE柱置于固相萃取真空歧管装置上,分别用5 mL甲醇活化和5 mL三蒸水平衡SPE柱,随后加入上述处理过的血浆样品,用5 mL浓度为5% NH3·H2O洗脱,弃洗脱液,然后用2.5 mL甲酸甲醇溶液洗脱。收集洗脱液,在45℃水浴中用氮气吹干,用250 µL流动相溶解,漩涡10秒钟,静置15 min,取20 µL进样分析。其中,色谱条件:色谱柱:Agilent SB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5 µm),保护柱(4.6 mm×12.5 mm);流动相:乙腈-0.02 mol磷酸(体积比=40:60);紫外检测波长:295 nm;流速:1.0 mL/min;柱温:35℃;进样量:20 µL。
给猪以10 mg/(kg·bw)(均以芬苯达唑计)的剂量口服给药后,芬苯达唑微晶体组和芬苯达唑原料组各时间点血浆中芬苯达唑的浓度如图3所示;经3p97药动学软件房室模型的模拟,其中有吸收二室模型的AIC和WSS最小。芬苯达唑原料组和芬苯达唑微晶体组的主要药物动力学参数为:吸收半衰期(T1/2α)分别为1.65 h和1.07 h;达峰时间(Tp)分别为5.96 h和4.65 h;峰浓度(Cp)分别为0.81 μg/mL和1.01 μg/mL;消除半衰期(T1/2β)分别为28.28 h和33.92 h;药时曲线下面积(AUC)分别为29.09 μg·h/mL和41.12 μg·h/mL。经统计学分析得知,芬苯达唑原料组和芬苯达唑微晶体组的T1/2α、Tp、T1/2β、AUC均具有显著性差异(p<0.05)。通过主要药物动力学参数对比显示,芬苯达唑微晶体能够改变芬苯达唑在动物体内的药动学特征,提高芬苯达唑的吸收速度和生物利用度,延长药物在体内的有效作用时间,芬苯达唑微晶体与芬苯达唑原料相比,具有较大的优越性。
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制;尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明,所属领域的普通技术人员应当理解:依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换;而不脱离本发明技术方案的精神,其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (3)
1.一种芬苯达唑微晶体的制备方法,包括以下步骤:
将芬苯达唑原料溶解在乙醇溶液中,配制芬苯达唑乙醇混合液;
将羟丙甲基纤维素溶解在水中,形成羟丙甲基纤维素水溶液;
在0~50℃下,将浓度为15~60 mg/mL的所述芬苯达唑乙醇混合液和浓度为2.5~10mg/mL的所述羟丙甲基纤维素水溶液按照1:1~10的体积比混合,制得芬苯达唑过饱和溶液,在0~50℃下,以500~1200 r/min的速度搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液5~25 min,析出芬苯达唑微晶并形成芬苯达唑微晶悬浮液;
对所述芬苯达唑微晶悬浮液进行分离干燥处理,得到芬苯达唑微晶体成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:得到所述芬苯达唑微晶体成品的步骤包括抽滤分离所述芬苯达唑微晶悬浮液,制得芬苯达唑微晶体半成品;干燥所述芬苯达唑微晶体半成品制备出芬苯达唑微晶体成品。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:制得所述芬苯达唑微晶体半成品的步骤进一步包括回收所述芬苯达唑微晶悬浮液经过抽滤分离后产生的滤液。
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